PENGEMBANGAN OBAT

“PENEMUAN OBAT DARI EFEK

SAMPING : METFORMIN’’

Dosen Pengampu : Dr. Erlinda Husni, M.Si, Apt

VANNY SWANTIKA MINANDA ALSI

1921012005
 Latar Belakang
 Menurut Depkes RI (2005) metformin dapat menurunkan kadar glukosa
darah dengan cara memperbaiki transport glukosa ke dalam sel-sel otot.
Metformin dapat memperbaiki uptake glukosa sampai sebesar 10-40%.
Efek samping yang sering terjadi adalah muntah, asidosis laktat, nausea,
dan terkadang diare. Menurut Perkeni (2015) metformin merupakan obat
pilihan pertama untuk pengobatan DM tipe 2 pada sebagian besar kasus.

 Metformin merupakan OAD pilihan pertama untuk pasien yang di

diagnosa diabetes melitus tipe 2. Metformin direkomendasikan karena
dapat menurunkan HbA1c, efek hipoglikemia yang rendah, berpotensi
untuk menurunkan berat badan dan pada penderita yang obesitas dapat
terhindar dari resiko kardiovaskular (Irons, 2013).
 KIMIA METFORMIN
 Metformin hydrochloride (1,1-dimethylbiguanide
hydrochloride) larut bebas dalam air, sedikit larut dalam
etanol, tetapi hampir tidak larut dalam aseton, eter, atau
kloroform. PKa dari metformin adalah 12,4. Sintesis
metformin yang biasa, awalnya dijelaskan pada tahun
1922, melibatkan reaksi satu pot dari dimetilamina
hidroklorida dan 2-sianoguanidin melalui panas.
 Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia, jumlah
ekuimolar dimetilamina dan 2-sianoguanidin dilarutkan
dalam toluena dengan pendinginan untuk membuat
larutan pekat, dan jumlah ekuimolar dari hidrogen
klorida ditambahkan secara perlahan.
 Metformin umumnya terdapat dalam bentuk
metformin hidroklorida, merupakan Kristal putih
atau putih tulang (off-white) dengan BM 165,63.
Metformin hidroklorida sangat mudah larut
dalam air, dan praktis tidak larut dalam aseton,
eter ataupun kloroform. Pka metformin 12,4 dan
pH larutan 1% metformin hidroklorida 6,68.
 Sumber Metformin
 Berasal dari lilac Prancis atau goat's rue (Galega
officinalis). Metformin pertama kali dijelaskan dalam
literatur ilmiah pada tahun 1922, oleh Emil Werner dan
James Bell, sebagai produk dalam sintesis N, N-
dimethylguanidine. Pada tahun 1929, Slotta dan
Tschesche menemukan aksi penurun gula pada kelinci,
menemukan analog biguanida paling kuat.
 Tahun 1950, dokter Filipina Eusebio Y. Garcia
menggunakan metformin untuk mengobati influenza; ia
mencatat obat tersebut "menurunkan gula darah ke batas
fisiologis minimum" dan tidak beracun. Garcia percaya
bahwa metformin memiliki tindakan bakteriostatik,
antivirus, antimalaria, antipiretik, dan analgesik.
 Ahli diabetes Prancis Jean Sterne mempelajari sifat antihiperglikemik galegine,
alkaloid yang diisolasi dari Galega officinalis, yang strukturnya terkait dengan
metformin dan telah digunakan secara singkat sebagai antidiabetes sebelum
sintalin dikembangkan.
 Laporan Garcia untuk menyelidiki kembali aktivitas penurun gula darah dari
metformin dan beberapa analog biguanide. Sterne adalah orang pertama yang
mencoba metformin pada manusia untuk pengobatan diabetes; ia menciptakan
nama "Glucophage" (pemakan glukosa) untuk pengobatan tersebut dan
menerbitkan hasilnya pada tahun 1957.
 Penarikan biguanides lainnya pada tahun 1970-an. Metformin telah disetujui di
Kanada pada tahun 1972, tetapi tidak menerima persetujuan dari Food and Drug
Administration (FDA) AS untuk diabetes tipe 2 sampai tahun 1994.
 Diproduksi di bawah lisensi oleh Bristol-Myers Squibb, Glucophage adalah
formulasi metformin bermerek pertama yang dipasarkan di AS, dimulai pada 3
Maret 1995. Formulasi generik sekarang tersedia di beberapa negara, dan
metformin diyakini telah menjadi obat antidiabetik yang paling banyak diresepkan
di dunia.
 MEKANISME AKSI
METFORMIN
 Metformin meningkatkan sensitivitas insulin pada liver dan
jaringan perifer yang menyebabkan terjadinya peningkatan
masukan glukosa pada jaringan perifer.
 Mekanisme metformin meningkatkan sensitivitas sedang
diteliti. Metformin tidak mempunyai efek langsung pada sel β
pankreas, meskipun kadar insulin menurun. Selain itu diketahui
bahwa efek utama adalah dengan menurunkan produksi glukosa
hepatik melalui aktivasi enzim AMP-activated protein kinase
