PENGARUH METFORMIN TERHADAP

BERAT BADAN PENDERITA DIABETES

MELITUS YANG OBESITAS
KELOMPOK 5
PEMBIMBING
BAB I
Pendahuluan
Apa itu Diabetes melitus ?
Diabetes melitus (DM) merupakan kelompok penyakit metabolik, dimana
penyakit ini ditandai dengan adanyahiperglikemi(kadar glukosa darah yang
melebihi normal) akibat kelainan sekresiinsulin. (Pranoto, 2012 )
Pendahuluan
Penderita DM diklasifikasikan menjadi beberapa kelompok, kelompok-kelompok
yang banyak dijumpai di masyarakat yaitu Diabetes Mellitus Tipe 1 dan Diabetes
Mellitus Tipe 2. Diabetes mellitus tipe 1 atau IDDM ( Insulin Dependent Diabetes
Mellitus ) yaitu kelompok penderita DM yang kehidupannya harus tergantung
pada terapi insulin. Penderitanya tidak banyak, kira-kira kurang dari 5 %, dan
diabetes mellitus tipe 2 atu NIDDM (Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus)
yaitu kelompok penderita diabetes mellitus dengan pengobatan dan
kehidupannya tidak tergantung pada insulin, kelompok ini di Indonesia adalah
yang terbanyak diduga jumlahnya mencapai 95 %. Kelompok yang lain adalah
diabetes kehamilan, diabetes yang berhubungan dengan malnutrisi/ kurang gizi,
diabetes yang disebabkan penyakit lain dan diabetes akibat pemakaian obat-
obatan tertentu .Jumlah penderitanya sangat sedikit ditemukan.
( Gustaviani, 2005 )
Pendahuluan

Sejak tahun 2007 American Diabetes Association (ADA) dan European

Association for the Study of Diabetes (EASD), telah mempublikasikan satu
konsensus baru untuk segera mulai menggunakan metformin, bersamaan
dengan pengaturan nutrisi dan aktivitas fisik, pada saat pertama terdiagnosis
diabetes.(Nathan, 2007)
Meformin merupakan golongan biquanid yang pada saat ini banyak digunakan
pada pasien Diabetes Mellitus tipe 2 dengan berat badan lebih dan gemuk.
Pada pasien diabetes mellitus gemuk dengan resistensi insulin, metformin
menekan produksi basal glukosa hati, memperbaiki toleransi glukosa serta
menurunkan kadar insulin, kadar kolesteror, kadar trigliserida dan asam lemak
bebas plasma (Campbell, 2007).
Pendahuluan

Berbagai laporan penelitian yang telah dipublikasikan memperlihatkan

besarnya manfaat pemberian metformin dalam mengontrol diabetes.
Penelitian oleh Belcher tentang penggunaan metformin sebagai obat tunggal
maupun kombinasi menunjukkan hasil yang cukup memadai dalam
pengendalian gula darah pada 3.713 pasien diabetes selama 52 minggu.
(Belcher, 2005)
Menurut penelitian Zhang yang dilakukan di China penggunaan metformin
pada populasi obesitas dan hipertensi didapatkan IMT 25 kg/m2, dengan
suatu kesimpulan adanya perbaikan antropometri dan profil kadar glukosa
puasanya (Zhang, 2001).
Rumusan Masalah

Bagaimana pengaruh metformin terhadap berat badan tubuh penderita

diabetes mellitus yang obesitas ?
BAB II
FARMAKOLOGI
Sifat Fisiko-Kimia dan Rumus Kimia Obat
Nama : Metformin HCL
Nama Kimia : N, N-dimethyl biguanide hydrochloride
Massa Molekul : 165.6
Rumus Kimia :

Gambar I.1 Rumus Kimia Metformin

Struktur Fisiko-Kimia : Metformin HCl merupakan bubuk Kristal putih.
Metformin HCl larut dalam air dan 95% etil alcohol
Metfornin HCl tidak larut dalam eter dan kloroform
Titik Didih : 218-220oC
Sumber (Sante, 2009)
Farmasi Umum

Dikenal 3 jenis Anti Diabetes Oral dari golongan biguanid yaitu fenformin,
buformin, dan metformin tetapi fenformin dan buformin telah ditarik dari
peredaran karena sering menyebabkan asidosis laktat. Sekarang yang sering
digunakan adalah metformin (Farmakologi dan Terapi, 2007). Metformin
mereduksi level gula darah dengan menginhibisi produksi glukosa dihepar dan
mereduksi resistensi insulin, khsususnya di hati dan otot rangka. (Giannarelli
dkk, 2003)
Dosis awal 2 kali sehari 500 mg, umumnya dosis pemeliharaan (maintenance
dose) 3 kali sehari 500 mg, dosis maksimal 2,5 gram. Obat diminum pada
waktu makan. (Farmakologi dan Terapi, 2007).
Farmakologi Umum

