The Evidence Based T2DM Management Using Vildagliptin

in Combination with Insulin

Sri Murtiwi
Division of Endocrinology and Metabolism
Department of Internal Medicine Faculty of Medicine Airlangga University

Pendahuluan

Prevalensi diabetes semakin lama semakin meningkat, International Diabetes

Federation (IDF) 2015 melaporkan bahwa jumlah penderita diabetes didunia
mencapai 415 juta orang dan diperkirakan pada tahun 2040 akan meningkat menjadi
642 juta orang. Lebih dirinci lagi bahwa setiap 11 orang dewasa ada 1 pasien diabetes
dan diperkirakan akan meningkat menjadi 1 pasien diabetes setiap 10 orang dewasa,
dimana 1 dari 2 pasien diabetes dewasa tersebut ternyata tidak terdiagnosis 9.
Diabetes mellitus tipe2 (DMT2) merupakan penyakit yang kronis progresif
yang artinya bahwa kemampuan fungsi sel  pankreas semakin lama semakin
menurun sehingga dalam perjalanannya membutuhkan terapi insulin untuk dapat
meregulasi glukosa darahnya. Menurut penelitian UKPDS bahwa pasien DM yang
datang berobat ternyata 50% sudah dengan komplikasi, 50% pasien fungsi sel 
pankreas sudah tinggal 50%. Ini membuktikan bahwa pasien DM datang berobat
sudah dalam keadaan terlambat, ditambah lagi dari penelitian pencapaian kendali
glukosa darah dengan target terapi HbA1c<7% kurang dari 40% tidak hanya di
Indonesia namun juga terjadi di Negara Asia yang lain. Walaupun sudah banyak
macam obat antidiabetik (OAD) fungsi sel  pankreas tetap menurun sehingga
memerlukan intensifikasi terapi dengan memulai terapi kombinasi seawal mungkin
dengan OAD yang mempunyai mekanisme kerja yang berbeda atau memulai dengan
terapi insulin ketika fungsi sel  pankreas menurun. Namun adanya keterlambatan
untuk memulai dan mengintensifkan terapi insulin merupakan problem major yang
terjadi diseluruh dunia. Di Asia pada saat memulai intensifikasi insulin rerata HbA1c
> 9%, disertai adanya ketakutan terjadinya hipoglikemia dan peningkatan berat badan
yang merupakan hambatan untuk memulai terapi insulin sejak dini dan penggunaan
insulin secara optimal. Sehingga diperlukan OAD yang secara bermakna dapat
memperbaiki kendali glukosa darah tanpa meningkatkan risiko hipoglikemi dan
meningkatkan berat badan bila dikombinasi dengan terapi insulin 6.

Vildagliptin

Merupakan penghambat enzim dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) yang selektif

dan sangat kuat meningkatkan kadar GLP-1 dan GIP endogen dan meningkatkan
sensitifitas sel  dan sel ∝ pankreas terhadap kadar glukosa darah. Penelitian
membuktikan bahwa vildagliptin dapat menurunkan HbA1c secara bermakna baik
sebagai monoterapi pada pasien baru terdiagnosis maupun kombinasi dengan
metformin atau dengan pioglitazone tanpa meningkatkan berat badan dengan efek
samping hipoglikemi minimal 7. Mekanisme kerja DPP-4 inhibitor dalam
memperbaiki kadar glukosa darah pada pasien diabetes mellitus tipe-2 (DMT2)
dengan cara menghambat degradasi GLP-1 dan GIP yang akan memperpanjang efek
fisiologi dan meningkatkan sensitivitas sel  dan sel  pankreas terhadap glukosa.
GLP-1 dan GIP meningkatkan sekresi insulin yang dimediasi oleh glukosa darah
dimana GLP-1 menurunkan kadar glucagon pada waktu hiperglikemi dan GIP
meningkatkan kadar glucagon pada waktu hipoglikemi. Efek GIP menjadi sangat
menarik karena mempunyai efek proteksi terhadap hipoglikemi.

Gambar 1. Mekanisme kerja DPP-4 inhibitor dikutip dari Abel T, 2011 www.intechopen.com

Regimen terapi kombinasi insulin dan DPP-4 inhibitor telah masuk dalam
algoritme penatalaksanaan DM2 pada joint position statement of American Diabetes
Association (ADA) dan European Association for the Study of Diabetes (EASD)
maupun pada algoritme penatalaksanaan DMT2 PERKENI 2015.

