Penyakit Parkinson: Gambaran Klinis dan Diagnosis
J Jankovic
ABSTRAK
Tujuan: Penyakit Parkinson (PD) adalah
kelainan neurologis progresif yang ditandai
dengan sejumlah besar fitur motorik dan
non-motorik yang dapat berdampak pada
fungsi hingga tingkat yang bervariasi.
Ulasan ini menjelaskan karakteristik klinis
PD dengan penekanan pada fitur-fitur yang
membedakan penyakit dari gangguan
parkinsonian lainnya.
Metode: Pencarian MedLine dilakukan
untuk mengidentifikasi studi yang menilai
karakteristik klinis PD. Istilah penelusuran
mencakup ‘‘ penyakit Parkinson ’,‘
‘diagnosis’, dan ‘‘ tanda dan gejala ’.
Hasil: Karena tidak ada tes pasti untuk
diagnosis PD, penyakit ini harus didiagnosis
berdasarkan kriteria klinis. Tremor istirahat,
bradikinesia, kekakuan, dan hilangnya
refleks postural umumnya dianggap sebagai
tanda kardinal PD. Kehadiran dan presentasi
spesifik dari fitur-fitur ini digunakan untuk
membedakan PD dari gangguan
parkinsonian terkait. Gambaran klinis
lainnya termasuk gejala motorik sekunder
(misalnya, hipomimia, disartria, disfagia,
sialorrhoea, mikrografia, gaya berjalan
menyeret, perayaan, pembekuan, distonia,
refleks glabellar), gejala nonmotor
(misalnya, disfungsi otonom, kelainan
kognitif / neurobhavioral, gangguan tidur
dan sensoris) kelainan seperti anosmia,
parestesia dan nyeri). Tidak adanya tremor
istirahat, awal timbulnya kesulitan gaya
berjalan, ketidakstabilan postural, demensia,
halusinasi, dan adanya disautonomia,
ophthalmoparesis, ataksia dan gambaran
atipikal lainnya, ditambah dengan respons
levodopa yang buruk atau tidak sama sekali,
menyarankan diagnosis selain PD.
Kesimpulan: Pemahaman menyeluruh
tentang spektrum luas manifestasi klinis PD
sangat penting untuk diagnosis penyakit
yang tepat. Mutasi atau varian genetik,
kelainan neuroimaging, dan tes lainnya
adalah biomarker potensial yang dapat
meningkatkan diagnosis dan memungkinkan
identifikasi orang yang berisiko.
Dalam bukunya tahun 1817 "Esai tentang
palsy gemetar", James Parkinson pertama
kali menggambarkan sindrom klinis yang
kemudian menanggung namanya.1 Dia
mengidentifikasi enam kasus, tiga di
antaranya dia secara pribadi memeriksa; tiga
ia amati di jalanan London. Sebelumnya
disebut sebagai ‘‘ kelumpuhan agitan ’,
Charcot kemudian pada abad ke-19
memberikan pujian kepada Parkinson
dengan menyebut penyakit itu sebagai‘
‘maladie de Parkinson’ atau penyakit
Parkinson (PD). Charcot juga mengenali
bentuk-bentuk PD non-tremuous dan dengan
tepat menunjukkan bahwa kelambatan
gerakan harus dibedakan dari kelemahan
atau '' kekuatan otot yang berkurang '',
sebuah istilah yang awalnya digunakan oleh
Parkinson.2 Lebih dari 100 tahun berlalu
(1919) setelah yang asli deskripsi oleh
Parkinson sebelum diakui bahwa pasien
dengan PD kehilangan sel dalam substantia
nigra, dan 140 tahun berlalu (1957) sebelum
dopamin ditemukan sebagai
neurotransmitter diduga oleh Carlsson dan
rekan di Lund, Swedia.3 Penemuan oleh
Ehringer dan Hornykiewicz di 19603 4
bahwa konsentrasi dopamin secara nyata
menurun dalam striatum pasien dengan PD
membuka jalan untuk uji coba pertama
levodopa pada pasien PD pada tahun
berikutnya5 dan selanjutnya penghargaan
Hadiah Nobel Kedokteran untuk Carlsson
pada tahun 2000. Kemampuan injeksi
levodopa untuk meningkatkan akinesia pada
pasien dengan PD pertama kali ditunjukkan
pada tahun 1961 dan diikuti oleh
perkembangan levodopa oral di kemudian
hari. dekade.6 7 Baru-baru ini, mutasi
genetik, penanganan abnormal protein yang
gagal melipat oleh ubiquitin-proteasome dan
sistem autophagy-lysosomal, peningkatan
stres oksidatif, disfungsi mitokondria,
peradangan dan mekanisme patogen lainnya
telah diidentifikasi sebagai faktor yang
berkontribusi dalam kematian dopaminergik.
dan sel-sel non-dopaminergik dalam otak
pasien dengan PD.8 9 Adalah di luar cakupan
ulasan ini untuk membahas berbagai
mekanisme patogenik, manajemen atau
komplikasi terkait pengobatan yang telah
menjadi subyek ulasan dan volume baru-
baru ini.10 11 Artikel ini berfokus pada
gambaran klinis PD dan diferensiasi
penyakit dari gangguan parkinsonian
lainnya.
FITUR KLINIS
Ada empat fitur utama dari PD yang dapat
dikelompokkan dalam akronim TRAP:
Tremor saat istirahat, Kekakuan, Akinesia
(atau bradikinesia) dan ketidakstabilan
postural. Selain itu, postur lentur dan
pembekuan (blok motorik) telah dimasukkan
di antara fitur klasik parkinsonisme, dengan
PD sebagai bentuk paling umum. Karena
beragam profil dan gaya hidup mereka yang
terkena PD, gangguan motorik dan
nonmotor harus dievaluasi dalam konteks
kebutuhan dan tujuan masing-masing
pasien.12
Sejumlah skala penilaian digunakan untuk
evaluasi gangguan motorik dan kecacatan
pada pasien dengan PD, tetapi sebagian
besar skala ini belum sepenuhnya dievaluasi
untuk validitas dan reliabilitas.13 14 Skala
Hoehn dan Yahr umumnya digunakan untuk
membandingkan kelompok pasien dan untuk
memberikan penilaian kasar terhadap
perkembangan penyakit, mulai dari tahap 0
(tidak ada tanda-tanda penyakit) hingga
stadium 5 (terikat kursi roda atau terbaring
di tempat tidur kecuali dibantu). Skala
Peringkat Penyakit Unified Parkinson
(UPDRS) adalah skala yang paling mapan
untuk menilai kecacatan dan gangguan.13 15
Studi-studi yang memanfaatkan UPDRS
untuk melacak perkembangan PD
menunjukkan bahwa perjalanan PD tidak
linier dan laju penurunan kualitasnya adalah
variabel dan lebih cepat pada fase awal
penyakit dan pada pasien dengan kesulitan
berjalan instabilitas postural (PIGD) dari
PD.16-18
Kami secara prospektif menindaklanjuti 297
pasien (181 pria, 116 wanita) dengan PD
yang didiagnosis secara klinis selama
minimal 3 tahun dan, berdasarkan data dari
1.731 kunjungan selama rata-rata 6,36 tahun
(kisaran 3-17), kami menyimpulkan bahwa
tingkat tahunan dari penurunan total skor
UPDRS adalah 1,34 poin ketika dinilai
selama ON dan 1,58 poin ketika dinilai
selama OFF. Pasien yang lebih tua dan
memiliki bentuk PIGD saat onset
mengalami perkembangan penyakit yang
lebih cepat daripada mereka yang lebih
muda saat onset dan memiliki bentuk PD
yang dominan tremor. Selain itu, kelompok
yang lebih tua mengalami perkembangan
yang lebih signifikan dalam mentasi,
pembekuan dan subskala UPDRS bagian I
dan II. Tulisan tangan adalah satu-satunya
komponen UPDRS yang tidak memburuk
secara signifikan selama periode
pengamatan. Di sisi lain, banyak penelitian
telah menunjukkan bahwa pasien yang lebih
muda memiliki risiko lebih tinggi untuk
levodopa diinduksi diskinesia daripada
pasien yang lebih tua.19 Dalam studi
prospektif dari 145 pasien berbasis klinik
yang ditindaklanjuti selama 1 tahun dan dari
124 pasien berbasis komunitas yang
ditindaklanjuti. selama 4 tahun, tingkat rata-
rata tahunan kerusakan pada motor dan skor
kecacatan berkisar antara 2,4% hingga 7,4%
.20 UPDRS saat ini sedang mengalami revisi
sehingga skala revisi akan lebih sensitif
untuk mendeteksi perubahan kecil dan akan
mengintegrasikan non-motor elemen PD.15
Jenis skala penilaian lainnya termasuk yang
menilai manifestasi psikiatrik (misalnya,
depresi) 21 dan kualitas hidup.14 21 Gambaran
klinis yang paling sering dikaitkan dengan
PD tercantum dalam Tabel 1 dan dibahas
pada bagian berikut.
