Journal Reading

THE EPIDEMIOLOGY OF STEVENS-JOHNSON SYNDROME

AND

TOXIC EPIDERMAL NECROLYSIS IN CHINA

Oleh :

Muhammad Atif Gazali 1840312402

Wafya Melosi Ramschie 1740312291

Pembimbing

Dr. dr. Satya Wydya Yenny, Sp.KK(K), FINSDV, FAADV

dr Ennesta Asri, Sp.KK

BAGIAN ILMU KULIT DAN KELAMIN RSUP M DJAMIL

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS PADANG

2019
THE EPIDEMIOLOGY OF STEVENS-JOHNSON SYNDROME AND TOXIC
EPIDERMAL NECROLYSIS IN CHINA
oleh
Shang-Chen Yang , Sindy Hu , Sheng-Zheng Zhang, Jin-wen Huang, Jing Zhang,
Chao Ji, dan Bo Cheng

ABSTRAK

Sindrom Stevens-Johnson dan nekrolisis epidermal toksik (SJS / TEN) adalah

penyakit yang mengancam jiwa. Namun, hanya ada beberapa studi epidemiologi
SJS / TEN dari Cina. Untuk menganalisis karakteristik klinis, kausalitas, dan hasil
pengobatan untuk SJS / TEN di Cina, kami meninjau laporan kasus pasien dengan
SJS / TEN dari China National Knowledge Infrastructure (CNKI) dan Wanfang
database dari tahun 2006 hingga 2016 dan pasien dengan SJS / TEN yang dirawat
di First Affiliated Hospital of Fujian Medical University di periode yang sama.
Ada 166 pasien yang terdaftar, termasuk 70 SJS, 2 SJS / TEN tumpang tindih, dan
94 TEN. Penyebab obat yang paling umum adalah antibiotik (29,5%) dan
antikonvulsan (24,1%). Karbamazepin, allopurinol, dan penisilin adalah obat
akhir tunggal yang paling umum (17,5%, 9,6%, dan 7,2%). Obat paten Cina
menyumbang 5,4%. Ada 76 (45,8%) pasien yang menerima steroid sistemik dan
imunoglobulin intravena (IVIG) dalam terapi kombinasi, terutama untuk TEN
(80,3%), dan yang lain diobati dengan steroid sistemik saja. Tingkat mortalitas
pengobatan kombinasi dibandingkan dengan steroid saja pada pasien TEN tidak
memiliki signifikansi statistik. Kesimpulannya, carbamazepine dan allopurinol
adalah obat penyebab utama untuk SJS / TEN di Cina. Kombinasi IVIG dan
steroid adalah pengobatan umum untuk TEN, tetapi kemanjurannya dalam
meningkatkan mortalitas membutuhkan penyelidikan lebih lanjut.
 1. Pendahuluan

Sindrom Stevens-Johnson / nekrolisis epidermal toksik (SJS / NET)

adalah Severe Cutaneous Adverse Reaction (SCAR) akibat reaksi hipersensitivitas

tipe IV, dimediasi oleh efek imunologis [1]. Reaksi hipersensitivitas ini dikenal

sebagai kegagalan pengaturan imunitas seluler [2], disebabkan oleh pelepasan

berbagai sinyal sitotoksik termasuk granulysin [3], ligan perforin / granzyme B,

dan Fas / Fas Ligand [4] yang diaktivasi oleh limfosit T sitotoksik dan sel Natural

Killer. SJS/TEN mengacu pada spektrum dengan luas pelepasan epidermis dan

melibatkan mukokutan [5]. Total luas permukaan tubuh berbeda (TBSA) yang

terlepas atau lesi kulit yang mengalami detasemen sebanyak <10%, 10-30%,

dan> 30% mewakili sindrom Stevens-Johnson (SJS), SJS / TEN tumpang tindih

(SJS-TEN), dan nekrolisis epidermal toksik (TEN) [6]. Sistem penilaian

keparahan penyakit SCORTEN banyak digunakan dalam menilai mortalitas SJS /

TEN [7]. Tingkat kematian dari SJS, SJS-TEN, dan TEN adalah 5-10%, 30%, dan

50%, masing-masing [2, 5]. Baru-baru ini, IL-15 telah ditemukan bermanfaat

dalam memprediksi tingkat keparahan dan pemantauan prognosis [2]. Sebuah

penelitian berbasis populasi global sebelumnya telah melaporkan insidensi SJS

dan TEN diperkirakan 1,0 hingga 6,0 per juta dan 0,4 hingga 1,2 per juta, masing-