Beberapa penelitian yang mendukung efikasi dan keamanan vildagliptin

dikombinasikan dengan insulin :

Penelitian yang dilakukan oleh Kothny W et all., 2013 dengan judul Improved
glycemic control with vildagliptin added to insulin, with or without metformin, in
patients with type2 diabetes mellitus. Penelitian ini bertujuan untuk menilai efikasi
dan keamanan vildagliptin dosis 2x50 mg ditambahkan pada pasien DMT2 yang telah
mendapat terapi insulin. Metode penelitian adalah multicenter, double-blind, placebo-
controlled, parallel group, clinical trial pada pasien DMT2 yang tidak terkontrol
dengan terapi insulin dengan atau tanpa metformin. Pasien mendapatkan tambahan
terapi vildagliptin 2x50ng atau placebo selama 24 minggu. Hasil dari penelitian ini
dari 449 pasien dirandom untuk mendapatkan vildagliptin (n=228) atau placebo
(n=221). Setelah 24 minggu didapatkan perbedaan penurunan HbA1c antara
vildagliptin dan placebo pada semua populasi penelitian sebesar -0.7± 0.1%
(p<0.001), pada sub group yang mendapat terapi metformin sebesar -0.6 ± 0.1%
(p<0.001) dan -0.8 ± 0.2% (p<0.001) pada subgroup tanpa metformin. Terapi dengan
vildagliptin bisa ditoleransi dengan baik dan angka kejadian hipoglikemi sama rendah
dibanding dengan placebo (8.4 vs 7.2%, p=0.66) dan tidak berhubungan dengan
peningkatan berat badan (+0.1 vs -0.4 kg). Kesimpulan pada penelitian ini adalah
vildagliptin 2x50 mg/hari ditambahkan pada terapi insulin dapat menurunkan HbA1c
pada DMT2 yang tidak terkendali dengan insulin dengan atau tanpa metformin.
Vildagliptin ditoleransi dengan baik dengan keamanan yang sama dengan placebo.
Hasil ini dapat dicapai dengan tanpa peningkatan berat badan atau meningkatnya
kejadian hipoglikemi dan terjadi perbaikan kendali glukosa darah 5.

Gambar 2. (A) Unadjusted mean changes (± s.e.) in HbA1c over time. (B) adjusted mean change (± s.e.)
in HbA1c from baseline to study end point. Study end point define as the final available
postrandomization assessment obtained at any visit, prior to start of major changes in insulin
background therapy, up to the final scheduled visit including week 24. BL, baseline; EP ,end point;
*p<0.001 . Dikutip dari Kothny W et all. Diabetes Obesity and Metabolism 2013;15: 252-257

Fonseca V et all., 2007 dengan judul Addition of vildagliptin to insulin

improves glycemic control in type diabetes. Penelitian ini bertujuan untuk menilai
efikasi dan toleransi vildagliptin bila ditambahkan pada pasien DMT2 yang telah
mendapatkan terapi insulin. Penelitian ini adalah penelitian multicenter, 24-week,
double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel group pada pasien DMT2
yang tidak terkendali (HbA1c= 7.5-11%) dengan insulin. Pasien yang mendapatkan
vildagliptin dosis 2x 50 mg (n=144) atau placebo (n=152), terapi insulin tetap
diteruskan. Hasil penelitian ini dengan rerata HbA1c awal antara 8.4 ±0.1% pada dua
kelompok. Didapatkan perbedaan perubahan HbA1c dari awal sebesar -0.5±0.1%
pada kelompok vildagliptin dan -0.2 ±0.1% pada kelompok placebo dan perbedaan ini
bermakna (p=0.01). Pada pasien yang berumur ≥ 65 tahun perbedaan perubahan
HbA1c -0.7 ±0.1% pada kelompok vildagliptin vs -0.1 ±0.1% pada kelompok placebo
(p<0.01). Angka kejadian efek samping adalah sama pada kelompok vildagliptin
(81.3%) dan kelompok placebo (82.9%), namun efek samping hipoglikemi lebih
rendah (p<0.001) dan lebih ringan (p<0.05) pada kelompok yang mendapatkan
vildagliptin dibanding dengan placebo. Kesimpulan dari penelitian ini adalah
vildagliptin menurunkan HbA1c pada DMT2 yang tidak terkendali dengan terapi
insulin dosis tinggi. Disamping itu penambahan vildagliptin pada terapi insulin
berhubungan dengan menurunnya efek samping hipoglikemi berat 2.
Gambar 3. Mean HbA1c during 24-week treatment with vildagliptin (50mg twice daily, n=140) or
placebo (n=149) in patients with T2DM on continuing insulin therapy. Mean ± SE, intent to treat
population. Closed triangles, vildagliptin + insulin; open circles, placebo + insulin
Dikutip dari Fonseca V et all. Diabetologia 2007; 50:1148-1155