Bradykinesia
Bradykinesia mengacu pada kelambatan
gerakan dan merupakan fitur klinis yang
paling khas dari PD, meskipun juga dapat
dilihat pada gangguan lain, termasuk
depresi. Bradykinesia adalah ciri khas
gangguan ganglia basal, dan mencakup
kesulitan dengan perencanaan, memulai dan
melaksanakan gerakan dan dengan
melakukan tugas berurutan dan simultan.22
Manifestasi awal seringkali lambat dalam
melakukan aktivitas hidup sehari-hari dan
gerakan lambat dan waktu reaksi.23 24 Ini
mungkin termasuk kesulitan dengan tugas
yang membutuhkan kontrol motorik halus
(mis., Mengancingkan, menggunakan
peralatan). Manifestasi bradikinesia lainnya
termasuk kehilangan gerakan spontan dan
gerakan tubuh, air liur karena gangguan
menelan, 25 dysarthria monotonik dan
hipofonik, hilangnya ekspresi wajah
(hypomimia) dan berkurangnya kedipan,
dan berkurangnya ayunan lengan saat
berjalan. Mengingat bahwa bradikinesia
adalah salah satu gejala PD yang paling
mudah dikenali, mungkin menjadi jelas
sebelum pemeriksaan neurologis formal.
Penilaian bradikinesia biasanya mencakup
meminta pasien melakukan gerakan tangan
yang cepat, berulang, dan berganti-ganti
(ketukan jari, genggaman tangan, pronasi-
supinasi tangan) dan ketukan tumit serta
mengamati tidak hanya kelambatan tetapi
juga mengurangi amplitudo.
Secara umum dengan gejala parkinsonian
lainnya, bradikinesia tergantung pada
keadaan emosional pasien. Misalnya, pasien
tidak bergerak yang menjadi bersemangat
mungkin dapat melakukan gerakan cepat
seperti menangkap bola (atau mungkin bisa
tiba-tiba berlari jika seseorang menjerit
'api'). Fenomena ini (kinesia paradoxica)
menunjukkan bahwa pasien dengan PD
memiliki program motorik utuh tetapi
mengalami kesulitan mengaksesnya tanpa
pemicu eksternal, seperti suara keras, musik
berbaris atau isyarat visual yang
mengharuskan mereka untuk melangkahi
hambatan. Meskipun patofisiologi
bradikinesia belum digambarkan dengan
baik, itu adalah fitur PD kardinal yang
tampaknya berkorelasi paling baik dengan
tingkat defisiensi dopamin.26 Ini didukung
oleh pengamatan penurunan kepadatan
neuron pada substansia nigra pada pasien
usia lanjut dengan parkinsonisme terlepas
dari Diagnosis PD.27 Selain itu, positron
emission tomography pada pasien dengan
PD telah menunjukkan bahwa penurunan
serapan 18F-fluorodopa di striatum dan
kompleks accumbens- caudate sebanding
dengan tingkat bradikinesia.
Dihipotesiskan bahwa bradikinesia adalah
hasil dari gangguan aktivitas korteks
motorik normal yang dimediasi oleh
penurunan fungsi dopaminergik. Dalam
sebuah studi menilai rekaman dari neuron
kortikal tunggal pada tikus dengan
bradikinesia diinduksi haloperidol,
penurunan tingkat penembakan berkorelasi
dengan bradikinesia. 29 Studi neuroimaging
fungsional juga menunjukkan gangguan
dalam perekrutan sistem kortikal dan
subkortikal yang mengatur parameter
gerakan kinematik (misalnya, kecepatan) .30
Sebaliknya, perekrutan berbagai bidang
premotor, seperti yang bertanggung jawab
untuk kontrol visuomotor, meningkat.30
Secara anatomis, defisit tampaknya
terlokalisasi dalam putamen dan globus
pallidus, 28 menghasilkan pengurangan
kekuatan otot yang dihasilkan pada awal
gerakan. Analisis rekaman elektromiografi
menunjukkan bahwa pasien dengan
bradikinesia tidak dapat memberi energi
pada otot yang tepat untuk memberikan
kekuatan yang cukup untuk memulai dan
mempertahankan gerakan cepat yang
besar.31 Karena pasien dengan PD
mengalami penurunan aktivitas
22
elektromiografi, mereka memerlukan
serangkaian semburan agonis untuk
mencapai yang lebih besar gerakan.
Tremor
Tremor istirahat adalah gejala PD yang
paling umum dan mudah dikenali. Tremor
bersifat unilateral, terjadi pada frekuensi
antara 4 dan 6 Hz, dan hampir selalu
menonjol di bagian distal ekstremitas.
Getaran tangan digambarkan sebagai getaran
supinasi-pronasi (‘pil-bergulir’) yang
menyebar dari satu tangan ke tangan
lainnya. Tremor istirahat pada pasien dengan
PD juga dapat melibatkan bibir, dagu,
rahang dan kaki, tetapi, tidak seperti tremor
esensial, jarang melibatkan leher / kepala
atau suara. Jadi seorang pasien yang
mengalami tremor kepala kemungkinan
besar memiliki tremor esensial, dystonia
serviks, atau keduanya, bukan PD. Secara
khas, tremor istirahat menghilang dengan
aksi dan selama tidur. Beberapa pasien juga
melaporkan guncangan 'internal' yang tidak
terkait dengan tremor yang terlihat.32
Guncangan PD dibedakan dari tremor
esensial oleh sejumlah fitur (tabel 2).
Beberapa pasien dengan PD memiliki
riwayat tremor postural, yang secara
fenomenologis identik dengan tremor lainnya telah memberikan bukti yang
esensial, selama bertahun-tahun atau dekade menunjukkan bahwa tremor esensial adalah
sebelum timbulnya tremor parkinson atau faktor risiko untuk PD.33
fitur terkait PD lainnya. Kami dan yang

Selain tremor istirahat, banyak pasien daripada tremor istirahat dan mungkin
dengan PD juga memiliki tremor postural merupakan manifestasi pertama dari
yang lebih menonjol dan melumpuhkan penyakit.34 35 Parkinson terkait postur tremor
('' tremor yang muncul kembali ') adalah
dibedakan dari tremor esensial dalam hal
penampilan tremor sering tertunda setelah
pasien mengambil posisi horizontal yang
terentang.34 Karena tremor yang muncul
kembali terjadi pada frekuensi yang sama
dengan tremor istirahat klasik dan responsif
terhadap terapi dopaminergik, ada
kemungkinan ia mewakili varian dari tremor
istirahat yang lebih khas. Ada beberapa
petunjuk untuk diagnosis tremor esensial
yang ada saat itu berdampingan dengan PD,
termasuk riwayat tremor aksi yang sudah
lama, riwayat tremor keluarga, tremor
kepala dan suara, dan tidak ada latensi
ketika lengan terentang dalam posisi
horizontal di depan tubuh. , meskipun
beberapa pasien mungkin juga memiliki
tremor yang muncul kembali terkait dengan
PD mereka, tulisan tangan dan spiral yang
bergetar, dan peningkatan tremor dengan
alkohol dan beta-blocker.
Terjadinya tremor istirahat bervariasi di
antara pasien dan selama perjalanan
penyakit. Dalam satu studi, Hughes dan
rekannya melaporkan bahwa 69% pasien
dengan PD mengalami tremor istirahat saat
onset penyakit dan 75% mengalami tremor
selama perjalanan penyakit mereka. Tremor
hilang pada 9% pasien yang terlambat
menderita penyakit ini. Yang lain telah
melaporkan bahwa sebagian kecil pasien
(11%) tidak pernah mengalami tremor, 37
walaupun penelitian prospektif pada pasien
dengan autopsi membuktikan penyakit
menemukan bahwa 100% pasien mengalami
tremor di beberapa titik.38 Studi klinis-
patologis telah menunjukkan bahwa pasien
dengan PD dan tremor yang menonjol
mengalami degenerasi subkelompok neuron
otak tengah (A8), sedangkan area ini
dihindarkan pada pasien PD tanpa tremor.
Kekakuan
Kekakuan ditandai dengan peningkatan
resistensi, biasanya disertai dengan
fenomena ‘cogwheel’, terutama ketika
dikaitkan dengan tremor yang
mendasarinya, hadir di seluruh rentang
gerakan pasif tungkai (fleksi, ekstensi, atau
rotasi pada sendi). Ini dapat terjadi secara
proksimal (mis. Leher, bahu, pinggul) dan
distal (mis. Pergelangan tangan, pergelangan
kaki). Manuver yang diperkuat (misalnya,
gerakan sukarela anggota tubuh
kontralateral), yang dikenal sebagai
manuver Froment, 39 biasanya meningkatkan
kekakuan dan sangat berguna dalam
mendeteksi kasus kekakuan ringan.
Kekakuan dapat dikaitkan dengan rasa sakit,
dan nyeri pada bahu adalah salah satu
manifestasi awal PD yang paling sering
meskipun biasanya salah didiagnosis sebagai
arthritis, bursitis atau cedera rotator cuff.40 41
Sebuah studi prospektif dari 6038 orang
(usia rata-rata 68,5 tahun) tanpa bukti
demensia atau parkinson pada awal
menemukan bahwa adanya kekakuan,
tremor dan ketidakseimbangan masing-
masing terkait dengan peningkatan risiko
untuk PD (rasio hazard 2,11, 2,09 dan 3,47,
masing-masing) .42 Di antara kelompok ini,
56 kasus baru PD diidentifikasi lebih dari
tindak lanjut rata-rata 5,8 tahun.
