PATOGENESIS

Pada prinsipnya, diferensiasi terjadi dalam dua bentuk :

1. Initial non-cytotoxic reaction dengan tingkat replikasi yang tinggi

2. Reaksi cypopathogenic dengan produksi virus yang rendah, tanda-tanda
peradangan dan pengembangan imunitas. Nekrosis sel hati disebabkan oleh
limfosit T (CD8+) spesifit terhadap virus, dengan sel T-induced cytolysis yang
terjadi pada respon imun. Virus ini kemudia dinetralkan oleh antibodi. HAV
mampu memicu hepatitis autoimun.

STADIUM PENYAKIT

1. Stadium Inkubasi
Periode antara infeksi HAV dan munculnya gejala berkisar 15 – 49 hari, rata-rata 25-
30 hari. Inkubasi tergantung jumlah virus dan kekebalan tubuh.
2. Stadium Prodromal
Ditandai dengan gejala seperti : mual, muntah, nafsu makn menurun, merasa penuh
diperut, diare (sembelit), yang diikuti oleh kelemahan, kelelahan, demam, sakit
kepala, gatal-gatal, nyeri tenggorokan, nyeri sendi, gangguan penciuman dan
pengecapan, sensitif terhadap cahaya, kadang-kadang batuk. Gejala ini seperti
“febrile influenza infection”. Pada anak-anak dan remaja gejala gangguan
pencernaan lebih dominan, sedangkan pada orang dewasa lebih sering menunjukkan
gejala ikterik disertai mialgia.
3. Stadium Klinis
90% dari semua pasien HAV akut adalah subklinis, sering tidak terdeteksi. Akhir
dari prodromal dan awal dari fase klinis di tandai dengan urin yang berwarna coklat,
urobilinogenuria persisten, proteinuria ringan dan microhaematuria dapat
berkembang. Feses biasanya acholic, dengan terjadinya ikteric (60-70% pada anak-
anak, 80-90% pada dewasa). Sebagian gejala mereda, namun demam bisa tetap
terjadi. Hepatomegali, nyeri tekan hepar splenomegali, dapat ditemukan. Akhir masa
inkubasi LDL dapat meningkat sebagai espresi duplikasi virocyte, peningkatan
SGOP, SGPT, GDH. Niali Transaminase biasanya tidak terlalu diperlukan untuk
 menentukan derajat keparahan. Peningkatan serum iron selalu merupakan ekspresi
dari kerusakan sel hati. AP dan LAP meningkat sedikit. HAV RNA terdeteksi sekitar
17 hari sebelum SHPT meningkat dan beberapa hari sbelum HAV IgM muncul.
Viremia bertahan selama rata-rata 79 hari setelah peningkatan GPT , durasinya
sekitar 95 hari.
4. Penyembuhan
fase ikterik berlangsung sekitar 2-6 minggu. Parameter laboratorium benar-benar
normal setelah 4-6 bulan. Normalisasi dari serum asam empedu juga dianggap
sebagai perameter dari penyembuhan.
Pemeriksaan dari hepatitis A dapat dilakukan pemeriksaan IgM anti HAV dapat dideteksi selama
fase akut dan 3-6 bulan setelahnya. Anti HAV yang positif tanpa IgM anti HAV
mengindikasikan infeksi lampau.

1. Virus Hepatitis E (HEV)

Virus hepatitis E merupakan visur yang ditransmisikan melalui enterik yang banyak terjadi
terutama di India, Asia, Afrika dan Amerika tengah, di area geografis tersebut HEV merupakan
penyebab paling umum dari hepatitis akut. Memounyai epidemiologi yang hampir sama dengan
HAV, memeiliki 32-34 nm, nonenvelop, HAV like virus dengan 7600 nukleotida, rantai tunggal ,
genom RNA dengan tiga overla ORF (open reading frames), terbesar adalah ORF1 mengkode
protein nonstruktural yang terlibat dalam replikasi virus. Gene sedang adalah ORF2 mengkode
protein nukleikapsid, dan yang terkecil, ORF 3 mengkode protein struktural yang fungsinya belum
diketahui. Pada manusia hanya terdiri atas satu serotipe, empat sampai lima genotipe utama.4 dapat
menyebar pada sel embrio diploid paru, replikasi hanya terjadi pada hepatosiit.1 virus dapat
dideteksi di dalam tinja, empedu dan hati dan di eksresikan di dalam tinja selama masa inkubasi.
Respon imun untuk antigen virus terjadi sangat awal selama infeksi akut. Kedua IgM anti HEV
dan IgG anti HEV dapat dideteksi, tetapi menurun secara mendadak setelah infeksi akut, dan
mencapai level terendah dalam 9-12 bulan.

