KATA PENGANTAR

Assalamu’alaikum Wr. Wb.

Puji syukur Kami panjatkan kehadirat Allah SWT, atas segala limpahan
rahmat dan hidayah-Nya sehingga Kami senantiasa diberi kemudahan dalam
mengerjakan makalah dengan judul “ Studi Bioekivalensi Tablet Pioglitazone 30
mg Relawan Sehat di Thailand” dan bisa menyelesaikannya dengan baik tanpa
halangan suatu apapun.

Kepada ibu Ratih Aryani, M. Farm., Apt. dan Ibu Fitrianti Darusman, M.Si.,
Apt. , Kami sampaikan banyak terima kasih yang tak terhingga atas bimbingan
dan arahan yang telah diberikan kepada Kami. Tanpa itu semua tentunya Kami tak
akan pernah bisa menyelesaikan tugas ini dengan baik. Dan kepada teman-teman
kami juga mengucapkan terimakasih yang tak terhingga atas dukungan dan
bantuan yang senantiasa diberikan kepada Kami. Semoga teman-teman bisa
mengambil sisi baik dari makalah yang Kami buat ini.
Kami menyadari bahwa makalah ini tentu masih jauh dari kesempurnaan,
oleh karena itu kritik dan saran dari semua pihak sangat Kami butuhkan guna
menyempurnakan tugas selanjutnya.
Demikian kiranya yang dapat Kami sampaikan, apabila ada kekurangan
Kami mohon maaf yang sebesar-besarnya. Semoga bermanfaat bagi Kita semua.
Wassalamu’alaikum Wr. Wb.

Bandung, 3 Januari 2018

Penulis
 BAB I
PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Pioglitazon adalah agen tiazolidindion antidiabetes yang digunakan pada
pengobatan diabetes tipe 2. Tiazolidindion bertindak terutama dengan
meningkatkan kepekaan hati dan jaringan perifer terhadap efek insulin, yang
menghasilkan peningkatan pembuangan glukosa yang dimediasi insulin.
tiazolidindion dapat mengikat dengan afinitas tinggi dan mengaktifkan reseptor
aktif proliferator peroksisom aktif-γ (PPAR-γ). Aktivasi PPAR-γ oleh
thiazolidinediones menghasilkan ekspresi gen spesifik yang terlibat dalam
regulasi metabolisme karbohidrat dan lipid, serta meningkatkan diferensiasi
adiposit. Pioglitazone merangsang penyerapan glukosa dan asam lemak ke dalam
sel dengan mempromosikan sintesis dan ekspresi glukosa seluler dan pengangkut
asam lemak (Gillies PS, 2000:60: 333-43). Banyak penelitian tentang pioglitazone
menunjukkan peningkatan kontrol glikemik HbA1c, kadar glukosa plasma puasa,
dan profil lipid serum (Diamant M, 2003 & Madan P, 2005)
Studi bioekivalensi meneliti apakah dua formulasi berbeda dari obat yang
sama menunjukan efek yang sama dalam hal eksposur (Owens DR,2002 &
Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration,
2000). Hal ini merupakan metode yang menarik yang meyakinkan dokter bahwa
dua formulasi obat yang sama akan menghasilkan toksisitas dan efektivitas yang
serupa. Dokter dapat secara rahasia meresepkan obat generik yang lebih murah
sebagai alternatif dari obat aslinya.

1.2 Tujuan
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai bioekivalensi dari dua
formulasi tablet Pioglitazone 30 mg yaitu tablet Actos sebagai pembanding dan
tablet Glista sebagai uji terhadap relawan sehat di Thailand.
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Monografi Pioglitazone HCl

Struktur :

Rumus molekul : C19H20N2O3S.HCl

Sinonim : 5 - [[ 4- [ 2 - (5-Ethyl-2-pyridinyl) ethoxy] phenyl]
methyl ] - 2,4 thiazolidinedione
monohydrochloride
Pemerian :
BM : 392,90
(USP,2006).
2.2 Indikasi
Terapi tambahan pada diet dan olahraga pada diabetes melitus tipe 2

2.3 Kontraindikasi
Hipersensitivitas, gagal jantung atau memiliki riwayat gagal jantung,
kerusakan hati, ketoasidosis, diabetek, kanker kandung kemih atau riwayat kanker
kandung kemih, penggunaan bersama insulin.