Deformitas postural
Selain itu, kekakuan pada leher dan batang
(kekakuan aksial) dapat terjadi,
menghasilkan postur aksial yang tidak
normal (misalnya, anterocollis, skoliosis).
Deformitas postural yang mengakibatkan
leher tertekuk dan postur tubuh serta siku
dan lutut yang tertekuk sering dikaitkan
dengan kekakuan. Namun, postur yang
tertekuk umumnya terjadi terlambat pada
penyakit. Kelainan bentuk tungkai striatal
(mis. Tangan striatal, striatal toe) juga dapat
terjadi pada beberapa pasien. Tangan striatal
ditandai oleh deviasi ulnaris pada tangan,
fleksi sendi metacarpophalangeal dan
ekstensi proksimal dan fleksi sendi
interphalangeal distal (gambar 1A); kaki
striatal ditandai oleh ekstensi atau fleksi (gbr
1B) dari jari kaki.43 44 Dalam satu penelitian,
striatal toe (ekstensi dari jempol kaki)
dilaporkan pada 21% pasien dengan PD.45
yang didiagnosis secara klinis. Pasien
dengan kelainan striatal cenderung lebih
muda dan untuk mengalami awal gejala
parkinson awal
Abnormalitas kerangka lainnya termasuk
fleksi leher yang ekstrem (‘‘ kepala yang
jatuh ’atau‘ ‘tulang belakang bengkok’),
fleksi truncal (camptocormia) dan
44 46-48
skoliosis. Camptocormia ditandai oleh
fleksi ekstrem pada tulang belakang
thoracolumbar. Kondisi ini diperburuk
dengan berjalan dan lega dengan duduk,
berbaring dalam posisi terlentang atau
dengan merentangkan batang ketika pasien
bersandar pada dinding atau alat bantu jalan
tinggi atau meja (gambar 2A - C) .48 Selain
PD, Penyebab lain dari camptocormia
termasuk dystonia dan ekstensor myopathy
truncal.49 50 Deformitas trunkal lainnya
adalah sindrom Pisa, yang ditandai dengan
memiringkan batang, terutama ketika duduk
atau berdiri.51
Ketidakstabilan postur tubuh
Ketidakstabilan postural karena kehilangan
refleks postural umumnya merupakan
manifestasi dari tahap akhir PD dan
biasanya terjadi setelah timbulnya gejala
klinis lainnya. Tes tarik, di mana pasien
dengan cepat ditarik ke belakang atau ke
depan oleh bahu, digunakan untuk menilai
tingkat retropulsi atau propulsi, masing-
masing. Mengambil lebih dari dua langkah
mundur atau tidak adanya respons postural
menunjukkan respons postural yang
abnormal. Ketidakstabilan postur (bersama
dengan pembekuan gaya berjalan) adalah
penyebab paling umum dari jatuh dan
berkontribusi signifikan terhadap risiko
patah tulang pinggul.52 Lamanya latensi
pada timbulnya jatuh membedakan PD dari
gangguan neurodegeneratif lainnya, seperti
progresif supranuclear palsy (PSP) dan
multiple system atrophy (MSA) .53 Dalam
satu penelitian, waktu rata-rata dari
timbulnya gejala hingga musim gugur
pertama adalah 108 bulan pada pasien
dengan PD dibandingkan dengan 16,8 dan
42 bulan, masing-masing, pada pasien
dengan PSP dan MSA.52
Beberapa faktor lain juga mempengaruhi
terjadinya ketidakstabilan postural pada
pasien dengan PD. Ini termasuk gejala
parkinsonian lainnya, hipotensi ortostatik,
perubahan sensorik yang berkaitan dengan
usia dan kemampuan untuk
mengintegrasikan input sensorik visual,
vestibular dan proprioseptif (kinesthesia) .54
55
Ketakutan akan jatuh lebih lanjut dapat
mengganggu kontrol keseimbangan pada
pasien dengan PD.56 Dalam satu penelitian,
38% dari yang dievaluasi mengalami
penurunan, dan 13% jatuh lebih dari sekali
seminggu.57 Seperti yang diharapkan,
frekuensi jatuh berkorelasi dengan tingkat
keparahan penyakit.57 Pengobatan (terapi
dopaminergik, pallidotomy, stimulasi otak
dalam) dapat meningkatkan beberapa tanda
aksial58 tetapi biasanya tidak secara kuat
memperbaiki ketidakstabilan postural,
diukur dengan kemiringan platform dan
kemiringan visual.59 Menargetkan inti lain
untuk stimulasi otak dalam selain nukleus
subthalamic dan globus pallidus, seperti
zona incerta dan inti pedunculopontine,
sedang dieksplorasi sebagai potensi
perawatan bedah kesulitan berjalan dan
stabilitas postural.60
Pembekuan
Pembekuan, juga disebut sebagai blok
motorik, adalah bentuk akinesia (kehilangan
gerakan) dan merupakan salah satu gejala
PD yang paling melumpuhkan.61 Walaupun
pembekuan adalah ciri khas dari PD, ini
tidak terjadi secara universal.62 Berdasarkan
respons oleh 6620 pasien ke kuesioner yang
dikirim ke 12.000 anggota Asosiasi
Parkinson Jerman, 47% pasien melaporkan
pembekuan; itu terjadi lebih sering pada pria
daripada pada wanita dan lebih jarang pada
pasien yang gejala utamanya adalah
tremor.63 Pembekuan paling sering
mempengaruhi kaki selama berjalan, tetapi
lengan dan kelopak mata juga dapat
terlibat.64 Ini biasanya bermanifestasi secara
tiba-tiba dan sementara ( biasanya, 10 detik)
ketidakmampuan untuk bergerak. Ini
mungkin termasuk keraguan ketika mulai
berjalan (mulai ragu-ragu) atau
ketidakmampuan tiba-tiba untuk
menggerakkan kaki selama situasi tertentu
(misalnya, berbelok atau berjalan melalui
lorong yang sempit, melintasi jalan yang
sibuk, mendekati tujuan). Pembekuan
dikaitkan dengan konsekuensi sosial dan
klinis yang substansial bagi pasien. Secara
khusus, itu adalah penyebab umum jatuh.62
Lima subtipe pembekuan telah dijelaskan:
mulai ragu-ragu, ragu-ragu berputar, ragu-
ragu di tempat sempit, ragu-ragu tujuan dan
ruang terbuka ragu-ragu.65 Episode lebih
parah dalam keadaan OFF dan dikurangi
dengan terapi levodopa. Selain itu, pasien
sering mengembangkan trik untuk mengatasi
serangan pembekuan. Ini termasuk marching
to command, melangkahi benda-benda
(misalnya, tongkat jalan, retak di lantai),
berjalan mengikuti musik atau irama, dan
menggeser berat badan.66–68
Faktor-faktor risiko untuk pengembangan
pembekuan termasuk adanya kekakuan,
bradikinesia, ketidakstabilan postural, dan
durasi penyakit yang lebih lama. Sebaliknya,
tremor pada awal penyakit berhubungan
dengan penurunan risiko pembekuan.
Karena pembekuan biasanya terjadi
kemudian dalam perjalanan penyakit atau
bukan merupakan gejala yang dominan,
diagnosis alternatif harus dipertimbangkan
ketika presentasi ini terjadi. Pembekuan,
terutama ketika itu terjadi selama periode
ON, biasanya tidak menanggapi terapi
dopaminergik, tetapi pasien yang diobati
dengan selegilin ditemukan memiliki risiko
yang lebih rendah.69 Suntikan toksin
botulinum, meskipun efektif untuk berbagai
gejala parkinson seperti tremor, distonia dan
sialorea, belum ditemukan secara konsisten
efektif dalam pengobatan pembekuan.70
Kelainan motorik lainnya
Pasien dengan PD dapat menunjukkan
sejumlah gejala motorik sekunder yang
dapat berdampak pada fungsi mereka di
rumah, di tempat kerja dan saat
mengemudi.71 Karena kerusakan mekanisme
penghambatan lobus frontal, beberapa
pasien menampilkan kembali refleks
primitif.72 73 Satu penelitian yang melibatkan
41 pasien dengan PD menemukan bahwa
refleks glabellar primitif terdapat pada
80,5% pasien.74 Gejala ini merupakan
indikator gangguan parkinsonian yang
sensitif (83,3%) tetapi tidak spesifik (47,5%)
untuk PD. Pasien dengan PD dalam
penelitian ini juga mengalami peningkatan
frekuensi (34,1%) dari refleks palmomental.
Gejala ini tidak sensitif (33,3%) tetapi lebih
spesifik (90%) daripada refleks glabellar.