dan meningkatkan stimulasi ambilan glukosa oleh otot skelet
dan jaringan lemak. Metformin selain menurunkan glukosa juga
menurunkan kolesterol total (5-10%) dan trigliserida (10-20%)
dan kemungkinan menjaga kadar HDL-C (Katzung, 2009;
Triplitt et al., 2011; Kroon dan Williams, 2013).
 Mekanisme aksi insulin yaitu melalui komplek 1 rantai mitokondrial yang
akan menurunkan produksi ATP selanjutnya, melalui penurunan statud
energy hepatic. Metformin menurunkan aktivitas AMPK (activated
Protein Kinase) yang merupakan sensor metabolism seluler. Metode ini
menjadi mekanisme jangka panjang metformin sebagi penurun gula
darah. Penghambtan terhadap kompleks 1 mitokondrial menyebabkan
defek pada cAMP dan signaling protein kinase terhadap glucagon.
Akibatnya adalah modulasi metabolism lipid yang berimbas pada
perbaikan sensitifitas insulin dan penurunan kadar gula darah.
 Metformin bekerja pada komples 1 rantai respirasi
mitokondrial, dan peningkatan jumla AMP yang
akan mengaktifkan AMP kinase. Akibat dari
aktivitasi AMP kinase yaitu penurunan sintesis asam
lemak, perbaikan transport gula, dan perbaikan
fungsi reseptor insulin. Ketiga kondisi ini akan
memperbaiki sensitifitas insulin. Peningkatan AMP
menghambat glucagon, akibatnya penurunan level
cAMP dan penurunan aktivitas pKA yang
selanjutnya menghambat jalur gluconeogenesis.
 Farmakokinetik Metformin
 Metformin diperkirakan 50%-60% bioavalabilitasnya oral, kelarutannya dalam lipid
rendah, dan volume distribusinya pada cairan tubuh. Metformin mempunyai t½  1,5-3 jam,
tak terikat protein plasma, tidak dimetabolisme, dan dieksresi oleh ginjal sebagai senyawa
aktif.
 Kerja metformin pada glukoneogenesis di hati di duga mengganggu pengambilan asam
laktat oleh hati. Pada pasien insufisiensi ginjal (terjadi akumulasi Metformin) dapat
meningkatkan risiko asidosis laktat sehingga dapat berakibat fatal.
 Absorpsi metformin relatif lambat dan dapat diperpanjang jadi sekitar 6 jam.
 Diekskresikan dalam urin dengan kecepatan klirens ginjal yang tinggi yaitu 450 ml/menit.
 Eliminasi awal metformin adalah cepat dengan waktu paruh bervariasi antara 1.7 dan 3
jam. Terminal fase eliminasi diketahui  selama 4 sampai 5% dari dosis terserap lambat
dengan waktu paruh antara 9 – 17 jam.
 Metformin dieliminasi melalui sekresi tubular ginjal dan filtrasi glomerulus. Waktu paruh
metformin rata-rata adalah 6 jam, meskipun secara farmakodinamik, efek antihiperglikemik
pada metformin > 24 jam.
 Tempat utama konsentrasi obat adalah mukosa usus dan kelenjar liur. Konsentrasi plasma
pada keadaan tunak berkisar sekitar 1 hingga 2 mcg / mL
 EFEKTIVITAS Metformin
 Metformin menurunkan HbA1c 1,5-2% kadar glukosa darah puasa
60-80 mg/dL dan tampak berkurang kemampuannya menurunkan
kadar glukosa puasa apabila kadarnya terlalu tinggi (>300 mg/dL).
 Metformin mempunyai efek positif terhadap sindroma resistensi
insulin. Metformin menurunkan TG (Trigliserida) plasma dan
LDL-C (low density lipoprotein-C) 8-15%, meningkatkan HDL
(high density lipoprotein) sekitar 2%, menurunkan PAI dan
menurunkan berat badan (2- 3 kg).
 Metformin tidak mempunyai perbedaan yang signifikan dalam
penurunan komplikasi mirovaskular dibandingkan dengan terapi
insulin intensif atau sulfonylurea. Metformin menurunkan
komplikasi makrovaskular pasien DM Tipe 2 dengan berat badan
obese menurut UKPDS. Dilaporkan metformin menurunkan
kematian karena diabetes dan infark miokard (Triplitt et al., 2008).
 Structure Activity Relationship (SAR) Metformin
 Metformin memiliki subsituen 2 metil memberikan lipofilitas lebih rendah
daripada rantai sisi feniletil di phenformin, sehingga metformin memiliki
sifat yang kurang non polar dibanding phenformin.
 Pada phenformin memiliki 10 atom karbon yang mengikat fenil dan etil.
Buformin memiliki 6 atom carbon dan mengikat metil dan etil. Metformin
memiliki 4 atom karbon dan mengikat 2 metil.Bila diurutkan mulai dari
senyawa polar hingga non polar, yaitu metformin, buformin dan
phenformin. Saat ini penggunaan buformin dan phenformin dibeberapa
Negara dilarang penggunaannya karena dapat menyebabkan asidosis
laktat.
 Penggunaan Off Label Metformin