Gambar 4. Evens per patient-year of confirmed hypoglycemia (a) and severe hypoglycemia (b) during
24-week treatment with vildagliptin (50mg twice daily, n=144) (filled bars; value for severe
hypoglycemia=0.00) or placebo (+insulin; n=152) (open bars). *p<0.05, *** p<0.001 vs placebo
Dikutip dari Fonseca V et all. Diabetologia 2007; 50:1148-1155

Kozlovski P et al.,2013 dengan judul Vildagliptin-insulin combination

improves glycemic control in Asian with type diabetes. Tujuan penelitian adalah
menilai efikasi dan keamanan vildagliptin 2x50 mg bila ditambahkan pada pasien
DMT2 populasi Asia yang telah mendapatkan terapi insulin. Metode penelitian ini
adalah post hoc analysis of a sub-group of Asian patients from a multicenter,
randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group pada pasien DMT2
yang tidak terkendali dengan terapi insulin dengan atau tanpa metformin. Jumlah
pasien 175 di random 1:1 untuk mendapatkan vildagliptin dengan dosis 2x50 mg/hari
(n=87) atau placebo (n=86), penelitian selama 24 minggu. Perubahan HbA1c dan
glukosa darah puasa, dari awal ke akhir penelitian dianalisa dengan menggunakan
analisa model covariance. Hasil dari penelitian selama 24 minggu perbedaan rerata
perubahan HbA1c antara vildagliptin dan placebo adalah adalah 0.82% (8.96
mmol/mol;p<0.001) pada subgroup Asian, 0.85% (9.29 mmol/mol ;p<0.001) pada
pasien yang mendapatkan terapi metformin dan 0.73%(7.98 mmol/mol;p<0.001) pada
pasien tanpa metformin, semuanya menggunakan vildagliptin. Tidak didapatkan
perbedaan perubahan glukosa darah puasa antara kelompok terapi. Berat badan stabil
antara 2 kelompok terapi (+0.3 kg dan – 0.2 kg secara berurutan untuk vildagliptin
dan placebo). Secara keseluruhan vildagliptin aman dan dapat ditoleransi dengan baik
dengan efek samaping hipoglikemi sama rendah (8.0% vs 8.1%) dan tidak didapatkan
pengalaman efek samping hipoglikemi berat diantara dua kelompok. Kesimpulan
penelitian ini bahwa pada pasien DMT2 populasi Asia yang tidak terkendali dengan
insulin (dengan atau tanpa disertai metformin), terapi kombinasi insulin- vildagliptin
secara bermakna menurunkan HbA1c disbanding dengan placebo tanpa meningkatkan
risiko hipoglikemi maupun peningkatan berat badan 6.

Gambar 5. Mean change .A: Mean change in HbA1c over time ; B: Adjusted mean change in HbA1c
from baseline to endpoint. BL: Baseline; EP: End point; p<0.001
Kozlovski P et al.World J Diabetes 2013; 4(4): 151-156

