kecil [nitrik oksida (NO) *, karbon monoksida
(CO)] yang juga berfungsi sebagai molekul sinyal
Dalam 15 tahun terakhir ini, nitrik
oksida (NO) dan NO sintase telah menjadi topik
penelitian yang penting baik dalam biologi
seluler mahupun molekuler. NO diproduksi
oleh banyak, jika tdak semua, sel mamalia dan
memenuhi spektrum yang luas sebagai fungsi
pengiriman sinyal dalam proses fisiologis dan
patofisiologi. Dalam tnjauan ini, kemajuan
terbaru pada pemahaman kita dalam
mekanisme di mana NO mengatur
pengekspresian gen eukariotk akan
disimpulkan. Data yang tersedia pada saat ini
menunjukkan bahwa NO memiliki beberapa
target pada tahap molekuler: ia bukan sahaja
dapat langsung mempengaruhi aktvitas faktor
transkripsi tetapi juga memodulasi hulu
kaskade pengiriman sinyal, stabilitas dan
translasi mRNA, serta pengolahan produk
utama gen.
Hidup tergantung pada sistem
komunikasi intra dan interselular. Menurut
standar buku teks, informasi dapat disampaikan
oleh ion atau berbagai molekul organik.
Molekul organik ini meliput amina, asam
organik, nukleosida dan nukleotda, polipeptda
dan protein, serta steroid. Molekul‐molekul
messenger ini diangkut oleh saluran atau pori‐
pori, atau bertndak melalui membrane‐ bound
tertentu atau molekul reseptor intraseluler.
Dalam 15 tahun terakhir ini, telah dikenal past
bahwa dalam vertebrata dan invertebrata,
prekursor organik sepert arginin atau heme
akan diubah secara enzimats menjadi senyawa
anorganik
1‐6
. Temuan ini cukup revolusioner
mengingatkan kedua molekul adalah gas‐gas
yang sangat mudah berdifusi dan berdasarkan
kimia mereka, tdak mungkin untuk berinteraksi
dengan satu pun sistem reseptor yang terdefinisi.
NO dihasilkan oleh nitrik oksida
synthase (NOS), gugusan sitosol yang
dilestarikan secara evolusioner atau ikatan
membran isoenzim yang mengkonversi asam
amino L‐arginin menjadi sitrulin dan NO dalam
hewan mamalia dan nonmammalia (termasuk
7‐10
protozoa dan serangga) dan juga tumbuhan .
Semua NOS isoforms adalah enzim
homodimeric yang memerlukan ko‐substrates
yang sama (molekul oksigen, NADPH) dan
kofaktor (FMN, FAD,
2+
tetrahydrobiopterin, heme, Ca /calmodulin,
2+
dan, mungkin juga Zn ion; REF. 7). Sampai
saat ini, tdak ada sel mamalia berint yang
dideskripsikan tidak mengekspresikan
setdaknya satu dari tiga NOS isoform utama.
Penamaan senyawa ini berasal dari tipe sel
dimana mereka pertama diisolasikan dan
diklon (NOS saraf, nNOS atau NOS1; NOS
inducible, iNOS atau NOS2; NOS endothel,
eNOS, atau NOS3) dan berbeda tergantung dari
mode regulasi utama, fungsi kunci mereka,
jumlah rata‐rata NO yang diproduksi dan corak
ekspresi jaringan in vivo (Tabel 1). Indusibilitas
transkripsional dan postranskripsional serta

pengaturan ekstensif oleh sitokin dan/atau
produk mikroba adalah sebuah fitur
karakteristk dari NOS2, tapi sitokin dan
mediator larut lain juga memodulasi ekspresi
8,11
mRNA NOS1 dan NOS3 . Fungsi sinyal dapat
dipenuhi oleh salah satu dari tga NOS
isoforms; perbedaan fungsional dan fenotpik
tampaknya muncul terutama dari linkungan
mikro selular.
Kegiatan biologis dari NO sangat banyak
dan kompleks. NO memainkan peran yang
mendasar pada awal kehidupan, dimana
kegiatan NOS di gametosit laki‐laki diperlukan
untuk aktvasi telur segera setelah
12
inseminasi . Kemudian ia terlibat dalam proses
3
perkembangan dan mengatur jumlah besar
reaksi fisiologis dan patofisiologis, yang telah
menjadi subjek beberapa artikel tnjauan dan
buku komprehensif
6,10,13‐17
. Sebuah contoh klasik
untuk efek pengiriman sinyal NO adalah relaksasi
sel‐sel otot polos pembuluh darah ketka
mereka terpapar p a d a NO yang dihasilkan oleh
sel‐sel endotel yang berdekatan. Efek ini, adalah
fungsi NO yang
pertama yang ditemukan18, disebabkan karena
adanya aktvasi isoform terlarut dari guanylyl
cyclase (sGC),
pembentukan cGMP dan pengaktifan saluran ion
19,20
cGMP‐dependent dan kinase yang berikutnya .
sGc bagaimanapun bukanlah satu‐satu nya
reseptor NO. Dalam tahun terakhir ini,
beberapa molekul‐molekul target lain telah
diidentfikasi, banyak yang merupakan bagian
dari kaskade sinyal tranduksi intraseluler yang
menyebabkan aktvasi atau supresi gen tertentu.
Tinjauan ini meringkaskan sebagian contoh untuk
regulasi ekspresi gen eukariotk oleh NO.
Sebagian besar, kalau bukan semua, efek‐efek ini
adalah secara tdak langsung. Ini tergantung
pada modulasi faktor transkripsi, penterjemahan
atau stabilitas mRNA, atau pengolahan
produk utama (secara fungsional tidak aktf) gen.
Pembentukan S‐nitrosothiols (thionitrites, SNO).
Meskipun gas ●NO bukanlah species nitratng
yang efisien di sekitar pH7, sintesis SNO
difasilitasi oleh penerima elektron atau logam
yang membantu pembentukan ion thiol‐
reaktf nitrosonium (NO+)2,26.
Sampai saat ini, tdak terdapat bukt untuk
keberadaan unsur‐ unsur DNA dalam wilayah
promotor gen eukariotk yang merespon langsung
kepada NO.
Dasar kimia untuk efek sinyal NO-termediasi
Bagaimana NO memliki fungsi sebagai sebuah
molekul pengirim sinyal? Meskipun mungkin lebih
tepatnya karena struktur diatomiknya yang
sederhana, NO dapat memicu beberapa reaksi
kimia yang kompleks, beberapa di antaranya telah
ditunjukkan berhubungan dengan efek biologis
NO yang tertentu (Fig. 1).