 PCOS ( Polycystic Ovary Syndrome) adalah gangguan

hormonal yang umum terjadi pada masa reproduktif
wanita pada umumnya( 5-10%).
 Gambaran klinis PCOS adalah menstruasi yang tidak
teratur (berkepanjangan, sedikit hanya bercak-cak atau
malahan sering tidak datang) karena oligo atau anovulasi,
folikel ovarium tumbuh kecil-kecil di sepanjang ujung
terluar dari masing-masing indung telur tetapi tidak semua.
 Wanita dengan sindrom PCOS, terapi jangka panjang
dengan metformin dapat meningkatkan ovulasi,
memperbaiki siklus menstrusi, dan menurunkan kadar
androgen serum serta penggunaan metformin juga dapat
memperbaiki hirsutism.
 Studi klinis : Meta –analisis oleh Lord dkk pada tahun 2003 yang
mengikutsertakan data dari 13 penelitian dan 543 wanita dengan sindrom
ovarium polikistik, disimpulkan bahwa metformin sebagai off label efektif
dalam meningkatkan frekuensi ovulasi (Odds Ratio 3.88; 95% confidence
interval 2.25 -6.69).
 Dosis terapi metformin sebagai off label pada PCOS adalah 1500-2000
mg/hari dalam dosis terbagi dimulai pada dosis yang rendah diminum saat
makan, dan dosis ini ditingkatkan secara progresif.
 Tidak terdapat penelitian mengenai kisaran dosis metformin pada sindrom
ovarium polikistik, tapi penelitan kisaran dosis pada pasien diabetes
menggunakan kadar haemoglobin glikase sebagai pengukur outcome,
menunjukkan bahwa dosis 2000 mg per hari sudah optimal.
 Setelah terapi selama 6-9 bulan, dilakukan pernilaian kemanjuran metformin.
Jika siklus menstruasi dan ovulasi membaik secara memusakan, terapi lebih
lanjut ditentukan per kasus. Pada beberapa wanita, terapi dengan metformin
saja mungkin sudah cukup. Wanita yang menginginkan kontrasepsi dapat
diberikan obat kontrasepsi oral sambil melanjutkan terapi metformin. Pada
kasus dimana hirsutism tetap menjadi masalah, obat kontrasepsi oral,
antiandrogen, atau keduanya dapat ditambahkan disamping metformin.
 DAFTAR PUSTAKA
 Direktorat Bina Farmasi Komunitas Dan Klinik. 2005. Pharmaceutical Care Untuk Penyakit Diabetes Melitus. Direktorat
Jenderal Bina Kefarmasian Dan Alat Kesehatan Departemen Kesehatan RI
 Assadullah., Dr, 2013, Metformin a pharmacological perspective, http://www.slideshare.net/DrAsadullah/metformin -a-
pharmacological-preespective
 Benoit Viollet et al, 2012, Cellular and Mollecullar Mechanism of Metformin : An Overview,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC33398862/
 Morley LC, Tang T, Yasmin E, et al. (November 2017). "Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-
chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility". Cochrane Database Syst
Rev. 11: CD003053. doi:10.1002/14651858.CD003053.pub6. PMC 6486196. PMID 29183107. Our updated review suggests
that metformin alone may be beneficial over placebo for live birth, although the evidence quality was low.
 Ghazeeri GS, Nassar AH, Younes Z, Awwad JT (June 2012). "Pregnancy outcomes and the effect of metformin treatment in
