Metformin

Dari Wikipedia, ensiklopedia bebas

Langsung ke: navigasi , cari

Metformin

Nama lainnya [hide]

N, N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide [ rujukan? ]

Identifier

Nomor CAS 657-24-9

PubChem 4091

ChemSpider 3949

UNII 9100L32L2N

Nomor EC 211-517-8

DrugBank DB00331

KEGG D04966

ChEBI CHEBI: 6801

ChEMBL CHEMBL1431

ATC kode A10 BA02

Jmol -3D gambar Gambar 1

Gambar 2

SMILES

[show]

InChI
[show]

Properti

Molekul rumus C 4 H 11 N 5

Massa molar 129,16 g mol -1

log P 1.254

Farmakologi

Bioavailabilitas 50-60%

Rute

administrasi Lisan

Penyisihan

paruh 6,2 jam

Pengeluaran Ginjal

Lisensi Data AS

Status hukum

POM ( Inggris ) ℞-saja ( AS )

Kehamilan

kategori C ( AU ) B ( AS )

Senyawa terkait

Senyawa terkait Dimethylurea

Noxytiolin

1,1,3,3-Tetramethylguanidine

Allantoic asam

Carmustine

Kecuali jika dinyatakan sebaliknya, data diberikan untuk bahan dalam mereka keadaan standar (at 25 °
C, 100 kPa)

Infobox referensi
Metformin ( BP , diucapkan / ɛ m t f ɔr m ɨ n / , bertemu-Fawr-min ; awalnya dijual sebagai Glucophage)
adalah oral obat antidiabetes di biguanide kelas. Ini adalah lini pertama obat pilihan untuk pengobatan
diabetes tipe 2 , khususnya, dalam kelebihan berat badan dan obesitas orang dan mereka dengan fungsi
ginjal normal. [1] [2] [3] Penggunaannya dalam gestational diabetes telah dibatasi oleh kekhawatiran
keamanan. Hal ini juga digunakan dalam pengobatan sindrom ovarium polikistik , dan telah diteliti
untuk penyakit lain di mana resistensi insulin mungkin merupakan faktor penting. Metformin bekerja
dengan menekan produksi glukosa oleh hati.

Metformin merupakan obat antidiabetes hanya yang telah meyakinkan menunjukkan untuk mencegah
komplikasi kardiovaskular diabetes. Ini membantu mengurangi kolesterol LDL dan trigliserida tingkat,
dan tidak terkait dengan kenaikan berat badan. Pada 2010 , metformin merupakan salah satu dari
hanya dua obat antidiabetik oral dalam Organisasi Kesehatan Dunia Model Daftar Obat Esensial
(makhluk lain glibenklamid ). [4]

Ketika diresepkan tepat, metformin menyebabkan beberapa efek samping (yang paling umum adalah
gangguan pencernaan) dan berhubungan dengan risiko rendah dari hipoglikemia . asidosis laktat
(penumpukan laktat dalam darah) dapat menjadi perhatian serius dalam overdosis dan ketika
diresepkan untuk orang dengan kontraindikasi , tetapi sebaliknya, tidak ada yang signifikan risiko.

Pertama disintesis dan ditemukan untuk mengurangi gula darah pada tahun 1920-an, metformin itu
terlupakan selama dua dekade berikutnya sebagai penelitian dialihkan ke insulin dan obat antidiabetes
lain. Minat metformin muncul kembali di akhir 1940-an setelah beberapa laporan bahwa hal itu bisa
menurunkan kadar gula darah pada orang, dan pada tahun 1957, Perancis dokter Jean Sterne
diterbitkan pertama percobaan klinis metformin sebagai pengobatan untuk diabetes. Ini diperkenalkan
ke Inggris pada tahun 1958, Kanada pada tahun 1972, dan Amerika Serikat pada tahun 1995. Metformin
sekarang diyakini menjadi obat antidiabetes paling banyak diresepkan di dunia, di Amerika Serikat saja,
lebih dari 48 juta resep telah dikeluarkan pada tahun 2010 untuk perusahaan formulasi generik . [5] [6]
Isi [hide]

1 Kedokteran penggunaan

1,1 diabetes tipe 2

1,2 Pradiabetes

1,3 sindrom polikistik ovarium

1,4 Gestational diabetes

1,5 Investigational temuan

2 Kontraindikasi

3 Dampak buruk

Gastrointestinal 3,1

3,2 laktat asidosis

3,3 Overdosis

3.4 Interaksi

4 Mekanisme kerja

5 Kimia

6 Struktur

7 Farmakokinetik

8 Sejarah

9 Formulasi

9.1 Kombinasi dengan obat lain

10 Referensi

11 Pranala luar

[ sunting ]