masing [8]. Frey et al. [9] memperkirakan dalam penelitian terbaru mereka bahwa

pasien Asia memiliki risiko dua kali lipat mendapat SJS / TEN bila dibandingkan

dengan Kaukasia pasien. Baru ada sedikit literatur berbahasa Inggris terkait

dengan studi SJS / TEN dari Cina sejauh ini. Dalam penelitian ini, kami

menganalisis laporan kasus SJS / TEN dari literatur dan kasus dari pusat

pelayanan tersier dalam 10 tahun terakhir. Gambaran klinis, kausalitas obat yang

sering ditemukan, dan outcome pengobatan dianalisis.

 2. Metode

Kami meninjau kasus SJS / TEN dari China National Knowledge

Infrastructure (CNKI) dan Wanfang Data [10-37] dari Januari 2006 hingga

Desember 2016. CKNI dan Wanfang Data telah dikenal sebagai network full-text

database yang besar dan komprehensif di Cina , didirikan, masing-masing, sejak

tahun 1999 dan 2000. Data dari database online dicari dengan kata kunci sindrom

Stevens-Johnson dan nekrolisis epidermal toksik. Semua kasus dari basis data

diterbitkan dalam jurnal-jurnal berbahasa Mandarin. Kami hanya meneliti kasus

yang memiliki deskripsi rinci tentang lesi kulit, foto, atau temuan histopatologis.

Selain itu, kami juga menganalisis database masuk dari Rumah Sakit

Fujian Medical University (FJMU) selama 2006 hingga 2016. Rumah sakit ini

adalah pusat pelayanan rujukan tersier utama di Provinsi Fujian dan memiliki total

4006 pasien rawat inap dermatologi dalam periode ini. Data dari database pasien

masuk dicari dengan diagnosis sindrom Stevens-Johnson dan nekrolisis epidermal

toksik. Satu pasien dari FJMU telah dipublikasikan sebagai laporan kasus di

literature Cina.

Semua kasus SJS / TEN yang didaftarkan untuk analisis ini dari CNKI,

Wanfang Data, dan FJMU dipenuhi dengan kriteria RegiSCAR (European

Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions) yang memenuhi kriteria kasus

probable hingga definitif. Pasien secara hati-hati dinilai oleh setidaknya dua

dokter kulit dan selanjutnya divalidasi oleh konsorsium Taiwan-SCAR [38-40].

Semua kasus memenuhi kriteria SJS / TEN dari database, dan rumah sakit telah

diperiksa ulang berdasarkan jenis kelamin, usia, dan kausalitas untuk

mengecualikan tumpang tindih. Kausalitas obat dari kasus yang terdaftar dinilai
dengan algoritma ALDEN, yang memenuhi kriteria probable atau definit (skor

ALDEN ≥ 4), dan dimasukkan sebagai SJS / TEN yang diinduksi obat.

Kami menganalisis informasi terperinci yang dikumpulkan dari literatur

yang ditinjau atau rekam medis, termasuk demografi pasien (jenis kelamin dan

usia), obat-obatan terlarang, penyakit medis yang mendasari, tatalaksana dan

hasil. Kami juga membandingkan kausalitas SJS / TEN di Cina dan Asia

Tenggara [41]. Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan SPSS untuk

Windows versi 21.0 (IBM, Armonk, NY). Tes eksakta Fisher digunakan untuk

analisis. Odds ratio (OR) dan interval kepercayaan 95% (CI) juga dihitung. P <0

05 (dua sisi) dianggap signifikan secara statistik

3. Hasil

Ada total 230 kasus SJS / TEN yang dikumpulkan dari literatur Cina yang

dilaporkan dan database masuk dari Rumah Sakit FJMU antara tahun 2006 dan

2016.

Gambar 1. Kasus-kasus khas SJS dari literatur Cina [20]. (a) Detasemen kelopak
mata, erosi dan kerak bibir, dan makula kecoklatan pada wajah dan leher dengan
detasemen kulit yang tersebar. (B) makula kecoklatan dengan lecet dan detasemen
pada batang tubuh.
Gambar 2: Kasus TEN yang khas dari literatur Cina [12]. (a) Makula kemerahan
hingga keunguan hingga bulla yang menyebar luas pada batang tubuh dan lengan
atas, disertai erosi pada wajah yang membengkak. (B) Makula dan detasemen
kulit besar pada batang tubuh bagian lateral dan lengan atas.

