MAKALAH FARMAKOKINETIKA DASAR

Pharmacokinetic interactions between topiramate and pioglitazone

and metformin

Disusun oleh :

Kelompok 6
Fajar Mulia Budiman
Putri Dwi Lestari
Raras Ravenisa
M. Yogie Prastowo
Kintyas Asokawati

(G1F012031)
(G1F014005)
(G1F014055)
(G1F014065)
(G1F014069)

JURUSAN FARMASI
FAKULTAS ILMU-ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
PURWOKERTO
2016

BAB I
PENDAHULUAN
A. LATAR BELAKANG
Topiramat telah disetujui

untuk

digunakan

sebagai

antikonvulsan di seluruh dunia selama lebih dari satu dekade, dan

luas spektrum kemanjurannya sebagai monoterapi atau terapi
tambahan untuk pengelolaan epilepsi pada orang dewasa dan
anak (2-16 tahun) pasien mapan. Selain itu, topiramate saat ini
diindikasikan untuk profilaksis migrain pada orang dewasa dan
remaja (Manitpisitkul, et al.,2014).
Ada beberapa dukungan untuk peningkatan risiko kejang
atau epilepsi pada pasien dengan diabetes, melaporkan bahwa
prevalensi diabetes tipe 1 adalah 4 kali lebih tinggi di antara
pasien dengan idiopathic. Dalam sebuah studi berbasis populasi
di Inggris, rasio prevalensi diabetes pada pasien yang didiagnosis
dengan epilepsi adalah 1,57% lebih tinggi dibandingkan di usia
dan jenis kelamin yang dikendalikan populasi umum tanpa
epilepsy obat (Manitpisitkul, et al.,2014).
Terapi adalah bagian penting dari strategi manajemen untuk
diabetes, epilepsi, dan migrain profilaksis. Dengan demikian,
penting untuk memahami potensi interaksi antara obat yang biasa
digunakan dalam mengobati setiap kondisi ini, khususnya,
apakah coadministration hasil agen tersebut dalam setiap
perubahan eksposur baik (atau keduanya) agen yang mungkin
bisa mengurangi efektivitas atau menimbulkan peningkatan
risiko keselamatan. Makalah ini menyajikan temuan dari dua
studi farmakologi klinis yang menyelidiki potensi interaksi antara

topiramate dengan metformin dan pioglitazone (Manitpisitkul, et

al.,2014).
B. RUMUSAN MASALAH
1 Bagaimana interaksi topiramat dengan
pioglitazon dalam tubuh?
2 Bagaimana profil farmakokinetik

metformin dan

topiramat dalam saat

dikonsumsi bersamaan dengan metformin dan pioglitazon?

C. TUJUAN
1 Untuk mengetahui interaksi opiramat dengan metformin dan
pioglitazon dalam tubuh.
2 Untuk mengetahui farmakokinetik topiramat dalam saat
dikonsumsi bersamaan dengan metformin dan pioglitazon.

BAB II
ISI

A. TOPIRAMATE
Topiramate merupakan monosakarida tersubstitusi yang
strukturnya berbeda dari semua obat antikejang lainnya.

Formula empiris topiramate adalah C12H21NO8S. Menurut Porter

dkk (2001) Berat molekul 339,36. Topiramate berbentuk serbuk
kristal putih yang berasa pahit.Topiramate paling cepat larut
dalam larutan alkalin yang mengandung sodium hydroxyde atau
sodium phosphate dan mempunyai pH 9 sampai 10. Topiramate
tersedia dalam bentuk tablet dan sprinkle yang bisa dicampur
dengan makanan atau minuman.
Potter dkk (2001) melaporkan topiramate diabsorpsi
dengan cepat (sekitar dua jam) dan biovailabilitas sekitar 80%.
Tidak ada efek makanan terhadap absorpsi, ikatan dengan
protein plasma adalah minimal (15%) dan metabolismenya
hanya tingkat menengah (20-50%) ; tidak terbentuk metabolit
aktif. Obat ini sebagian besar diekskresi dalam bentuk tidak
berubah melalui urine. Waktu-paruhnya sekitar 20-30 jam.
Meskipun peningkatan kadar di dalam darah terlihat pada gagal
ginjal dan gangguan hati, tidak ada efek jenis kelamin atau
umur, tidak ada otoinduksi, tidak ada inhibisi metabolisme, dan
kinetikanya bersifat linier. Interaksi obat terjadi dan dapat
menjadi komplek, tetapi efek utamanya adalah terhadap kadar
topiramate daripada terhadap kadar obat antikejang lainnya.