Masa inkubasi HEV rata-rata 40 hari, distribusi luas dalam bentuk epidemi dan endemi,
hepatitis seporadik sering terjadi pada dewasa muda di negara yang sedang berkembang, penyakit
epidemi dengan sumber penularan melalui air, intrafamilial kasus sekunder jarang, dilaporkan
adanya transmisi maternal – neonatal, di negara maju infeksi sering berasal dari orang yang
kembali pulang setelah melakukan perjalanan, atau imigran baru dari daerah endemik. Viremia
yang memanjang atau pengeluaran di tinja merupakan kondisi yang tidak sering dijumpai.
Zoonosi: babi dan binatang lain.

Pada umumnya gejala hepatitis E muncul sekitar 2 sampai 7 minggu setelah terpapar virus dan
biasanya berlangsung 2 bulan dengan gejala klinis yaitu jaundice, urin gelap seperti the, nyeri
sendi, hilang nafsu makan, nyeri perut, pembengkakan hati, mual, muntah, dan demam.
Kebanyakan HEV akan mengalami pulih seluruhnya tanpa komplikasi. Hepatitis E dapat di dapat
diobati sesuai sintom yang ada tidak ada obat spesifik untuk hepatitis E, selain itu pasien dapat
tiring baring, makan makanan yang sehat, hindari minum alcohol.

Pada hepatitis E belum tersedia pemeriksaan serologi komersial yang telah disetujui FDA.
IgM dan IgG anti HEV baru dapat dideteksi oleh pemeriksaan untuk riset. IgM anti HEV dapat
bertahan selama 6 minggu setelah puncak dari penyakit IgG anti HEV dapat tetap terdeteksi
selama 20 bulan.
 Gambar : respon imun HEV

Transmisi Melalui Darah

Terdiri atas virus hepatitis B (HBV), virus hepatitis D (HDV), dan virus hepatitis C (HCV).

1. Virus Hepatitis B
Virus hepatitis B adalah virus DNA hepatotropik, hepadnaviridae terdiri atas 6 genotip
(A sampai H), terkait dengan derajat beratnya dan respon terhadap terapi. Terdiri dari 42
nm partikel sferis dengan inti nukleokapsid, densitas elektron, diameter 27 nm, selubung
luar lipoprotein dengan ketebalan 7 nm. Inti HBV mengandung ds DNA partial (3,2 kb)
dan :
 Protein polimerase DNA dengan aktivasi reserve transkriptase
 Antigen hepatitis B core (HbcAg) merupakan protein struktural
 Anti hepatitis B e (HbeAg) merupakan protein non-struktural yang berkorelasi
secara tidak sempurna dengan replikasi anti HBV

Selubung lipoprotein HBV mengandung :

 Antigen permukaan hepatitis B (HbsAg) dengan tiga selubung protein : utama

besar dan menengah
 Lipid minor dan komponen karbohidrat
  HbsAg adalah bentuk partikel non infeksius dengan bentuk sferis 22 nm atau
tubular

Satu serotipe utama dengan banyak subtipe berdasarkan keanekaragaman protein HbsAg.
Virus HBV mutan merupakan konsekuensi proof reading yang terbatas dari reverse
transkriptase atau munculnya resistensi, hal tersebut meliputi :

 HbeAg negatif mutasi precore/core

 Mutasi yang diinduksi oleh vaksin HBV
 Mutasi YMDD oleh karena lamivudin

Hati merupakan tempat utama replikasi disamping tempat lainnya.

Masa inkubasi HBV 15 – 180 hari (rata-rata 60 – 90 hari). Viremia berlangsung selama
beberapa minggu sampai bulan setelah infeksi akut. Infeksi persisten dihubungakan
dengan hepatitis kronik, sirosis dan kanker hati. HBV ditemukan di darah, semen, sekret
servikovaginal, saliva, cairan tubuh lainnya. Cara transmisi:
 Melalui darah : penerima produk darah, IVDU, pasien hemodialisis, pekerja
kesehatan, pekerja yang terpapar darah
 Transmisi seksual
 Penetrasi jaringan (perkutan) atau permukosa : tertusuk jarum, penggunaan ulang
peralatan medis yang terkontaminsi, penggunaan bersama pisau cukur dan silet,
tato, akupuntur, tindik, penggunaan sikat gigi bersama.
 Transmisi maternal – neonatal, maternal – infant
 Tak ada bukti penyebaran fekal – oral.

