Bianca Priscilia

1506721945
Farmakokinetika – B
QBL 8 (Klirens)

1. Jelaskan apa yang Anda ketahui tentang proses eliminasi obat di ginjal dan hati serta faktor-
faktor yang mempengaruhinya!
Liver dan ginjal adalah dua organ utama eliminasi obat dalam tubuh, walaupun eliminasi
obat juga dapat terjadi di bagian tubuh lain.
a. Eliminasi obat di ginjal: ginjal merupakan organ ekskresi utama untuk pembersihan sisa
produk metabolik dan memegang peran utama dalam mempertahankan volume cairan
normal dan komposisi elektrolit dalam tubuh dengan cara mengekskresikan kelebihan
elektrolit, cairan, dan produk-produk sisa sambil mempertahankan solut yang diperlukan
untuk fungsi tubuh. Ekskresi ginjal merupakan rute eliminasi utama untuk beberapa
obat. Obat-obat yang tidak mudah menguap, larut air, mempunyai BM rendah, atau
mengalami biotransformasi lambat dalam hati dieliminasi melalui ekskresi ginjal.
Proses ekskresi obat melalui ginjal melibatkan:
- Filtrasi glomerulus
Merupakan proses satu arah yang terjadi pada molekul kecil (BM <500) meliputi
obat-obat yang tidak terdisosiasi (tidak terion) dan terdisosiasi (terion). Obat-obat
yang terikat protein berlaku sebagai molekul besar dan tidak terfiltrasi dalam
glomerulus. Gaya penggerak utama untuk filtrasi glomerulus adalah tekanan
hidrostatik dalam kapiler glomerulus.
Laju filtrasi glomerulus (GFR) diukur menggunakan suatu obat yang dieliminasi
hanya dengan melalui filtrasi glomerulus (obat tidak direabsoprsi dan tidak
disekresi), seperti inulin dan kreatinin. Filtrasi glomerulus dari obat-obat berkait
langsung dengan konsentrasi obat bebas dalam plasma. Bila konsentrasi obat bebas
dalam plasma meningkat, filtrasi glomerulus juga akan meningkat sehingga klirens
obat lewat ginjal juga meningkat untuk beberapa obat.
- Sekresi tubular aktif
Merupakan proses transport yang aktif dengan sistem yang diperantarai pembawa
yang membutuhkan energi karena obat ditranspor dengan melawan gradien
konsentrasi. Sistem pembawa memiliki kapasitas terbatas dan dapat tersaturasi obat
dengan struktur yang sama dapat berkompetisi untuk sistem pembawa yang sama.
 Dua sistem sekresi ginjal aktif telah diidentifikasi, yaitu sistem untuk asam lemah
dan basa lemah. Obat-obat yang umum digunakan untuk mengukur sekresi tubular
aktif antara lain asam p-amino hipurat dan iodopiraset.
- Reabsorpsi tubular
Terjadi setelah obat difiltrasi melalui glomerulus dan dapat berupa proses yang aktif
atau pasif. Jika obat direabsorpsi secara sempurna (missal: glukosa), maka harga
klirens obat mendekati nol. Untuk obat-obat yang direabsorpsi sebagian, harga
klirens lebih kecil dari GFR 125-130 mL/menit.
Reabsorpsi obat-obat asam atau basa lemah dipengaruhi oleh pH cairan dalam
tubulus ginjal (yakni pH urin) dan pKa obat. Kedua faktor tersebut secara bersama-
sama menentukan persentase obat yang terdisosiasi dan tak terdisosiasi. Secara
umum, bentuk tak terdisosiasi lebih larut lemak dan mempunyai permeabilitas
membran yang lebih besar.
Obat tak terdisosiasi direabsorpsi dengan mudah dari tubulus ginjal kembali ke
dalam tubuh. Proses reabsorpsi obat ini dapat menurunkan jumlah obat terekskresi
secara bermakna bergantung pada pH cairan urin dan pKa obat. pKa obat adalah
suatu tetapan. Tetapi pH urin dapat berubah dari 4,5-8,0 bergantung pada diet,
patofisiologi, dan masukan obat.
Faktor yang mempengaruhi:
- Filtrasi berhubungan dengan konsentrasi obat bebas dan BM
- Sekresi dipengaruhi oleh inhibitor kompetitif
- Reabsorpsi dipengaruhi oleh pH cairan pada tubulus ginjal (urin) dan pKa obat.

b. Eliminasi obat di hati: disebut juga klirens hepatik. Klirens hepatik adalah volume darah
yang memperfusi liver dan dibersihkan dari obat per satuan waktu. Klirens hepatik dapat
dihitung melalui selisih antara klirens tubuh total dengan klirens renal dengan
menganggap tidak ada organ pemetabolisme lain. Hati adalah organ utama yang
bertanggung jawab untuk memetabolisme obat.
Jalur biotransformasi obat dapat dibagi menjadi dua:
 - Fase I: reaksi asintetik meliputi oksidasi, reduksi, dan hidrolisis. Umumnya reaksi
biotransformasi fase I terjadi pertama dan menghasilkan suatu gugus fungsi pada
molekul obat.
- Fase II: reaksi sintetik meliputi konjugasi. Terjadi segera setelah suatu bagian polar
ditempatkan dalam molekul.
Faktor yang mempengaruhi:
- Genetik: genetik dan kadar enzim antarsubjek berbeda-beda sehingga waktu paruh
obat yang dieliminasi melalui metabolisme obat akan bervariasi.
- Fisiologi
- Kompetisi dengan obat lain
- Jumlah agen konjugasi: semakin banyak, eliminasi semakin cepat
- Aliran darah: beberapa enzim hanyak dicapai bila aliran darah berjalan dari arah
tertentu.