Pembentukan Peroxynitrite
Sebagai sebuah radikal (●NO), NO dapat dengan
cepat bereaksi dengan superoksida (02‐), yang
mengarah pada pembentukan peroxynitrite
(ONOO‐). Peroxynitrite adalah oksidan yang kuat,
yang dapat mengoksidasi residu thiol menjadi
asam sulfonik dan nitrat peptida dan protein
21
pada rantai samping fenil dalam residue trosin .
Meskipun frekuensi niratasi trosin dalam situasi
di mana sumber individu .NO dan O2‐
berbanding peroxynitrite yang tersedia telah
21‐23
menjadi masalah debat , protein trosin
ternitrasi telah terdeteksi oleh immunostaining
dalam sampel jaringan dari berbagai penyakit
inflamasi atau degeneratf. Namun, target
molekuler dari peroxynitrite dan konsekuensi
fungsional dari penitrasian trosin peroxynitrite‐
termediasi in vivo (termasuk kemungkinan efek
pada kaskade pengiriman sinyal seluler) mulai
21,24,25
ditentukan .
S‐Nitrosilasi oleh NO dapat juga terjadi melalui
generasi nitrogen oksida yang oxygen dependen,
sepert N2O3 (Ref. 27; Fig. 1). Mengingat bahwa,
dalam kompleks protein sepert enzim dan
faktor‐faktor transkripsi, residu sistein dan
pembentukan atau gangguan jambatan
disulfida sering pentng untuk struktur dan
fungsi tersier, telah terbukt S‐nitrosylaton
adalah sebuah mekanisme yang berlaku
untuk efek signaling NO. Modifikasi ini juga
memenuhi kriteria reversibility, yang sangat
penting bagi banyak proses signaling. Modifikasi
kimia selajutnya yang redoks‐responsif, dan
reversible dapat dirundingkan oleh S‐
nitrosylaton dari sistein termasuk ikatan
intramolecular disulfida (‐ S ‐ S‐), bermacam
ikatan disulfida (‐ S ‐ S‐R) atau a s a m s istein
28
sulfenic (RS‐OH) . Adalah penting untuk
diingat bahwa kejadian nitrosative dalam
kaskade pengsinyalan dapat memiliki efek
pengaktfan atau penghambatan (lihat
bawah).
Reaksi dengan logam transisi
Sebagai radikal, .NO mampu menyumbangkan
elektron dan dengan itu bereaksi dengan logam
transisi sepert besi (iron), tembaga (copper) dan
seng (zinc), yang mengarah pada pembentukan
kompleks logam‐nitrosyl 2. Logam transisi
bukan sahaja merupakan komponen dari
kelompok prosthetic enzim dan protein lainnya
(misalnya besi dari heme , separuh dari sGC,
hemoglobin, atau mioglobin) tetapi
juga mengkoordinasi kluster sulfida dalam enzim
(misalnya
[Fe‐S] protein rantai pernapasan), faktor‐faktor
transkripsi (misalnya seng‐jari protein sepert Sp1,
EGR‐1, 1alfa25‐dihydroxy‐vitamin D3 reseptor,
reseptor retnoid X) dan mengikat mRNA protein
(misalnya Peraturan besi protein
1) (Refs 19,26, 29‐31 dan referensi di
dalamnya). Sekali lagi, NO ditemukan aktf
(misalnya dalam kasus sGC, mana ada
mengarah untuk pembukaan ikatan antara besi
besi dan histidine 105 enzim) atau menghambat
fungsi masing‐masing protein (misalnya dalam
kasus domain seng‐finger).
Ada transportasi dalam stabilitas terbatas NO
bebas dan produksi spasial terbatas,
transportasi tdak pentng bagi fungsi in vivo.
SNO bermolekul berat rendah serta protein S‐
melepaskan ion dan transnitrosate ada berbagai
sasaran molekul (Refs 2, 26 dan referensi di
dalamnya). Berdasarkan percobaan sel bebas
secara in vitro S‐nitroso‐albumin serta S‐
nitrosohemoglobin (nitrosylated pada & amp;
B‐Sistein 93) diusulkan sebagai pengangkut
utama tidak dalam darah manusia yang
26
melepaskan tdak di bawah conditons
hipoksia. Dalam analisis terbaru in vivo,
sebaliknya, sampai pada kesimpulan bahwa
nitrosyl‐heme‐hemoglobin dan nitrit (yang
tetap bioaktf kondisi sedikit asam atau iskemik)
daripada S‐nitrosohemoglobin adalah molekul
transportasi utama (Ref. 31 dan referensi di
dalamnya) Temuan ini, bagaimanapun, tidak
mempertanyakan pentingnya usulan SNO dalam
komunikasi interselular luar aliran darah.
NO dan signaling cascades
Pengaturan transkripsi gen dalam menanggapi
ekstraseluler sinyal diprakarsai oleh molekul
reseptor (sel‐membranebound) dan dimediasi
oleh spektrum yang luas dari cascades signaling
intraseluler. Banyak interaksi antara NO dan
komponen ini jalur telah menunjukkan, tapi
situs utama NO tndakan dalam utuh signaling
mengaliri (yaitu dalam seluruh sel) dan
modificaton(s) molekul diinduksi jarang telah
diidentfikasi. Contoh target NO termasuk
saluran ion (misalnya cystc fibrosis regulator
transmembran), G‐protein (misalnya p21ras),
protein trosin siklin (misalnya proline‐rich
trosin kinase 2), Janus kinase (Jak 1, Jak2, Jak3,
Tyk2), mitogen‐diaktfkan protein siklin
[misalnya Erk, p38 MAPK, c‐Jun NH2‐terminal
siklin (JNK)], caspases (misalnya caspase‐1,
caspase‐3), metalloproteases dan protein
fosforilasi (misalnya turunan trombosit faktor
pertumbuhan reseptor phosphotyrosine
1,8,16,32
 fosfatase) . Untuk detail mengenai efek
nitrosylated dianggap sebagai kendaraan
efesien NO karena mereka cukup stabil, peraturan NO, pembaca diarahkan ke review
16‐17
reversibel sebelumnya .
NO dan faktor‐faktor transkripsi
Sebuah fitur karakteristik dari banyak faktor
transkripsi adalah sensitivitas redoks luar biasa
mereka.
