Abstrak

Tujuan

Untuk mengevaluasi pengaruh gangguan fungsi ginjal pada plasma dan farmakokinetik kemih
moksifloksasin, obat antibakteri 8-metoksi-kuinolon baru.

Metode

Dua puluh laki-laki dan 12 subjek perempuan (8 subyek sehat, 24 pasien dengan fungsi ginjal
terganggu), 18-75 tahun diselidiki secara paralel dengan empat kelompok yang diberi stratifikasi
sesuai dengan klirens kreatinin (CLCR; n = 8 untuk setiap kelompok). Farmakokinetik
moksifloksasin dan metabolit M1 (metabolit sulfonat) dan M2 (glukuronida) dalam plasma dan
urin ditentukan berulang kali hingga 96 jam setelah dosis oral 400 mg tunggal. Pasien dipantau
secara intensif sehubungan dengan keamanan dan tolerabilitas klinis dan laboratorium.

Hasil

Dosis tunggal 400 mg moksifloksasin aman dan dapat ditoleransi dengan baik. Ekskresi
moksifloksasin (Aeur, P: 0.0002) dan pembersihan ginjal (CLR, P <0,0001) dikurangi dengan
penurunan CLCR, rata-rata Cmax sedikit berkurang (Cmax-ratio 85,0%, 90% CI 67,9, 106,4%
gangguan ginjal berat vs subyek sehat) namun AUC tidak berubah bahkan pada kerusakan ginjal
berat (AUC-ratio 101,3%, 90% CI 79,7, 128,6%). Rata-rata AUC N-sulphonate M1 sedikit
meningkat (sekitar 53% untuk penyakit yang paling parah) dengan gangguan fungsi ginjal,
namun tidak ada korelasi yang signifikan antara individu AUC dan CLCR, sementara Aeur dan
CLR berkorelasi secara signifikan dengan CLCR. Sebaliknya, untuk asylglucuronide M2, Aeur
(P: 0,0026), CLR (P <0,0001) dan AUC (P: 0,0011) berkorelasi langsung dengan CLCR.

Kesimpulan

Disfungsi ginjal memiliki sedikit efek pada farmakokinetik plasma moxifloxacin atau metabolit
M1, walaupun pembersihan ginjal dan ekskresi urin berkurang. Sebaliknya disfungsi ginjal
menyebabkan perubahan dalam farmakokinetik plasma metabolit M2, yang menyebabkan
eksposur lebih besar dan lebih lama. Namun, tingkat perubahan ini tidak mungkin relevan secara
klinis.
Kata kunci: moksifloksasin, farmakokinetik, gangguan ginjal

pengantar
Moksifloksasin (8-metoksi-1-siklopropil-7 - [(S, S) -2,8-diazabicyclo [4.3.0] - non-8-yl-6-fluoro-
1,4-dihdro-4-oko -3-quinoline carboxylic acid, C21H24FN3O4.HCl) adalah kuartil 8-methoxy-
quinolone baru, yang dikembangkan oleh Bayer AG [1]. Ini memiliki sifat antibakteri yang
berbeda dari kuinolon lainnya. Sementara masih aktif melawan patogen Gram-negatif, ini juga
sangat efektif melawan bakteri gram positif positif (termasuk enterococci), aerobik, bakteri
intraselular, dan organisme 'atipikal' seperti Mycoplasma dan Chlamydia. Hal ini juga aktif
melawan bakteri anaerob. Di sisi lain, Pseudomonas aeruginosa umumnya tidak terpengaruh oleh
moxifloxacin. Moksifloksasin efektif melawan patogen pada saluran pernapasan, kulit dan
struktur kulit dan tempat lain yang mungkin terlibat dalam infeksi yang didapat oleh masyarakat.
Streptococcus pneumoniae, yang menunjukkan peningkatan resistensi terhadap antibiotik β-
laktam juga termasuk dalam spektrum aktivitasnya. Memang potensi moksifloksasin terhadap
patogen Gram positif adalah 20-50 kali lebih tinggi daripada siprofloksasin atau ofloxacin [2, 3].