Dosis topiramate, monoterapi dewasa awal 25 mg/hari

diberikan pada malam hari selama 1 minggu. Dosis dapat
ditingkatkan pada interval 1-2 minggu sebesar 25-50 mg/hari
diberikan dim 2 dosis terbagi. Dosis awal yang dianjurkan: 100
mg/hari. Dosis harian anjuran maks: 500 mg. Anak>2thnA>Na\
0.5-1 mg/kgBB tiap malam selama 1 minggu, dapat
ditingkatkan pada interval 1-2 minggu dengan penambahan 0.51 mg/kgBB/hari diberikan dim 2 dosis terbagi. Dosis awal yang
dianjurkan: 3-6 mg/kg BB/hari. Anak yang baru saja didiagnosa
mengalami onset kejang parsial diberikan dosis s/d 500 mg/hari.
terapi tambahan dewasa awal 25-50 mg tiap malam selama 1
minggu. Dosis dapat ditingkatkan s/d 100 mg/hari dengan
interval 1 atau 2 minggu, diberikan dim 2 dosis terbagi. Anak 2
tahun Awal 25 mg (atau kurang, berdasarkan kisaran dosis 1-3
mg/kg BB/hari) diberikan tiap malam selama 1 minggu
pertama. Dosis dapat ditingkatkan sebesar 1-3 mg/kgBB/hari
dim 2 dosis terbagi dengan interval 1 -2 minggu. Dosis lazim:
5-8 mg/kgBB/hari, diberikan dim 2 dosis terbagi.
B. PIOGLITAZON
Pioglitazone

adalah

obat

yang

digunakan

untuk

merangsang produksi hormon insulin pada penderita diabetes

melitus yang akan mengendalikan level gula di dalam darah
mereka. Pioglitazone membuat sel tubuh memiliki jumlah
insulin yang cukup untuk menyerap glukosa yang terkandung di
dalam darah. Cara kerja obat ini adalah meningkatkan
sensitivitas

sel-sel

tubuh

terhadap

insulin.

Obat-obatan

antidiabetes dapat diberikan sebagai terapi pengobatan tunggal

(monoterapi) ataupun bersama obat antidiabetes lainnya
(Dipiro, 2008).

Gambar 1.2 Struktur kimia pioglitazone

Dosis pioglitazone, pioglitazone umumnya diberikan
sebanyak satu tablet per hari dan bisa dikonsumsi sebelum atau
setelah makan. Dosis pioglitazone yang dikombinasikan
bersama obat antidiabetes lain dapat diberikan dalam jumlah
yang berbeda, bergantung kepada kondisi penyakit dan tubuh
pasien.
Kondisi
Monoterapi

Dosis Awal
Dosis dimulai dari 15-30 mg,
satu kali/hari. Dosis dapat
ditingkatkan hingga 45 mg

satu kali/hari.
Terapi kombinasi dengan metformin dan sulfonylureao
Dosis dimulai dari 15 atau 30 mg,satu kali/hari. Dosis
metformin dan sulfonilurea dapat diteruskan sesudah pemberian
terapi awal diberikan.
C. METFORMIN
Metformin adalah anti-diabetes oral yang termasuk pada
kelas biguanid.. Metformin merupakan obat pilihan pertama

untuk penderita diabetes tipe 2, kususnya untuk orang-orang

dengan kelebihan berat badan dan gemuk serta orang-orang
dengan fungsi ginjal yang normal. Metformin digunakan untuk
penderita diabetes yang baru terdiagnosis setelah dewasa. Obat
ini dapat digunakan sebagai kombinasi terapi pada penderita
yang tidak responsif atau tidak mempan setelah penggunaan
terapi tunggal sulfonilurea. Selain itu, kadang digunakan pula
untuk mengurangi dosis insulin apabila dibutuhkan.
Mekanisme metformin hanya efektif di hadapan insulin,
dan efek utamanya adalah untuk mengurangi produksi glukosa
hepatik. Selain itu, metformin meningkatkan penggunaan
glukosa insulin yang dimediasi pada jaringan perifer (seperti
otot dan hati), terutama setelah makan, dan memiliki efek
antilipolitik yang menurunkan konsentrasi asam lemak bebas
serum, sehingga mengurangi ketersediaan substrat untuk
glukoneogenesis. Metformin juga meningkatkan penggunaan
glukosa usus melalui metabolisme tanpa penggunaan oksigen.
Laktat yang dihasilkan oleh proses ini sebagian besar
dimetabolisme di hati sebagai substrat untuk glukoneogenesis.
Efek yang terakhir bisa melindungi terhadap hipoglikemia.
Mekanisme molekuler dari metformin tidak sepenuhnya
diketahui. Aktivasi enzim AMP yang diaktivasi oleh protein
kinase