Secara keseluruhan, 166 sampel memenuhi kriteria kemungkinan untuk

menentukan kasus SJS / TEN, termasuk 9z kasus dari literatur dan 72 kasus dari

rumah sakit (tingkat kejadian populasi rumah sakit adalah 1,8%). Di antara

mereka, ada 70 (42,2%) sebagai SJS, 2 (1,2%) sebagai SJS-TEN, dan 94 (56,6%)

sebagai TEN. Kasus-kasus khas SJS dan TEN dari literatur Cina ditunjukkan pada

Gambar 1 dan 2.
 3.1. Data Demografis, Perawatan, dan Prognosis Pasien dengan SJS / TEN.

Demografi dan karakteristik dirangkum dalam Tabel 1. Usia timbulnya SJS / TEN

berkisar antara 1 hingga 94 tahun. Usia rata-rata dari kedua SJS / TEN adalah

lebih dari 40 tahun, dengan SJS atau SJS-TEN dalam 43,4 tahun, dan TEN dalam

43,6 tahun. Ada 46 (63.9%) laki-laki dan 26 (36.1%) perempuan didiagnosis

dengan SJS atau SJS-TEN dan 54 (57.4%) laki-laki dan 40 (42.6%) perempuan

didiagnosis dengan TEN. Ada 4 pasien yang ditemukan memiliki HIV positif.

Semua pasien yang terdaftar menerima kortikosteroid sistemik, sebagian besar

berupa metil prednisolon (67,8 ± 38,4 mg / hari). Di antara 166 kasus ini, 76

(45,8%) pasien menerima imunoglobulin intravena tambahan (IVIG) (0,5 ± 0,3 g /

kg / hari), 11 pasien menerima terapi pulse steroid (methylprednisolone 300-500

mg / d), 1 pasien menerima siklofosfamid, dan 1 pasien menerima plasmapheresis.

SJS or SJS-TEN SJS SJS-TEN TEN Total Odds ratio

(n = 72) (n = 70) (n = 2) (n = 94) (n = 166) P values
(95% CI)
Age, y
Mean ± SD 43.4 ± 21.7 43.5 ± 21.9 40.5 ± 11.5 43.6 ± 22.7 43.5 ± 22.3 — 0.967
Median (range) 48 (1–93) 48 (1–93) 40.5 (29–52) 44.5 (1–94) 45 (1–94) — —
Sex, n (%)
Male 46 (63.9) 46 (65.7) 0 (0) 54 (57.4) 100 (60.2) 0.427 (0.406–1.435) 0.763
IVIG in combination, n (%) 15 (20.8) 14 (20.0) 1 (50) 61 (64.9) 76 (45.8) 7.024 (3.456–14.275) <0.001
Pulse therapy 4 (5.6) 3 (4.3) 1 (50) 7 (7.4) 11 (6.6) 0.731 (0.206–2.600) 0.758
Death, n (%) 1 (1.4) 1 (1.4) 0 (0) 8 (8.5) 9 (5.4) 6.605 (0.807–54.071) 0.079
Tabel 1. Data demografis, terapi, dan prognosis pasien dengan SJS/TEN
 3.2. Penyebab SJS / TEN.

Kami mengelompokkan penyebab ke dalam 9 kelompok dalam Tabel 2.

Kategori obat penyebab yang paling umum untuk SJS / TEN adalah antibiotik

pada 49 (29,5%) pasien, dan 75,5% dari mereka didiagnosis dengan TEN.

Penyebab terbanyak dalam penggunaan tunggal antibiotic adalah penisilin (7,2%),

diikuti oleh sefalosporin (4,2%) dan kuinolon (3,6%). Banyak pasien yang

menggunakan lebih dari 1 antibiotik (4,8%). Penyebab obat terbanyak kedua

adalah antikonvulsan (n = 40, 24,1%), yang penyebab utamanya adalah

carbamazepine (17,5%), diikuti oleh lamotrigin (4,2%), oxcarbazepine (1,2%),

fenobarbital (0,6%), dan fenitoin (0,6%). Tiga pasien di antara mereka telah

menjalani genotipe HLA, satu carbamazepine-TEN dan satu oxcarbazepine-SJS

membawa risiko HLA-B* 15: 02 alel, dan yang lainnya carbamazepine-SJS

membawa HLA-B* 51: 01/15: 11 tanpa HLA-B* 15: 02. Allopurinol

berkontribusi 16 (9,5%) pasien, 2 dari mereka telah menerima genotipe HLA dan

terungkap HLA-B*58: 01 positif.