Farmakokinetik moksifloksasin ditemukan linier dan proporsional terhadap dosis dalam kisaran
satu i.v. dosis 100-400 mg [4], dosis oral tunggal 50-800 mg [5] dan dosis oral berulang 100-200
mg dua kali sehari dan 400-600 mg sekali sehari [6]. Setelah dosis berulang, tidak ada akumulasi
berlebihan yang diamati [6]. Moksifloksasin mudah diserap dari saluran pencernaan dan tidak
tunduk pada biotransformasi presistemik. Dengan demikian bioavailabilitas oralnya tinggi
(sekitar 90% [7]) dan konsentrasi maksimum (Cmax) tercapai dalam 1-4 jam setelah dosis.
Bioavailabilitas oral moxifloksasin tidak diubah dengan pretreatment dengan ranitidine [8] dan
produk susu [9] dan penyerapan hanya sedikit tertunda oleh pemberian pada akhir makanan kaya
lemak standar [10]. Bioavailabilitas dikurangi dengan pemberian chelators kompleks seperti
antasida [8] dan suplemen zat besi [11]. Moksifloksasin sekitar 45% protein terikat dan mudah
ditembus pada jaringan target dan cairan [12]. Volume distribusinya sekitar 2,5 l kg-1 [7].

Moksifloksasin dibersihkan baik secara renial maupun nonrenal dengan pembersihan plasma
total sekitar 12 l h-1 dan pembersihan ginjal sekitar 3 l h-1 [7]. Sampai 20% obat diekskresikan
tidak berubah dalam air kencing dan sekitar 25-26% dipulihkan dari kotoran [7]. Moxifloxacin
terutama dimetabolisme menjadi N-sulfonat (metabolit M1) dan acylglucuronide (metabolit M2).
Konjugat fase II ini secara farmakologis tidak aktif dan tidak ada bukti adanya dekonjugasi in
vivo. Sekitar 14% dari dosis diekskresikan melalui ginjal dalam bentuk M2 (fu ~ 95%) oleh
sekresi tubular aktif. Metabolit M1 (fu ~ 10%) terutama diekskresikan ke dalam kotoran yang
menyumbang sekitar 37-38% dosis [7], sementara hanya 3% dosis yang ditemukan dalam urin
(sekresi tubular aktif). Tidak ada interaksi yang relevan dengan teofilin, warfarin [13], atau
probenesid [14].
Moksifloksasin kemungkinan akan digunakan pada beberapa pasien dengan gangguan fungsi
ginjal. Penelitian ini mengevaluasi apakah kerusakan ginjal mengubah plasma dan
farmakokinetik kemih moksifloksasin dan metabolit M1 dan M2nya.

Sebagian hasil telah dipublikasikan [15].

Metode
Subjek

Dua puluh laki-laki dan 12 perempuan (8 subyek sehat, 24 pasien dengan fungsi ginjal
terganggu), 18-75 tahun (rata-rata: 54, sd: 11, kisaran: 23-74 tahun) diselidiki dan menyelesaikan
studi sesuai dengan protokol. Empat kelompok, masing-masing dari delapan subjek, dipelajari
secara paralel, diberi stratifikasi sesuai dengan klirens kreatinin (CLCR) yang diukur sekitar 1
minggu sebelum penyelidikan:

Kelompok 1: CLCR> 90 ml min-1 1,73 m2 (subjek sehat muda)

Kelompok 2: 60 <CLCR ≤ 90 ml min-1 1,73 m2
Kelompok 3: 30 <CLCR ≤ 60 ml min-1 1,73 m2
Kelompok 4: CLCR ≤ 30 ml min-1 1,73 m2 (tidak dialisis).
Semua subjek memberikan informed consent tertulis. Protokol penelitian mendapat persetujuan
dari komite etika independen (dewan medis setempat, Kiel, Jerman). Studi ini dilakukan sesuai
dengan Deklarasi Helsinki (diubah Somerset West, 1996), Catatan Panduan untuk GCP dan
Hukum Obat Jerman (AMG).