Sejumlah penelitan telah menganalisis efek
peraturan intermediet nitrogen reaktf (Tabel
2). Dalam sistem bakteri, studi tentang SoxR
dan OxyR, dua transcriptonal aktvator gen
pengkodean antoksidan, telah menghasilkan
hasil yang lebih seragam menunjukkan bahwa
nitrogen reaktf intermediat (sepert halnya
spesies oksigen reaktf) dapat menginduksi dan
mengaktfkan mekanisme dua perlawanan ini
(misalnya di Escherichia coli dan Salmonella
typhimurium). Di SoxR, NO mengganggu pusat
besi‐belerang binuclear (2Fe‐2S) dengan
membentuk gugus kluster dinitrosyl‐Fe‐dithiol.
Dalam kasus OxyR, S‐nitrosylates tdak ada satu
39‐41
(atau beberapa) penting Sistein residues .

Dengan faktor‐faktor transkripsi (terutama
mamalia) eukariotk, hasil yang diperoleh
adalah jauh lebih jelas dan sering bahkan
kontradiktf. Hal ini mungkin mencerminkan
penggunaan berbagai sumber NO (senyawa
kimia yang melepaskan .NO atau NO+, atau sel‐
sel yang mungkin menghasilkan campuran
nitrogen reaktf spesies), konsentrasi berbeda
NO, sel bebas versus yang mengandung sel
sistem, atau dari berbagai jenis sel, serta yang
aktvasi faktor
transkripsi eukariotk diprakarsai oleh sinyal
kaskade rumit hulu bahwa diri mereka adalah
target NO (lihat atas). Efek tdak pada hanya
beberapa transkripsi paradigmatik faktor akan
dibahas (Tabel 2).
NO dan Ace1
Ace1 adalah faktor transkripsi logam‐responsif
dalam ragi yang bertindak sebagai sensor untuk
tembaga intraseluler. Daerah N‐terminal Ace1 menghambat aktvasi NF. Namun, kemungkinan
dapat mengikat empat Cu ion melalui delapan ini belum belum secara resmi menunjukkan
Sistein thiols. Berdasarkan ligasi Cu, Ace1 dalam sel. Ketga, di dasar endotel sel, NO
upregulates ekspresi sejumlah gen yang meregulasi dan menstabilkan ekspresi IkB
termasuk CUP1, yang mengkode mRNA dan protein dan mempromosikan
metallothionein ragi yang sequesters dan translokasi dari sitosol ke inti. Ini mungkin
mendetoksifikasi tembaga. Di bawah kondisi menggantikan NF‐kB dari yang Mengikat DNA
aerobik, NO (dihasilkan oleh diazenium‐diolate situs, yang mungkin untuk memperhitungkan
NO‐donor) menghambat induksi penghambatan sitokin atau adhesi molekul
copperdependent CUP1 dan pengikatan DNA‐ ekspresi oleh tidak (Ref. 45). Keempat, dalam
Ace1 di sel ragi seluruh. Berdasarkan bebas sel sistem, tdak menghambat aktvitas
pengamatan, efek NO tergantung pada mengikat DNA NF‐kB melalui S‐nitrosylaton
kehadiran O2 dan terbalik oleh 2‐ residu Sistein penting dalam p50 subunit46.
mercaptoethanol, NO dapat mengkonversi Diambil bersama‐
thiols mengikat tembaga dari Ace1 ke S‐
27
nitrosothiols atau disulfides .

NO dan NF‐kB
nuklir faktor (NF)‐kB adalah hetero ‐ (atau
homo‐) dimeric faktor transkripsi (misalnya p50
p65 heterodimer) yang ada dalam keadaan yang
tdak aktf di sitosol, yang mana ini terikat untuk
anggota IkB, keluarga penghambatan protein.
Mereka diketahui fungsinya untuk
stmulasi dalam sistem kekebalan tubuh,
terutama di B‐sel dan makrofag. Pengaktfan sel‐
sel, misalnya oleh sitokin atau oksigen
radikal sepert O2‐ atau H2O2, menyebabkan
IkB kinase (IKK)‐dimediasi degradasi fosforilasi,
ubiquitnaton dan proteosomal IkB, yang
kemudian memungkinkan translokasi grats NF‐
42
kB ke nucleus . Ada setdaknya empat situs
yang berbeda dimana NO (dirilis oleh donor NO
atau dihasilkan oleh salah satu isoforms tiga
dari NO sintase) dapat memodulasi proses
aktvasi NF‐kB dalam sel (Fig. 2). Pertama, NO
memicu sinyal yang menandakan jalur dari IkB.
Contohnya termasuk aktvasi tdak tergantung
p21ras atau stmulasi IKK‐alfa aktvitas oleh NO
43, 44
T lymphocytes atau sel‐sel endotel . Kedua,
NO mungkin mengais O2, sehingga mengurangi
pembentukan H2O2 dan
sama, NO dapat mengaktfkan atau
menghambat transkripsi gen NF‐kB tergantung
dengan berinteraksi dengan beberapa target
intraseluler (Tabel 2). Itu harus disebutkan
bahwa NO (NOS2)‐bergantung aktvasi NF‐kB
juga telah diamat di vivo dalam hat dan paru‐
paru dari tkus yang telah diresusitasi dari syok
47
hemoragik .
NO dan AP 1 mengaktfkan protein
(AP) -1, heterodimeric faktor transkripsi yang
milik keluarga ritsleting dasar domain‐leucine,
dalam bentuk yang paling aktf dari dua
protooncogene produk penyelamat c‐Fos dan c‐
Jun. AP‐1 mengikat phorbol ester‐unsur‐unsur
respons (TREs), yang ditemukan dalam
promotor gen yang banyak. Demikian pula
untuk NF, tidak dapat mempromosikan atau
menekan aktvasi AP‐1 (Tabel 2). Dalam sel
utuh, setdaknya sebagian dari efek tdak
muncul untuk menjadi dimediasi oleh hulu
peraturan acara sepert stmulasi sGC [yang
mengarah ke aktvasi cGMP‐dependent protein
kinase (G‐kinase) dan peningkatan selanjutnya
48‐50
transkripsi gen c‐fos] atau modulasi JNK2
33, 34
dan JNK2‐kinase oleh NO . reseptor nuklir translocator) . Kondisi hipoksia
NO dan seng finger- transcription factor
NO memGbinasakan clusters [ZnS] dan
menyemburkan Zn2 dari berbagai protein,
termasuk faktor‐faktor transkripsi yang
mengandung seng‐dikoordinasikan mengikat
DNA binding motf ( zinc finger). Bila
ditambahkan ke sel‐sel yang utuh, tdak
mengarah pada peningkatan grats sitoplasma
dan nuklir Zn2. Secara umum, NO‐dimediasi
gangguan dari domain [ZnS] menyebabkan
hilangnya fungsi, yang telah ditunjukkan untuk
berbagai faktor transkripsi, termasuk supresor
tumor p53 protein, Sp1, Egr‐1 (awal
pertumbuhan respon 1), 1a
dihydroxyvitamin D3 reseptor (VDR), dan
8,29,30,51, 52
retnoid reseptor X (RXR) (Tabel 2) .