women with polycystic ovary syndrome: an overview". Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 91 (6): 658–78. doi:
10.1111/j.1600-0412.2012.01385.x. PMID 22375613. S2CID 41145972.
 Kumar P, Khan K (May 2012). "Effects of metformin use in pregnant patients with polycystic ovary syndrome". Journal of
Human Reproductive Sciences. 5 (2): 166–9. doi:10.4103/0974-1208.101012. PMC 3493830. PMID 23162354.
 Tay CT, Joham AE, Hiam DS, et al. (November 2018). "Pharmacological and surgical treatment of nonreproductive
outcomes in polycystic ovary syndrome: An overview of systematic reviews". Clinical Endocrinology. 89 (5): 535–53. doi:
10.1111/cen.13753. PMID 29846959.
 Tso LO, Costello MF, Albuquerque LE, et al. (November 2014). 
"Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome". Cochrane Database
Syst Rev (11): CD006105. doi:10.1002/14651858.CD006105.pub3. PMC 6953331. PMID 25406011.
 Dodd JM, Grivell RM, Deussen AR, et al. (July 2018). 
"Metformin for women who are overweight or obese during pregnancy for improving maternal and infant outcomes"
. Cochrane Database Syst Rev. 7: CD010564. doi:10.1002/14651858.CD010564.pub2. PMC 6513233. PMID 
30039871.
 National Collaborating Centre for Women's and Children's Health (2004). 
Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems (PDF). London: Royal College of Obstetricians
and Gynaecologists. pp. 58–59. ISBN 978-1-900364-97-3. Archived (PDF) from the original on 11 July 2009.
 Balen A (December 2008). 
"Metformin therapy for the management of infertility in women with polycystic ovary syndrome" (PDF). Scientific
Advisory Committee Opinion Paper 13. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Archived from 
the original (PDF) on 18 December 2009. Retrieved 13 December 2009.
 The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group (March 2008). 
"Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome". Human Reproduction. 23 (3): 462–77. doi:
10.1093/humrep/dem426. PMID 18308833.
 Jump up to: Diamanti-Kandarakis E, Economou F, Palimeri S, Christakou C (September 2010). "Metformin in
polycystic ovary syndrome". Annals of the New York Academy of Sciences. 1205 (1): 192–8. Bibcode:
2010NYASA1205..192D. doi:10.1111/j.1749-6632.2010.05679.x. PMID 20840272. S2CID 44203632.
 Diamanti-Kandarakis E, Christakou CD, Kandaraki E, Economou FN (February 2010). 
"Metformin: an old medication of new fashion: evolving new molecular mechanisms and clinical implications in poly
cystic ovary syndrome"
. European Journal of Endocrinology. 162 (2): 193–212. doi:10.1530/EJE-09-0733. PMID 19841045.
 Butalia S, Gutierrez L, Lodha A, Aitken E, Zakariasen A, Donovan L (January 2017). "Short- and long-term outcomes
of metformin compared with insulin alone in pregnancy: a systematic review and meta-analysis". Diabetic
Medicine. 34 (1): 27–36. doi:10.1111/dme.13150. PMID 27150509. S2CID 3418227.