2.4 Efek samping

Menurut AHFS, 2006 :
2.4.1 Monoterapi umum
Gangguan penglihatan (1-10%), ISPA (1-10%) , peningkatan berat badan
(1-10%), mati rasa (1-10%)
2.4.2 Monoterapi tidak umum
Sinusitis (0,1-1%), insomnia(0,1-1%).
2.4.3 Kombinasi dengan metformin
 Anemia, gangguan penglihatan (1-10%), flatulen, peningkatan berat
badan, artralgia, sakit kepala (0,1-1%), hematuria, disfungsi ereksi, gagal
jantung (1-10%)
2.4.4 Kombinasi dengan sulfonilurea
Flatulen, peningkatan berat badan (1-10%), pusing (0,1-1%)
2.4.5 Kombinasi dengan keduanya
Hipoglikemia (1-10%)

2.5 Perhatian dan Peringatan

Retensi cairan, gagal jantung, peningkatan berat badan, udem, pantau
fungsi hati, hentikan jika terjadi ikterus, pantau nilai hemoglobin dan hemotokrit,
hipoglikemia, fraktur pada penggunaan jangka panjang, wanita hamil dan
menyusui

2.6 Interaksi Obat dan Makanan

Interaksi dengan Obat :
1. Obat Anti-diabetes lain
Contoh obat anti-diabetes lain seperti insulin, metformin dan
sulfonilurea. Penggunaan obat-obat tersebut bersamaan dengan
pioglitazone dapat meningkatkan risiko edema (peningkatan retensi
cairan pada tubuh/ pembenkakan akibat cairan). Penggunaan bersama
sulfonilurea juga dapat menurunkan gula dalam darah (Karen Baxter,
2010)
2. Gemfibrozil; Ketoconazole
Penggunaan obat tersebut bersama pioglitazone harus hati-hati
karena dapat meningkatkan kadar anti-diabetes ini dalam darah.
3. Rifampicin
Penggunaan rifampicin bersamaan dengan anti-diabetes ini
dapat menurunkan kadar pioglitazon dalam darah. Bagi Anda yang
sedang mengonsumsi rifampicin, konsultasikan kepada dokter Anda
untuk mengubah dosis pioglitazone yang Anda terima
 https://www.dokterbabe.com/obat/pioglitazone/