Kedokteran menggunakan

Metformin terutama digunakan untuk diabetes tipe 2, tetapi semakin banyak digunakan dalam sindrom
ovarium polikistik (PCOS), [7] non-alkohol penyakit hati berlemak (NAFLD) [8] dan prematur pubertas,
[9] tiga penyakit lain yang fitur insulin resistensi , ini indikasi masih dianggap eksperimental. Manfaat
dari metformin pada NAFLD belum diteliti secara luas dan mungkin hanya sementara; [10] meskipun
beberapa percobaan terkontrol acak . telah menemukan peningkatan yang signifikan dengan
penggunaannya, bukti-bukti masih kurang [11] [12]
[ sunting ]

Diabetes tipe 2

Penggunaan utama adalah metformin dalam pengobatan diabetes mellitus tipe, terutama di 2
kelebihan berat badan orang. Dalam kelompok ini, lebih dari 10 tahun pengobatan, metformin
mengurangi komplikasi diabetes dan kematian secara keseluruhan sekitar 30% bila dibandingkan dengan
insulin dan sulfonilurea ( glibenklamid dan klorpropamid ) dan sekitar 40% bila dibandingkan dengan
kelompok hanya diberi nasihat diet. [13] Perbedaan diselenggarakan pada orang yang ditindaklanjuti
selama lima sampai 10 tahun setelah penelitian. [14] Sejak kontrol glukosa intensif dengan metformin
muncul untuk mengurangi risiko diabetes yang berhubungan dengan titik akhir pada orang gemuk
dengan diabetes, dan berhubungan dengan berat badan kurang dan serangan hipoglikemik lebih sedikit
daripada insulin dan sulphonylureas, mungkin terapi lini pertama farmakologi pilihan dalam kelompok
ini. Selain itu, metformin tidak berpengaruh pada berat badan: Selama masa pengobatan 10-tahun,
kelompok metformin diperoleh sekitar 1 kg, sama seperti kelompok nasihat diet, sedangkan kelompok
sulfonilurea naik 3 kg, dan kelompok insulin, 6 kg . [13] [15] Sebagai metformin affords tingkat yang
sama gula darah kontrol terhadap insulin dan sulfonilurea, tampaknya menurunkan angka kematian
terutama melalui serangan jantung menurun, stroke dan komplikasi kardiovaskular lainnya.

Metformin memiliki risiko yang lebih rendah dari hipoglikemia dibandingkan dengan sulfonilurea, [16]
[17] meskipun telah jarang terjadi selama latihan intens, defisit kalori, atau bila digunakan dengan agen
lainnya menjadi glukosa darah. [18] [19] Metformin juga tidak berhubungan dengan penambahan berat
badan, dan sederhana mengurangi LDL dan trigliserida tingkat. [16] [17]

[ sunting ]

Pradiabetes

Metformin pengobatan orang yang berisiko untuk diabetes tipe 2 dapat menurunkan kemungkinan
mereka terserang penyakit ini, meskipun latihan fisik intensif dan diet bekerja secara signifikan lebih
baik untuk tujuan ini. Dalam sebuah studi besar AS yang dikenal sebagai Program Pencegahan Diabetes,
peserta dibagi menjadi kelompok dan diberikan baik plasebo, metformin, atau intervensi gaya hidup,
dan diikuti selama rata-rata tiga tahun. Program intensif modifikasi gaya hidup termasuk pelatihan 16-
pelajaran tentang diet dan olahraga diikuti oleh sesi individual bulanan dengan tujuan untuk mengurangi
berat badan sebesar 7% dan terlibat dalam aktivitas fisik selama minimal 150 menit per minggu. Para
kejadian diabetes adalah 58% lebih rendah pada kelompok gaya hidup dan 31% lebih rendah pada
mereka metformin diberikan. Di antara orang muda dengan indeks massa tubuh lebih tinggi, gaya hidup
modifikasi tidak lebih efektif dibandingkan metformin, dan untuk orang yang lebih tua dengan indeks
massa tubuh lebih rendah, metformin tidak lebih baik dibandingkan plasebo dalam mencegah diabetes.
[20] Setelah sepuluh tahun, kejadian dari diabetes adalah 34% lebih rendah pada kelompok peserta
diberi diet dan olahraga dan 18% lebih rendah pada mereka metformin diberikan. [21] Tidak jelas
apakah metformin memperlambat perkembangan pradiabetes dengan diabetes (efek preventif benar),
atau penurunan diabetes dalam populasi diobati adalah hanya karena glukosa penurun aksinya (efek
pengobatan). [22]