Penelitian oleh Tang Y-Zh et al.,2015 dengan judul Efficacy and safety of
vildagliptin, sitagliptin, and linagliptin as add-on therapy in Chinese patients with
T2DM inadequately controlled with dyual combination of insulin and traditional oral
hypoglycemic agent. Penelitian ini bertujuan untuk menilai efikasi dan keamanan 3
DPP-4 inhibitor (Vildagliptin, sitagliptin, linagliptin) bila ditambahkan pada pasien
DMT2 populasi China yang tidak terkendali glukosa darahnya dengan terapi dua
kombinasi insulin dan metformin atau acarbose. Metode peneltian, sejumlah 535
pasien DMT2 yang telah gagal mencapai kendali glukosa darah dengan insulin dan
OAD tradisional dirandom untuk mendapatkan vildagliptin, sitagliptin, linagliptin.
Selama penelitian dievaluasi indek masa tubuh (IMT), HbA1c, glukosa darah puasa
dan postprandial, dosis insulin, dan efek samping obat. Hasil penelitian menunjukkan
HbA1c awal adalah 9.59±1.84% (kelompok vildagliptin), 9.22±1.60% (kelompok
sitagliptin dan 9.58±1.80% (kelompok linagliptin). Pada minggu 12 turun menjadi
8.16±1.29% (vildagliptin), 8.56±1.96% (linagliptin), 8.26±0.08% (sitagliptin).
Perubahan HbA1c dari awal -1.33±0.11% (vildagliptin), -0.84±0.11% (sitagliptin),
dan -0.81±0.08 % (linagliptin), kelompok vildagliptin mempunyai penurunan HbA1c
yang paling besar (p<0.05). Proporsi pasien yang bisa mencapai target HbA1c sebesar
66.27% (vildagliptin), 52.73%(sitagliptin), 55.49 % (linagliptin) dan kelompok
vildagliptin paling tinggi pencapaian target HbA1c (p<0.05). Nilai kadar glukosa
darah puasa maupun postprandial awal penelitian adalah sama pada tiga kelompok
penelitian. Pada minggu 12 rerata kadar glukosa darah puasa 7.31 ± 1.50 mmol/L
(vildagliptin), dan 6.90 ± 1.55 mmol/L (linagliptin) secara bermakna lebih rendah
dibanding dengan kelompok sitagliptin 8.02 ± 4.48 mmol/L; p<0.05. Kelompok
linagliptin mempunyai rerata glukosa darah postprandial yang paling rendah diikuti
dengan kelompok vildagliptin secara bermakna juga lebih rendah (p=0.000) dibanding
dengan kelompok sitagliptin. Disamping itu dosis insulin kelompok vildagliptin
paling rendah dibanding dengan kelompok lain pada minggu 6 dan minggu 12.
Selama penelitian didapatkan efek samping ringan. Kesimpulan dari penelitian ini
adalah bahwa ketiga DPP-4 inhibitor nampak efektif dan aman sebagai tambahan
terapi pada pasien DMT2 yang telah mendapatkan 2 kombinasi terapi insulin dan
OAD. Vildagliptin menunjukkan lebih efektif dalam penurunan kebutuhan insulin dan
pencapaian target HbA1c dibanding dengan kelompok sitagliptin dan linagliptin 8.

Vildagliptin dan gangguan fungsi ginjal berat

Pada pasien diabetes sering didapatkan komplikasi gagal ginjal kronis

(nefropati diabetik), hiperglikemi dengan komplikasi gagal ginjal mendapat kesulitan
untuk mengoreksi oleh karena ada keterbatasan dalam penggunaan obat serta
tingginya faktor komorbiditas. Untuk mengatur kendali glukosa darah yang baik pada
gangguan fungsi ginjal sering mendapatkan kesulitan untuk mengatur dosis insulin
karena sering mendapatkan komplikasi hipoglikemi. Untuk ini diperlukan kombinasi
obat yang bisa menurunkan glukosa darah tanpa risiko hipoglikemi.
Vildagliptin merupakan DPP-4 inhibitor yang menghambat inaktivasi GLP-1
dan GIP sehingga kadar GLP-1 dan GIP aktif tetap tinggi dalam darah dan
memperbaiki fungsi sel islet serta meningkatkan sensitivitas  dan sel ∝ pankreas
terhadap glukosa. Pada penelitian menunjukan vildagliptin mempunyai efek samping
hipoglikemi rendah pada DMT2 lanjut yang membutuhkan terapi insulin. Penelitian
pada pasien DMT2 dengan gangguan fungsi ginjal sedang dan berat selama 24
minggu dan satu tahun pengobatan, keduanya menunjukkan efikasi dan keamanan
vildagliptin 50 mg /hari. Pada penelitian tersebut 80% pasien dengan gangguan fungsi
ginjal berat (estimasi GFR<30 mL/min/1.73m2) awalnya glukosa darah tidak
terkendali walaupun telah mendapatkan terapi insulin.
Penelitian oleh Lukashevich V et al., 2013 dengan judul Efficacy of
vildagliptin in combination with insulin in patients with type2 diabetes and severe
renal impairement. Penelitian ini bertujuan untuk menilai efikasi vildagliptin 50
mg/hari pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal berat (estimasi GFR<30
mL/min/1.73m2) dan DMT2 lanjut yang tidak terkendali dengan terapi insulin serta
mempunyai risiko tinggi hipoglikemi. Penelitian dilakukan selama 24 minggu pada
pasien DMT2 lanjut (lama DM rerata 19 tahun) membandingkan efikasi dan
keamanan vildagliptin 50mg/hari dengan placebo. Jumlah pasien (n=178) dengan
gangguan fungsi ginjal berat (estimasi GFR sekitar 21 mL/min/1.73m 2, dirandom 100
pasien vildagliptin, 78 pasien placebo), semua pasien mendapatkan terapi insulin
(baik sebagai monoterapi atau kombinasi dengan obat antidiabetik oral yang lain).
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa kombinasi vildagliptin dengan insulin
menurunkan HbA1c awal (7.7% ± 0.1%) sebesar -0.9%±0.4% dan perbedaan
perubahan HbA1c antara vildagliptin-placebo -0.6%± 0.2% (p<0.001). Pencapaian
HbA1c<7% vildagliptin lebih tinggi secara bermakna dibanding dengan placebo
(45.2% vs 22.8%, p=0.008). Sedangkan efek samping hipoglikemia kombinasi
vildagliptin dan insulin sama dengan placebo tanpa meningkatkan berat badan. Kedua
regimen terapi dapat ditoleransi dengan baik dengan kejadian efek samping, efek
samping berat dan kematian hampir sama 1.
 Gambar 6. Time of course of mean HbA1c in patient with severe renal impairment receiving
insulin therapy. Notes: Mean ± standard error. n for vildagliptin group at baseline and week
24=99 and 81 patients, respectively; n for placebo group at baseline and week 24=77 and 59
Lukashevich V et al.Diabetes Obesity and Metabolism 2011;13: 947-954