Obat paten Cina menyumbang 9 (5,4%) kasus, kebanyakan adalah persiapan

majemuk. Tiga untuk obat coomon cold, termasuk batuk batuk (mengandung

loquat, opium poppy husk, stemona, kulit mulberry, swallowwort, rimpang, dll.),

bupleurum granule (mengandung bupleurum, Pinellia ternata dengan jahe, radix

scutellariae, Codonopsis pilosula, dll), dan ekstrak Andrographis paniculata. Yang

lainnya adalah kapsul tidur (mengandung lilium, Acanthopanax senticosus, caulis

polygoni multiflori, Albizia julibrissin durazz, induk mutiara, dll.), kapsul Gutong

(mengandung ginseng, resina draconis, kalajengking, bungarus minimus, dll.), dan

tablet Honghua (mengandung Emilia sonchifolia, Hedyotis diffusa, caulis

spatholobi, dll.), Dan tiga yang terakhir tidak ditentukan.

 Ada 8 (4,8%) kasus yang disebabkan oleh antiinflamasi nonsteroid oat-obatan

(NSAID), termasuk diklofenak, ibuprofen, analgin, dan beberapa senyawa yang

terkandung parasetamol, kafein, dan aspirin, atau aminoprin, atau fenacetin.

Sepuluh (6,0%) pasien telah menggunakan banyak obat bersamaan untuk

mengobati pilek, termasuk kombinasi antibiotik, antikonvulsan, NSAID, dan obat

paten Cina. Ada 3 (1,8%) pasien disebabkan oleh bahan kimia industri, yang

merupakan asetoklor, dimethyl ester asam naftalenedisulfonat, dan trikloretilen.

Akhirnya, 12 (7,2%) pasien disebabkan oleh yang lain obat-obatan, termasuk

metazolamid (n = 8), dobesilat (n = 1), antijamur (n = 1), antidepresan (n = 1), dan

antituberkulosis obat-obatan (n = 1). Satu pasien menggunakan methazolamide

miliki Genotipe HLA dan ditemukan sebagai HLA-B*59: 01 positif. Namun, 19

(11,4%) pasien tidak memiliki obat yang menyinggung diidentifikasi dan tidak

ada infeksi yang diketahui.

Obat-obatan yang menyebabkan SJS / TEN di Cina utara atau selatan serupa

yaitu antibiotik (30,4% berbanding 29,2%) dan antikonvulsan (28,3% versus

22,5%) adalah kategori yang paling menyebabkan SJS / TEN. Namun, ada lebih

banyak kasus SJS terkait allopurinol / TEN di China selatan (11,7% berbanding

4,3%) dan banyak lagi Kasus terkait = NSAID di Cina utara (8,7% berbanding

3,3%. ((Tabel 3).

Kami selanjutnya membandingkan kausalitas obat dari SJS / TEN di Cina

untuk itu di Asia Tenggara, dan hasilnya ditunjukkan pada Tabel 4. Proporsi

antibiotik atau antikonvulsan terkait SJS / TEN dari Malaysia (27,8% dan 33,3%)

dan Singapura (28,9% dan 29,6%) mirip dengan Cina (29,5% dan 24,1%),

Thailand memiliki persentase lebih tinggi SJS / TEN terkait antibiotik (66,7%),
dan Filipina memiliki persentase yang lebih tinggi terkait antikonvulsanSJS / TEN

terkait antikonvulsan (42,9%). Penisilin adalah antibiotik penyebab paling umum

di Cina dalam penelitian kami (7,2%), yang mirip dengan Singapura (11,9%) dan

Thailand (31,7%), sedangkan sulfonamide menjadi kelompok antibiotik terbesar

di Malaysia (17,3%) dan Filipina (7,1%). Carbamazepine adalah antikonvulsan

kausatif yang paling umum dalam penelitian kami (17,5%) dan juga di negara-

negara Asia Tenggara lainnya (Tabel 4). Allopurinol juga merupakan salah satu

penyebab utama SJS / TEN di negara-negara Asia (Cina: 9,6%, Filipina: 21,4%,

dan Singapura: 20,4%). Menariknya, paten China obat-obatan, atau obat-obatan

herbal, yang masih umum digunakan sebagai pengobatan tradisional dalam

masyarakat Cina, menyebabkan 7,5% SJS / TEN di Singapura, 5,4% dari

penelitian kami di Cina, dan 3,6% dan 2,5% masing-masing di Filipina dan

Malaysia.