Selain itu, refleks primitif ini tidak dapat
membedakan antara tiga gangguan
parkinson yang paling umum (PD, PSP,
MSA) .74 Demikian pula, "tanda tepuk
tangan", awalnya dianggap spesifik untuk
PSP, sering hadir dalam gangguan
parkinsonian lainnya, khususnya degenerasi
kortikobasal.75 Dalam beberapa kasus,
gerakan yang tidak diinginkan menyertai
aktivitas sukarela pada otot-otot homolog
pada sisi tubuh yang berlawanan. Ini yang
disebut gerakan cermin dapat diamati pada
PD.76 asimetris awal
Disfungsi bulbar dimanifestasikan oleh
disartria, hipofonia, disfagia dan sialorea,
sering diamati pada pasien dengan PD, dapat
sama atau bahkan lebih melumpuhkan
daripada fitur kardinal. Gejala-gejala ini
diduga berhubungan dengan bradikinesia
dan rigiditas orofasial-laring.77 Gangguan
bicara pada pasien dengan PD ditandai
dengan bicara monoton, lembut dan bernafas
dengan tingkat variabel dan kesulitan
menemukan kata yang sering, yang disebut
sebagai '' tip-of-the -fenomena yang tak
jelas. '' 78 79 Terapi wicara, seperti Lee
Silverman Voice Treatment, 80 yang
menekankan upaya untuk meningkatkan
volume dan kualitas bicara, dapat
memperbaiki gejala disartria. Disfagia
biasanya disebabkan oleh ketidakmampuan
untuk memulai refleks menelan atau oleh
perpanjangan gerakan laring atau esofagus.
Disfagia sering bersifat subklinis, terutama
pada perjalanan awal penyakit.81 Drooling
terkait PD dapat terjadi akibat penurunan
menelan.25
Sejumlah kelainan neuro-oftalmologis dapat
dilihat pada pasien dengan PD. Ini termasuk
penurunan laju kedip, iritasi permukaan
mata, perubahan film air mata, halusinasi
visual, blepharospasm dan penurunan
konvergensi.82 Derajat kelainan dalam
pengejaran okular dan sakcade serta
antisaccades83 terkait dengan tingkat
perkembangan penyakit.84 Terapi
Dopaminergik umumnya membaik
perubahan-perubahan ini, tetapi satu
penelitian tidak menemukan perbedaan
dalam pengejaran okular yang mulus antara
periode ON dan OFF pada pasien dengan
PD.85 Kelainan neuro-ophthalmologis terkait
dengan PD lainnya termasuk apraksia
pembukaan kelopak mata, keterbatasan
pandangan ke atas dan krisis okulogi.86 87
Gangguan pernapasan pada pasien dengan
PD dapat bersifat restriktif atau obstruktif.88
Komplikasi ini berhubungan dengan
morbiditas dan mortalitas yang substansial;
pneumonia adalah prediktor independen
mortalitas pada pasien di panti jompo
dengan PD.89 Pola obstruktif mungkin
terkait dengan rigiditas, arthrosis serviks
atau rentang gerak terbatas pada leher, dan
pola restriktif mungkin terkait dengan
kekakuan dinding dada. Respirasi mungkin
juga dikompromikan oleh levodopa terkait
dyskinesia pernapasan pada pasien dengan
PD.91
Fitur non-motor
Gejala non-motorik adalah fitur yang umum
dan kurang dihargai dari PD.92 Ini termasuk
disfungsi otonom, gangguan kognitif /
neurobehavioral, dan kelainan sensorik dan
tidur.
Disfungsi otonom
Kegagalan otonom mungkin menjadi fitur
penyajian PD, meskipun lebih sering
dikaitkan dengan MSA. Fitur termasuk
hipotensi ortostatik, disfungsi keringat, 93
disfungsi sfingter, dan disfungsi ereksi.94 95
Sebuah studi berbasis komunitas
menemukan bahwa 47% (42/89) pasien PD
memenuhi kriteria diagnostik untuk
hipotensi ortostatik.96
Kelainan kognitif dan neurobehavioural
Gangguan neuropsikiatrik dapat
melumpuhkan seperti gejala motorik.
Sydney Multicenter Study dari PD
menemukan bahwa 84% pasien yang
dievaluasi menunjukkan penurunan kognitif
dan bahwa 48% memenuhi kriteria
diagnostik untuk demensia setelah 15 tahun
masa tindak lanjut.97 Studi prospektif
berbasis komunitas lain menemukan bahwa
pasien dengan PD hampir enam kali lipat
meningkat. risiko demensia.98 Demensia
terkait PD juga dikaitkan dengan sejumlah
komorbiditas neuropsikiatrik lainnya. Di
antara 537 pasien seperti itu, depresi (58%),
apatis (54%), kecemasan (49%) dan
halusinasi (44%) sering dilaporkan.99 Dalam
penelitian terhadap 114 pasien dengan PD,
27,6% diskrining positif untuk depresi
selama rata-rata 14,6 bulan masa tindak
lanjut; 40% tidak diobati dengan
antidepresan atau dirujuk untuk evaluasi
psikiatrik lebih lanjut. Selain gangguan
kognitif dan afektif, banyak pasien dengan
PD menunjukkan fitur perilaku obsesif-
kompulsif dan impulsif, seperti keinginan
(terutama untuk permen), 101 makan
berlebihan, mencari makan kompulsif,
hiperseksualitas, perjudian patologis, belanja
kompulsif dan punding, ditandai dengan
daya tarik yang intens dengan penanganan
berulang, memeriksa, menyortir dan
mengatur objek.102 Gejala perilaku ini,
kadang-kadang disebut sebagai '' disregulasi
homeostatik hedonistik '', telah dikaitkan
dengan sindrom disregulasi dopamin yang
terkait dengan penggunaan obat
dopaminergik, terutama agonis dopamin,
tetapi mekanisme perilaku menyimpang ini
tidak dipahami dengan baik.103 Disfungsi
kognitif dan perilaku dalam PD tidak
dipahami dengan baik, dan pembahasannya
berada di luar ruang lingkup artikel ini;
pembaca dirujuk ke beberapa ulasan terbaru
dari topik ini.104
Gangguan tidur
Meskipun gangguan tidur (misalnya, rasa
kantuk berlebihan, serangan tidur) dulunya
sebagian besar dikaitkan dengan terapi
farmakologis untuk PD, 105 beberapa dokter
sekarang percaya bahwa fitur ini merupakan
bagian integral dari penyakit.106 Ini
didukung oleh pengamatan bahwa gerakan
mata yang cepat gangguan perilaku tidur,
yang terjadi pada sekitar sepertiga pasien
dengan PD, merupakan faktor risiko
substansial untuk perkembangan PD.107–
110 Gangguan perilaku tidur gerakan mata
cepat, yang sekarang dianggap sebagai
keadaan pra-parkinsonian, ditandai dengan
peningkatan dalam isi mimpi kekerasan110
disertai dengan berbicara, berteriak,
mengumpat, menyambar, meninju,
menendang, melompat dan aktivitas motorik
dramatis, keras dan berpotensi melukai
lainnya yang mungkin juga melibatkan mitra
ranjang. Insomnia, khususnya fragmentasi
tidur, juga sering terjadi (prevalensi 50%),
tetapi kejadiannya sangat bervariasi di
antara pasien.111 112 Kelainan tidur yang
diamati pada pasien dengan PD mungkin
terkait dengan hilangnya 50% neuron
hipokretin (orexin). .113 114 Meskipun
kantuk yang berlebihan di siang hari dapat
menyebabkan kelelahan, gejala umum ini
juga terlihat secara terpisah dari kantuk.115
Kelainan sensorik
Gejala sensorik seperti disfungsi penciuman,
nyeri, paresthesia, akathisia, nyeri mulut,
dan nyeri genital sering terjadi tetapi sering
tidak dikenali sebagai gejala parkinson. Satu
116 116–121 Satu studi menemukan bahwa
disfungsi penciuman (hyposmia) mungkin
merupakan penanda awal dari PD; itu
berkorelasi dengan peningkatan risiko 10%
untuk penyakit ini 2 tahun kemudian
dibandingkan dengan kerabat asimptomatik
lainnya.122 Sebuah penelitian yang
melibatkan 62 pasangan kembar sumbang
untuk PD menemukan bahwa identifikasi
bau berkurang pada kembar yang terkena
PD dibandingkan pada mereka yang tanpa
gejala .123 Telah dipostulatkan bahwa
disfungsi olfaktorius berhubungan dengan
kehilangan neuronal pada amigdala124
kortikomedial atau menurunnya neuron
dopaminergik pada bulb olfaktorius.