(AMPK)

tampaknya

menjadi

mekanisme

yang

menurunkan serum lipid dan konsentrasi glukosa darah. Hal

tersebut kemudian menekan lipogenesis dan menurunkan lemak
selular sintesis asam di hati dan otot, yang pada gilirannya

meningkatkan sensitivitas insulin dan mengurangi kadar

glukosa darah.
Dosis awal 500 mg : 1 tablet 3 kali sehari. Pemberian
Metformin 500 mg dalam beberapa hari biasanya cukup dapat
mengendalikan penyakit diabetes, tetapi tidak jarang efek
terlambat dicapai sampai dua minggu. Apabila dosis yang
diinginkan tidak tercapai, dosis dapat dinaikkan secara berhatihati (maksimum 3 gram sehari. Bila gejala diabetes telah dapat
dikontrol, dosis dapat diturunkan. Pada pengobatan kombinasi
dengan sulfonilurea, mula-mula diberikan 1 tablet Metformin
500 mg, dosis dinaikkan perlahan-lahan sampai diperoleh
kontrol optimal. Dosis sulfonilurea dapat dikurangi, pada
beberapa pasien bahkan tidak perlu diberikan lagi. Pengobatan
dapat dilanjutkan dengan metformin sebagai obat tunggal.
Tablet diberikan bersama makanan atau setelah makan. Dosis
percobaan tunggal. Penentuan kadar gula darah setelah
pemberian suatu dosis percobaan tunggal tidak memberikan
petunjuk apakah seorang penderita diabetes akan memberikan
respon terhadap Metformin berminggu-minggu. Oleh karena itu
dosis percobaan tunggal tidak digunakan sebagai penilaian.
Pemberian Bersama Insulin
- Bila dosis insulin kurang dari 60 unit sehari, permulaan
diberikan satu tablet metformin 500 mg, kemudian dosis
insulin dikurangi secara berangsur-angsur (4 unit setiap 24
hari). Dosis Metformin dapat ditambah setiap interval
mingguan.
- Bila dosis insulin lebih dari 60 unit sehari, pemberian
Metformin adakalanya menyebabkan penurunan kadar gula

darah dengan cepat. Pasien yang demikian harus diobservasi

dengan hati-hati selama 24 jam pertama setelah pemberian
metformin.
D. METODE
Desain Penelitian dan Perlakuan
Penelitian pertama adalah penelitian terhadap interaksi
obat topiramate dan metformin secara terpisah juga secara
bersamaan. Relawan yang terpilih diberikan metformin selama
3 hari (hari pertama sampai hari ketiga), diikuti dengan
pemakaian bersama metformin dan topiramate selama 7 hari
(hari keempat sampai hari kesepuluh). Metformin diberikan
dalam dosis 500mg setiap 12 jam (BID/dua kali sehari) pada
hari pertama sampai hari kesembilan dan satu kali dosis pada
pagi hari di hari kesepuluh.

Topiramate dimulai diberikan

pada hari keempat dengan dosis 50mg BID, menjadi 75mg

BID pada hari kelima, dan menjadi 100mg pada hari keenam
sampai hari kesembilan. Pada hari kesepuluh, dosis untuk pagi
hari diberikan sebanyak 100mg. Sampel darah diperoleh untuk
evaluasi

farmakokinetik

pada

waktu

tertentu

sebelum

diberikan dosis dan setelah 12 jam diikuti pemberian obat pada

hari ketiga dan harikesepuluh (Manitpisitkul, et al.,2014).
Penelitian kedua adalah penelitian terhadap interaksi
topiramate dan pioglitazone secara terpisah juga bersamaan.
Relawan yang terpilih diberikan dosis secara acak dalam dua
grup (Manitpisitkul, et al.,2014).