3.3 Mortalitas SJS / TEN.

Ada 9 (5,4%) pasien yang meninggal (Tabel 5), 1 adalah SJS, dan 8 adalah TEN.

Pasien yang didiagnosis SJS adalah pria berusia 51 tahun, dengan penyakit

mendasarinya yaitu penyakit gagal ginjal kronis dan diabetes, dan pernah henti

jantung sebelum masuk. 8 pasien lainnya didiagnosis dengan TEN kebanyakan

memiliki penyakit kardiovaskular, diabetes, dan nefropati. Selain anak dengan

usia 3 tahun, semua pasien berusia lebih dari 40 tahun, mulai dari 51 hingga 94

tahun. Di antara 9 pasien yang meninggal, 4 pasien menerima steroid sistemik

dalam kombinasi dengan IVIG, 3 di awal tahap dan 1 pada tahap akhir, dan 5

pasien hanya menerima steroid sistemik saja

 SJS or SJS-TEN, n (%) TEN, n (%) Total, n (%) Death, n
(n = 72) (n = 94) (n = 166) (n = 9)
Culprit drug
Allopurinol 11 (15.3) 5 (5.3) 16 (9.6) 2
Antibiotics 12 (16.7) 37 (39.4) 49 (29.5) 5
Penicillinsa 2 10 12 1
Cephalosporinsb 1 6 7 1
Carbapenemsc 0 3 3 0
Quinolonesd 3 3 6 0
Sulphonamidese 3 1 4 0
Othersf 2 4 6 0
Unspecifiedg 1 2 3 1
Multiple drugsh 0 8 8 2
Anticonvulsants 19 (26.4) 21 (22.3) 40 (24.1) 0
Carbamazepine 12 17 29 0
Lamotrigine 4 3 7 0
Othersi 3 1 4 0
Chinese patent medicinesj 6 (8.3) 3 (3.2) 9 (5.4) 0
Industrial chemicalsk 0 (0) 3 (3.2) 3 (1.8) 0
NSAIDsl 3 (4.2) 5 (5.3) 8 (4.8) 0
Multiple drugsm 3 (4.2) 7 (7.4) 10 (6.0) 1
Othersn 7 (9.7) 5 (5.3) 12 (7.2) 1
Nondrugso 11 (15.3) 8 (8.5) 19 (11.4) 0
Tabel 2. Obat penyebab SJS / TEN di Cina
NSAIDs: nonsteroidal anti-inflammatory drugs; SJS: Stevens-Johnson syndrome; SJS-TEN:
SJS/TEN overlap; TEN: toxic epidermal necrolysis. aPenicillins including amoxicillin (n = 5),
amoxicillin with clavulanic acid (n = 1), ampicillin (n = 1), penicillin (n = 1), piperacillin (n = 1),
and piperacillintazobactam (n = 3). bCephalosporins including cefalexin (n = 1), cefaclor (n = 1),
cefuroxime (n = 2), cefoperazone sulbactam (n = 2), and cefotaxime (n = 1). cCarbapenems
including imipenem-cilastatin (n = 2) and meropenem (n = 1). dQuinolones including
ciprofloxacin (n = 1) and levofloxacin (n = 5). eSulphonamides including sulfasalazine (n = 2),
sulfamethoxazole (n = 1), and compound of sulfonamides (n = 1). f Others in antibiotics including
azithromycin (n = 1), clarithromycin (n = 1), lincomycin (n = 2), doxycyclin (n = 1), and
vancomycin (n = 1). gUnspecified as not available, unspecified in contained group. hMultiple
drugs in antibiotics as concomitant use of multiple antibiotics. iOthers in anticonvulsants including
oxcarbazepine (n = 2), compound of phenobarbital and scopolamine (n = 1), and phenytoin (n =
1). jChinese patent medicines including extract of Andrographis paniculata (n = 1), bupleurum
granule (containing bupleurum, Pinellia ternata with ginger, radix scutellariae, Codonopsis
pilosula, etc.) (n = 1), cough granule (containing loquat, opium poppy husk, stemona, mulberry
bark, swallowwort rhizome, etc.) (n = 1), Gutong capsule (containing ginseng, resina draconis,
scorpion, bungarus minimus, etc.) (n = 1), Honghua tablet (containing Emilia sonchifolia,
Hedyotis diffusa, caulis spatholobi, etc.) (n = 1), sleeping capsule (containing lilium,
Acanthopanax senticosus, caulis polygoni multiflori, Albizia julibrissin durazz, mother-of-pearl,
etc.) (n = 1), and unspecified (n = 3). kIndustrial chemicals including acetochlor (n = 1),
naphthalenedisulfonic acid dimethyl ester (n = 1), and trichloroethylene (n = 1). lNSAIDs
including analgin (n = 1), diclofenac sodium eye drops or tablets (n = 3), compound of
paracetamol, aspirin and caffeine (n = 1), compound of paracetamol, aminophenazone, caffeine,
and chlorphenamine maleate (n = 1), compound of paracetamol, aminopyrine, phenacetin,
caffeine, and phenobarbital (n = 1), and ibuprofen (n = 1). mMultiple drugs as different
classification of drugs in concomitant use, including NSAID concomitant with antibiotic and
anticonvulsant (n = 4), Chinese patent drug concomitant with antibiotic (n = 1), Chinese patent
drug concomitant with unknown cold medicine (n = 2), and concomitant with multiple unknown
cold medicine (n = 3). nOthers including calcium dobesilate (n = 1), methazolamide (n = 8),
multiple antifungals (itraconazole and voriconazole) (n = 1), multiple antidepressant (amitriptyline
and estazolam) (n = 1), and multiple antituberculosis drugs (n = 1). oNondrugs as absence of
medication using history before onset.
3.4 Pengobatan dengan Kombinasi Steroid versus IVIG dan Steroid Tunggal