2.7 Data Farmakokinetika

2.7.1 C maks
2.7.2 T1/2 Eliminasi
2.7.3 Tempat Eksresi
Setelah pemberian oral, rata-rata 15-30% dosis pioglitazone
dikeluarkan dalam urin. Eliminasi pioglitazone melalui ginjal dapat
diabaikan, dan obat terutama diekskresikan sebagai metabolit dan
konjugatnya. Diperkirakan sebagian besar dosis oral diekskresikan pada
empedu tanpa diubah maupun sebagai metabolit dan dieliminasi dalam
feses. Rata-rata waktu paruh pioglitazone berkisar 3-7 jam dan
pioglitazone total 16-24 jam. Cl pioglitazone, CL/F berkisar 5-7 l/jam.
2.7.4 Tempat Absorbsi
Pemberian oral, pada saat puasa, pioglitazone dapat diukur
kadarnya dalam serum pada 30 menit pertama, dengan konsentrasi puncak
diamati dalam 2 jam. Makanan dapat sedikit menunda waktu puncak
konsentrasi dalam serum menjadi 3 sampai 4 jam, tapi tidak mengubah
tingkat absorpsi.
2.7.5 Bentuk Metabolitnya
Pioglitazone dimetabolisme secara luas dengan cara hidroksilasi
dan oksidasi; metabolit-metabolit juga sebagian diubah menjadi
glukuronida dan konjugat sulfat. Metabolit M-II dan M-IV (derivat
hidroksi dari pioglitazone) dan M-III (derivat keto pioglitazone) secara
farmakologi aktif pada hewan percobaan dengan diabetes tipe 2. Dalam
hubungan dengan pioglitazone, M-III dan M-IV adalah bentuk utama yang
berhubungan dengan obat yang ditemukan dalam serum manusia setelah
pemberian dosis berulang. Pada waktu tunak, baik pada relawan maupun
pasien dengan diabetes tipe 2, pioglitazone terdiri dari kira-kira 30-50%
dari total konsentrasi serum puncak dan 20-25% dari total AUC.
Pioglitazone diinkubasi dengan P450 manusia atau mikrosom hati manusia
menghasilkan terbentuknya M-IV serta pada tingkat yang lebih sedikit M-
II. Sitokrom utama isoform P450 yang terlibat dalam metabolisme hepatik
pioglitazone adalah CYP2C8 dan CYP3A4 dengan kontribusi dari
berbagai isoform lainnya termasuk sebagian besar ekstrahepatik CYP1A1.
Ketokonazol menghambat sampai dengan 85% metabolisme hepatik
pioglitazone secara in vitro pada konsentrasi molaritas sebanding dengan
pioglitazone. Pioglitazone tidak menghambat aktivitas P450 ketika
diinkubasi dengan mikrosom hati P450 manusia. Belum ada studi in vivo
pada manusia untuk menyelidiki induksi CYP3A4 oleh pioglitazone.
 BAB III
DESAIN PERCOBAAN

Penelitian acak, dosis tunggal, puasa, dua periode, dua urutan, crossover
dengan setidaknya satu minggu periode washout dilakukan. Sukarelawan
dialokasikan ke dalam dua kelompok yang sama. Setiap relawan ditugaskan ke
kelompok studi tertentu menggunakan tabel pengacakan pra-cetak yang dibuat
oleh Microsoft Excel.

Selama setiap periode, para relawan tersebut dirawat di Pusat Penelitian

Klinis Siriraj, Rumah Sakit Siriraj. Setelah semalam berpuasa setidaknya 8 jam,
mereka menerima tablet pioglitazone 30 mg bersama dengan 240 mL air minum.
Relawan melanjutkan puasa selama 4 dan 2 jam untuk makanan dan air masing-
masing setelah pemberian obat. Sebelum dan sesudah setiap periode penelitian ini,
relawan diperiksa oleh dokter. Untuk keamanan relawan, gula darah dipantau
pada usia 12, 24, dan 48 jam setelah pemberian obat (Pusat Informasi Obat
Nasional,2015).
 BAB IV
SUBJEK

Jumlah subyek yang dibutuhkan dihitung berdasarkan parameter

bioavailabilitas yang utama, yakni AUC atau luas area dibawah kurva kadar obat
dalam darah terhadap waktu, yang menunjukkan jumlah obat yang masuk
peredaran darah sistemik. Pada penilitian ini digunakan, 24 relawan Thailand
yang sehat berusia antara 18-45 tahun dengan indeks massa tubuh antara 18-24 kg
/ m2 direkrut di Pusat Penelitian Klinis Siriraj, Rumah Sakit Siriraj. Setelah
menjelaskan rincian dan tujuan penelitian ini, semua sukarelawan yang sehat
memberikan informasi secara tertulis.