[ sunting ]

sindrom ovarium polikistik

Terapi antidiabetes telah diusulkan sebagai pengobatan untuk sindrom ovarium polikistik (PCOS),
kondisi sering dikaitkan dengan resistensi insulin, sejak akhir 1980-an. [23] Penggunaan metformin pada
PCOS pertama kali dilaporkan pada tahun 1994, dalam sebuah penelitian kecil yang dilakukan di dengan
Universitas Andes, Venezuela . [24] [25] Kerajaan United Institut Nasional untuk Kesehatan dan Clinical
Excellence direkomendasikan pada tahun 2004 bahwa wanita dengan PCOS dan indeks massa tubuh di
atas 25 diberikan metformin untuk anovulasi dan infertilitas ketika terapi lainnya telah gagal untuk
memproduksi hasil. [26] Namun, dua penelitian klinis besar selesai pada 2006-2007 kembali hasil
kebanyakan negatif, dengan metformin menjadi tidak lebih baik dari plasebo, dan metformin- clomifene
kombinasi tidak lebih baik dari clomifene saja. [27] [28] Merefleksikan ini, review berikutnya mencatat
besar percobaan terkontrol acak telah, secara umum, tidak ditampilkan janji disarankan oleh penelitian
kecil awal. Inggris dan internasional pedoman praktek klinis tidak merekomendasikan metformin
sebagai pengobatan lini pertama [29] atau tidak merekomendasikan hal ini sama sekali, kecuali wanita
dengan intoleransi glukosa . [30] Pedoman menyarankan klomifen sebagai pilihan obat pertama dan
menekankan modifikasi gaya hidup independen dari terapi obat.

Dalam perbedaan pendapat, tinjauan sistematis dari empat head-to-head percobaan komparatif
metformin dan clomifene menemukan mereka sama-sama efektif untuk infertilitas. [31] Sebuah
editorial BMJ mencatat empat penelitian positif metformin adalah pada orang tidak menanggapi
clomifene, sedangkan populasi dalam penelitian negatif adalah obat-naif atau tidak terkontrol untuk
pengobatan sebelumnya. Editorial menyarankan metformin harus digunakan sebagai obat lini kedua
jika pengobatan clomifene gagal. [32] lain Tinjauan direkomendasikan metformin tanpa syarat sebagai
pilihan pengobatan lini pertama karena memiliki efek positif tidak hanya pada anovulasi, tetapi juga
pada resistensi insulin, hirsutisme , dan obesitas sering dikaitkan dengan PCOS. [33] Sebuah besar
Cochrane Collaboration tinjauan dari 27 uji klinis acak menemukan metformin meningkatkan ovulasi dan
kehamilan, terutama bila dikombinasikan dengan clomifene , tetapi tidak terkait dengan peningkatan
jumlah kelahiran hidup. [ 34]
 Rancangan percobaan negatif mungkin salah satu penjelasan untuk hasil yang bertentangan. Sebagai
contoh, menggunakan angka kelahiran hidup bukan sebagai titik akhir kehamilan mungkin telah bias
beberapa percobaan terhadap metformin, yang bekerja lebih lambat dari clomifene. [35] Penjelasan lain
mungkin kemanjuran yang berbeda metformin pada populasi yang berbeda. Uji coba negatif yang
terkandung sebagian besar orang gemuk dan yang sebelumnya tidak diobati respon terhadap metformin
mungkin lebih lemah. [35]

[ sunting ]

Diabetes kehamilan

Beberapa studi observasional dan acak, percobaan dikontrol telah menemukan metformin adalah
sebagai efektif dan aman sebagai insulin untuk pengelolaan diabetes kehamilan, [36] [37] [38] dan kecil
studi kasus-kontrol telah menyarankan anak-anak perempuan diberikan metformin bukan insulin
mungkin lebih sehat dalam neonatal periode. [39] Meskipun demikian, berbagai kekhawatiran telah
dikemukakan mengenai penelitian yang diterbitkan sejauh ini, dan bukti tentang keamanan jangka
panjang metformin bagi ibu dan anak masih kurang. [40]

[ sunting ]