Box 1. Kriteria klinis UK Parkinson's Disease Society Brain Bank untuk diagnosis
kemungkinan penyakit Parkinson
Langkah 1
Bradykinesia
Setidaknya satu dari kriteria berikut:
Kekakuan
4–6 Hz tremor istirahat
Ketidakstabilan postur bukan disebabkan oleh visual primer, vestibular,
disfungsi serebelar atau proprioseptif
Langkah 2
Singkirkan penyebab lain parkinsonisme
Langkah 3
Setidaknya tiga kriteria pendukung (prospektif) berikut:
Onset unilateral
Getaran tremor
Gangguan progresif
Asimetri persisten terutama mempengaruhi onset samping
Respon luar biasa (70-100%) untuk levodopa
Chorea yang diinduksi levodopa parah (diskinesia)
Respon Levodopa selama 5 tahun atau lebih
Kursus klinis 10 tahun atau lebih

PENILAIAN PASIEN DENGAN PD Kriteria diagnostik telah dikembangkan oleh

Kriteria diagnostik
PD didiagnosis berdasarkan kriteria klinis;
tidak ada tes pasti untuk diagnosis. Secara
historis, konfirmasi patologis tubuh Lewy
pada otopsi telah dianggap sebagai standar
kriteria untuk diagnosis.125 Dalam praktik
klinis, diagnosis biasanya didasarkan pada
adanya kombinasi fitur motorik kardinal,
gejala terkait dan eksklusi, dan respons
terhadap levodopa. 126 Meskipun diagnosis
PD langsung ketika pasien memiliki
presentasi klasik, membedakan PD dari
bentuk lain dari parkinsonisme dapat
menjadi tantangan awal dalam perjalanan
penyakit, ketika tanda-tanda dan gejala
tumpang tindih dengan sindrom lain.127
Bank Park Penyakit Penyakit Parkinson
Inggris (kotak 1) dan Institut Nasional
Gangguan Neurologis dan Stroke (NINDS)
(kotak 2) .128
Namun, keandalan dan validitas kriteria ini
belum ditetapkan dengan jelas.129 Sebuah
penelitian yang melibatkan 100 pasien yang
menjalani biopsi setelah diagnosis klinis
menggunakan kriteria UK Braininson's
Disease Society Brain Bank di Inggris
menemukan bahwa 76% pasien memenuhi
kriteria patologis; ketika kriteria diagnostik
diterapkan secara retrospektif, akurasi
meningkat menjadi 82% .130 Dalam
penelitian selanjutnya terhadap otak pasien
yang diperiksa oleh ahli saraf, akurasi
diagnostik jauh lebih tinggi (91- 92%).
Sebuah studi yang mengevaluasi 800 pasien Kesalahan diagnosis PD dapat timbul karena
dari uji coba DATATOP menunjukkan beberapa alasan. Dalam studi berbasis
bahwa spesialis gangguan gerakan terampil komunitas pada pasien yang menggunakan
dalam mendiagnosis PD.132 Dalam obat antiparkinson (n = 402), penyebab
penelitian ini, pasien ditindaklanjuti dari kesalahan diagnosis yang paling umum
tahap pra-perlakukan awal selama rata-rata adalah tremor esensial, penyakit Alzheimer
7,6 tahun. Berdasarkan data otopsi, studi dan parkinsonisme vaskular. 127 133 Lebih
pencitraan, respons terhadap levodopa, dan dari 25% pasien dalam penelitian ini tidak
gambaran klinis atipikal, hanya 8,1% pasien menanggapi pengobatan antiparkinson.
yang tidak memenuhi kriteria diagnostik Selain itu, banyak fitur menonjol dari PD
saat diagnosis akhir. Meskipun ini (misalnya, kekakuan, gangguan gaya
merupakan peningkatan akurasi diagnostik berjalan, bradikinesia) juga dapat terjadi
dibandingkan penelitian sebelumnya, harus sebagai akibat dari penuaan normal atau dari
dicatat bahwa tidak semua diagnosis kondisi medis komorbiditas dan
dikonfirmasi pada pemeriksaan patologis. multifaktorial (misalnya, diabetes, kanker)
.134 135
Box 2. Kriteria diagnostik National Institute of Neurological Disorders and Stroke
(NINDS) untuk penyakit Parkinson (PD) 128
Fitur Grup A (karakteristik PD)
Getaran istirahat
Bradykinesia
Kekakuan
Onset asimetris
Fitur Grup B (menyarankan diagnosis alternatif)
Fitur yang tidak biasa di awal perjalanan klinis
Ketidakstabilan postur yang menonjol dalam 3 tahun pertama setelah onset gejala
Fenomena pembekuan dalam 3 tahun pertama
Halusinasi yang tidak berhubungan dengan pengobatan dalam 3 tahun pertama
Demensia mendahului gejala motorik atau pada tahun pertama
Kelumpuhan tatapan supranuklear (selain pembatasan pandangan ke atas) atau
perlambatan saccades vertikal
Disautonomia simptomatik yang parah yang tidak berhubungan dengan obat-obatan
Dokumentasi kondisi yang diketahui menghasilkan parkinsonisme dan masuk akal
terkait dengan gejala pasien (seperti lesi otak fokus yang sesuai atau penggunaan
neuroleptik dalam 6 bulan terakhir)
Kriteria untuk PD pasti
Semua kriteria untuk kemungkinan Parkinson terpenuhi dan
Konfirmasi histopatologis dari diagnosis diperoleh saat otopsi
Kriteria untuk kemungkinan PD
Setidaknya tiga dari empat fitur dalam grup A ada dan
Tidak ada fitur di grup B hadir (catatan: durasi gejala> 3 tahun diperlukan untuk
memenuhi persyaratan ini) dan
Respons substansial dan berkelanjutan terhadap levodopa atau agonis dopamin telah
didokumentasikan
Kriteria untuk kemungkinan PD
Setidaknya dua dari empat fitur dalam grup A ada; setidaknya salah satunya adalah
tremor atau bradikinesia dan
Tidak satu pun dari fitur dalam kelompok B ada atau gejala telah hadir (3 tahun dan
tidak ada fitur dalam kelompok B ada dan
Baik respon substansial dan berkelanjutan terhadap levodopa atau agonis dopamin
telah didokumentasikan atau pasien belum memiliki percobaan levodopa atau agonis
dopamin yang memadai.
Perbedaan diagnosa
Gangguan parkinson dapat diklasifikasikan
menjadi empat jenis: parkinsonisme primer
(idiopatik), parkinsonisme sekunder
(didapat, simtomatik), parkinsonisme
heredodegeneratif dan degenerasi sistem
multipel (parkinsonisme plus sindrom).
Beberapa fitur, seperti tremor, kelainan gaya
berjalan awal (misalnya, pembekuan),
ketidakstabilan postural, temuan saluran
piramidal dan respons terhadap levodopa,
dapat digunakan untuk membedakan PD
dari gangguan parkinsonian lainnya.
Meskipun perbedaan dalam kepadatan
reseptor dopamin postinaptik pada pasien
dengan PD atau gangguan parkinsonian
atipikal lainnya telah digunakan untuk
menjelaskan tanggapan yang buruk terhadap
terapi levodopa pada kelompok yang
terakhir, ini mungkin bukan satu-satunya
penjelasan. Studi pencitraan tomografi emisi
positron baru-baru ini menunjukkan
pelestarian relatif reseptor dopamin di PSP,
136
menyarankan perubahan hilir sebagai
mekanisme yang mungkin karena kurangnya
tanggapan. Selain itu, pasien dengan MSA
sering memiliki respon awal yang sangat
baik tetapi sering mengembangkan
diskinesia orofasial terkait levodopa dan
kehilangan kemanjuran antiparkinson.
Meskipun peningkatan dengan levodopa
menunjukkan PD, itu tidak membedakan PD
secara pasti dari gangguan parkinsonian
lainnya. 137 Satu penelitian menemukan
bahwa hanya 77% pasien dengan PD yang
terbukti secara patologis memiliki tanggapan
awal yang baik dan baik terhadap levodopa.
Injeksi apomorphine subkutan telah
digunakan untuk membedakan antara PD
dan gangguan parkinsonian lainnya; namun,
tes ini tidak lebih baik daripada terapi
levodopa dan hanya berkontribusi sedikit
terhadap evaluasi diagnostik.138
Teknik neuroimaging juga dapat berguna
untuk membedakan PD dari gangguan
parkinsonian lainnya.139 Studi pencitraan
potensial meliputi kekuatan medan tinggi
(1,5 T) MRI tertimbang T2 berat, 139 [18F] -
fluorodopa positron emission tomography,
139
[11C] - pencitraan raclopride dari
dopamin D2 receptors140 dan tomografi
terkomputasi foton tunggal dari striatal
dopamine reuptake sites.141 Satu studi
menunjukkan bahwa sonografi parenkim
otak mungkin sangat spesifik untuk
membedakan antara PD dan parkinsonism
atipikal142; namun, ini juga menunjukkan
hiperekogenitas abnormal tidak hanya pada
PD tetapi juga pada tremor esensial.143
Meskipun teknik neuroimaging ini
menjanjikan, perbaikan lebih lanjut dalam
resolusi dan peningkatan sensitivitas
diperlukan sebelum potensi diagnostik
mereka sepenuhnya direalisasikan.
KESIMPULAN
PD adalah gangguan neurodegeneratif
progresif yang dimanifestasikan oleh
spektrum luas fitur motorik dan non-
motorik. Perkembangan alami PD bervariasi
tetapi biasanya lebih cepat pada pasien
dengan onset lambat dan dengan bentuk
PIGD PD. Dalam tinjauan komprehensif
literatur, rasio kematian standar telah
dilaporkan berkisar antara 1 dan 3.4.144
Karena tidak ada tes diagnostik definitif
untuk itu, dokter memerlukan pengetahuan
menyeluruh tentang manifestasi klinis dari
PD untuk membantu mereka
membedakannya dari gangguan terkait.