Namun, Sp1 juga dapat berfungsi sebagai
menjadi penekan. Dengan demikian, NO‐
dimediasi penghambatan Sp1 diregulasi
aktvitas tumor nekrosis faktor (TNF) pengagas
utama di myelomonocytc manusia sel baris.
Dalam situasi ini, efek penghambatan NO
adalah lebih cenderung menghasilkan dari
fosforilasi berkurang SP1 (karena penurunan
tngkat kegiatan kamp dan protein kinase A)
daripada dari gangguan domain [ZnS] dan DNA‐
binding Sp1 (Ref. 51).
NO dan HIF-1
faktor pertumbuhan endotel vaskular
(VEGF) dan eritropoietn (Epo) adalah pentng
untuk normal angiogenesis dan pembentukan
sel darah merah, masing‐masing. Pentngnya
Regulator transcriptonal dari VEGF dan Epo
transkripsi gen adalah hypoxiainducible faktor‐1
(HIF‐1), yang merupakan heterodimeric protein
terdiri dari dua anggota yaitu penyelamat‐
basichelix ‐ helixloop ‐ periodik – arnt ‐ keluarga
simultan, HIF – 1a dan ARNT (Aril‐hidrokarbon
53
atau di hadapan NO, kadar protein HIF,
mengikat DNA HIF‐1, VEGF promotor aktvitas
atau Epo mRNA ungkapan yang diregulasi di
54
berbagai sel manusia lines (Tabel 2). Hipoksia
dikenal untuk memimpin kepada stabilisasi HIF ‐
1% u03B1 [stabilitas yang diatur oleh oksigen
tergantung degradasi (aneh) domain]
postranslatonal juga ditngkatkan fungsi
transactvatng HIF ‐ 1%, tetapi mekanisme
tndakan tidak di bawah normoxia yang belum
ditetapkan.
Ketka sel dihadapkan kepada donor NO
tdak dalam kondisi hipoksia, aktvitas
promotor VEGF akan menurun, menunjukkan
bahwa fungsi status berfariasi.
situasi ini, efek NO tdak bergantung pada ADD‐ intraseluler. Dalam studi awal, upregulaton NO‐
domain, disarankan dengan pengaturan dimediasi IRP‐1 kegiatan menyebabkan
postranslasional . Tidak terdapat bukt untuk penurunan terjemahan feritn, yang merupakan
mekanisme Snitrosilasi. Mempertimbangkan kemungkinan untuk memperbesar kolam grats
bahwa tidak, selain yang positf atau negatif intraseluler iron65%. Namun, stabilisasi
efek pada angiogenesis, juga mengatur tonus diharapkan TfR mRNA tdak diamat. Sebaliknya,
pembuluh darah dan perfusi, dan bahwa stmulasi makrofag oleh IFN‐
hipoksia inducer NOS2 dan memfasilitasi
pelepasan NO dari hemoglobin, jalur regulasi
yang jauh lebih kompleks cenderung beroperasi
di vivo.

NO, mRNA stabilitas dan mRNA

mekanisme regulasi NO‐depentdent
postranscriptonal gen telah baik
didokumentasikan untuk metabolisme besi di
makrofag (Fig. 3; Tabel 3). Homeostasis besi
selular, yang merupakan prasyarat bagi
pertumbuhan dan fungsi semua sel, dikelola
oleh beberapa peraturan besi protein (IRPs)
yang mengikat besi‐responsif elemen (IREs).
IREs terletak di daerah mRNA feritn (H‐chain
dan L‐Chain), besi penyimpanan utama protein,
dan dalam 3’wilayah yang diterjemahkan mRNA
reseptor transferrin (TfR), Pusat protein untuk
penyerapan besi transferrin‐terikat.
Aktvitas IRP diatur oleh konsentrasi intraseluler
besi bebas: ketka tingkat besi tinggi, IRP ada
sebagai protein empat‐domain dengan sebuah
cluster [4Fe‐4S] yang berfungsi sebagai
sitoplasma aconitase dan tdak terikat IREs. Di
bawah kondisi rendah intraseluler besi, aktvitas
IRE mengikat IRP dipicu, yang mengarah ke
blokade dari terjemahan feritn mRNA, stabilitas
ditngkatkan dari TfR mRNA dan kemudian
65
meningkat intraseluler kolam besi bebas .

Di makrofag diaktfkan oleh interferon

(IFN)‐ lipopolysaccharide (LPS), secara endogen
diproduksi NO sehingga ada peningkatan
aktvitas IRP‐1 untuk tngkat yang mirip dengan
yang dihasilkan dari tingkat rendah besi
/LPS disebabkan penurunan pengaturan dari target terutama IRP‐1, sedangkan tdak
TfR mRNA dan protein. mempengaruhi sebagian besar IRP‐2.
Pengamatan bahwa penipisan besi
Percobaan dengan jalur sel menginduksi, dan menekan besi loading,
erythroleukemic dan senyawa yang ekspresi NOS2 berpendapat untuk keberadaan
preferentally donasi tdak radikal (NO, misalnya autoregulatory loop, di mana modulasi IRP
S‐nitrosothiols) menyarankan bahwa aktvasi aktvitas oleh besi dimediasi oleh endogenously
65, 71, 72
IRP‐1 disebabkan NO . Di sisi lain, paparan
donor‐NO (misalnya natrium nitroprusside)
adalah terkait dengan penghambatan IRP‐1
71
actvity . Kemungkinan bahwa lokasi aksi
endogen yang dihasilkan atau secara eksogen
menambahkan NO adalah 4Fe‐4S cluster, yaang
akan terganggu, sedangkan NO+ mungkin akan
menitrosylate kelompok thiol dan dengan
demikian mencegah interaksi IRP‐1 dan IREs.