Temuan Investigational

Sebuah studi kasus-kontrol besar dilakukan di MD Anderson Cancer Center telah menyarankan
metformin dapat melindungi terhadap kanker pankreas . Risiko kanker pankreas pada peserta studi
setelah mengambil metformin ditemukan menjadi 62% lebih rendah dari peserta tidak pernah
mengambilnya, sedangkan peserta yang telah menggunakan insulin atau sekretagog (seperti
sulfonilurea) ditemukan memiliki 5 kali lipat dan 2,5 -lipat risiko tinggi terkena kanker pankreas, masing-
masing, dibandingkan dengan peserta yang telah diobati dengan baik. [41] Studi ini memiliki beberapa
keterbatasan, namun, dan alasan untuk ini pengurangan risiko masih belum jelas. [41] Pengamatan studi
yang dilakukan oleh Universitas Dundee telah menunjukkan penurunan 25-37% dalam kasus kanker
pada penderita diabetes mengambil metformin. [42] [43] studi epidemiologi dan terkontrol kasus
Beberapa ditemukan penderita diabetes menggunakan metformin mungkin memiliki risiko kanker lebih
rendah dibandingkan dengan mereka yang menggunakan obat antidiabetes lain . Penyebab fenomena
ini tidak jelas, dan hasil memerlukan konfirmasi dalam studi terkontrol. [44] Sebuah tindakan langsung
metformin pada sel kanker dicurigai. Memang, metformin menunjukkan aksi antiproliferatif yang kuat
dan konsisten pada jalur sel kanker, termasuk payudara, usus besar, ovarium, paru-paru pankreas,
prostat dan sel kanker. Studi-studi seluler umumnya dilengkapi dengan studi praklinis menunjukkan
efek antitumoral handal dalam berbagai model tikus. Selain itu, uji klinis pertama menunjukkan efek
yang menguntungkan pada payudara dan kanker usus besar. [45]
Sebuah acak tunggal, percobaan terkontrol menyarankan metformin dapat mengurangi berat badan
pada orang yang memakai antipsikotik atipikal , khususnya, bila dikombinasikan dengan intervensi gaya
hidup (pendidikan, diet, dan olahraga). [46]

[ sunting ]

Kontraindikasi

Metformin adalah kontraindikasi pada orang dengan kondisi apapun yang bisa meningkatkan risiko
asidosis laktat , termasuk ginjal gangguan ( kreatinin tingkat lebih dari 150 umol / l (1,7 mg / dL), [47]
meskipun ini adalah batas yang sewenang-wenang), penyakit paru-paru dan hati penyakit . Menurut
informasi resep , gagal jantung , khususnya, gagal jantung tidak stabil atau akut kongestif, meningkatkan
risiko asidosis laktik dengan metformin. [48] Sebuah 2007 review sistematis dari uji coba terkontrol,
bagaimanapun, menyarankan metformin adalah obat antidiabetes saja tidak terkait dengan kerugian
apapun yang terukur pada orang dengan gagal jantung, dan bahwa mungkin mengurangi angka
kematian dibandingkan dengan agen antidiabetes lain. [49]

Metformin dianjurkan untuk sementara dihentikan sebelum studi radiografi melibatkan iodinasi kontras
agen, (seperti kontras ditingkatkan CT scan atau angiogram ), sebagai pewarna kontras sementara dapat
mengganggu fungsi ginjal, secara tidak langsung menyebabkan asidosis laktat dengan menyebabkan
retensi metformin pada tubuh. [50] [51] Metformin dapat dilanjutkan setelah dua hari, dengan asumsi
fungsi ginjal normal. [50] [51]

[ sunting ]

Efek samping

Yang paling umum efek samping dari metformin adalah gangguan pencernaan, termasuk diare , mual
muntah kram, dan meningkatkan perut kembung ; metformin lebih sering dikaitkan dengan efek
samping gastrointestinal dari obat antidiabetes paling lainnya. [17] The efek samping yang paling serius
potensi penggunaan metformin adalah asidosis laktat; komplikasi ini sangat jarang, dan sebagian besar
kasus ini tampaknya berhubungan dengan kondisi komorbid, seperti hati atau gangguan fungsi ginjal,
bukan dengan metformin itu sendiri. [52]

Metformin juga telah dilaporkan untuk mengurangi tingkat darah dari thyroid-stimulating hormon pada
orang dengan hipotiroidisme , [53] dan, pada pria, testosteron . [54] [55] Signifikansi klinis dari
perubahan ini masih belum diketahui.
[ sunting ]

gastrointestinal

Dalam sebuah percobaan klinis dari 286 subyek, 53,2% dari 141 metformin diberikan segera-release
(sebagai lawan plasebo ) melaporkan diare, dibandingkan 11,7% untuk plasebo, dan 25,5% melaporkan
mual / muntah, dibandingkan 8,3% bagi mereka plasebo. [ 56]

Gangguan pencernaan dapat menyebabkan ketidaknyamanan parah, melainkan yang paling umum
ketika pertama kali diberikan metformin, atau saat dosis meningkat. Ketidaknyamanan sering dapat
dihindari dengan mulai dengan dosis rendah (1 sampai 1,7 gram per hari) dan meningkatkan dosis
secara bertahap. Gangguan pencernaan setelah berkepanjangan, penggunaan stabil kurang umum.
[ rujukan? ]

Penggunaan jangka panjang metformin telah dikaitkan dengan peningkatan homosistein tingkat [57]
dan malabsorpsi dari vitamin B 12 . [58] [59] dosis tinggi dan penggunaan jangka panjang berhubungan
dengan peningkatan kejadian vitamin B 12 defisiensi, [60] dan beberapa peneliti merekomendasikan
skrining atau strategi pencegahan. [61]