Metformin digunakan sebagai terapi pada pasien diabetes yang tidak tergantung insulin dan
kelebihan berat badan dimana kadar glukosa tidak bisa dikontrol dengan diet saja, dapat
digunakan sebagai obat tunggal atau dapat diberikan sebagai obat kombinasi dengan
sulfonilurea. Dan sebagai terapi tambahan pada penderita diabetes dengan ketergantungan
terhadap insulin yang simptomnya sulit dikontrol.(Yunir, 2008)
Metformin menurunkan penyerapan usus di glukosa, dan meningkatkan sensitivitas insulin
dengan meningkatkan penyerapan dan pemanfaatan glukosa di jaringan perifer. Metformin
meningkatkan kadar plasma GLP-1 (Glucagon Like Peptide-1). bukti-bukti dari studi klinis
menunjukkan bahwa fungsi utama dari metformin adalah untuk menurunkan produksi glukosa
hepatik terutama dengan menghambat glukoneogenesis (Natali dan Ferrannini, 2006)
Indikasi

Pengobatan penderita diabetes yang baru terdiagnosis setelah dewasa,

dengan atau tanpa kelebihan berat badan dan bila diet tidak berhasil.
Sebagai kombinasi terapi pada penderita yang tidak responsif terhadap terapi
tunggal sulfonilurea baik primer ataupun sekunder.
Sebagai obat pembantu untuk mengurangi dosis insulin apabila dibutuhkan.
Kontraindikasi

Ada 2 kontraindikasi utama untuk penggunaan metformin, yaitu :

Disfungsiatau gangguan ginjal dan asidosis metabolik. Pria
dengan serum kreatinin 1.5 atau lebih dan wanita dengan
serum kreatinin 1.4 atau lebih, tidak boleh menggunakan
metformin, karena eliminasi obat yang sepenuhnya bergantung
pada fungsi ginjal (Woo T dan Wynne, 2011).
Pasien dengan riwayat asidosi metabolik akut maupun kronik
dan pasien dengan resiko tinggi terjadi asidosis metabolik
hipoperfusi jaringan(contoh: dehidrasi berat, gagal jantung,
kerusakan hepar yang berat) juga tidak boleh menerima obat
ini (Woo T dan Wynne, 2011).
BAB III
Farmakodinamik & Mekanisme Kerja Obat