Analisis baru tentang makrofag

memberikan bukt untuk diferensial regulasi
dan fungsi IRP‐1 dan mengikat kedua protein,
IRP‐2. Stimulasi jalur sel makrofag dengan IFN‐
yplus LPS meningkatkan aktvitas IRP‐1 tetapi
biasanya menyebabkan penurunan aktvitas IRP‐
67, 69, 70, 73
2 dan TfR mRNA levels (Tabel 3).
73, 74,
Dalam beberapa penelitan, IFN‐y/LPS‐
menstimulasi penurunan aktvitas IRP‐2 dan
protein dan TfR mRNA dikembalikan oleh
inhibitor NOS2 dan menirukan oleh donor NO di
sebaliknya makrofag yang tdak tersimulasi.
Sebaliknya, donor .NO radikal diaktfkan IRP‐1
dan diregulasi TfR mRNA tanpa perubahan IRP‐
2. Modifikasi molekul diusulkan IRP‐1
(gangguan cluster Fe‐S) dan IRP‐2 (S‐
nitrosylaton dari residu pentng Sistein) tetap
secara resmi ditunjukkan.

Bersama‐sama, data ini membuat kasus
yang kuat untuk pengaturan kegiatan IRP‐1 dan
IRP 2 oleh NO dan menyarankan bahwa NO
diproduksi oleh NO (Ref. 64). Tabel 2 dan Fig. 3,
bagaimanapun ilustrasiitu ada gambaran
bahwa ada sejumlah yang tdak ditemukan. Hal
ini mungkin mencerminkan penggunaan jenis
makrofag, beberapa sumber NO dan pola
ekspresi dinamis dan sel‐tpe‐spesifik IRP‐1
versus IRP‐2
Pengaturan kejadian postranslatonal pada
NO

terakhir, misalnya, tidak hadir di makrofag
utama). Selain itu, penyerapan dan
penyimpanan besi dapat juga diatur NO dan IRP
secara independen.
Contoh lain untuk efek pengaturan
postranscriptonal tidak baru‐baru ini terlihat
di fibroblas manusia. NO eksogen menyebabkan
peningkatan ekspresi mRNA heme oxygenase‐1
(HO‐1) dalam ketadaan transcriptonal
response75. NO‐diatur protein(s) yang
berinteraksi dengan dan menstabilkan mRNA
HO‐1 belum diketahui. HO‐1 mengkatalisis
degradasi heme biliverdin, CO dan besi. Sepert
heme kuat prooxidant dan kofaktor untuk
kegiatan NOS (yang dengan sendirinya adalah
komponen sering proses inflamasi),
upregulaton NO‐dimediasi HO‐1 mungkin
berfungsi untuk melindungi organisme inang
terhadap cedera oksidatf.
Beberapa sitokin yang memenuhi fungsi pentng
selama pengembangan, pemodelan jaringan
dan/atau respon imun dikenal akan dikenakan
postranslatonal proses dan kontrol. Prototypic
dalam hal ini adalah faktor pertumbuhan
transformasi beta (TGF‐B), yang diproduksi
sebagai prekursor dimeric polipeptida dan,
setelah pembelahan proteolitk, dikeluarkan
sebagai sebuah kompleks laten. Laten TGF‐B
biologis tdak aktf dan terdiri dari atas
propeptida LAP yang akan tetap tdak kovalen
dengan TGF‐B dimer. TGF‐B akan menjadi aktf
setelah dirombak oleh kompleks ini, yang dapat
dipicu oleh pH asam, enzim (contoh: plasmin)
atau oksidan termasuk hemin dan nitroxyl anion
(NO‐). Namun, LAP dapat berasosiasi dan
menangkal aktvitas TGF‐B. Baru ini, Vodovotz
et al. mendemonstrasikan process NO
mengontrol melalui inaktvasi dari LAP oleh S‐
nitrosylasi. TGF‐B aktf atau laten TGF‐B di sisi
lain tidak dipengaruhi NO (Ref.76). HAsil ini
menunjukkan kalau NO yang diprodiksi sel
teraktvasi cytokine sepert macrophage
mempertahankan aktvitas TGF‐B dan
membantu proses inflamasi.
Beberapa sitokin, sitokin reseptor atau
adhesi molekul yang dikenal untuk gudang dari
membran sel dengan pembelahan enzimatk.
Proses ini, yang disebut ectodomain
penumpahan, acara Peraturan penting karena
terikat sitokin yang membran jika mungkin
masuk sirkulasi, sel mungkin kehilangan mereka
responsivitas untuk larut mediator
(mengaktfkan atau penghambatan), dan
berbasis ligan‐reseptor‐based cell ‐ interaksi sel
mungkin terganggu. Protease yang ditelit
dengan baik dalam hal ini adalah IL‐1 convertng
enzim (ICE) dan tumornecrosis faktor (TNF)‐
convertng enzim
(TACE). ICE adalah anggota keluarga caspase
(caspase‐1) dan bersatu prekursor terikat
membran IL‐1 dan IL‐18, dengan demikian
memungkinkan sitokin‐sitokin ini meninggalkan
sel. Proses ini dihambat oleh tidak berasal dari
NOS2, mungkin melalui S‐nitrosylaton77. TACE,
yang merupakan milik keluarga ADAM . Seng
mengikat transmembran metalloproteases,
bersatu membran TNF, tipe II TNF reseptor
(p75) dan molekul adhesi L‐selectn. Baru‐baru
ini, NO eksogen serta endogen ditunjukkan
untuk mengaktfkan TACE monosit dan T
cells78. NO‐dimediasi penumpahan p75 TNF
reseptor tdak diamat dalam sel‐sel yang
mengungkapkan TACE bermutasi kurang
domain mengikat seng. Efek mengaktfkan NO
adalah karena S‐nitrosylaton dari residu Sistein
dalam motf penghambatan TACE prodomain,
yang biasanya menempat seng atom dalam
domain katalitk (cysteine seng‐switch) dan
dengan demikian penyebab latensi enzimatk.
Setelah paparan NO,cysteine‐seng beralih
mekanisme dicegah dan enzim menjadi aktf. Ini
akan menarik untuk menganalisis Apakah efek
ini tdak mengatur TNF tanggapan dan adhesi
sel di vivo.