Penelitian di masa depan dapat mengungkap
biomarker spesifik penyakit yang
memungkinkan untuk dibedakan dari
gangguan neurodegeneratif lainnya. Tidak
hanya pengujian seperti itu akan berguna
untuk mendiagnosis penyakit pada orang
yang terkena, itu akan berguna untuk
mengidentifikasi anggota keluarga atau
populasi yang berisiko, sehingga
memberikan kesempatan untuk memulai
terapi neuroprotektif pada tahap tanpa
gejala.
Ucapan Terima Kasih: Saya ingin
mengucapkan terima kasih kepada National
Parkinson Foundation untuk dukungannya
atas NPF Center of Excellence kami dan
Susan Quin˜ones, PhD untuk bantuan
editorial.
Minat bersaing: Tidak ada.
Persetujuan pasien: Persetujuan pasien
telah diterima untuk mempublikasikan
angka-angka dalam makalah ini.
REFERENCES
1. Parkinson J. An essay on the shaking
palsy. J Neuropsychiatry Clin
Neurosci 2002;14:223–36.
2. Kempster PA, Hurwitz B, Lees AJ.
A new look at James Parkinson’s
essay on the shaking palsy.
Neurology 2007;69:482–5.
3. Bjorklund A, Dunnett SB. Dopamine
neuron systems in the brain: an
update. Trends Neurosci
2007;30:194–202.
4. Hornykiewicz O. The discovery of
dopamine deficiency in the
parkinsonian brain. J Neural Transm
2006;70:9–15.
5. Birkmayer W, Hornykiewicz O. The
L-3,4-dioxyphenylalanine (DOPA)-
effect in Parkinson-akinesia. Wien
Klin Wochenschr 1961;73:787–8.
6. Birkmayer W, Hornykiewicz O. The
effect of L-3, 4-
dihydroxyphenylalanine (LDOPA)
on akinesia in parkinsonism.
Parkinsonism Relat Disord
1998;4:59–60.
7. Cotzias GC, Papavasiliou PS,
Gellene R. Modification of
parkinsonism: chronic treatment with
L-DOPA. N Engl J Med
1969;280:337–45.
8. McNaught KSP, Jenner P, Olanow
CW. Protein mishandling: Role of
the ubiquitin proteasome system in
the pathogenesis of Parkinson’s
disease. In: Jankovic J, Tolosa E,
eds. Parkinson’s disease and
 movement disorders. Philadelphia:
Lippincott Williams and Wilkins,
2007:33–49.
9. Pan T, Kondo S, Le W, et al. The
role of autophagy-lysosome pathway
in neurodegeneration associated with
Parkinson’s disease. Brain 2008
(Epub ahead of print).
10. Jankovic J, Tolosa E. Parkinson’s
disease and movement disorders.
Philadelphia: Lippincott Williams
and Wilkins, 2007.
11. Fahn S, Jankovic J. Principles and
practice of movement disorders.
Philadelphia: Elsevier, 2007.
12. Jankovic J. Pathophysiology and
assessment of parkinsonian
symptoms and signs. In: Pahwa R,
Lyons K, Koller WC, eds. Handbook
of Parkinson’s disease. New York:
Taylor and Francis Group, LLC,
2007:79–104.
13. Ramaker C, Marinus J, Stiggelbout
AM, et al. Systematic evaluation of
rating scales for impairment and
disability in Parkinson’s disease.
Mov Disord 2002;17:867–76.
14. Ebersbach G, Baas H, Csoti I, et al.
Scales in Parkinson’s disease. J
Neurol 2006;253:iv32–5.
15. Goetz CG, Fahn S, Martinez-Martin
P, et al. Movement Disorder Society-
sponsored revision of the Unified
Parkinson’s Disease Rating Scale
(MDS-UPDRS): process, format, and
clinimetric testing plan. Mov Disord
2007;22:41–7.
16. Jankovic J, Kapadia AS. Functional
decline in Parkinson disease. Arch
Neurol 2001;58:1611–5.
17. Lang AE. The progression of
Parkinson disease: a hypothesis.
Neurology 2007;68:948–52.
18. Post B, Merkus MP, Haan RJ, et al.
Prognostic factors for the
progression of Parkinson’s disease:
A systematic review. Mov Disord
2007;22:1839–51.
19. Jankovic J, Stacy M. Medical
management of levodopa-associated
motor complications in patients with
Parkinson’s disease. CNS Drugs
2007;21:677–92.
20. Schrag A, Dodel R, Spottke A, et al.
Rate of clinical progression in
Parkinson’s disease. A prospective
study. Mov Disord 2007;22:938–45.
21. Schrag A, Barone P, Brown RG, et
al. Depression rating scales in
Parkinson’s disease: critique and
recommendations. Mov Disord
2007;22:1077–92.
22. Berardelli A, Rothwell JC,
Thompson PD, et al.
Pathophysiology of bradykinesia in
Parkinson’s disease. Brain
2001;124:2131–46.
23. Cooper JA, Sagar HJ, Tidswell P, et
al. Slowed central processing in
simple and go/no-go reaction time
tasks in Parkinson’s disease. Brain
1994;117:517–29.
24. Giovannoni G, van Schalkwyk J,
Fritz VU, et al. Bradykinesia
akinesia incoordination test (BRAIN
TEST): an objective computerised
assessment of upper limb motor
function. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 1999;67:624–9.
25. Bagheri H, Damase-Michel C,
Lapeyre-Mestre M, et al. A study of
salivary secretion in Parkinson’s
disease. Clin Neuropharmacol
1999;22:213–15.
26. Vingerhoets FJG, Schulzer M, Calne
DB, et al. Which clinical sign of
Parkinson’s disease best reflects the
nigrostriatal lesion? Ann Neurol
1997;41:58–64.
27. Ross GW, Petrovitch H, Abbott RD,
et al. Parkinsonian signs and
substantia nigra neuron density in
decendents elders without PD. Ann
Neurol 2004;56:532–9.
28. Lozza C, Marie RM, Baron JC. The
metabolic substrates of bradykinesia
and tremor in uncomplicated
Parkinson’s disease. Neuroimage
2002;17:688–99.
29. Parr-Brownlie LC, Hyland BI.
Bradykinesia induced by dopamine
D2 receptor blockade is associated
with reduced motor cortex activity in
the rat. J Neurosci 2005;25:5700–9.
30. Turner RS, Grafton ST, McIntosh
AR, et al. The functional anatomy of
parkinsonian bradykinesia.
Neuroimage 2003;19:163–79.
31. Hallett M, Khoshbin S. A
physiological mechanism of
bradykinesia. Brain 1980;103:301–
14.
32. Shulman LM, Singer C, Bean JA, et
al. Internal tremor in patients with
Parkinson’s disease. Mov Disord
1996;11:3–7.
33. Shahed J, Jankovic J. Exploring the
relationship between essential tremor
and Parkinson’s disease.
Parkinsonism Relat Disord
2007;13:67–76.
34. Jankovic J, Schwartz KS, Ondo W.
Re-emergent tremor of Parkinson’s
disease. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 1999;67:646–50.
35. Jankovic J. Essential tremor: a
heterogenous disorder. Mov Disord
2002;17:638– 44.
36. Hughes AJ, Daniel SE, Blankson S,
et al. A clinicopathologic study of
100 cases of Parkinson’s disease.
Arch Neurol 1993;50:140–8.
37. Martin WE, Loewenson RB, Resch
JA, et al. Parkinson’s disease:
clinical analysis of 100 patients.
Neurology 1973;23:783–90.
38. Rajput AH, Rozdilsky B, Rajput A.
Accuracy of clinical diagnosis in
parkinsonism: a prospective study.
Can J Neurol Sci 1991;18:275–8.
39. Broussolle E, Krack P, Thobois S, et
al. Contribution of Jules Froment to
the study of parkinsonian rigidity.
Mov Disord 2007;22:909–14.
40. Riley D, Lang AE, Blair RD, et al.
Frozen shoulder and other shoulder
disturbances in Parkinson’s disease. J
Neurol Neurosurg Psychiatry
1989;52:63–6.
41. Stamey WP, Jankovic J. Shoulder
pain in Parkinson’s disease. Mov
Disord 2007;22:S247–8.
42. de Lau LML, Koudstaal PJ, Hofman
A, et al. Subjective complaints
precede Parkinson disease: the
Rotterdam study. Arch Neurol
2006;63:362–5.
43. Ashour R, Tintner R, Jankovic J.
Striatal deformities of the hand and
 foot in Parkinson’s disease. Lancet syndrome. Clin Neuropharmacol
Neurol 2005;4:423–31. 2003;26:119–21.