Metformin menurunkan produksi glukosa dihepar dan meningkatkan

sensitivitas jaringan otot dan adipose terhadap insulin. Efek ini terjadi karena
aktivitas kinase di sel (AMP-activated protein kinase). Data menunjukan efek
tersebut akibat penurunan glukoneogenesis. (Farmakologi dan Terapi, 2007)
Efek antihiperglikemik metformin terutama disebabkan penghambatan output
glukosa hepatik dan konsentrasi metformin di sel hepatosit yang jauh lebih
tinggi, hati menjadi tempat utama dari fungsi metformin. Mekanisme
metformin di hati meliputi aktivasi AMPK melalui enzim liver kinase B1 dan
penghambatan produksi cAMP glukagon-induksi oleh penghambatan
adenylylcyclase (Miller dkk, 2013)
 Pada keadaan normal enzim AMPK akan diaktifkan oleh adenosin
monofosfat (AMP) yang terbentuk dari proses pemecahan adenosin
trifosfat (ATP) menjadi adenosin monofosfat (AMP) pada siklus
pembentukan energi di dalam mitokondria. Aktivasi AMPK oleh
metformin akan menghambat enzim Asetil-koenzime alfa - aarboxylase,
yang berfungsi pada proses metabolisme lemak. Proses ini akan
menyebabkan peningkatan oksidasi asam lemak dan menekan ekspresi
enzim-enzim yang berperan pada lipogenesis. Selain itu enzim AMPK di
hati akan menurunkan expresi sterol regulatory element-binding protein
1 (SREBP-1), suatu transcription factor yang berperan pada patogenesis
resistensi insulin, dislipidemia, dan steatosis hati (perlemakan). Jadi
enzim AMPK ini mempunyai peran yang dominan pada proses
metabolisme glukosa dan lemak di dalam hati, dan mungkin berperan
pula pada beberapa mekanisme yang menunjukan keuntungan dari
metformin, seperti peningkatan ekspresi dari hexokinase di dalam otot
 Pada jaringan otot metformin akan menyebabkan translokasi glucose transporter-1 (GLUT 1) dari
dalam sel ke membran plasma, sehingga dapat meningkatkan ambilan glukosa masuk ke dalam
sel otot.(Yunir, 2008)
Efek potensial lainnya dari metformin termasuk peningkatan ambilan glukosa, peningkatan
sinyal insulin, penurunan asam lemak dan sintesis trigliserida, dan peningkatan asam lemak -
oksidasi. Metformin juga dapat meningkatkan pemanfaatan glukosa pada jaringan perifer, dan
mengurangi asupan makanan dan penyerapan glukosa usus. Metformin tidak merangsang sekresi
insulin endogen, sehingga tidak menyebabkan hipoglikemia atau hiperinsulinemia, yang
merupakan efek samping umum dari obat antidiabetes lainnya. (Hundal dkk, 2006)
BAB IV
Farmakokinetik
Metformin oral akan mengalami absorpsi di intestinal, dalam darah tidak
terikat diprotein plasma. Ekskresinya melalui urin dalam keadaan utuh.
(Suherman, 2007).
Absorpsi metformin berlangsung relatif lambat dan dapat diperpanjang sampai
sekitar 6 jam. Makanan menghambat absorpsi metformin. Metformin
diekskresikan tidak berubah kedalam urin dan tidak mengalami metabolisme
hepatik/ ekskresi melalui kandung empedu. Metformin mempunyai waktu
paruh (t) 1,5-3 jam, (Sukandar dkk, 2008)
50-60% Metformin diabsorpsi setelah administrasi oral dalam kondisi puasa.
Makanan menurunkan jumlah dan sedikit memperlambat absorpsi, Konsentrasi
maksimum dalam serum atau disebut C max mengalami penurunan sebesar 40%
dan Area Under the Curve(AUC) mengalami penurunan sebesar 25% (Woo T dan
Wynne, 2011) .
 Absorpsi tidak berbanding lurus dengan dosis, semakin tinggi dosis yang diberikan, semakin
rendah persentase obat yang diabsorpsi. Peningkatan dosis tidak mengakibatkan peningkatan
jumlah obat di dalam tubuh (Woo T dan Wynne, 2011).
Metformin oral akan mengalami absorpsi di intestin, dalam darah tidak terikat protein plasma,
ekskerinya melalui urin dalam keadaan utuh. Masa paruhnya sekitar 2 jam (Farmakologi dan
Terapi, 2007)
Metformin mempunyai bioavailabilitas oral sekitar 50-60%, kelarutan rendah pada lemak &
memiliki volume distribusi pada cairan tubuh Metformin dieliminasi melalui sekresi tubular
ginjal dan filtrasi glomerular. Waktu paruh metformin yaitu 6 jam, secara farmakodinamik efek
antihiperglikemia metformin > 24 jam (Soegondo, 2006)
BAB V
TOKSISITAS
Dua puluh persen pasien dengan metformin mengalami mual, muntah, diare
serta kecap logam (metalic taste), tetapi dengan menurunkan dosis keluhan-
keluhan tersebut segera hilang. Pada pasien dengan ketergantungan insulin
eksogen, biguanid menimbulkan ketosis yang tidak disertai dengan
hiperglikemia (starvation ketosis). (Farmakologi dan Terapi, 2007)
Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal atau sistem kardiovaskular,
pemberian biguanid dapat menimbulkan peningkatan kadar asam laktat dalam
darah sehingga dapat mengganggu keseimbangan elektrolit cairan tubuh
(Farmakologi dan Terapi, 2007)
 Secara klinis penggunaan metformin dibatasi oleh dua faktor, keduanya berkaitan dengan efek
samping dari metformin itu sendiri. Faktor pertama adalah efek samping gastrointestinal.
Tetapi, efek ini dapat diminimalkan dengan pemberian metformin bersama makanan dan
diawali dengan dosis yang rendah. Faktor kedua jarang terjadi namun merupakan komplikasi
dari penggunaan metformin yang paling serius yaitu asidosis laktat (Alawadhi dkk,2008)
Ada ketentuan khusus yang telah ditetapkan tentang kontraindikasi asidosis laktat antara lain
pada pasien gangguan ginjal (kreatini serum > 130mol/l), gangguan hati, ataupun kondisi klinik
yang berhubungan dengan hipoksemia, gagal jantung kongestif, dan penyakit obstruksi
pulmonary kronik. (Dipiro, 2005)
 Asidosis laktat adalah efek samping yang paling berbahaya. Untuk meminimalkan risiko asidosis
laktat, kontraindikasi harus diamati, yaitu gangguan fungsi ginjal (nilai batas kreatinin 60 mL /
menit), penyakit hati yang parah, pankreatitis, alkoholisme, hipoksia, insufisiensi pernapasan,
insufisiensi jantung berat, shock kardiovaskular, asidosis metabolik, ketoasidosis diabetikum,
penyakit konsumtif, tingkat serum vitamin B12 rendah, pra operasi, negara perioperatif dan
pasca operasi, prosedur radiologi menggunakan kontras, usia lanjut, dan pembatasan kalori
(<1000 kal per hari) (Chan dkk, 1998)
BAB VI
PENELITIAN YANG PERNAH DILAKUKAN