Grup 1 : Hari pertama, relawan diberikan dosis oral

pioglitazone sebanyak 30mg sekali dalam sehari pada pagi hari
selama 22 hari. Pada hari kesembilan, relawan diberikan dosis
topiramate pada dosis yang akan meningkat perlahan (16mg
sampai 96mg) setiap 12 jam (pagi dan malam). Pada hari
kesembilan, diberikan 16mg pada pagi hari. Hari kesepuluh
diberikan 32mg pada malam hari. Hari kedua belas diberikan
64mg pada malam hari. Hari keempat belas diberikan 96mg
BID hingga hari kedua puluh dua pagi hari (Manitpisitkul, et
al.,2014).
Grup 2: Relawan diberikan topiramate oral pada dosis yang
meningkat perlahan (16mg-96mg) setiap 12 jam (pagi dan
malam) sebagai berikut: hari pertama 16mg pada pagi hari;
hari kedua 32mg pada malam hari; hari keempat 64 mg pada
malam hari; hari keenam 96mg pada malam hari sampai hari
keduapuluh dua. Pada hari keduabe las mulai diberikan
pioglitazone 30mg sampai hari kedua puluh dua pagi hari
(Manitpisitkul, et al.,2014).
Analisa Penelitian
Penelitian pertama : Sampel plasma akan dianalisa untuk kadar
topiramate dan kadar metformin dengan menggunakan metode
kromatografi cair divalidasi dengan deteksi ultraviolet
(Manitpisitkul, et al.,2014).
Penelitian kedua : Konsentrasi plasma topiramate diukur
dengan metode validasi spektrofotometer massa kromatografi

cair triple quadruple. Pioglitazone dengan metode LC/MCMC (Manitpisitkul, et al.,2014).

Analisa Farmakokinetika
Konsentrasi

plasma

untuk

topiramate,

metformin,

pioglitazone akan diuji dengan metode non-kompartmen.

Parameter farmakokinetik yang diukur: konsentrasi maksimum
terobservasi (Cmax), waktu untuk mencapai konsentrasi
maksimum (Tmax), area dibawah kurva( AUC), dan total klirens
(CL/F) (Manitpisitkul, et al.,2014).
E. HASIL DAN PEMBAHASAN PARAMETER
FARMAKOKINETIK
1. Populasi Penelitian
Dalam penelitian pertama, jumlah 25 peserta lakilaki dan perempuan yang terdaftar dan 18 peserta
menyelesaikan penelitian. Rata-rata berusia antara 18-37
tahun, berat badan rata-rata antara 53,3-104,1 kg, dan
sebagian besar peserta berkulit putih sebanyak 76% dan
laki-laki sebanyak 84%. Tujuh peserta dihentikan
penelitian dengan cepat, termasuk lima ditarik karena
merugikan penelitian dan dua yang terpilih untuk menjadi
subjek pilihan. Tiga peserta dihentikan selama 3 hari
pertama saat menerima terapi dengan metformin tunggal,
dua orang dihentikan pada hari ke-4 setelah menerima
dosis metformin dan topiramate pada pagi hari, satu
ditarik pada hari 9 setelah menerima dosis metformin dan

topiramate pada pagi hari, dan peserta yang tersisa ditarik

setelah menerima semua dosis terapi yang dijadwalkan
pada penelitian, tapi sebelum menyelesaikan semua
penelitian yang dijadwalkan. Semua 25 peserta terdaftar
yang menerima setidaknya satu dosis obat termasuk
dalam evaluasi keselamatan, dan 18 peserta yang
menyelesaikan

penelitian

termasuk

dalam

analisis

farmakokinetik (Manitpisitkul, et al.,2014).