PATOGENESIS

Infeksi VHB berlangsung dalam dua fase. Selama fase proliferatif, DNA VHB terdapat
dalam bentuk episomal, dengan pembentukan virion lengkap dan semua antigen terkait.
Ekspresi gen HBsAg dan HBcAg di permukaan sel disertai dengan molekul MHC kelas I
menyebabkan pengaktifan limfosit T CD8+ sitotoksik. Selama fase integratif, DNA virus
meyatu kedalam genom pejamu. Seiring dengan berhentinya replikasi virus dan munculnya
antibodi virus, infektivitas berhenti dan kerusakan hati mereda. Namun risiko terjadinya
karsinoma hepatoselular menetap. Hal ini sebagian disebabkan oleh disregulasi pertumbuhan
yang diperantarai protein X VHB. Kerusakan hepatosit terjadi akibat kerusakan sel yang
terinfeksi virus oleh sel sitotoksik CD8+ (Kumar et al, 2012).

Proses replikasi VHB berlangsung cepat, sekitar 1010-1012 virion dihasilkan setiap hari.

Siklus hidup VHB dimulai dengan menempelnya virion pada reseptor di permukaan sel hati
(Gambar 3). Setelah terjadi fusi membran, partikel core kemudian ditransfer ke sitosol dan
selanjutnya dilepaskan ke dalam nucleus (genom release), selanjutnya DNA VHB yang masuk
ke dalam nukleus mula-mula berupa untai DNA yang tidak sama panjang yang kemudian akan
terjadi proses DNA repair berupa memanjangnya rantai DNA yang pendek sehingga menjadi
dua untai DNA yang sama panjang atau covalently closed circle DNA (cccDNA). Proses
selanjutnya adalah transkripsi cccDNA menjadi pre-genom RNA dan beberapa messenger RNA
(mRNA) yaitu mRNA LHBs, MHBs, dan mRNA SHBs (Hardjoeno, 2007).

Semua RNA VHB kemudian ditransfer ke sitoplasma dimana proses translasi

menghasilkan protein envelope, core, polimerase, polipeptida X dan pre-C, sedangkan translasi
mRNA LHBs, MHBs, dan mRNA SHBs akan menghasilkan protein LHBs, MHBs, dan SHBs.
Proses selanjutnya adalah pembuatan nukleokapsid di sitosol yang melibatkan proses
encapsidation yaitu penggabungan molekul RNA ke dalam HBsAg. Proses reverse
transcription dimulai, DNA virus dibentuk kembali dari molekul RNA. Beberapa core yang
mengandung genom matang ditransfer kembali ke nukleus yang dapat dikonversi kembali
menjadi cccDNA untuk mempertahankan cadangan template transkripsi intranukleus. Akan
tetapi, sebagian dari protein core ini bergabung ke kompleks golgi yang membawa protein
envelope virus. Protein core memperoleh envelope lipoprotein yang mengandung antigen
surface L, M, dan S, yang selanjutnya ditransfer ke luar sel (Hardjoeno, 2007).

Sel hati manusia merupakan target organ bagi virus Hepatitis B. Virus Hepatitis B mula-
mula melekat pada reseptor spesifik di membran sel hepar kemudian mengalami penetrasi ke
dalam sitoplasma sel hepar. Virus melepaskan mantelnya di sitoplasma, sehingga melepaskan
nukleokapsid. Selanjutnya nukleokapsid akan menembus sel dinding hati. Asam nukleat VHB
akan keluar dari nukleokapsid dan akan menempel pada DNA hospes dan berintegrasi pada
DNA tersebut. Proses selanjutnya adalah DNA VHB memerintahkan sel hati untuk membentuk
 protein bagi virus baru. Virus Hepatitis B dilepaskan ke peredaran darah, terjadi mekanisme
kerusakan hati yang kronis disebabkan karena respon imunologik penderita terhadap infeksi
(Mustofa & Kurniawaty, 2013).