2. Apa yang dimaksud dengan sirkulasi enterohepatik dan bagaimana mengetahui adanya hal
tersebut? Berikan contoh obat yang mengalami sirkulasi enterohepatik!
Siklus dimana obat diabsorpsi, diekskresi melalui saluran empedu dan direabsorpsi kembali
ke dalam sirkulasi sistemik. Obat dengan BM < 150 dan obat yang telah dimetabolisme
menjadi bentuk yang lebih polar dapat diekskresikan dari hati melewati empedu menuju
usus dengan mekanisme transport aktif. Di usus, obat dalam bentuk konjugat dapat langsung
diekskresi atau mengalami hidrolisis menjadi senyawa bersifat nonpolar sehingga dapat
diabsorpsi kembali ke plasma darah, kembali ke hati, dimetabolisme, kemudian dikeluarkan
kembali melalui empedu menuju usus.
Siklus enterohepatik menyebabkan kerja obat menjadi lebih panjang. Cara mengetahui:
pemberian obat secara IV, apabila ada obat dalam feses maka terjadi siklus enterohepatik.
Contoh obat: morfin, indometasin, imipramin.

3. Apa yang dimaksud dengan extraction ratio dan klirens intrinsik?

- Extraction ratio
Rasio ekstraksi atau ER adalah fraksi obat yang diekstraksi oleh organ saat obat
melewatinya.
Klirens = Q (ER)
Q = aliran darah
 Jika konsentrasi obat dalam darah (Ca) yang masuk ke organ lebih besar dari
konsentrasi obat dalam darah (Cv) yang meninggalkan organ, maka beberapa obat telah
terekstraksi oleh organ. ER adalah Ca – Cv dibagi dengan konsentrasi obat yang masuk
(Ca).
𝐶𝑎−𝐶𝑣
ER =
𝐶𝑎

ER adalah rasio tanpa satuan. Harga ER dapat berentang dari 0 (tidak ada obat yang
dibersihkan oleh organ) sampai 1 (100% obat dibersihkan oleh organ). ER 0,25
menunjukkan 25% konsentrasi obat yang dibersihkan oleh organ bila obat melewatinya.
maka:
Klirens = Q (ER)
𝐶𝑎−𝐶𝑣
Klirens = Q ( )
𝐶𝑎

- Klirens intrinsik
Klirens intrinsik merupakan salah satu faktor yang mempengaruhi klirens hepatik obat
selain aliran darah ke hati dan fraksi obat terikat protein. Klirens intrinsik digunakan
untuk menggambarkan kemampuan hati untuk memetabolisme obat dalam keadaan
tidak adanya pembatasan aliran, sebagai pencerminan aktivitas yang melekat dari
“mixed-function oxidases” dan semua enzim lainnya. Klirens intrinsik merupakan suatu
karakteristik pembeda dari suatu obat dan mencerminkan kemampuan yang melekat
dari liver untuk memetabolisme obat. Klirens hepatik merupakan suatu konsep untuk
mengkarakterisasi eliminasi obat yang didasarkan atas aliran darah hati dan klirens
intrinsik hati, dengan persamaannya yaitu:
𝐶𝑙𝑖𝑛𝑡
Clh = 𝑄
𝑄+𝐶𝑙𝑖𝑛𝑡

4. Jelaskan pengaruh kecepatan aliran darah pada harga klirens hepatik obat!
- Suatu perubahan aliran darah hepatik dapat mengubah klirens hepatik dan F
(bioavailabilitas). Aliran darah yang besar menghantar cukup obat ke liver, mengubah
laju metabolisme. Sebaliknya, aliran darah kecil dapat menurunkan penghantaran obat
ke liver dan menjadi tahap penentu metabolisme.
- Untuk obat dengan rasio ekstraksi sangat tinggi, laju metabolisme obat peka terhadap
perubahan aliran darah hepatik. Jadi, kenaikan aliran darah ke hati akan meningkatkan
laju hilangnya obat oleh organ.
- Bila aliran darah ke hati konstan, maka klirens hepatik sama dengan hasil kali aliran
darah (Q) dan rasio ekstraksi (E). Tetapi, klirens hepatik obat tidak konstan. Klirens
hepatik berubah sesuai dengan aliran darah dan klirens intrinsik dari obat.
- Untuk obat dengan rasio ekstraksi rendah, klirens hepatik kurang dipengaruhi oleh
aliran darah hepatik, tetapi lebih dipengaruhi aktivitas intrinsik mixed-function
oxidases.
Clh = Q x ER