HIPERGLIKEMI DIINDUKSI ALOKSAN

Alloxan (2,4,5,6-tetraoxypyrimidine;2,4,5,6pyrimidinetetrone) adalah turunan pirimidin

teroksigenasi yang hadir dalam bentuk aloksan hidrat di larutan aquos. Aloksan awalnya
dibentuk dari oksidasi asam urat oleh asam nitrit.
Model hiperglikemia yang diinduksi oleh aloksan didasari oleh dua efek patologis yang
berupa inhibisi selektif dari glukokinase, enzim yang menstimulasi sekresi insulin dari
paparan glukosa, dan menginduksi pembentukan spesies oksigen reaktif (ROS) yang memicu
nekrosis sel beta pancreas.
Aloksan memiliki struktur molekuler yang serupa dengan glukosa. Karena ia adalah agen
glukomimetik, transport antar selnya difasilitasi dengan mekanisme protein transport yaitu
glucose transporter-2 (GLUT2) yang ditemukan di plasma sel.
Aloksan juga memiliki struktur kimia berupa grup 5-karbonil yang sangat reaktif dengan
kelompok thiol. Glukokinase memiliki dua kelompok thiol pada lokasi pengikatannya
sehingga ia rawan teroksidasi oleh aloksan. Efek inhibisi mencegah terjadinya oksidasi
glukosa dan pembentukan ATP, sehingga mensupresi sinyal yang memicu proses metabolic
yang diperlukan untuk menstimulasi sekresi insuin. Inhibisi glukokinase tercapai dalam 1
menit setelah pemberian aloksan.
Inhibisi glukokinase ini diawali dengan stimulasi sekresi insulin segera setelah pemberian
aloksan. Hal ini dijelaskan oleh reduksi dari konsumsi ATP yang dihasilkan dari blockade
fosforilasi glukosa oleh glukokinase, yang merilis peningkatan ATP di sel beta dan memicu
pelepasan insulin sementara.
Efek aloksan pada agen sekretagog insulin seperti 2-ketoisokaproid acid dan leusin awalnya
tidak terganggu karena tidak dimediasi glukokinase. Namun akhirnya mulai terpengaruh
akibat kerusakan progresif dari fungsi sel beta.

Aloksan akan direduksi menjadi asam dialurik oleh thiol intraseluler (glutathione, GSH).
Karena sifatnya yang tidak stabil, aloksan rawan mengalami siklus redoks berulang.
Turunannya yaitu asam dialurik dapat mengalami autooksidasi, yang melepaskan aloksan
radikal. Aloksan radikal berikatan dengan oksigen menjadi ROS, yang akan didismutasi
menjadi hydrogen peroksida (H2O2) oleh superoksida dismutase. Reaksi redoks berulang
menimbulkan penumpukan hydrogen peroksida di sel, hal yang biasanya dicegah oleh
keberadaan enzim katalase. Namun karena kadar enzim katalase di pancreas rendah, maka
hydrogen peroksida dalam kadar tinggi akan menjalani reaksi Fenton dan direduksi menjadi
hidroksil radikal. Hidroksil radikal ini sangat berbahya bagi sel, dan paparan sel beta
pancreas terhadap radikal ini memicu terjadinya fragmentasi DNA dan kerusakan sel beta
pancreas.