Ada 90 (54,2%) pasien SJS / TEN yang menerima steroid sistemik saja dan 76

(45,8%) pasien yang menerima IVIG dalam kombinasi dengan steroid sistemik.

Kombinasi pengobatan lebih umum digunakan dalam pasien TEN dibandingkan

pasien SJS (64,9% berbanding 20,8%) (Peluang rasio: 7.024; P <0 001) (Tabel 1).

Pada 76 pasien yang menerima steroid sistemik dengan IVIG dalam kombinasi,

61 (80,3%) dari mereka adalah pasien TEN, dan tingkat kematian dari kasus TEN

yang menerima pengobatan kombinasi adalah 6,6% (4/61). Pada 90 pasien yang

menerima steroid sistemik saja, 33 pasien (36,7%) TEN, dan 12,1% (4/33) dari

kasus TEN yang menerima steroid saja sudah meninggal. Di sisi lain, 57 pasien

dengan SJS dan SJS-TEN hanya menerima steroid sistemik saja dan hanya 1

(1,8%) orang yang meninggal. Ada 15 pasien SJS dan SJS-TEN yang menerima

pengobatan kombinasi, dan semua selamat. Angka kematian antara menggunakan

IVIG dan steroid dalam kombinasi atau steroid saja tidak memiliki signifikansi

statistik (Tabel 6).

Tabel 3: Perbandingan kausalitas obat umum antara utara Cina dan selatan.

4. Diskusi

Dalam studi ini, kami mendaftarkan total 166 pasien Han Tiongkok yang

didiagnosis dengan SSJ, SSJ-NET tumpang tindih, dan NET dari pusat medis

tersier dan literatur Tiongkok selama 2006 hingga 2016. Kami mengevaluasi

kondisi yang mendasari, penyebab, perawatan, dan hasil klinis. Usia rata-rata

SSJ/NET adalah 43,5 tahun, dengan sedikit perbedaan antara SSJ atau SSJ-NET

yang tumpang tindih dan NET. Laki-laki mendominasi di SSJ atau SSJ-NET

tumpang tindih (rasio pria-wanita 1,77: 1) dan NET (rasio pria-wanita 1,35: 1).

Pengamatan ini bertentangan dengan apa yang ditemukan oleh Mohammed et al.
di Mesir dan berbeda dari penelitian sebelumnya yang menunjukkan sama-sama

dipengaruhi oleh pria dan wanita [42, 43].