Kesimpulan
NO ditemukan untuk mengaktfkan sGC (yaitu
untuk berfungsi sebagai sebuah molekul sinyal)
pada tahun 1977, ketika itu belum dikenal yang
18
akan diproduksi oleh eukaryotes . Sejak itu,
kami telah belajar bahwa tdak dihasilkan oleh
satu atau lebih dari tiga besar tidak ada
synthases dalam banyak sel yang berint dan
bahwa itu diberikan keragaman efek biologis
belum pernah terjadi sebelumnya. Pada
dasarnya semua fenotpe menimbulkan tdak
ada hasil dari induksi atau penindasan reaksi
signaling tertentu. Namun, sebagai data lebih
datang ke
tangan, itu menjadi jelas bahwa pemahaman
kita tentang pengiriman sinyal fungsi dari tdak
di vivo (yaitu dalam sel dan bahkan lebih jadi di
seluruh organisme) masih dasar. Untuk
kebanyakan efek, peran tdak endogenously
diproduksi, identitas molekul spesies aktf
nitrogen, dengan target utama molekul,
modificaton(s) kimia diinduksi dan mekanisme
kerja memiliki belum lagi ditegaskan di vivo.
Kita juga harus ingat bahwa beberapa hasil
diringkas berikut diperoleh dengan
menggunakan dipertanyakan donor tidak ada
(terutama SNP, yang juga menghasilkan
ferricyanide) atau NOS inhibitor kurang isoform‐
selektvitas (misalnya monomethyl‐L‐arginin)
atau bahkan kekhususan (misalnya
aminoguanidine). Dalam terang agaknya tak
terbatas jumlah intraseluler reaksi mitra tdak
ada, satu mungkin menyarankan ada hirarki
molekul target tdak jadi itu, dalam jalur
kompleks signaltransducton, NO tdak
antagonistcally memodifikasi beberapa
komponen pada waktu yang sama.
Kemungkinan ini tdak namun telah dengan
hat‐hat dipelajari. Masalah gelisah lainnya
adalah apa yang menentukan aktvasi versus
inhibisi oleh NO, yang telah diamat untuk
beberapa jalur signaling. Kita juga tidak tahu
pentingnya NO relatf terhadap redoks‐aktf
molekul‐molekul lain (terutama reaktf oksigen
intermediat), relevansi NO‐dimediasi gene
peraturan versus bergantung pada NO
postranscriptonal efek, atau apakah
perubahan keseluruhan selular redoks status
setelah produksi NO ini mungkin lebih penting
untuk fungsi daripada langsung modifikasi
molekuler (misalnya Snitrosylaton, Nitrasi).
Fakta bahwa tkus yang kekurangan NOS1 dan
NOS3 aktvitas menunjukkan hanya sejumlah
terbatas kelainan jelas menggambarkan jumlah
sebenarnya non‐redundant fungsi tdak di vivo
jauh lebih terbatas dari kita saat ini berpikir
berdasarkan secara in vitro eksperimen tanpa
donor dan NOS inhibitor. Untuk masa depan
terapi aplikasi obat‐obatan yang terkait tidak,
itu akan sangat berguna untuk memecahkan
mereka menandakan peristwa yang
bergantung pada atau termodulasi tdak dalam
organisme mamalia.
References
1 Lander, H.M. (1997) An essental role for free
radicals and derived species in signal
transducton. FASEB J. 11, 118–124
2 Gaston, B. and Stamler, J.S. (1999)
Biochemistry of nitric oxide. In Nitric Oxide
and Infecton (Fang, F.C., ed.), pp. 37–55
Kluwer Academic/Plenum Publishers
3 Wingrove, J.A. and O´Farrell, P.H. (1999) Nitric
oxide contributes to behavioral, cellular, and
developmental responses to low oxygen in
Drosophila. Cell 98, 105–114
4 Forest, R. and Moterlini, R. (1999) The
heme oxygenase pathway and its interacton
with nitric oxide in the control of cellular
homeostasis. Free Radic. Res. 31, 459–475
5 Huang, L.E. et al. (1999) Inhibiton of
hypoxiainducible factor‐1 actvaton by carbon
monoxide and nitric oxide. J. Biol. Chem. 274,
9038–9044 6 Nathan, C. and Shiloh, M.U. (2000)
Reactve oxygen and nitrogen intermediates in
the relatonship between mammalian hosts and
microbial pathogens. Proc. Natl. Acad. Sci.
U. S. A. 97, 8841–8848
7 Stuehr, D. (1999) Mammalian nitric oxide
synthases. Biochim. Biophys. Acta 1411, 217–
230 TRENDS in Cell Biology Vol.11 No.2
February 2001 htp://tcb.trends.com74
8 Bogdan, C. (2000) The functon of nitric
oxide in the immune system. In Handbook of
Experimental Pharmacology. Volume: Nitric
Oxide (Mayer, B., ed.), pp. 443–492, Springer 9
Nappi, A.J. et al. (2000) Nitric oxide
involvement in Drosophila immunity. Nitric
Oxide 4, 423–430 10 Klessig, D.F. et al. (2000)
Nitric oxide and salicylic acid signaling in plant
defense. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 97,
8849– 8855
11 Förstermann, U. et al. (1998) Expressional
control of the ‘consttutve’ isoforms of nitric
oxide synthase (NOSI and NOSIII). FASEB J. 12,
773–790
12 Kuo, R.C. et al. (2000) NO is necessary and
sufficient for egg actvaton at fertlizaton.
Nature 406, 633–636
13 MacMicking, J. et al. (1997) Nitric oxide and
macrophage functon. Annu. Rev. Immunol. 15,
323–350
14 Christopherson, K.S. and Bredt, D.S. (1997)
Nitric oxide in excitable tssues: physiological
roles and disease. J. Clin. Invest. 100, 2424–
2429
15 Fang, F.C. (1999) Nitric Oxide and Infecton.
Kluwer Academic/Plenum Publishers
16 Bogdan, C. et al. (2000) Reactve oxygen and
reactve nitrogen intermediates in innate and
specific immunity. Curr. Opin. Immunol. 12,
64–76
17 Mayer, B. (2000) Nitric Oxide. Springer
18 Hibbs, J.B. and Bastan, N.R. (1999) The
discovery of the biological synthesis of
nitric oxide.