Semua relawan yang sehat tidak boleh merokok, tidak boleh minum
alkohol, dan bebas dari penyakit jantung, hati, ginjal, gastrointestinal, dan
hematologis yang signifikan, seperti yang dinilai oleh pemeriksaan fisik dan
pemeriksaan laboratorium berikut : nilai BUN, kreatinin, aspartat
aminotransferase, alanin aminotransferase, bilirubin total, alkali fosfatase, gula
darah puasa, dan antigen permukaan hepatitis B. Tes kehamilan urin negatif pada
semua relawan wanita. Relawan tidak memiliki riwayat alergi terhadap
pioglitazone dan / atau penyusunnya dan tidak menerima obat lain dalam waktu
14 hari sebelum pemberian obat studi pertama.
 BAB VI
SAMPEL UJI DAN WAKTU SAMPLING

Sampel uji yang digunakan adalah plasma darah. Waktu sampling yang
digunakan adalah 0,25; 0,50; 0,75; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8; 12; 24, dan 48 jam
setelah pemberian oral.
 BAB VII
SENYAWA YANG DITENTUKAN DAN ANALISIS

5.1 Analisis Sampel Dan Analisis Pioglitazone

Dikumpulkan sebanyak 5ml sampel darah pada lengan bagian bawah

masing-masing subyek menggunakan kateter IV. Lima belas sampel dikumpulkan
pada rentang waktu : 0 (sebelum dosis); 0,25; 0,50; 0,75; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8;
12; 24, dan 48 jam setelah pemberian oral. Kemudian sampel darahnya
disentrifugasi dan fraksi plasmanya dikumpulkan dan disimpan pada suhu -70°C
sampai dianalisis.

Plasma pioglitazone diukur dengan metode spektrometri massa cair

(LCMS/MS) yang sudah divalidasi (Yamashita K,dkk 1996 & Zhong WZ, 1996).
Rosiglitazone digunakan sebagai standar internal. Pioglitazone diekstraksi dengan
teknik ekstraksi cair-cair menggunakan metil-t-butil eter dan 1-chlorobutane.
Semua fase organik dievaporasi hingga kering di bawah gas nitrogen. Sisa
ekstraksinya dilarutkan kembali dan disuntikkan ke HPLC. Fase gerak terdiri dari
asetonitril dan amonium asetat. Peralatan analisis yang digunakan adalah
perangkat HPLC ditambah dengan detektor selektif massa. Reaksi pemantauan
yang dipilih (SRM) menggunakan range dari m/z 356.98 sampai 119.08 untuk
pioglitazone dan dari m/z 358.00 sampai 135.06 untuk standar internal. Validasi
metode ini dilakukan seperti yang direkomendasikan oleh USFDA. Kalibrasi
Kurva linier dengan r2 = 0,998843 dan Batas kuantifikasi yang minimum untuk uji
divalidasi adalah 0,5 ng/ml. Keakuratan dan presisi inter-assay (CV (%)) untuk
pioglitazone berkisar antara masing-masing 97,54 sampai 104,00 dan 7,24 sampai
14,03%. Pioglitazone dihitung dengan menggunakan MassLynx versi 4.0.

5.2 Analisis Farmakokinetik Dan Statistik

 Model farmakokinetik non-kompartemen digunakan untuk menentukan
parameter farmakokinetik dari pioglitazone. Parameter farmakokinetik, yaitu,
AUC0 → t, AUC0 → ∞, Cmax, tmax, t1/2 ditentukan dengan Edisi WinNonlin
versi 3.1.