[ sunting ]

asidosis laktat

Efek yang paling serius negatif dari penggunaan biguanide adalah asidosis laktat , kejadian yang adalah
9 per 100.000 orang-tahun. [62] Phenformin , biguanide lain, ditarik dari pasar karena peningkatan risiko
asidosis laktat (tarif 40 -64 per 100.000 pasien-tahun). [62] Namun, metformin lebih aman daripada
phenformin, dan risiko mengembangkan asidosis laktat tidak meningkat obat selama itu tidak
diresepkan untuk dikenal kelompok berisiko tinggi. [63]

Penyerapan laktat oleh hati berkurang dengan pemberian metformin karena laktat adalah substrat
untuk hepatik glukoneogenesis , suatu proses yang menghambat metformin. Pada individu sehat,
kelebihan ini sedikit hanya dibersihkan oleh mekanisme lain (termasuk serapan oleh ginjal, ketika fungsi
mereka terganggu), dan tidak ada elevasi yang signifikan dalam kadar laktat terjadi. [16] Ketika ada
gangguan fungsi ginjal, namun, pembersihan metformin dan laktat berkurang, menyebabkan
peningkatan tingkat kedua, dan mungkin menyebabkan asidosis laktat karena penumpukan asam laktat.
Karena metformin mengurangi penyerapan hati laktat, kondisi yang dapat menimbulkan asidosis laktat
merupakan kontraindikasi pada penggunaannya. Penyebab umum dari produksi asam laktat meningkat
termasuk kecanduan alkohol (karena menipisnya NAD + toko), gagal jantung, dan penyakit pernapasan
(karena oksigenasi jaringan yang tidak memadai);. penyebab paling umum dari gangguan ekskresi asam
laktat adalah penyakit ginjal [64]

Metformin juga telah disarankan untuk meningkatkan produksi laktat dalam usus kecil, ini berpotensi
berkontribusi pada asidosis laktat pada pasien dengan faktor risiko. [65] Namun, signifikansi klinis ini
tidak diketahui, dan risiko metformin terkait asidosis laktat ini paling sering dikaitkan dengan
penyerapan hepatik menurun daripada produksi usus meningkat. [16] [64] [66]

[ sunting ]

Overdosis

Sebuah tinjauan metformin disengaja dan disengaja overdosis dilaporkan meracuni pusat kontrol
selama periode lima tahun menemukan efek samping yang serius jarang, meskipun orang tua
tampaknya berisiko lebih besar. [67] Sebuah penelitian serupa di mana kasus dilaporkan untuk
pengendalian racun Texas pusat antara tahun 2000 dan 2006 menemukan dosis tertelan lebih dari 5.000
mg lebih cenderung melibatkan hasil medis yang serius pada orang dewasa. [68] Kelangsungan hidup
setelah overdosis yang disengaja dengan sampai 63.000 mg (63 g) metformin telah dilaporkan dalam
medis sastra. [69] Kematian setelah overdosis jarang terjadi, tetapi terjadi. [70] [71] [72] Pada anak-anak
sehat, dosis yang tidak disengaja kurang dari 1.700 mg tidak menyebabkan efek toksik yang signifikan.
[73]

Gejala yang paling umum berikut overdosis tampaknya meliputi muntah , diare , sakit perut , takikardi ,
mengantuk, dan, jarang, hipoglikemia atau hiperglikemia . [68] [71] Komplikasi yang berpotensi
mengancam nyawa utama dari metformin overdosis adalah asidosis laktat, yang merupakan karena
akumulasi laktat. [74] [75] Pengobatan metformin overdosis umumnya mendukung, karena tidak ada
obat penawar khusus. Asidosis laktat pada awalnya diobati dengan natrium bikarbonat , meskipun dosis
tinggi tidak dianjurkan, karena dapat meningkatkan intraseluler asidosis. [72] Asidosis yang tidak
menanggapi pemberian natrium bikarbonat mungkin memerlukan manajemen lebih lanjut dengan
hemodialisis standar atau terus menerus Veno-vena hemofiltration . Selain itu, karena rendahnya
metformin yang berat molekul dan kurangnya mengikat protein plasma , teknik ini juga mendapatkan
manfaat dari efisien menghilangkan metformin dari plasma darah , mencegah kelebihan produksi laktat
lebih lanjut. [76] [77] [78]
 Metformin dapat kuantitatif menilai dalam darah, plasma, atau serum untuk memantau terapi,
menentukan diagnosis keracunan, atau membantu dalam penyelidikan kematian medicolegal. Darah
atau konsentrasi plasma metformin biasanya dalam berbagai 1-4 mg / L pada orang yang menerima
terapi obat, 40-120 mg / L pada korban overdosis akut, dan 80-200 mg / L pada kematian. Teknik
kromatografi yang biasa digunakan. [79] [80]

[ sunting ]