In Nitric Oxide and Infecton (Fang, F.C., ed.),
pp. 13–33, Kluwer Academic/Plenum Publishers
19 Zhao, Y. et al. (1999) A molecular basis for
nitric oxide sensing by soluble guanylate
cyclase. Proc Natl. Acad. Sci. U. S. A. 96, 14753–
14758
20 Bellamy, T.C. et al. (2000) Rapid
desensitzation of the nitric oxide receptor,
soluble guanylyl cyclase, underlies diversity of
cellular cGMP responses. Proc. Natl. Acad. Sci.
U. S. A. 97, 2928–2933 21 Reiter, C.D. et al.
(2000) Superoxide reacts with nitric oxide to
nitrate tyrosine at physiological pH via
peroxynitrite. J. Biol. Chem. 275, 32460–32466
22 Pfeiffer, S. et al. (2000) Dityrosine formaton
outcompetes tyrosine nitraton at low
steadystate concentratons of peroxynitrite. J.
Biol. Chem. 275, 6346–6352
23 Sawa, T. et al. (2000) Tyrosine nitraton by
peroxynitrite formed from nitric oxide and
superoxide generated by xanthine oxidase. J.
Biol. Chem. 275, 32467–32474
24 Ara, J. et al. (1998) Inactvaton of tyrosine
hydroxylase by nitraton following exposure to
peroxynitrite and 1‐methyl‐4‐phenyl‐1, 2, 3, 6‐
tetrahydropyridine (MPTP). Proc. Natl. Acad.
Sci. U. S. A. 95, 7659–7663
25 Estevez, A.G. et al. (1999) Inducton of nitric
oxide‐dependent apoptosis in motor neurons
by zinc‐deficient superoxide dismutase. Science
286, 2498–2500
26 Gow, A.J. et al. (1999) The oxyhemoglobin
reacton of nitric oxide. Proc. Natl. Acad. Sci.
U. S. A. 96, 9027–9032
27 Shinyashiki, M. et al. (2000) The interacton
of nitric oxide with the yeast transcripton
factor Ace1: a model system for NO‐protein
thiol interactions with implicatons to metal
metabolism. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 97,
2491–2496
28 Stamler, J.S. and Hausladen, A. (1998)
Oxidatve modificatons in nitrosatve stress.
Nat. Struct. Biol. 5, 267–271
29 Berendji, D. et al. (1999) Zinc finger
transcripton factor as molecular target for
nitric oxide‐mediated immunosuppression:
inhibiton of IL‐2 gene expression in
lymphocytes. Mol. Med. 5, 721–730
30 Kröncke, K.D. and Carlberg, C. (2000)
Inactvaton of zinc finger transcripton factors
provides a mechanism for a gene regulatory
role of nitric oxide. FASEB J. 14, 166–173
31 Gladwin, M.T. et al. (2000) Role of circulatng
nitrite and S‐nitrosohemoglobin in the regulaton
of regional blood flow in humans.
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 97, 11482–11487
32 Lander, H.M. et al. (1997) A molecular redox
switch on p21ras. Structural basis for the nitric
oxide‐p21ras interacton. J. Biol. Chem. 272,
4323–4326 33 Kim, H. et al. (1997) Nitric oxide
modulates the c‐Jun N‐terminal kinase/stress‐
actvated protein kinase actvity through
actvatng c‐Jun N‐terminal kinase kinase.
Biochemistry 36, 13677–13681
34 So, H.S. et al. (1998) Nitric oxide inhibits c‐
Jun N‐terminal kinase 2 (JNK2) via S‐
nitrosylaton. Biochem. Biophys. Res. Commun.
247, 809–813
35 Callsen, D. et al. (1999) Nitric oxide and
superoxide inhibit platelet‐derived growth factor
receptor phosphotyrosine phosphatases.
Free Radic. Biol. Med. 26, 1544–1553
36 Diefenbach, A. et al. (1999) Requirement for
type 2 NO‐synthase for IL‐12 responsiveness in
innate immunity. Science 284, 951–955
37 Eberhardt, W. et al. (2000) Nitric
oxide modulates
expression of matrix metalloproteinase‐9 in rat
mesangial cells. Kidney Int. 57, 59–69
38 Brüne, B. et al. (1999) Nitric oxide (NO): an
effector of apoptosis. Cell Death Differ. 6, 969–
975
39 Hausladen, A. et al. (1996) Nitrosatve stress:
actvaton of the transcripton factor oxyR. Cell
86, 719–729
40 Zheng, M. and Storz, G. (2000) Redox sensing
by prokaryotc transcription factors. Biochem.
Pharmacol. 59, 1–6
41 Ding, H. and Demple, B. (2000) Direct nitric
oxide signal transducton via nitrosylaton of
ironsulfur centers in the SoxR transcripton
actvator.
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 97, 5146–5150
42 Stancoski, I. and Baltmore, D. (1997) NF‐κB
actvaton: the IκB kinase revealed? Cell 91,
299–302
43 Deora, A.A. et al. (1998) A redox‐triggered
raseffector interacton. Recruitment of
phosphatdylinositol‐3‐kinase to Ras by redox
stress. J. Biol. Chem. 273, 29923–29928
44 Umansky, V. et al. (1998) Co‐stmulatory
effect of nitric oxide on endothelial NF‐κB
implies a physiological self‐amplifying
mechanism. Eur. J. Immunol. 28, 2276–2282 45
Spiecker, M. et al. (1997) Inhibiton of
endothelial vascular cell adhesion molecule‐1
expression by nitric oxide involves the inducton
and nuclear translocaton of IκBα. J. Biol. Chem.
272, 30969–30974
46 Mathews, J.R. et al. (1996) Inhibiton of NF‐
κB DNA binding by nitric oxide. Nucleic Acids
Res 24, 2236–2242
47 Hierholzer, C. et al. (1998) Essental role of
induced nitric oxide in the initaton of the
inflammatory response following
hemorrhagic shock. J. Exp. Med. 187, 917–928
48 Haby, C. et al. (1994) Stimulaton of the
cyclic GMP pathway by NO induces expression
of the immediate early genes c‐fos and junB in
PC12 cells. J. Neurochem. 62, 496–501
49 Pilz, R.B. et al. (1995) Nitric oxide and cGMP
analogs actvate transcripton from AP‐1‐
responsive promotors in mammalian cells.