44. Ashour R, Jankovic J. Joint and 52. Williams DR, Watt HC, Lees AJ.
skeletal deformities in Parkinson’s Predictors of falls and fractures in
disease, multiple system atrophy, and bradykinetic rigid syndromes: a
progressive supranuclear palsy. Mov retrospective study. J Neurol
Disord 2006;21:1856–63. Neurosurg Psychiatry 2006;77:468–
45. Winkler AS, Reuter I, Harwood G, et 73.
al. The frequency and significance of 53. Wenning GK, Ebersbach G, Verny
‘striatal toe’ in parkinsonism. M, et al. Progression of falls in
Parkinsonism Relat Disord postmortemconfirmed parkinsonian
2002;9:97–101. disorders. Mov Disord 1999;14:947–
46. Askmark H, Eeg-Olofsson KE, 50.
Johansson A, et al. Parkinsonism and 54. Bloem BR. Postural instability in
neck extensor myopathy: a new Parkinson’s disease. Clin Neurol
syndrome or coincidental findings? Neurosurg 1992;94:S41–5.
Arch Neurol 2001;58:232–7. 55. Bronte-Stewart HM, Minn AY,
47. Djaldetti R, Melamed E. Rodrigues K, et al. Postural
Camptocormia in Parkinson’s instability in idiopathic Parkinson’s
disease: new insights. J Neurol disease: the role of medication and
Neurosurg Psychiatry 2006;77:1205. unilateral pallidotomy. Brain
48. Azher SN, Jankovic J. 2002;125:2100–14.
Camptocormia: pathogenesis, 56. Adkin AL, Frank JS, Jog MS. Fear
classification, and response to of falling and postural control in
therapy. Neurology 2005;65:355–9. Parkinson’s disease. Mov Disord
49. Bloch F, Houeto JL, Tezenas du MS, 2003;18:496–502.
et al. Parkinson’s disease with 57. Koller WC, Glatt S, Vetere-
camptocormia. J Neurol Neurosurg Overfield B, et al. Falls and
Psychiatry 2006;77:1223–8. Parkinson’s disease. Clin
50. Djaldetti R, Mosberg-Galili R, Sroka Neuropharmacol 1989;12:98–105.
H, et al. Camptocormia (bent spine) 58. Roberts-Warrior D, Overby A,
in patients with Parkinson’s Jankovic J, et al. Postural control in
disease—characterization and Parkinson’s disease after unilateral
possible pathogenesis of an unusual posteroventral pallidotomy. Brain
phenomenon. Mov Disord 2000;123:2141–9.
1999;14:443–7. 59. Maurer C, Mergner T, Xie J, et al.
51. Villarejo A, Camacho A, Garcia- Effect of chronic bilateral
Ramos R, et al. Cholinergic- subthalamic nucleus (STN)
dopaminergic imbalance in Pisa stimulation on postural control in
 Parkinson’s disease. Brain Brain Res 2008 (Epub ahead of print
2003;126:1146– 63. 23 Jan).
60. Stefani A, Lozano AM, Peppe A, et 68. Marchese R, Diverio M, Zucchi F, et
al. Bilateral deep brain stimulation of al. The role of sensory cues in the
the pedunculopontine and rehabilitation of parkinsonian
subthalamic nuclei in severe patients: a comparison of two
Parkinson’s disease. Brain physical therapy protocols. Mov
2007;130:1596–607. Disord 2000;15:879–83.
61. Giladi N, McDermott MP, Fahn S, et 69. Giladi N, Kao R, Fahn S. Freezing
al. Freezing of gait in PD: phenomenon in patients with
prospective assessment in the parkinsonian syndromes. Mov
DATATOP cohort. Neurology Disord 1997;12:302–5.
2001;56:1712–21. 70. Sheffield JK, Jankovic J. Botulinum
62. Bloem BR, Hausdorff JM, Visser JE, toxin in the treatment of tremors,
et al. Falls and freezing of gait in dystonias, sialorrhea and other
Parkinson’s disease: a review of two symptoms associated with
interconnected, episodic phenomena. Parkinson’s disease. Exp Rev
Mov Disord 2004;19:871–84. Neurother 2007;7:637–47.
63. Macht M, Kaussner Y, Moller JC, et 71. Singh R, Pentland B, Hunter J, et al.
al. Predictors of freezing in Parkinson’s disease and driving
Parkinson’s disease: a survey of ability. J Neurol Neurosurg
6,620 patients. Mov Disord Psychiatry 2007;78:363–6.
2007;22:953–6. 72. Thomas RJ. Blinking and the release
64. Boghen D. Apraxia of lid opening: a reflexes: are they clinically useful? J
review. Neurology 1997;48:1491–4. Am Geriatr Soc 1994;42:609–13.
65. Schaafsma JD, Balash Y, Gurevich 73. Vreeling FW, Jolles J, Verhey FRJ,
T, et al. Characterization of freezing et al. Primitive reflexes in healthy,
of gait subtypes and the response of adult volunteers and neurological
each to levodopa in Parkinson’s patients: methodological issues. J
disease. Eur J Neurol 2003;10:391– Neurol 1993;240:495–504.
8. 74. Brodsky H, Dat Vuong K, Thomas
66. Dietz MA, Goetz CG, Stebbins GT. M, et al. Glabellar and palmomental
Evaluation of a modified inverted reflexes in Parkinsonian disorders.
walking stick as a treatment for Neurology 2004;63:1096–8.
parkinsonian freezing episodes. Mov 75. Wu J, Sitburana O, Jankovic J. The
Disord 1990;5:243–7. specificity and sensitivity of
67. Arias P, Cudeiro J. Effects of ‘‘applause sign’’ in differentiating
rhythmic sensory stimulation PSP and other parkinsonian
(auditory, visual) on gait in syndromes. Mov Disord
Parkinson’s disease patients. Exp 2007;22:S254–5.
76. Li JY, Espay AJ, Gunraj CA, et al.
Interhemispheric and ipsilateral
connections in Parkinson’s disease: 84.
relation to mirror movements. Mov
Disord 2007;22:813–21.
77. Hunker CJ, Abbs JH, Barlow SM.
The relationship between
parkinsonian rigidity and 85.
hypokinesia in the orofacial system:
a quantitative analysis. Neurology
1982;32:749–54.
78. Matison R, Mayeux R, Rosen J, et al.
‘‘Tip-of-the-tongue’’ phenomenon in 86.
Parkinson disease. Neurology
1982;32:567–70.
79. Critchley EMR. Speech disorders of 87.
Parkinsonism: a review. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 1981;44:751–
8.
80. Sapir S, Spielman JL, Ramig LO, et 88.
al. Effects of intensive voice
treatment (the Lee Silverman Voice
Treatment [LSVT]) on vowel
articulation in dysarthric individuals
with idiopathic Parkinson disease: 89.
acoustic and perceptual findings. J
Speech Lang Hear Res 2007;50:899–
912.
81. Potulska A, Friedman A, Krolicki L,
et al. Swallowing disorders in 90.
Parkinson’s disease. Parkinsonism
Relat Disord 2003;9:349–53.
82. Biousse V, Skibell BC, Watts RL, et 91.
al. Ophthalmologic features of
Parkinson’s disease. Neurology
2004;62:177–80. 92.
83. Hood AJ, Amador SC, Cain AE, et
al. Levodopa slows prosaccades and
improves antisaccades: an eye
movement study in Parkinson’s
disease. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2007;78:565–70.
Rascol O, Clanet M, Montastruc JL,
et al. Abnormal ocular movements in
Parkinson’s disease: evidence for
involvement of dopaminergic
systems. Brain 1989;112:1193–214.
Sharpe JA, Fletcher WA, Lang AE,
et al. Smooth pursuit during dose-
related on-off fluctuations in
Parkinson’s disease. Neurology
1987;37:1389–92.
Zadikoff C, Lang AE. Apraxia in
movement disorders. Brain
2005;128:1480–97.
Linazasoro G, Van Blercom N, Lasa
A. Levodopa-induced ocular
dyskinesias in Parkinson’s disease.
Mov Disord 2002;17:186–7.
Sabate M, Gonzalez I, Ruperez F, et
al. Obstructive and restrictive
pulmonary dysfunctions in
Parkinson’s disease. J Neurol Sci
1996;138:114–19.
Fernandez HH, Lapane KL.
Predictors of mortality among
nursing home residents with a
diagnosis of Parkinson’s disease.
Med Sci Monit 2002;8:CR241–6.
Shill H, Stacy M. Respiratory
function in Parkinson’s disease. Clin
Neurosci 1998;5:131–5.
Jankovic J, Nour F. Respiratory
dyskinesia in Parkinson’s disease.
Neurology 1986;36:303–4.
Zesiewicz TA, Sullivan KL, Hauser
RA. Nonmotor symptoms of
Parkinson’s disease. Exp Rev
Neurother 2006;6:1811–22.
93. Pursiainen V, Haapaniemi TH,
Korpelainen JT, et al. Sweating in
Parkinsonian patients with wearing-
off. Mov Disord 2007;22:828–32.
94. Senard JM, Rai S, Lapeyre-Mestre
M, et al. Prevalence of orthostatic
hypotension in Parkinson’s disease. J
Neurol Neurosurg Psychiatry
1997;63:584–9.