2. Studi 1: Interaksi topiramat dan metformin
a. Evaluasi kondisi tunak
Rata-rata (SD) kadar dalam plasma didapatkan selama
pemberian metformin tunggal dan selama pemberian
kombinasi dengan topiramate. Hasilnya menunjukkan
bahwa kondisi tunak untuk metformin pemberian
tunggal lebih baik dicapai daripada pemberian
metformin kombinasi dengan topiramate. Pemberian
kombinasi dengan topiramate mengakibatkan rata-rata
(SD) kadar dalam plasma lebih tinggi pada metformin
dibandingkan dengan pemberian tunggal. Secara
kolektif, hasil ini menegaskan bahwa interaksi
farmakokinetik dievaluasi pada kondisi tunak untuk
metformin dan topiramate (Manitpisitkul, et al.,2014).
b. Farmakokinetik metformin
Profil konsentrasi kadar tunak dalam plasma dengan
waktu metformin bila diberikan tunggal dan dalam
kombinasi dengan topiramate ditunjukan dalam

(Gambar 2). Rata-rata (SD) parameter farmakokinetik

diringkas dalam (Tabel1). Pemberian kombinasi
dengan

topiramate

mengakibatkan

konsentrasi

metformin dalam plasma lebih tinggi dibandingkan

dengan pemberian metformin tunggal (Gambar 2) .
Metformin dengan cepat diabsorpsi, dengan nilai tmax 3
jam ketika dosis tunggal atau kombinasi

dengan

topiramate ( Gambar. 2 dan Tabel 1 ) . Pemberian

kombinasi

dengan

topiramate

mengakibatkan

penurunan

CL pada metformin sebesar 20% dan

meningkatkan Cmax pada metformin sebesar 18% dan

AUC 12 sebesar 25% (Manitpisitkul, et al.,2014).

c. Farmakokinetik topiramate
Selama pemberian dengan metformin untuk nilai C
max , AUC 12 , Dan CL / F topiramate pada kondisi
tunak berturut-turut adalah 9,7 (1.4) g / mL; 90,0 (15,4) g
h / mL; dan 1.14 (0.19) L / min, masing-masing setelah
dosis BID 100 mg. Dalam penelitian ini, parameter
farmakokinetik untuk topiramate bila diberikan tunggal
tidak tersedia untuk perbandingan dengan yang diperoleh
selama pemberian bersamaan dengan metformin. Oleh
karena

itu,

data

dari

penelitian

sebelumnya

mampelibatkan beberapa dosis dengan topiramate 100

mg BID baik pria sehat atau laki-laki dan pasien
perempuan dengan epilepsi yang digunakan sebagai
perbandingan (Tabel 2) (Manitpisitkul, et al.,2014).

Dalam

penelitian

dua

terakhir,

terapi

tunggal

topiramate itu maksimal pada dosis 400 mg BID, dan

data farmakokinetik yang normal pada dosis 100 mg
BID. Hasil perbandingan penelitian ini menunjukkan
bahwa topiramate dalam plasma yang diberikan oral
stabil sedikit lebih rendah, sementara C max dan AUC 12
pada topiramate sedikit lebih tinggi, ketika diberikan
kombinasi dengan metformin dalam penelitian ini
dibandingkan dengan pemberian tungal di uji coba
sebelumnya (Manitpisitkul, et al.,2014).

1. Studi 2 Interaksi topiramate dan pioglitazone

Evaluasi Kondisi Tunak
Untuk grup 1, rata-rata konsentrasi plasma pioglitazone ,
M-III dan M-IV selama pemberian sendiri (hari ketujuh sampai
hari kesembilan) dan pemberian bersama dengan topiramate
(hari ke dua puluh satu sampai hari ke duapuluh tiga) disajikan
pada tabel 3. Hasil pengamatan menunjukkan dalam kondisi
tunak dapat dicapai ketika pemberian sendiri pioglitazone dan
pemberian bersama dengan topiramate..
Untuk grup 2, rata-rata konsentrasi plasma topiramate selama
pemberian sendiri (hari kesepuluh sampai hari keduabelas) dan
pemberian bersama dengan pioglitazone (hari keduapuluhsatu
sampai hari keduapuluh tiga) juga disajikan pada tabel 3. Hasil
pengamatan menujukkan dalam kondisi tunak dapat dicapai
ketika pemberan sendiri topiramate dan pemberian bersama
dengan pioglitazone (Manitpisitkul, et al.,2014).