Ada 88,6% pasien SSJ/NET yang memiliki hubungan dengan obat, dan

kontribusi yang utama adalah antibiotik, diikuti oleh antikonvulsan dan

allopurinol. Perbedaan antara antibiotik dan antikonvulsan kecil. Hasil ini mirip

dengan perbandingan Malaysia dan Singapura dalam tinjauan Asia Tenggara [41],

hanya berbeda dalam urutan antibiotik dan antikonvulsan, sedangkan Huang et al.

menemukan antikonvulsan sebagai obat paling umum yang menyebabkan

SSJ/NET di Tiongkok, diikuti oleh allopurinol, antipiretik /analgesik, dan

sefalosporin [44]. Demikian pula, Li dan Ma melaporkan antikonvulsan dan

antibiotik menjadi obat tunggal yang paling umum di SSJ dan obat-obatan

tradisional Cina dalam TEN [45]. Diketahui bahwa allopurinol, antikonvulan

aromatik, antibiotik sulfonamid, NSAID oxicam, dan nevira memiliki risiko lebih

tinggi terhadap SCARs yang diinduksi obat [46]. Namun demikian, hanya ada

beberapa sulfonamid dan tidak ada jenis OSAID oxicam diinduksi SSJ/NET

dalam penelitian ini. Ini mungkin karena kebiasaan meresepkan antibiotik di Cina

dan Taiwan, menyebabkan lebih banyak penisilin dan sefalosporin daripada yang

lain [47-50]. Demikian pula, jenis NSAID oxicam kurang umum terlihat dalam

rangkaian kasus literatur Cina [48, 49]. Allopurinol ditemukan menjadi kausalitas

yang kurang umum untuk menginduksi SSJ/NET dalam penelitian ini, terutama di

utara Tiongkok. Dari laporan sebelumnya, HLA-B∗58: 01 ditemukan positif pada

93,3-100% pasien dengan SCARs yang diinduksi allopurinol baik di utara Cina

atau selatan [51-54]. Selain itu, prevalensi membawa risiko HLA-B∗58: 01 alel

adalah 0,0515-0,085 di Cina [55]. Perbedaan persentase antara penelitian ini dan

literatur membutuhkan penyelidikan lebih lanjut. Obat paten Cina adalah obat
penyebab unik untuk menginduksi SSJ/NET di wilayah Asia [43, 56-59]. Dalam

penelitian kami, 5,4% dari kasus SSJ/NET terkait dengan obat paten Cina.

Sebelumnya, Singapura juga dilaporkan memiliki lebih banyak kasus SSJ/NET

yang diinduksi obat herbal [41]. Namun, ada kemungkinan pemalsuan dengan

pengobatan Barat dalam komponen pengobatan paten Tiongkok [60-62], yang

membuatnya sulit untuk mengidentifikasi kausalitas yang tepat dan dapat

menyebabkan bias. Pasien juga cenderung menerima beberapa obat, termasuk

persiapan senyawa obat Barat atau bahkan anti piretik dan analgetik dalam

pengobatan paten Tiongkok [45]. Kedua hal ini akan meningkatkan kemungkinan

reaksi obat yang merugikan dan meningkatkan kesulitan dalam mengidentifikasi

obat yang tersinggung.

Dalam penelitian kami, 19% pasien tidak memiliki batas pasti atau

hubungan positif yang kuat dengan obat sesuai dengan sistem penilaian ALDEN.

Penyebabnya mungkin infeksi atau idiopatik, dan sayangnya tidak ada validasi

melalui pemeriksaan lebih lanjut. Kejadian tahunan SSJ/NET dalam populasi

HIV-positif adalah sekitar 1000 kali lipat lebih tinggi daripada populasi umum

[63], dan 4 pasien dengan obat yang diduga penyebabnya adalah HIV-positif

dalam penelitian kami. Infeksi adalah kemungkinan penyebab selain obat-obatan.

Reaktivasi herpes virus manusia 6 (HHV6) dan cytomegalovirus ditemukan di

SSJ/NET [64, 65]. Sebuah kasus telah dilaporkan tentang seorang remaja laki-laki

yang didiagnosis dengan SSJ dan infeksi virus Epstein-Barr primer tanpa obat

yang dikaitkan [66]. Selain itu, infeksi Mycoplasma pneumoniae juga dapat

menjadi penyebab tambahan SSJ. Watkins et al. dan Olson et al. telah melaporkan

wabah infeksi Mycoplasma pneumoniae terkait dengan SSJ pada anak-anak [67,

68]. Meskipun ada beberapa laporan dengan SSJ terkait keganasan [69, 70], tidak
ada pasien SSJ/NET yang tidak diinduksi obat yang ditemukan memiliki

keganasan.