Interaksi

The H 2-reseptor antagonis simetidin menyebabkan peningkatan konsentrasi plasma metformin,

dengan mengurangi izin metformin oleh ginjal; [81] kedua metformin dan simetidin dibersihkan dari
tubuh oleh sekresi tubular , dan kedua, terutama kationik (positif dibebankan ) bentuk simetidin, dapat
bersaing untuk mekanisme transportasi yang sama. [82] Sebuah kecil double-blind , studi acak
menemukan antibiotik sefaleksin untuk juga meningkatkan konsentrasi metformin dengan mekanisme
yang sama; [83] secara teoritis, obat kationik lain mungkin menghasilkan yang sama berlaku. [82]

[ sunting ]

Mekanisme kerja

Metformin meningkatkan hiperglikemia terutama oleh produksi glukosa oleh hati menekan (hepatik
glukoneogenesis ). [65] The "rata" orang dengan diabetes tipe 2 telah tiga kali tingkat normal
glukoneogenesis;. pengobatan metformin mengurangi ini dengan lebih dari sepertiga [84] Metformin
mengaktifkan AMP-activated protein kinase (AMPK), enzim yang berperan penting dalam signaling
insulin, keseimbangan energi tubuh secara keseluruhan, dan metabolisme glukosa dan lemak ; [85]
aktivasi AMPK diperlukan untuk efek penghambatan metformin pada produksi glukosa oleh sel hati. [86]
Penelitian yang dipublikasikan dalam mekanisme 2008 metformin dijelaskan lebih lanjut tentang
tindakan, menunjukkan aktivasi AMPK diperlukan untuk peningkatan ekspresi SHP , yang pada gilirannya
menghambat ekspresi dari hati gen gluconeogenic PEPCK dan GLC-6 -Pase . [87] Metformin sering
digunakan dalam penelitian bersama dengan AICAR sebagai agonis AMPK. Mekanisme yang Biguanides
meningkatkan aktivitas AMPK masih belum jelas, namun penelitian menunjukkan bahwa metformin
meningkatkan jumlah sitosol AMP (sebagai lawan dari perubahan total atau AMP AMP total / ATP ). [88]

Selain produksi glukosa hepatik menekan, metformin meningkatkan sensitifitas insulin, meningkatkan
perifer penyerapan glukosa (dengan fosforilasi GLUT-4 faktor penambah), meningkatkan oksidasi asam
lemak , [89] dan menurunkan penyerapan glukosa dari saluran pencernaan . Pemanfaatan perifer
Peningkatan glukosa mungkin karena insulin meningkatkan mengikat pada reseptor insulin. [90] AMPK
mungkin juga memainkan peran, seperti metformin administrasi meningkatkan aktivitas AMPK di otot
rangka. [91] AMPK diketahui menyebabkan GLUT4 penyebaran ke membran plasma , sehingga insulin-
independen penyerapan glukosa. Beberapa tindakan metabolisme metformin yang tampaknya terjadi
dengan AMPK-independen mekanisme, sebuah studi 2008 menemukan "tindakan metabolisme
metformin pada otot jantung dapat terjadi independen dari perubahan aktivitas AMPK dan dapat
dimediasi oleh p38 MAPK - dan PKC yang tergantung mekanisme ". [92]

[ sunting ]

Kimia

Seperti biasa sintesis metformin, awalnya digambarkan pada tahun 1922 dan direproduksi dalam paten
kemudian ganda dan publikasi, melibatkan reaksi dimetilamin hidroklorida dan 2-cyanoguanidine
(disiandiamida) dengan pemanasan. [93] [94]

Menurut prosedur yang dijelaskan di tahun 1975 Aron paten, [95] dan Encyclopedia Farmasi Pabrikan,
[96] equimolar jumlah dimetilamin dan 2-cyanoguanidine dilarutkan dalam toluena dengan pendinginan
untuk membuat terkonsentrasi solusi, dan jumlah equimolar dari hidrogen klorida secara perlahan
ditambahkan. Campuran mulai mendidih sendiri, dan setelah pendinginan, metformin hidroklorida
presipitat dengan 96% hasil .

[ sunting ]

Struktur

Struktur metformin pada umumnya diwakili dalam bentuk tautomer yang salah selama beberapa tahun.
Hal ini telah dikoreksi pada tahun 2005. [97] Perbedaan energi antara tautomer benar dan tautomer
umumnya diwakili sekitar 9 kkal / mol. Obat ini diberikan sebagai hidroklorida metformin. Struktur
hidroklorida metformin juga diperbaiki baru-baru ini. [98] Menurut studi tersebut, metformin memiliki
struktur elektronik yang berbeda dibandingkan dengan bentuk terprotonasi nya. Spesies yang netral
adalah sistem terkonjugasi sederhana. Setelah protonasi, (i) konjugasi rusak, (ii) ikatan hidrogen
intramolekul rusak, (iii) molekul menjadi non-planar (iv) dua pasangan mandiri mendapatkan akumulasi
nitrogen di pusat (v) peningkatan dinamika dalam sistem melalui C proses N = rotasi dan melalui N-
inversi proses. Dengan demikian, elektronik, metformin hidroklorida harus diperlakukan sebagai
perpanjangan sederhana dari metformin. Para nucleophilicity hidroklorida metformin adalah moderat
dan itu adalah properti yang diinginkan. Metformin terbukti termasuk kelas baru senyawa yang disebut
nitreones.