Tabel 3 rata-rata konsentrasi plasma topiramate dan

pioglitazone
Farmakokinetik Pioglitazone, M-III, dan M-IV
Rata-rata profil konsentrasi kadar tunak dalam plasma
untuk pioglitazone, M-III dan M-IV, diikuti pemberian oral
pioglitazone (30mg QD) dosis tunggal (hari ke-8) dan
pemberiaan bersama topiramate (hari ke-22) ditujukan pada
gambar 3 A-C. Rata-rata farmakonitek disajikan pada tabel 4.
Pemberian

pioglitazone

dengan

topiramate

memberikan

dampak kecil terhadap konsentrasi pioglitazone (gambar

3a).,akan tetapi, konsentasi M III (gambar 3b) dan M IV
(gambar 3c) lebih rendah saat pemberian bersama topiramate
dibandingkan dengan dosis tunggal pioglitazone, dan perbedaan
ini dapat terlihat jelas pada M-III (Manitpisitkul, et al.,2014).
Evaluasi rata-rata nilai parameter untuk C-max. AUC 24,
CL/F dalam perbedaan jenis kelamin mengindikasikan bahwa
rata-rata CL/F pioglitazone pada perempuan lebih rendah
daripada laki-laki, ketika diberikan dosis tunggal atau

bersamaan dengan topiramate. Ada kemungkinan bahwa efek

topiramate dalam mengurangi paparan sistemik terhadap
pioglitazone lebih terlihat jelas pada perempuan daripada lakilaki (tabel4). Pada perempuan, pengurangan sebanyak 22%
pada nilai rata-rata AUC24 dan peningkatan sebanyak 38% pada
nilai rata-rata CL/F diamati selama pemberian bersamaan
topiramate dibanding dengan dosis tunggal pioglitazone; pada
laki-laki perbedaan nilai rata-rata pada kedua parameter tersebut
dibawah 10% (Manitpisitkul, et al.,2014).

Gambar 3 konsentrasi plasma setelah pemberian oral pioglitazone

dan topiramate

Menurut literatur, farmakokinetik pioglitazone

- Absorpsi
Pemberian oral, pada saat puasa, pioglitazone dapat diukur
kadarnya dalam serum pada 30 menit pertama, dengan
konsentrasi puncak diamati dalam 2 jam. Makanan dapat
sedikit menunda waktu puncak konsentrasi dalam serum
menjadi 3 sampai 4 jam, tapi tidak mengubah tingkat
absorpsi (Dipiro, 2008)
- Distribusi
Volume distribusi rata-rata pioglitazone setelah pemberian
oral dosis tunggal adalah 0,63 + 0,41 (mean + SD) l/kg berat
badan. Pioglitazone sebagian besar terikat protein dalam
serum manusia, terutama pada albumin serum. Pioglitazone
juga terikat dengan protein serum, tapi dengan afinitas yang
lebih rendah. Metabolit M-III dan M-IV juga sebagian besar
terikat dengan albumin serum (>98%) (Dipiro, 2008)
- Metabolisme
Pioglitazone dimetabolisme secara luas dengan cara
hidroksilasi dan oksidasi; metabolit-metabolit juga sebagian
diubah menjadi glukuronida dan konjugat sulfat. Metabolit
M-II dan M-IV (derivat hidroksi dari pioglitazone) dan M-III
(derivat keto pioglitazone) secara farmakologi aktif pada
hewan percobaan dengan diabetes tipe 2. Dalam hubungan
dengan pioglitazone, M-III dan M-IV adalah bentuk utama
yang berhubungan dengan obat yang ditemukan dalam
serum manusia setelah pemberian dosis berulang. Pada
waktu tunak, baik pada relawan maupun pasien dengan
diabetes tipe 2, pioglitazone terdiri dari kira-kira 30-50%
dari total konsentrasi serum puncak dan 20-25% dari total

AUC. Pioglitazone diinkubasi dengan P450 manusia atau

mikrosom hati manusia menghasilkan terbentuknya M-IV
serta pada tingkat yang lebih sedikit M-II. Sitokrom utama
isoform P450 yang terlibat dalam metabolisme hepatik
pioglitazone

adalah

CYP2C8

dan

CYP3A4

dengan

kontribusi dari berbagai isoform lainnya termasuk sebagian

besar

ekstrahepatik

CYP1A1.

Pioglitazone

tidak

menghambat aktivitas P450 ketika diinkubasi dengan

mikrosom hati P450 manusia. Belum ada studi in vivo pada
manusia

untuk

menyelidiki

induksi

CYP3A4

oleh

pioglitazone (Dipiro, 2008).