Perbandingan statistik antara parameter farmakokinetik dari kedua

proliferasi dianalisis dengan menggunakan ANOVA dua arah dengan p <0,05
untuk signifikansi statistik untuk menilai pengaruh perumusan, periode, urutan,
subjek dalam urutan. Interval kepercayaan 90 persen dari uji / rujukan rasio
Cmax, AUC0 → t dan AUC0 → ∞ menggunakan Data log transformed
ditentukan. Perbandingan antara dua formulasi tersebut akan diterima jika 90
persen confidence interval (CI) dari log diubah Cmax, AUC0 → t dan AUC0 → ∞
dari uji jatuh dalam 80-125% dari produk aslinya (Benet LZ,1993).
 BAB VIII
PERHITUNGAN
- AUCt = Area di bawah kurva kadar obat (atau metabolit) dalam plasma (atau
serum atau darah) terhadap waktu dari waktu 0 sampai waktu terakhir kadar obat
diukur–dihitung secara trapezoidal.
- AUC∞ = AUC dari waktu 0 sampai waktu tidak terhingga = AUCt + Ct / ke
menggambarkan jumlah obat yang bioavailable.
- Cmax = kadar puncak (maksimal) obat ( atau metabolit) dalam plasma (atau
serum atau darah) yang teramati.
- tmax = waktu sejak pemberian obat sampai dicapai Cmax
- t1/2 = waktu paruh obat (atau metabolit) dalam plasma (atau serum atau darah)
AUC∞ dan Cmax merupakan parameter yang paling relevan untuk penilaian BE.
AUCt paling dapat dipercaya untuk menggambarkan besarnya absorpsi (jumlah
obat yang bioavailabel).
 BAB IX
ANALISIS DATA

8.1 Analisis Statistika

8.1.1 Dari data darah

-Parameter bioavailabilitas. yang dibandinqkan untuk penilaian

bioekivalensi adalah AUC, Cmax dan tmax

-Cara menghitung AUC0-t ; AUC0-∞ , t1/2

-Data yang bergantung pada kadar yakni AUC dan Cmax, harus
ditransformasi logaritmik (ln) terlebih dulu sebelum dilakukan analisis
statistik karena kinetik obat mengikuti kinetik first order sehingga
dalam skala logaritmik akan diperoleh distribusi yang normal dan
varians yang homogen.

produk dibandingkan menggunakan analisis varians (ANOVA) untuk desain

menyilang 2-way yang memperhitungkan sumber-sumber variasi berikut :
produk obat yang dibandingkan (Test dan Reference),periode pemberian obat (I
dan II). Demikian juga nilai-nilai ln Cmax ke-2 produk dibandingkan dengan
cara yang sama
 DAFTAR PUSTAKA

AHFS, 2006. AHFS Drug Information, American Society of Health Sistem

Pharmacist. Wisconsin : USA.

Benet LZ. 1993. Bioavailability and bioequivalence: definition and difficulties in

acceptance criteria. In: Midha KK. Blume HH. Bio-International
bioavailability, bioequivalence and pharmacokinetics. Stuttgart:
Medpharm GmbH scientific.

BPOM, 2004, Informatorium Obat Nasional Indonesia Pioglitaazon, Badan

Pengawas Obat dan Makanan republik Indonesia : Jakarta.

Diamant M, Heine RJ. Thiazolidinediones in type 2 diabetes mellitus: current

clinical evidence. Drugs 2003; 63: 1373-405.
Gillies PS,Dunn CJ. 2000. Pioglitazone Drugs.
Karen Baxter, 2010. Stockley’s Drug Interactions 9th. London, UK :

Pharmaceutical Press.
Madan P. Effect of thiazolidinediones on lipid profile. CMAJ 2005; 173: 344-5.

Owens DR. Thiazolidinediones: a pharmacological overview. Clin Drug Investig

2002; 22: 485-505.

The United State Pharmacopeial Convention. (2006). The United States

Pharmacopeia (USP). 30th Edition. United States.

U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration,
Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for
industry: Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for
immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics
classification system. August 2000.
Yamashita K, Murakami H, Okuda T, Motohashi M. High-performance liquid
chromatographic determination of pioglitazone and its metabolites in
human serum and urine. J Chromatogr B Biomed Appl 1996; 677: 141-6.
Zhong WZ, Williams MG. Simultaneous quantitation of pioglitazone and its
metabolites in human serum by liquid chromatography and solid phase
extraction. J Pharm Biomed Anal 1996; 14: 465-73.