Desain

Penelitian ini dilakukan sebagai perbandingan satu kelompok tunggal, satu dosis, non-acak, non-
buta, tidak terkontrol, dan paralel. Subjek ditugaskan ke salah satu dari empat kelompok yang
ditentukan protokol sesuai dengan KLL mereka sebagaimana ditentukan dalam 1 minggu
sebelum pemberian dosis. Setiap subjek mendapat dosis oral 400 moksifloksasin oral yang
diberikan dengan 100 ml air bebas CO2 setelah semalam.
Penilaian

Sampel darah vena untuk penentuan moksifloksasin dan metabolitnya dalam plasma diambil
sampelnya pada waktu berikut: sebelum dosis (0 h) dan kemudian pada 15 menit, 30 menit, 1,
1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8 , 12, 24: 00, 32, 48, 72 dan 96 jam setelah pemberian dosis. Pada setiap
kesempatan, 3 ml darah vena dikumpulkan di tabung dilapisi NH4-heparinat; sampel
disentrifugasi selama 5 menit pada 1600 g dan 5 ° C dalam 15 menit setelah pengumpulan.
Plasma kemudian dipindahkan ke tabung polypropylene, dibekukan dan disimpan pada suhu -20
° C sampai penentuan analitik selanjutnya.

Urin dikumpulkan selama periode berikut: tes pra-dosis kosong dan kemudian 0-4, 4-8, 8-12, 12-
24, 24-48, 48-72 dan 72-96 jam setelah pemberian dosis. Volume masing-masing fraksi direkam
dan 5 ml aliquot dibekukan dan disimpan pada suhu -20 ° C sampai analisis.

Analisis obat dan metabolit

Konsentrasi moksifloksasin dan metabolit M1 dan M2 dalam plasma dan urin ditentukan oleh
yang divalidasi dan h.p.l.c. metode dengan deteksi fluoresensi [17]. Pertama, stabilitas jangka
panjang analit diteliti pada suhu -20 ° C dalam plasma dan urin dan stabilitas jangka pendek
dalam plasma, urin, larutan berair pada berbagai suhu (4 ° C, suhu kamar, 37 ° C) selama ini.
antara pengambilan sampel sampai pembekuan darah utuh dan plasma, dan dari pencairan
hingga analisis. Pada senyawa suhu kamar stabil selama paling sedikit 2 hari dalam plasma, urin
dan larutan air, dalam kondisi penyimpanan jangka panjang, hasil stabilitas selama lebih dari 1
tahun menunjukkan kesesuaian metode analisis untuk mengukur obat induk dan metabolitnya.
Batas kuantifikasi adalah 10, 25 dan 40 μg l-1 untuk moksifloksasin, metabolit M1 dan M2.
Sampel kontrol kualitas yang dihasilkan dari plasma kosong berduri dengan konsentrasi analit
yang diketahui pada tiga tingkat (tinggi, sedang, rendah) disimpan dan dianalisis bersama dengan
sampel penelitian. Ketepatan Interday (spesifikasi: ≤20% sepanjang rentang kerja) berkisar
antara 2,8 sampai 3,6% (plasma) dan 1,9 sampai 5,0% (urin) dalam rentang kerja metode (19,4%
pada batas kuantifikasi untuk plasma). Akurasi (spesifikasi: 90-110% sepanjang rentang kerja)
selalu berada dalam batas ini mulai dari 99,6-105,2% (plasma) dan 101,3-103,8 (urine).