Penelitian yang dilakukan oleh Tiwari dkk 2015

Studi menggunakan uji cross sectional pada pasien yang dirawat diklinik diabetic. Pasien
berjumlah 115 orang dengan diabetes mellitus tipe 2 dengan perlakuan metformin. Individu
dikategorikan dengan berat badan ideal ( BMI <25 kg/m2), kelebihan berat badan (BMI 25-29,9
kg/m2), dan obesitas (BMI >30 kg/m2).
Pada seluruh kelompok , didaparkan rata-rata BMI menurun secara signifikan selama waktu
pengobatan dari 29,93 5,7 kg/m2 menjadi 28,95 5,2 kg/m2. Pada pasien obesitas, tingkat
BMI mereka semakin rendah pada akhir analisis. Hasil penelitian menunjukan rata-rata BMI
turun 0,9 1,18 kg/m2. Dari hasil penelitian dapat disimpulkan bahwa pasien yang memiliki
BMI lebih tinggi dari 30 kg / m2 secara signifikan lebih mungkin terjadi penurunan berat badan
selama terapi metformin.
 Penelitian Suwandi 2010
Metformin merupakan obat hipoglikemik oral golongan biguanid. Mekanisme kerja metformin
yang tepat tidak jelas, walaupun demikian metformin dapat memperbaiki sensitifitas hepatik
dan periferal terhadap insulin tanpa menstimulasi sekresi insulin, serta menurunkan absorpsi
glukosa dari saluran lambung-usus.

Indikasi:
Pengobatan penderita diabetes yang baru terdiagnosa setelah dewasa, dengan atau tanpa
kelebihan berat badan dan bila diet tidak berhasil.
Sebagai kombinasi terapi pada penderita yang tidak responsif terhadap terapi tunggal
sulfonilurea baik primer maupun sekunder.
Sebagai obat pembantu untuk mengurangi dosis insulin apabila dibutuhkan.
Sebagai obat untuk obesitas.
 Pengaruh yang berarti penggunaan metformin pada berat badan, atau kecenderungan penurunan
berat badan, telah nampak pada populasi obesitas non diabetic yang tidak dipilih berdasar
dysglycaemia. Namun, meta-analisis evaluasi terkontrol pada metformin menyimpulkan bahwa
besaran pengaruh pada berat badan tidak mendukung penggunaannya hanya bagi kontrol berat
badan.
Berat badan merupakan ukuran antropometri yang mudah terlihat perubahannya dalam waktu
singkat karena perubahan konsumsi makanan dan kesehatan. Berat badan ideal dapat dinilai
dengan berbagai cara, salah satu yang umum dan mudah dilakukan pada orang dewasa adalah
pengukuran Indeks Massa Tubuh (IMT).
 Penelitian yang dilakukan oleh Manaf dkk 2007
Penelitian menggunakan Uji klinis eksperimental, dengan subyek penelitian adalah pasien
obesitas dengan prediabetes (Toleransi Glucosa Terganggu = TGT ) yang datang berobat di
Poliklinik Endokrin Metabolik RSUP Dr. M. Djamil Padang. Sebanyak 156 subyek obesitas (anak
atau saudara dari penderita DMT2) yang bersedia ikut serta dalam penelitian. Pada kelompok
perlakuan mendapat metformin dengan dosis 2 x 500 mg perhari selama 12 minggu. Subyek
yang setuju berpartisipasi dilakukan anamnesis tentang umur, jenis kelamin; dicatat data
antropometri seperti TB, BB dan Lingkar pinggang (Lp), dihitung indeks masa tubuh (IMT) dan
tekanan darah.
Penelitian mendapatkan hasil rata-rata lingkar pinggang pada kelompok perlakuan tampak
menurun dari 94,17 6,05 cm menjadi 92,40 7,39.
 Rerata Indeks massa tubuh pada kelompok perlakuan tampak menurun dari rerata 29,02 1,88
kg/m2 menjadi 27,89 2,11, . Rerata Tekanan darah sistolik pada kelompok perlakuan tampak
menurun dari 128,27 11,47 mmHg menjadi 124,00 12,76.
Hasil penelitian setelah pemberian metformin selama 12 minggu, pada kelompok perlakuan
terlihat penurunan lingkar pinggang dan Indeks masa tubuh, dimana peningkatan kadar
adiponektin berkorelasi kuat terhadap penurunan lingkar pinggang dan berkorelasi sedang
terhadap penurunan indeks masa tubuh. Dengan demikian maka penurunan lingkar pinggang dan
indeks masa tubuh akan mengurangi ukuran sel adiposit sehingga akan meningkatkan produksi
adiponektin.
BAB VII
PEMBAHASAN