[ sunting ]
Farmakokinetik

Metformin memiliki lisan bioavailabilitas dari 50-60% di bawah puasa kondisi, dan diserap perlahan-
lahan. [82] [99] konsentrasi plasma puncak (C max) dicapai dalam satu sampai tiga jam untuk mengambil
segera-release metformin dan empat sampai delapan jam dengan extended-release formulasi. [82] [99]
Para mengikat protein plasma metformin diabaikan, seperti tercermin dari sangat tinggi volume yang
jelas distribusi (300-1000 L setelah dosis tunggal). negara Mantap biasanya dicapai dalam satu atau dua
hari. [82]

Metformin memiliki nilai asam tetapan disosiasi (pKa) dari 2,8 dan 11,5 dan, karenanya, ada yang sangat
sebagian besar sebagai spesies kationik hidrofilik pada pH fisiologis. Metformin asam disosiasi nilai
konstan (pKa) membuat metformin dasar yang lebih kuat daripada kebanyakan obat dasar lainnya
dengan kurang dari 0,01% serikat dalam darah. Selanjutnya, kelarutan lipid dari spesies serikat adalah
sedikit seperti yang ditunjukkan oleh nilai logP rendah [log (10) dari koefisien distribusi dari serikat
bentuk antara oktanol dan air] dari -1,43. Parameter kimia menunjukkan lipofilisitas rendah dan,
akibatnya, difusi pasif cepat metformin melalui membran sel tidak mungkin. Para logP metformin
kurang daripada phenformin (-0.84) karena substituen metil dua di metformin memberikan lipofilisitas
lebih rendah daripada rantai samping yang lebih besar phenylethyl di phenformin. Derivatif lebih
lipofilik metformin saat ini sedang diselidiki dengan tujuan prodrugs memproduksi dengan penyerapan
lisan lebih baik dari metformin itu sendiri. [100]

Metformin tidak dimetabolisme . Hal ini dibersihkan dari tubuh oleh sekresi tubular dan diekskresikan
tidak berubah dalam urin; metformin tidak terdeteksi dalam plasma darah . dalam waktu 24 jam dari
dosis oral tunggal [82] [101] Rata-rata waktu paruh eliminasi . dalam plasma adalah 6,2 jam [ 82]
Metformin didistribusikan kepada (dan tampaknya terakumulasi dalam) sel darah merah , dengan
eliminasi lebih lama paruh: 17,6 jam [82] (dilaporkan sebagai berkisar 18,5-31,5 jam dalam studi dosis
tunggal non-diabetes orang). [101]

[ sunting ]

Sejarah

Para biguanide kelas obat antidiabetes, yang juga termasuk para agen ditarik phenformin dan
buformin , berasal dari lilac Perancis atau rue kambing (Galega officinalis), tanaman yang digunakan
dalam obat rakyat selama beberapa abad. [102]
G. officinalis, sumber alami galegine

Metformin pertama kali dijelaskan dalam literatur ilmiah pada tahun 1922, oleh Emil Werner dan James
Bell, sebagai produk dalam sintesis N, N-dimethylguanidine. [93] Pada tahun 1929, Slotta dan Tschesche
menemukan gula penurun aksinya pada kelinci, mencatat itu adalah yang paling ampuh dari analog
biguanide yang mereka pelajari. [103] Hasil ini benar-benar lupa, karena lain guanidin analog, seperti
synthalins , mengambil alih, dan yang sendiri segera dibayangi oleh insulin. [104]

Minat metformin, bagaimanapun, mengambil pada akhir 1940-an. Pada tahun 1950, metformin, tidak
seperti beberapa senyawa sejenis lainnya, ditemukan tidak untuk menurunkan tekanan darah dan
denyut jantung pada hewan. [105] Pada tahun yang sama, seorang dokter terkemuka Filipina, Eusebio Y.
Garcia, [106] digunakan metformin (dia menamainya Fluamine) untuk mengobati influenza, katanya
obat "menurunkan gula darah ke batas fisiologis minimum" dan tidak beracun. Garcia juga percaya
metformin memiliki bakteriostatik , antivirus , antimalaria , antipiretik dan analgesik tindakan. [107]
Dalam serangkaian artikel pada tahun 1954, Polandia Janusz farmakolog Supniewski [108] tidak dapat
mengkonfirmasi sebagian besar efek, termasuk gula darah diturunkan, ia itu, bagaimanapun, mengamati
beberapa efek antivirus pada manusia. [109] [110]