Pengobatan yang paling umum disarankan adalah penarikan dari offending

drugs atau pengobatan infeksi kausatif, pengobatan suportif tepat waktu,

imunomodulasi, dan manajemen komplikasi dan konsekuensinya [71]. Dalam

penelitian ini, semua pasien menerima kortikosteroid sistemik. Meskipun

kortikosteroid sistemik tetap menjadi pengobatan kontroversial untuk SSJ/NET,

itu adalah obat yang paling umum digunakan di seluruh Asia [72-75]. Apoptosis

keratinosit masif yang diinduksi oleh reseptor kematian antar sel Fas dan ligan Fas

sekarang dianggap sebagai patogenesis SSJ/NET [76], namun IVIG menghambat

apoptosis keratositosit dengan menghambat reseptor FAS [77]. IVIG diresepkan

sebagai manajemen tambahan pada 45,8% dari pasien kami, baik pada tahap awal

atau akhir SSJ/NET, terutama dengan persentase yang jauh lebih tinggi dalam

NET (80,3%) dibandingkan dengan SSJ atau SSJ-NET tumpang tindih ( 19,7%).

Rupanya IVIG adalah pilihan umum untuk mengobati SSJ/NET di Cina, terutama

di NET untuk keterlibatan lesi kulit mereka yang luas, dan biasanya dalam

kombinasi steroid sistemik daripada menggunakan sendiri. Sebuah studi

perbandingan berdasarkan skor hasil klinis menemukan bahwa terapi

kortikosteroid dikombinasikan dengan IVIG dapat menyebabkan kematian yang

lebih rendah bila dibandingkan dengan kortikosteroid saja [78]. Namun, beberapa

penelitian telah menunjukkan keberhasilan IVIG dalam pengaturan klinis [79-82].

Dalam penelitian kami, tingkat kematian pada pasien dengan NET yang menerima

steroid sistemik dengan IVIG dibandingkan dengan mereka yang menerima

steroid sistemik saja adalah 6,6% dan 12,1%. Namun, perbedaan tingkat kematian

ini tidak signifikan secara statistik. Penerapan imunoglobulin intravena atau

kortikosteroid sistemik juga tidak meningkatkan hasil SSJ dan NET dalam sebuah

penelitian di Singapura [83]. Demikian pula, Lee et al. [84] menunjukkan bahwa

penggunaan IVIG tidak menghasilkan manfaat bertahan hidup pada SSJ/NET

yang tumpang tindih dan NET, bahkan ketika dikoreksi untuk dosis IVIG. Sampai

sekarang, penggunaan IVIG dalam pengobatan SSJ/NET masih kontroversial.

Studi terbaru menunjukkan bahwa pengobatan imunosupresif dengan penghambat

nekrosis tumor faktor-alpha (TNF-α) dapat membantu [85] dan siklosporin A juga

aman dan dapat berkontribusi pada reepitelisasi cepat pada pasien dengan

SSJ/NET [86-88] . Efikasi menggunakan siklosporin dalam mengobati SSJ/NET

baru-baru ini divalidasi dengan penurunan angka kematian baik pada orang

dewasa maupun anak-anak [89-92].

 Ada beberapa batasan dalam penelitian ini. Pertama, kami mendaftarkan

laporan kasus hanya dengan pemeriksaan yang teliti untuk mencegah kasus yang

tumpang tindih. Namun, mengesampingkan artikel dengan rangkaian kasus juga

menyebabkan terlalu rendahnya pasien SSJ/NET. Kedua, tingkat kematian dalam

penelitian kami lebih rendah dari literatur internasional yang berkisar antara 10%

hingga 70% [93, 94]. Kemungkinan kematian yang lebih rendah dalam penelitian

ini mungkin disebabkan oleh kasus SSJ/NET yang tidak dilaporkan meninggal

dari literatur Cina. Selain itu, keparahan yang mendasari SSJ/NET dalam

penelitian kami tidak diketahui karena kurangnya data lengkap dari faktor

SCORTEN; oleh karena itu, efektivitas pengobatan perlu dijelaskan lebih lanjut.
5. Kesimpulan

SSJ/NET adalah penyakit yang mengancam jiwa dengan reaksi obat yang

merugikan, dengan tingkat prevalensi yang lebih tinggi di Asia daripada populasi

Barat dalam tinjauan literatur. Offending drugs yang paling umum dalam

penelitian kami adalah antibiotik, antikonvulsan, dan allopurinol. IVIG dalam

kombinasi dengan steroid sistemik adalah pilihan umum terutama untuk NET di

Cina. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat kematian pasien NET

dengan atau tanpa pengobatan tambahan IVIG.