Perbandingan Terapi Kombinasi Seng-Probiotik Dibandingkan Hanya

Terapi Seng dalam Mengurangi Keparahan Diare Akut

Muhammad Hatta, Supriatmo1, Muhammad Ali1, Atan Baas Sinuhaji1, Berlian Hasibuan2,
Fera Luna Nasution2

Abstrak
Latar belakang Meskipun kejadian diare di Indonesia telah menurun dalam lima tahun
terakhir, angka kematian pada anak di bawah usia lima tahun masih tinggi. Karena itu,
manajemen yang tepat dan komprehensif untuk mengatasi diare adalah penting. Telah
ada banyak penelitian tentang peran terapi zinc dan terapi probiotik dalam mengurangi
tingkat keparahan diare akut, tetapi tidak banyak penelitian yang membandingkan
penggunaan kombinasi dari kedua terapi tersebut dengan hanya terapi zinc.
Tujuan Untuk membandingkan keefektifan dari kombinasi terapi zinc-probiotik
dengan hanya terapi zinc dalam mengurangi tingkat keparahan diare akut.
Metode Peneliti melakukan uji coba acak, label terbuka, terkontrol dari Juli 2009
hingga Januari 2010 di Rumah Sakit Adam Malik dan Rumah Sakit Pirngadi, Medan.
Anak-anak berusia antara 1 bulan hingga 5 tahun yang memenuhi kriteria dibagi
menjadi dua kelompok. Kelompok I menerima Zinc Sulfat (Usia <6 bulan: 10 mg /
hari; usia ≥ 6 bulan: 20 mg / hari) dikombinasikan dengan Lactobacillus acidophilus
(3×1010CFU/hari) yang telah mati dengan pemanasan, selama 10 hari. Kelompok II
hanya menerima Zinc Sulfat pada dosis yang sama dengan kelompok I. Pengukuran
tingkat keparahan penyakit didasarkan pada frekuensi diare (kali/hari) dan durasi diare
(jam) setelah konsumsi obat awal.
Hasil Delapan puluh subjek terdaftar, diacak, dan dibagi secara merata menjadi dua
kelompok. 40 anak menerima kombinasi zinc-probiotik (Kelompok I) dan sisanya
(Kelompok II) menerima hanya terapi zinc. Peneliti mengamati perbedaan signifikan
dalam frekuensi diare (2.1 vs 3.1 kali/hari, P=0.001, 95%CI -1.62 hingga -0.49), dan
durasi diare (52.1 vs 72.6 jam, P=0.001, 95%CI -30.91 hingga 10.18) pada kedua
kelompok.
Kesimpulan Kombinasi terapi zinc-probiotik lebih banyak efektif dalam mengurangi
keparahan diare akut daripada seng terapi sendirian pada anak di bawah usia lima
tahun. [Paediatr Indones. 2011; 51: 1-6].
Kata Kunci: diare akut, zinc, probiotic, Lactobacillus acidophilus

Diare didefinisikan sebagai pengeluaran yang tidak biasa berupa tinja lunak
atau berair, setidaknya tiga kali dalam periode 24 jam, disertai dengan perubahan
konsistensi tinja, dengan atau tanpa darah atau lendir pada tinja, kadang-kadang disertai
dengan muntah.1 Episode diare biasanya umumnya akut, dan di situasi tertentu dapat
bertahan hingga beberapa minggu, sebuah kondisi yang disebut sebagai diare
persisten.2
Di Indonesia, diare masih menjadi penyebab utama kematian pada bayi dan
anak-anak. Berdasarkan Survey Kesehatan Rumah Tangga (SKRT) 2001, diare
menempati peringkat ketiga dari 10 penyebab kematian anak di bawah usia 5 tahun.3
Telah ada banyak penelitian yang dilakukan terkait pengobatan diare akut pada
beberapa tahun terakhir, terutama yang melibatkan penggunaan zinc dan probiotik.
Zinc telah terbukti secara signifikan mengurangi frekuensi, keparahan, dan morbiditas
diare akut.4-5 Badan Kesehatan Dunia (WHO) merekomendasikan terapi zinc untuk
diare akut dengan dosis 10 mg untuk anak berusia < 6 bulan, dan 20 mg ≥ 6 bulan,
untuk 10 sampai 14 hari.7 Pemberian probiotik (Lactobacillus sp) juga telah terbukti
efektif untuk pengobatan diare akut.8 Kombinasi dari Zinc dan probiotik dalam diet
anak-anak berusia kurang dari 1 tahun telah terbukti secara signifikan mengurangi
tingkat keparahan dan durasi diare.9
Zinc dan probiotik bekerja pada mekanisme yang berbeda untuk mengurangi
tingkat keparahan diare akut,10-14 tetapi diketahui bahwa kombinasi keduanya lebih
efektif dibandingkan hanya zinc dalam mengurangi keparahan diare akut. Penelitian
ini dirancang untuk membandingkan ke efektifan terapi kombinasi zinc-probiotik
dengan terapi zinc saja dalam mengurangi keparahan diare akut.