Sementara pelatihan di Hôpital de la Pitié , diabetologist Perancis Jean Sterne mempelajari sifat
antihyperglycemic dari galegine, sebuah alkaloid yang diisolasi dari officinalis Galega, yang terkait
dengan struktur metformin dan telah melihat penggunaan singkat sebagai antidiabetes sebuah sebelum
synthalins dikembangkan. [5 ] Kemudian, bekerja di Laboratoires Aron di Paris, ia diminta oleh laporan
Garcia untuk reinvestigate gula darah menurunkan aktivitas metformin dan analog biguanide beberapa.
Sterne adalah yang pertama untuk mencoba metformin pada manusia untuk pengobatan diabetes,. Ia
menciptakan nama "Glucophage" (pemakan glukosa) untuk obat dan mempublikasikan hasil pada tahun
1957 [5] [104]

Metformin mulai tersedia di formularium Nasional Inggris pada tahun 1958. Itu dijual di Inggris oleh
anak kecil bernama Aron Rona. [111]

Minat luas dalam metformin tidak menyalakan kembali sampai penarikan Biguanides lainnya pada
tahun 1970. Metformin telah disetujui di Kanada pada tahun 1972, [112] tetapi tidak menerima
persetujuan dari US Food and Drug Administration (FDA) untuk diabetes tipe 2 sampai 1994. [113]
Diproduksi dengan lisensi oleh Bristol-Myers Squibb , Glucophage adalah merek pertama perumusan
metformin untuk dipasarkan di Amerika Serikat, dimulai pada tanggal 3 Maret 1995. [114] Generic
formulasi sekarang tersedia di beberapa negara, dan metformin diyakini telah menjadi obat antidiabetes
paling banyak diresepkan di dunia. [5]

[ sunting ]

Formulasi

Generik metformin 500 mg tablet, dijual di Inggris

Metformin dijual di bawah beberapa nama dagang , termasuk Glucophage XR, Riomet, Fortamet,
Glumetza, Obimet, Gluformin, Dianben, Diabex, dan Diaformin.

Metformin IR (pembebasan segera) tersedia dalam 500 mg, 850 mg, dan 1000 mg tablet, semua
sekarang generik di Amerika Serikat.

Metformin SR (slow release) atau XR (rilis diperpanjang) diperkenalkan pada tahun 2004, dalam 500 mg
dan 750 mg kekuatan, terutama untuk melawan efek samping yang paling umum pencernaan, serta
meningkatkan kepatuhan dengan mengurangi beban pil . Tidak ada perbedaan dalam efektivitas ada
antara dua persiapan.

[ sunting ]

Kombinasi dengan obat lain

Ketika digunakan untuk diabetes tipe 2, metformin sering diresepkan dalam kombinasi dengan obat
lain. Beberapa yang tersedia sebagai kombinasi dosis tetap , juga dengan tujuan mengurangi beban pil
dan membuat administrasi sederhana dan lebih nyaman. [115]

Pada 2009, kombinasi merek-nama yang paling populer adalah metformin dengan rosiglitazone , dijual
sebagai Avandamet oleh GlaxoSmithKline sejak tahun 2002. [116] [117] Rosiglitazone aktif membuat sel
lebih sensitif terhadap insulin, melengkapi tindakan metformin itu. Pada tahun 2005, semua saham saat
ini dari Avandamet disita oleh FDA dan dihapus dari pasar, setelah pemeriksaan menunjukkan pabrik
tempat itu diproduksi melanggar praktek-praktek manufaktur yang baik . [118] Pasangan obat terus
ditentukan secara terpisah tanpa adanya Avandamet , yang tersedia lagi pada akhir tahun itu.
 Di Amerika Serikat, metformin juga tersedia dalam kombinasi dengan pioglitazone (nama dagang
Actoplus Met), yang sulfonilurea Glipizide (perdagangan Metaglip nama) dan glibenklamid (dikenal
sebagai glyburide di Amerika Serikat, perdagangan Glucovance nama), dengan inhibitor peptidase-4
dipeptidyl sitagliptin (dengan kombinasi dijual dengan nama dagang JANUMET ), yang peptidase-4
inhibitor dipeptidyl saxagliptin (dengan kombinasi dijual dengan nama dagang Kombiglyze XR ), dan
meglitinide repaglinide (PrandiMet). Formulasi generik metformin / Glipizide dan metformin /
glibenclamide yang tersedia (yang terakhir ini lebih populer). [6] Formulasi generik metformin /
rosiglitazone dari Teva telah menerima persetujuan tentatif dari FDA, dan diperkirakan akan mencapai
pasar pada awal 2012 . [119]