Analisis farmakokinetik

Plasma dan farmakokinetik kemih moksifloksasin dan metabolitnya dianalisis dengan

pendekatan nonkompartmental konvensional [18]. Konsentrasi puncak (Cmax) dan waktu untuk
mencapai Cmaks (tmax) ditentukan secara langsung dari profil waktu vs plasma masing-masing.
AUC (daerah di bawah kurva setelah penentuan dosis tunggal diekstrapolasikan sampai tak
terbatas) ditentukan berdasarkan metode trapesium linier di bagian ascending kurva konsentrasi
plasma vs waktu dan aturan trapesium log-linear pada bagian yang menurun. AUCnorm dan
Cmax, norma dihitung dengan menormalisasi data AUC dan Cmax dengan dosis dan berat
badan. λz (terminal log-linear disposition rate konstan) diturunkan dari kemiringan terminal dari
konsentrasi plasma logaritmik vs waktu profil. t½ (waktu paruh terminal jelas) diperoleh dengan
analisis regresi linier setelah transformasi log data menggunakan tidak kurang dari tiga titik data.
Waktu tinggal rata-rata (MRT) ditentukan sebagai AUMC / AUC, di mana AUMC adalah area di
bawah momen pertama kurva waktu konsentrasi yang ditentukan dengan mengintegrasikan
produk waktu dan konsentrasi dari 0 sampai tak terhingga. Volume distribusi oral yang jelas
selama fase terminal (Vz / F) dihitung sebagai [CL / F] / λz dengan CL / F sebagai clearance oral
yang jelas (CL / F dihitung sebagai Dosis / AUC). Untuk mengevaluasi ekskresi ginjal jumlah
yang dikeluarkan tidak berubah menjadi urin (Aeur) dan pembersihan ginjal (CLR dihitung dari
ekskresi urin dan plasma AUC0, dari ungkapan Aeur / AUC0, tn) ditentukan.

Analisis statistik

Cmax dan AUC diasumsikan berasal dari distribusi log-normal. Cmax yang log-log, Cmax,
norma, AUC dan AUCnorm dianalisis untuk efek kelompok oleh anova. Perkiraan titik rasio
rasio pasien dan kesehatan sebenarnya diubah kembali dari perbedaan anova yang disesuaikan
dengan kuadrat terkecil dari nilai individu yang ditransformasikan log. Kesalahan kuadrat rata-
rata anova digunakan sebagai varians untuk menghitung interval kepercayaan 90% yang sesuai
dari rasio kelompok sebenarnya. Uji peringkat Spearman digunakan untuk menentukan
hubungan antara parameter PKC dan individual farmakokinetik.
Pengamatan klinis

Semua 32 subyek menyelesaikan studi sesuai dengan protokol. Dosis oral tunggal 400 mg
moksifloksasin pada umumnya dapat ditoleransi dengan baik. Tidak ada subjek yang sehat dan
tidak ada subjek dalam kelompok 3 yang mengalami efek samping (AEs). Pada kelompok 2, 4/8
subyek mengalami 6 AE (sakit kepala ringan, diare ringan, asthenia ringan dan sedang, arthralgia
moderat dan mual ringan). Pada kelompok 4 (fungsi ginjal yang sangat terganggu), 7 AE dicatat
untuk 2/8 subyek. Dalam kelompok yang terakhir ini, 6/7 dari kejadian yang dilaporkan adalah
peningkatan ringan dan moderat nilai lipase dan amilase serum yang sudah ada sebelum
pemberian dosis. Supine tekanan darah dan denyut jantung (diukur berulang kali) tidak
terpengaruh oleh pengobatan. Temuan yang signifikan, jika ada, sudah ada pra-dosis (terutama
hipertensi terkait dengan penyakit yang mendasarinya) dan tidak memburuk dalam perawatan.