95. Swinn L, Schrag A, Viswanathan R,
et al. Sweating dysfunction in
Parkinson’s disease. Mov Disord
2003;18:1459–63.
96. Allcock LM, Ullyart K, Kenny RA,
et al. Frequency of orthostatic
hypotension in a community based
cohort of patients with Parkinson’s
disease. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2004;75:1470–1.
97. Hely MA, Morris JGL, Reid WGJ, et
al. Sydney Multicenter Study of
Parkinson’s
98. disease: non-L-dopa-responsive
problems dominate at 15 years. Mov
Disord 2005;20:190–9. Aarsland D,
Andersen K, Larsen JP, et al. Risk of
dementia in Parkinson’s disease: a
community-based, prospective study.
Neurology 2001;56:730–6.
99. Aarsland D, Bronnick K, Ehrt U, et
al. Neuropsychiatric symptoms in
patients with Parkinson’s disease and
dementia: frequency, profile and
associated care giver stress. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 2007;78:36–
42.
100. Ravina B, Camicioli R, Como PG, et
al. The impact of depressive
symptoms in early Parkinson disease.
Neurology 2007;69:342–7.
101. Palmiter RD. Is dopamine a
physiologically relevant mediator of
feeding behavior? Trends Neurosci
2007;30:375–81.
102. Miyasaki JM, Al HK, Lang AE, et al.
Punding prevalence in Parkinson’s
disease. Mov Disord 2007;22:1179–
81.
103. Weintraub D, Siderowf AD, Potenza
MN, et al. Association of dopamine
agonist use with impulse control
disorders in Parkinson disease. Arch
Neurol 2006;63:969– 73.
104. Sawamoto N, Honda M, Hanakawa
T, et al. Cognitive slowing in
Parkinson disease is accompanied by
hypofunctioning of the striatum.
Neurology 2007;68:1062–8.
105. Ondo WG, Dat Vuong K, Khan H, et
al. Daytime sleepiness and other
sleep disorders in Parkinson’s
disease. Neurology 2001;57:1392–6.
106. Gjerstad MD, Alves G, Wentzel-
Larsen T, et al. Excessive daytime
sleepiness in Parkinson disease: is it
the drugs or the disease? Neurology
2006;67:853–8.
107. Schenck CH, Bundlie SR, Mahowald
MW. Delayed emergence of a
parkinsonian disorder in 38% of 29
older men initially diagnosed with
idiopathic rapid eye movement sleep
behavior disorder. Neurology
1996;46:388–93.
108. Plazzi G, Corsini R, Provini F, et al.
REM sleep behavior disorders in
multiple system atrophy. Neurology
1997;48:1094–7.
109. Gagnon J-F, Postuma RB, Mazza S,
et al. Rapid-eye-movement sleep
 behavior disorder and
neurodegenerative diseases. Lancet
Neurol 2006;5:424–32.
110. Borek LL, Kohn R, Friedman JH.
Phenomenology of dreams in
Parkinson’s disease. Mov Disord
2007;22:198–202.
111. Gjerstad MD, Wentzel-Larsen T,
Aarsland D, et al. Insomnia in
Parkinson’s disease: frequency and
progression over time. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 2007;78:476–
9.
112. Boeve BF, Silber MH, Saper CB, et
al. Pathophysiology of REM sleep
behavior disorder and relevance to
neurodegenerative disease. Brain
2007;130(Pt 11):2770– 88.
113. Fronczek R, Overeem S, Lee SY, et
al. Hypocretin (orexin) loss in
Parkinson’s disease. Brain
2007;130:1577–85.
114. Thannickal TC, Lai YY, Siegel JM.
Hypocretin (orexin) cell loss in
Parkinson’s disease. Brain
2007;130:1586–95.
115. Friedman JH, Brown RG, Comella
C, et al. Fatigue in Parkinson’s
disease: a review. Mov Disord
2007;22:297–308.
116. Stern MB, Doty RL, Dotti M, et al.
Olfactory function in Parkinson’s
disease subtypes. Neurology
1994;44:266–8.
117. Lee PH, Yeo SH, Kim HJ, et al.
Correlation between cardiac 123I-
MIBG and odor identification in
patients with Parkinson’s disease and
multiple system atrophy. Mov Disord
2006;21:1975–7.
118. Comella CL, Goetz CG. Akathisia in
Parkinson’s disease. Mov Disord
1994;9:545–9.
119. Ford B, Louis ED, Greene P, et al.
Oral and genital pain syndromes in
Parkinson’s disease. Mov Disord
1996;11:421–6.
120. Djaldetti R, Shifrin A, Rogowski Z,
et al. Quantitative measurement of
pain sensation in patients with
Parkinson disease. Neurology
2004;62:2171–5.
121. Tinazzi M, Del Vesco C, Fincati E,
et al. Pain and motor complications
in Parkinson’s disease. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 2006;77:822–
5.
122. Ponsen MM, Stoffers D, Booij J, et
al. Idiopathic hyposmia as a
preclinical sign of
123. Parkinson’s disease. Ann Neurol
2004;56:173–81.
124. Marras C, Goldman S, Smith A, et
al. Smell identification ability in twin
pairs discordant for Parkinson’s
disease. Mov Disord 2005;20:687–
93.
125. Harding AJ, Stimson E, Henderson
JM, et al. Clinical correlates of
selective pathology in the amygdala
of patients with Parkinson’s disease.
Brain 2002;125:2431–45.
126. Gibb WR, Lees AJ. The relevance of
the Lewy body to the pathogenesis of
idiopathic Parkinson’s disease. J
Neurol Neurosurg Psychiatry
1988;51:745–52.
127. Rao G, Fisch L, Srinivasan S, et al.
Does this patient have Parkinson
disease? JAMA 2003;289:347–53.
128. Tolosa E, Wenning G, Poewe W.
The diagnosis of Parkinson’s disease.
Lancet Neurol 2006;5:75–86.
129. Gelb DJ, Oliver E, Gilman S.
Diagnostic criteria for Parkinson
disease. Arch Neurol 1999;56:33–9.
130. de Rijk MC, Rocca WA, Anderson
DW, et al. A population perspective
on diagnostic criteria for Parkinson’s
disease. Neurology 1997;48:1277–
81.
131. Hughes AJ, Ben-Shlomo Y, Daniel
SE, et al. What features improve the
accuracy of clinical diagnosis in
Parkinson’s disease: a developments of brain imaging for
clinicopathologic study. Neurology
1992;42:1142–6.
132. Hughes AJ, Daniel SE, Lees AJ.
Improved accuracy of clinical
diagnosis of Lewy body Parkinson’s
disease. Neurology 2001;57:1497–9.
133. Jankovic J, Rajput AH, McDermott
MP, et al. The evolution of diagnosis
in early Parkinson disease. Arch
Neurol 2000;57:369–72.
134. Meara J, Bhowmick BK, Hobson P.
Accuracy of diagnosis in patients
with presumed Parkinson’s disease.
Age Ageing 1999;28:99–102.
135. Arvanitakis Z, Wilson RS, Schneider
JA, et al. Diabetes mellitus and
progression of rigidity and gait
disturbance in older persons.
Neurology 2004;63:996–1001.
136. Inzelberg R, Jankovic J. Are
Parkinson disease patients protected
from some but not all cancers?
Neurology 2007;69:1542–50.
137. Warren NM, Piggott MA, Greally E,
et al. Basal ganglia cholinergic and
dopaminergic function in progressive
supranuclear palsy. Mov Disord
2007;22:1594–1600.
138. Parati EA, Fetoni V, Geminiani GC,
et al. Response to L-DOPA in
multiple system atrophy. Clin
Neuropharmacol 1993;16:139–44.
139. Clarke CE, Davies P. Systematic
review of acute levodopa and
apomorphine challenge tests in the
diagnosis of idiopathic Parkinson’s
disease. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2000;69:590–4.
140. Piccini P, Brooks DJ. New
Parkinson’s disease and related
disorders. Mov Disord
2006;21:2035–41.
141. Brooks DJ, Ibanez V, Sawle GV, et
al. Striatal D2 receptor status in
patients with Parkinson’s disease,
striatonigral degeneration, and
progressive supranuclear palsy,
measured with 11C-raclopride and
positron emission tomography. Ann
Neurol 1992;31:184–92.
142. Marek KL, Seibyl JP, Zoghbi SS, et
al. [123I] beta-CIT/SPECT imaging
demonstrates bilateral loss of
dopamine transporters in hemi-
Parkinson’s disease. Neurology
1996;46:231–7.
143. Walter U, Niehaus L, Probst T, et al.
Brain parenchyma sonography
discriminates Parkinson’s disease
and atypical parkinsonian
syndromes. Neurology 2003;60:74–
7.
144. Stockner H, Sojer M, KS K, et al.
Midbrain sonography in patients
 with essential tremor. Mov Disord Parkinson’s patients compared with
2007;22:414–7. the UK population. J Neurol
145. Ishihara LS, Cheesbrough A, Brayne Neurosurg Psychiatry 2007;78:1304–
C, et al. Estimated life expectancy of 9.