Pasien dengan diabetes tipe 2 mengalami gangguan aksi insulin (resistensi insulin) pada sel-sel
target. Gangguan fungsi sekresi insulin dapat bermanifestasi melalui mekanisme hilangnya
respons insulin tahap pertama sehingga sekresi insulin terlambat dan gagal untuk
mengembalikan lonjakan gula darah prandial pada waktu yang normal, penurunan sensitivitas
insulin dan penurunan kapasistas sekresi insulin terjadi secara progresif.
Sekitar 80% pasien Diabetes Mellitus tipe 2 mengalami obesitas. Karena obesitas berkaitan
dengan resistensi insulin, maka kemungkinan besar gangguan toleransi glukosa dan diabetes
melitus yang pada akhirnya terjadi pada pasien Diabetes Mellitus tipe 2merupakan akibat dari
obesitasnya.
 Metformin dianggap obat pilihan pertama untuk tipe diabetes melitus, terutama pada pasien
dengan kelebihan berat badan. Hal ini karena efektivitas metformin dalam mencapai kontrol
glikemik, efek menguntungkan pada berat badan, risiko rendah menyebabkan hipoglikemia dan
biayanya yang masih terjangkau. Lebih penting lagi, metformin juga telah secara konsisten
terbukti memiliki efek menguntungkan pada faktor risiko kardiovaskular
Beberapa penelitian telah dilakukan sebelumnya untuk melihat pengaruh pola hidup medik
dengan metformin terhadap beberapa parameter kardiometabolik dan antropometri
mendapatkankan adanya hasil yang positif. Hasil penelitian manaf dan kawan kawan
menunjukan hasil pemberian metformin selama 12 minggu, terlihat penurunan lingkar pinggang
dan Indeks masa tubuh, dimana peningkatan kadar adiponektin berkorelasi kuat terhadap
penurunan lingkar pinggang dan berkorelasi sedang terhadap penurunan indeks masa tubuh.
BAB VIII
RINGKASAN

Kesimpulan

Adapun kesimpulan dari makalah ilmiah yang berjudul Pengaruh Metformin

Terhadap Berat Badan Pada Penderita Diabetes Mellitus Yang Obesitas Adalah :
Metformin merupakan obat pilihan pertama untuk tipe diabetes melitus, terutama pada
pasien dengan kelebihan berat badan. Hal ini karena efektivitas metformin dalam mencapai
kontrol glikemik, efek menguntungkan pada berat badan, risiko rendah menyebabkan
hipoglikemia dan biayanya yang masih terjangkau.
Hasil penelitian menunjukan penggunaan metformin dengan dosis 2 x 500 mg pada pasien
dengan diabetes mellitus mendapatkan hasil adanya penurunan berat badan sebesar 2 %.
Sesuai dengan penelitian yang pernah dilakukan oleh orang lain menguatkan bahwa
penggunaan metformin dapat menurunkan body mass index pada pasien obesitas.
 Saran
Adapun saran dari makalah ilmiah yang berjudul Pengaruh Metformin Terhadap Berat Badan
Penderita Diabetes Mellitus Yang Obesitas adalah :
Sebaiknya disarankan bagi peneliti serta farmasi untuk selalu memantau perkembangan terkini
mengenai obat Metformin ini melalui penelitian, serta penelusuran lebih lanjut.
Metformin terbukti dapat menurunkan kadar body mass index, sehingga penderita diabetes
mellitus yang obesitas dapat menggunakannya untuk menurunkan berat badan.
Pada pembuatan makalah selanjutnya dapat lebih didalami lagi terkait dengan penggunaan
Metformin pada umur anak-anak maupun dewasa .
SEKIAN & TERIMAKASIH