Farmakokinetik moksifloksasin
Kursus waktu konsentrasi rata-rata geometris untuk setiap kelompok perlakuan ditunjukkan pada
Gambar 1. Pengukuran farmakokinetik masing-masing dirangkum dalam Tabel 1. Tidak ada efek
kelompok untuk AUC (P = 0,45) dan AUCnorm (P = 0,59), sementara Ada efek kelompok yang
signifikan untuk Cmax (P = 0,03) dan Cmaks, norm (P = 0,05). Efek kelompok ini terutama
terkait dengan nilai Cmax yang agak rendah pada pasien dengan fungsi ginjal yang mengalami
gangguan berat. Perkiraan pasien: rasio subjek sehat (CLCR> 90 ml min-1 1,73 m2) adalah
126% (90% CI: 101, 158%), 100% (90% CI: 80, 125%) dan 85% (90% CI: 68, 106%) untuk
kelompok 2 (60 <CLCR≤90), 3 (30 <CLCR≤60) dan 4 (CLCR≤30). Ada korelasi yang
signifikan antara individu Cmaks (rs = 0,438, P = 0,012), CLR (rs = 0,6405, P = 0,0001) dan
Aeur (rs = 0,613, P = 0.0002) dan CLCR. Paparan moksifloksasin dalam hal AUC tidak
tergantung pada tingkat kerusakan ginjal (rasio perkiraan untuk kelompok 4: kelompok 1: 101,
90% CI 80, 129%). Jumlah total moksifloksasin yang diekskresikan dalam urin lebih besar pada
subyek dengan fungsi ginjal normal, namun tidak ada perbedaan sehubungan dengan pola
ekskresi dengan waktu (Gambar 2).
Diskusi
Moxifloxacin mudah diserap dan sangat bioavailable setelah pemberian oral. Ini menembus
secara ekstensif ke jaringan target dan dibersihkan relatif lambat sehingga memungkinkan
pemberian sekali sehari. Eliminasi dilakukan melalui ginjal (~ 20% dari total pembersihan obat),
konsentrat biliaris / feses (~ 25% clearance) dan konjugasi fase II (~52%, M1: 38%; M2: 14%
clearance).

Penelitian ini menunjukkan bahwa farmakokinetik plasma moksifloksasin hampir tidak

dipengaruhi oleh penurunan fungsi ginjal. Seperti yang diantisipasi, ekskresi urin dan
pembersihan ginjalnya dikurangi dengan penurunan klirens kreatinin. Secara teoritis peningkatan
hingga sekitar 40% pada paparan moksifloksasin dapat diharapkan saat mengasumsikan
hilangnya fungsi ginjal dan perilaku farmakokinetik linier.

Paparan keseluruhan N-sulfonat M1 sedikit meningkat dengan gangguan fungsi ginjal. Tidak ada
korelasi yang signifikan antara AUC metabolit dan KLK, walaupun ekskresi urin (Aeur) dan
pembersihan ginjal (CLR) berkorelasi secara signifikan dengan CLCR. Temuan ini tidak terduga
karena M1 dihilangkan hampir secara eksklusif melalui rute empedu / tinja, menyumbang sekitar
40% (<5 l h-1) pada total pembersihan moksifloksasin pada subyek sehat [7].

Sebaliknya, untuk asilglucuronida M2 Aeur dan CLR berkorelasi langsung dan AUC, t ½ dan
MRT berkorelasi terbalik dengan CLCR. Akumulasi M2 yang diamati pada plasma dapat
dikaitkan dengan blokade jalur eliminasinya karena hanya sekresi tubular aktif ke dalam urin
yang dijelaskan untuk M2 pada subyek manusia yang sehat [7].
Temuan ini selanjutnya diperkuat oleh hasil farmakokinetik yang diperoleh pada pasien dengan
sirosis hati ringan sampai sedang, dimana penurunan jalur ekskresi empedu / fekal menyebabkan
peningkatan konsentrasi metabolit M1, sedangkan farmakokinetik asil glukuronida dan obat
induk tidak berubah secara substansial [19].

Pola ginjal renal, non-ginjal dan eliminasi moksifloksasin mengurangi efek disfungsi ginjal pada
keseluruhan farmakokinetik [7]. Temuan kami menunjukkan bahwa tidak ada penyesuaian dosis
yang diperlukan pada pasien dengan gangguan ginjal.