Proses replikasi virus tidak secara langsung bersifat toksik terhadap sel, terbukti banyak
carrier VHB asimtomatik dan hanya menyebabkan kerusakan hati ringan. Respon imun host
terhadap antigen virus merupakan faktor penting terhadap kerusakan hepatoseluler dan proses
klirens virus, makin lengkap respon imun, makin besar klirens virus dan semakin berat
kerusakan sel hati. Respon imun host dimediasi oleh respon seluler terhadap epitop protein
VHB, terutama HBsAg yang ditransfer ke permukaan sel hati. Human Leukocyte Antigen
(HLA) class I-restricted CD8+ cell mengenali fragmen peptida VHB setelah mengalami proses
intrasel dan dipresentasikan ke permukaan sel hati oleh molekul Major Histocompability
Complex (MHC) kelas I. Proses berakhir dengan penghancuran sel secara langsung oleh
Limfosit T sitotoksik CD8+ (Hardjoeno, 2007).

Manifestasi Klinis Hepatitis B

Manifestasi klinis infeksi VHB pada pasien hepatitis akut cenderung ringan. Kondisi

asimtomatis ini terbukti dari tingginya angka pengidap tanpa adanya riwayat hepatitis akut.

Apabila menimbulkan gejala hepatitis, gejalanya menyerupai hepatitis virus yang lain tetapi

dengan intensitas yang lebih berat (Juffrie et al, 2010)

Gejala hepatitis akut terbagi dalam 4 tahap yaitu:

1. Fase Inkubasi

Merupakan waktu antara masuknya virus dan timbulnya gejala atau ikterus. Fase inkubasi
Hepatitis B berkisar antara 15-180 hari dengan rata-rata 60-90 hari.
2. Fase prodromal (pra ikterik)
Fase diantara timbulnya keluhan-keluhan pertama dan timbulnya gejala ikterus.

Awitannya singkat atau insidous ditandai dengan malaise umum, mialgia, artalgia,

mudah lelah, gejala saluran napas atas dan anoreksia. Diare atau konstipasi dapat terjadi.
 Nyeri abdomen biasanya ringan dan menetap di kuadran kanan atas atau epigastrum,

kadang diperberat dengan aktivitas akan tetapi jarang menimbulkan kolestitis.

3. Fase ikterus

Ikterus muncul setelah 5-10 hari, tetapi dapat juga muncul bersamaan dengan

munculnya gejala. Banyak kasus pada fase ikterus tidak terdeteksi. Setelah timbul

ikterus jarang terjadi perburukan gejala prodromal, tetapi justru akan terjadi perbaikan

klinis yang nyata.

4. Fase konvalesen (penyembuhan)

Diawali dengan menghilangnya ikterus dan keluhan lain, tetapi hepatomegali dan

abnormalitas fungsi hati tetap ada. Muncul perasaan sudah lebih sehat dan kembalinya

nafsu makan. Sekitar 5-10% kasus perjalanan klinisnya mungkin lebih sulit ditangani,

hanya <1% yang menjadi fulminan (Sudoyo et al, 2009).

Diagnosis serologis telah tersedia dengan mendeteksi keberadaan dari IgM antibodi terhadap

antigen core hepatitis (IgM anti HBc dan HbsAg)

 Keduanya ada saat gejala muncul

 HbsAg mendahului IgM anti HBc
 HbsAg merupakan petanda yang pertama kali diperiksa secara rutin
 HbsAg dapat menghilang biasanya dalam beberapa minggu sampai bulan setelah
kemunculannya, sebelum hilangnya IgM anti Hbc.

HbeAg dan HBV DNA :

 HBV DNA di serum merupakan petanda yang pertama muncul, akan tetapi tidak
rutin diperiksa
 HbeAg biasanya terdeteksi setelah kemunculan HbsAg
  Kedua petanda tersebut menghilang dalam beberapa minggu atau bulan pada
infeksi yang sembuh sendiri selanjutnya akan muncul anti HBs dan anti Hbe
menetap
 Tidak diperlukan lagi untuk diagnosis rutin

IgG anti HBc

 Menggantikan IgM anti HBc pada infeksi yang sembuh

 Membedakan infeksi lampau atau infeksi yang berlanjut
 Tidak muncul pada pemberian vaksin HBV

Antibodu terhadap HbsAg (Anti Hbs)

 Antibodi terakhir yang muncul

 Merupakan antibodi penetral
 Secara umum mengindikasikan kesembuhan dan kekebalan terhadap reinfeksi
 Dimunculkan dengan vaksinasi HBV.