FASEB J. 9, 552–558
50 Idriss, S.D. et al. (1999) Nitric oxide
regulaton of gene transcripton via soluble
guanylate cyclaseand type I cGMP‐dependent
protein kinase. J. Biol. Chem. 274, 9489–9493
51 Wang, S. et al. (1999) A Sp1 binding site of
the tumor necrosis factor α promotor
functons as a nitric oxide response element. J.
Biol. Chem. 274, 33190–33193
52 Rupprecht, H.D. et al. (2000) Nitric oxide
inhibits growth of glomerular mesangial cells:
role of the transcripton factor egr‐1. Kidney
Int. 57, 70–82 53 Semenza, G.L. (1999)
Regulaton of mammalian O2 homeostasis by
hypoxia‐inducible factor 1.
Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 15, 551–578
54 Kimura, H. et al. (2000) Hypoxia response
element of the human vascular endothelial
growth factor gene mediates transcriptonal
regulaton by nitric oxide: control of
hypoxiainducible factor‐1 actvity by nitric
oxide. Blood 95, 189–197
55 delaTorre, A. et al. (1999) Endotoxin‐
mediated Snitrosylaton of p50 alters NF‐κB‐
dependent gene transcription in ANA‐1 murine
macrophages. J. Immunol. 162, 4101–4108
56 Khan, B.V. et al. (1996) Nitric oxide regulates
vascular cell adhesion molecule 1 gene
expression and redox‐sensitve transcriptonal
events in human vascular endothelial cells.
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 93, 9114–9119
57 Shin, W.S. et al. (1996) Nitric oxide
atenuates
vascular smooth muscle cell actvaton by
interferon‐γ. The role of consttutve NF‐κB
actvity. J. Biol. Chem. 271, 11317–11324 58
Togashi, H. et al. (1997) Neuronal (type I)
nitric
oxide synthase regulates nuclear factor κB
actvity and immunologic (type II) nitric oxide
synthase expression. Proc. Natl. Acad. Sci. U.
S. A. 94, 2676–2680
59 Nikitovic, D. et al. (1998) Inhibiton of AP‐
1 DNA
binding by nitric oxide involving conserved
cysteine residues in Jun and Fos. Biochem.
Biophys. Res. Commun. 242, 109–112
60 Klat, P. et al. (1999) Nitric oxide inhibits
c‐Jun
DNA binding by specifically
targeted Sglutathionylaton.
J. Biol. Chem. 274, 15857–15864
61 Tabuchi, A. et al. (1996) Rapid atenuaton
of AP‐1 transcriptonal factors associated with
NOmediated
neuronal cell death. J. Biol. Chem. 271,
31061–31067
62 Morris, B.J. (1995) Stmulaton of immediate
early gene expression in striatal neurons by
nitric
oxide. J. Biol. Chem. 270, 24740–24744 63
Hmadcha, A. et al. (1999) Methylation‐
dependent
gene silencing induced by interleukin‐1β via
nitric
oxide producton. J. Exp. Med. 190, 1595–1603
64 Weiss, G. et al. (1995) Linkage of cell‐
mediated
immunity to iron metabolism. Immunol.
Today 16, 495–500
65 Weiss, G. et al. (1993) Translatonal
regulaton
via iron‐responsive elements by the nitric
oxide/NO‐synthase pathway. EMBO J. 12,
3651–3657
66 Drapier, J‐C. et al. (1993) Biosynthesis of
nitric
oxide actvates iron regulatory factor in
macrophages. EMBO J. 12, 3643–3649
67 Weiss, G. et al. (1997) Pathways for the
regulaton
of macrophage iron metabolism by the
antinflammatory
cytokines IL‐4 and IL‐13.
J. Immunol. 158, 420–425
TRENDS in Cell Biology Vol.11 No.2 February
2001
htp://tcb.trends.com 0962‐8924/01/$ – see
front mater © 2001 Elsevier Science Ltd. All
rights reserved. PII: S0962‐8924(00)01897‐3
75
68 Pantopoulos, K. and Hentze, M.W. (1995) 76 Vodovotz, Y. et al. (1999) Regulaton of
Nitric transforming growth factor β1 by nitric oxide.
oxide signaling to iron‐regulatory protein: direct Cancer Res. 59, 2142–2149
control of ferritn mRNA translaton and 77 Kim, Y‐M. et al. (1998) Nitric oxide prevents
transferrin receptor mRNA stability in IL‐1β
transfected fibroblasts. Proc. Natl. Acad. Sci. and IFN‐γ‐inducing factor (IL‐18) release
U. S. A. 92, 1267–1271 from macrophages by inhibitng vaspase‐1
69 Mulero, V. and Brock, J.H. (1999) Regulaton (IL‐1β‐convertng enzyme). J. Immunol. 161,
of iron 4122– 4128
metabolism in murine J774 macrophages: role 78 Zhang, Z. et al. (2000) Actvaton of
of tumor necrosis
nitric oxide‐dependent and ‐independent factor‐α‐convertng enzyme‐mediated
pathways ectodomain
following actvaton with gamma interferon and shedding by nitric oxide. J. Biol. Chem.
lipopolysaccharide. Blood 94, 2383–2389 275, 15839–15844
70 Kim, S. and Ponka, P. (2000) Effects of
interferon‐
γ and lipopolysaccharide on macrophage iron
metabolism are mediated by nitric oxide‐
induced
degradaton of iron‐regulatory protein 2. J.
Biol. Chem. 275, 6220–6226
71 Richardson, D.R. et al. (1995) The effect of
redoxrelated
species of nitrogen monoxide on
transferrin and iron uptake and cellular
proliferaton of erythroleukemia (K562) cells.
Blood 86, 3211–3219
72 Oliveira, L. and Drapier, J‐C.
(2000) Downregulaton
of iron‐regulatory protein 1 gene
expression by nitric oxide. Proc. Natl. Acad. Sci.
U. S. A. 97, 6550–6555
73 Recalcati, S. et al. (1998) Nitric
oxide‐mediated
inducton of ferritn synthesis in J774
macrophages by inflammatory cytokines: role of
selectve iron regulatory protein‐2
downregulation. Blood 91, 1059–1066
74 Kim, S. and Ponka, P. (1999) Control of
transferrin receptor expression via nitric
oxidemediated
modulaton of iron‐regulatory protein 2.
J. Biol. Chem. 274, 33035–33042
75 Bouton, C. and Demple, B. (2000)
Nitric oxideinducible
expression of heme oxygenase‐1 in
human cells. J. Biol. Chem. 275, 32688–32693