- Ekskresi dan eliminasi
Setelah pemberian oral, rata-rata 15-30% dosis pioglitazone
dikeluarkan dalam urin. Eliminasi pioglitazone melalui
ginjal dapat diabaikan, dan obat terutama diekskresikan
sebagai metabolit dan konjugatnya. Diperkirakan sebagian
besar dosis oral diekskresikan pada empedu tanpa diubah
maupun sebagai metabolit dan dieliminasi dalam feses. Ratarata waktu paruh pioglitazone berkisar 3-7 jam dan
pioglitazone total 16-24 jam. Cl pioglitazone, CL/F berkisar
5-7 l/jam (Dipiro, 2008).

Farmakokinetik Topiramate

Rata-rata profil obat konsentrasi plasma topiramate

oral sebelum dan selama pemberian bersamaan dengan
pioglitazone

ditunjukkan

pada

Gambar.

4.

Rata-rata

konsentrasi plasma topiramat lebih rendah ketika diberikan

bersamaan dengan pioglitazone dibandingkan saat dosis
tunggal (Gambar. 4), Rata-rata Cmax dan AUC 12 dari
topiramate hanya mengalami penurunan sebesar 7 sampai 8%,
dan rata-rata CL / F meningkat sebesar 20%, dibandingkan
dengan nilai-nilai yang selama topiramate dosis tunggal. Pada
pria dan wanita, parameter farmakokinetik topiramate Cmax
dan AUC12 ketika dosis tunggal atau dalam kombinasi dengan
pioglitazone

kurang

dari

10%.

F. SOLUSI
Bila dua atau lebih obat yang diambil secara
bersamaan, ada kemungkinan akan ada sebuah
interaksi di antara obat-obatan tersebut. Interaksi
dapat meningkatkan atau menurunkan efektivitas
dan / atau efek samping dari obat. Hal ini juga
dapat mengakibatkan efek samping yang baru,
yaitu efek samping yang tidak terlihat dengan
menggunakan

salah

satu

obat

itu

sendiri.

Kemungkinan interaksi obat meningkat sebagai

jumlah obat yang diambil oleh pasien meningkat.
Oleh

karena

pengobatan

itu,

beberapa

merupakan

jenis

resiko

obat
besar

untuk
untuk

interaksi. Interaksi obat berkontribusi pada biaya

kesehatan yang disebabkan oleh biaya perawatan
medis yang diperlukan untuk merawat mereka.
Interaksi juga dapat mengakibatkan rasa sakit dan
penderitaan yang dapat dihindarkan

BAB III
PENUTUP
A. KESIMPULAN
Farmakokinetik

antara

metformin

dan

topiramate, topiramate dan pioglitazone adalah

monoterapi, terapi tambahan. Terapi

adalah

bagian penting dari strategi manajemen untuk

diabetes, epilepsi, dan migrain profilaksis. Dengan
demikian,

penting

untuk

memahami

potensi

interaksi antara obat yang biasa digunakan dalam

mengobati setiap kondisi ini, khususnya, apakah
coadministration hasil agen tersebut dalam setiap
perubahan eksposur baik (atau keduanya) agen
yang mungkin bisa mengurangi efektivitas atau
menimbulkan

peningkatan

risiko

keselamatan.

Makalah ini menyajikan temuan dari dua studi

farmakologi

klinis

yang

menyelidiki

potensi

interaksi antara topiramate dengan metformin dan

pioglitazone. Paramater farmakokinetik diantara 3
obat dan 2 interaksi menunjukan bahwa ketika
pemberiaan dosis tunggal atau bersamaan kurang
dari 10%.

DAFTAR PUSTAKA
Dipiro,2008,

Pharmacotherapy: A Phatolophysiologic

Approach 7th Edition, 1205-1242, The McGraw

Hill Companies, New York
Hakim,

Lukman.2012.Farmakokinetika

Klinik.

Bursa

Curtin,

Kevin

Ilmu : Yogyakarta
Prasarn

Manitpisitkul,

Christopher

R.

Shalayda,Shean-Sheng Wang, Lisa Ford, Donald

Heald,

2014.

Pharmacokinetic

betweentopiramate

and

interactions

pioglitazone

and

metformin. Epilepsy Research (2014) 108, 1519

1532
Potter RJ, Meldrum BS. Antiseizure drug. Dalam Bertram
G. Katzung, editor. Basic and clinical pharmacology
8th ed. Singapore: McGraw-Hill companies, 2001:
84-127.