Ringkasan

DMT2 merupakan penyakit kronis progresif sehingga dalam perjalanannya

sering membutuhkan terapi insulin untuk dapat mengendalikan kadar glukosa
darahnya. Walaupun telah mendapatkan terapi insulin kombinasi dengan OAD, sering
target kendali glukosa darah juga tidak tercapai. Yang menjadi hambatan dalam
pencapaian target pasien yang telah mendapatkan terapi insulin adalah efek samping
hipoglikemi dan peningkatan berat badan. Untuk ini diperlukan kombinasi obat yang
mempunyai efek samping hipoglikemi rendah dan tidak meningkatkan berat badan.
Salah satu OAD yang efektif menurunkan HbA1c, efek samping hipoglikemi rendah
serta tidak meningkatkan berat badan adalah golongan DPP-4 inhibitor. Pada makalah
ini telah disampaikan beberapa penelitian yang membuktikan vildagliptin efektif
menurunkan HbA1c, efek samping hipoglikemi rendah dan tidak meningkatkan berat
badan bila dikombinasi dengan terapi insulin, bahkan vildagliptin kombinasi insulin
juga aman digunakan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal berat dengan dosis
vildagliptin 50 mg/hari.

Daftar Pustaka

1. Lukashevich V, Schweizer A, Foley JE, Dickinson Sh, Groop PH, Kothny W.

Efficacy of vildagliptin in combination with insulin in patients with type2
diabetes and severe renal impairement. Vascular Health and Risk
Management 2013; 9: 21-28

2. Fonseca V, Schweizer A, Albrecht D, Baron MA. Addition of vildagliptin to

insulin improves glycemic control in type2 diabetes. Diabetologia 2007;
50:1148-1155

3. Abel T. A New Therapy of Type2 Diabetes: DPP-4

Inhibitor.www.intechopen.com 2011

4. Lukashevich V, Schweizer A, Shao Q, Groop PH, Kothny W. Safety and

efficacy of vildagliptin versus placebo in patients with type2 diabetes and
 moderate or severe renal impairment: a prospective 24-week randomized
placebo-controlled trial. Diabetes Obesity and Metabolism 2011;13: 947-954

5. Kothny W , Foley JE , Kozlovki P, Shao Q, Gaklwoitz B, Lukashevich V.

Improved glycemic control with vildagliptin added to insulin, with or without
metformin, in patients with type2 diabetes mellitus. Diabetes Obesity and
Metabolism 2013;15: 252-257

6. Kozlovki P ,Foley J , Shao Q, Lukashevich V, Kothny W. Vildagliptin-insulin

combination improves glycemic control in Asians with type2 diabetes. World
J Diabetes 2013; 4(4): 151-156

7. Vonseca V, Baron MA, Shao Q, Dejager S. Sustained efficacy and reduced

hypoglycemia during one year of treatment with vildagliptin added to insulin
in patients with type2 diabetes mellitus. Horm Metab Res 2008;40: 427-430

8. Tang Y-Zh, Wang G, Jiang Zh-H, Yan T-T, Chen Y-J, Yang M, Meng L-L,
Zhu Y-J, Li Ch-G, Li Zh, Yu P, Ni Ch-L. Efficacy and safety of vildagliptin,
sitagliptin and linagliptin as ad-on therapy in Chinese patients with T2DM
inadequately controlled with dual combination of insulin and traditional oral
hypoglycemic agent. Diabetol Metab Syndr 2015;7:91-100

9. International Diabetes Federation (IDF) Diabetes Atlas 7th Edition 2015

10. Abel T 2011. A New Therapy of Type2 Diabetes: DPP-4

Inhibitor.www.intechopen.com