Metode
Peneliti melakukan percobaan terbuka, acak, dan terkontrol dari Juli tahun 2009
hingga Januari 2010, di instalasi anak Rumah Sakit Adam Malik dan Rumah Sakit
Pirngadi, Medan, Sumatra Utara. Peneliti mengikutsertakan anak-anak berusia 1 bulan
sampai 5 tahun dengan diare akut. Peneliti kecualikan anak-anak dengan gizi buruk,
ensefalitis, meningitis, sepsis, bronkopneumonia, kondisi immunocompromised, atau
mereka yang telah diberikan probiotik atau Zinc dalam 10 hari terakhir. Subjek dibagi
menjadi dua kelompok dengan pengacakan sederhana dengan tabel acak. Kelompok I
menerima Zinc Sulfat (10 mg/hari untuk usia <6 bulan dan 20 mg/hari untuk usia ≥ 6
bulan) dan Lactobacillus acidophilus yang telah mati dengan pemanasan (3×1010
CFU/hari) secara oral selama 10 hari. Kelompok II mendapatkan terapi Zinc sulfat
dengan dosis yang sama dengan Kelompok I. Tablet Zinc Sulfat dilarutkan dalam 5 ml
air matang. Baik dokter maupun orangtua subjek mengetahui terapi apa yang diberikan.
Peneliti tidak melakukan pemeriksaan feses karena memerlukan banyak biaya.
Penyebab diare dibedakan hanya melalui konsistensi feses. Disentri ditandai dengan
diare akut disertai dengan darah, sementara kolera dan diare yang disebabkan oleh
rotavirus ditandai dengan diare cair akut. Peneliti mencurigai kolera jika: 1) Gejala
timbul selama wabah diare yang diketahui melibatkan orang dewasa dan anak-anak;
atau 2) frekuensi, volume, tinja yang lunak dengan cepat menyebabkan dehidrasi parah
dengan syok hipovolemik; atau 3) dehidrasi berat terjadi dan antibiotik memperpendek
durasi diare.7
Pemantauan durasi dan frekuensi diare dilakukan selama rawat inap dan setelah
pasien dipulangkan. Toksisitas dan efek samping yang berkaitan dengan pemberian
Zinc dan probiotik juga diamati (mual, muntah, nyeri perut, dan sepsis). Peneliti
mendefinisikan pemulihan dari diare sebagai 8 jam setelah lewatnya tinja yang
terbentuk dan/atau pasien dipulangkan dari rumah sakit. Pemantauan di rumah
dilakukan dengan menghubungi orangtua atau pengasuh subjek melalui telfon.
Penelitian ini disetujui oleh Komite Etik Medis dari Fakultas Kedokteran, Universitas
Sumatera Utara.
Peneliti menggunakan SPSS versi 15 untuk analisis data. Independen t-test
digunakan untuk menilai hubungan antara terapi kombinasi zinc-probiotik dan hanya
zinc sebagai skala nominal dengan durasi dan frekuensi diare sebagai skala numerik.
Perbedaan dianggap signifikan pada nilai probabilitas P<0.05, dan 95%CI. Penelitian
peneliti bermaksud untuk mengobati berbasis studi.

Hasil
Delapan puluh anak masuk ke dalam kriteria inclusi. Peneliti membagi mereka
ke dalam dua kelompok dengan masing-masing 40 subjek; yang mendapat kombinasi
terapi zinc-probiotik (Kelompok I) dan yang hanya mendapat terapi zinc (Kelompok
II).

88 partisipan yang memenuhi kriteria

(Semua diatur dengan pedoman diare WHO, 2005)

8 eksklusi:
3 malnutrisi berat
1 diare persisten
2 encephalitis
2 tanpa izin dari orangtua
Anak-anak yang terdaftar
n= 80
N= 80

Zinc-Probiotic (Kelompok I) Zinc

n= 40 n= 40

Intervensi lengkap dan dimasukkan Intervensi lengkap dan

untuk analisis akhir dimasukkan untuk analisis akhir
n=40 n=40
 Frekuensi rata-rata diare sebelum pengobatan adalah 8.2 kali/hari pada
kelompok yang mendapat terapi kombinasi dan 9.2 kali/hari pada kelompok yang
hanya mendapatkan zinc. Durasi diare sebelum pengobatan adalah 62.4 jam (2.6 hari)
pada kelompok kombinasi, dan 56 jam (2.3 hari) pada kelompok zinc. (Tabel 1)

Tabel 1. Karakteristik
Karakteristik Zinc-Probiotic, n=40 Zinc, n=40
Rata-rata usia, bulan (SD) 27.4 (21.04) 21.5 (16.57)
Jenis Kelamin
Laki-Laki 23 21
Perempuan 17 19
Derajat Dehidrasi, n
Tidak dehidrasi 0 0
Ringan-sedang 40 40
Berat 0 0
Pendidikan Orangtua
Ayah, n
SD 4 1
SMP 2 4
SMA 22 19
S1 10 14
S2 2 2
Ibu, n
SD 3 0
SMP 7 5
SMA 22 28
S1 8 3
S2 0 4
Pendapatan Orangtua/Bulan
Ayah, n
< Rp. 500.000 2 0
Rp. 500.000 – Rp. 1.000.000 15 22
Rp. 1.000.000 – Rp. 3.000.000 18 18
> Rp. 3.000.000 5 0
Ibu, n
< Rp. 500.000 26 27
Rp. 500.000 – Rp. 1.000.000 8 9
Rp. 1.000.000 – Rp. 3.000.000 6 4
> Rp. 3.000.000 0 0
Rata-rata frekuensi diare sebelum 8.2 (3.19) 9.2 (2.41)
perlakuan, kali/hari (SD)
Rata-rata durasi diare sebelum perlakuan, 62.4 (18.67) 56 (23.05)
jam (SD)
 Selama perawatan, terdapat perbedaan yang signifikan dalam frekuensi diare
pada kedua kelompok dari hari pertama hingga keempat. (Tabel 2) Tidak ada orang tua
atau pengasuh di salah satu kelompok melaporkan diare berulang atau mengeluhkan
keracunan atau efek samping yang sering terkait dengan zinc dan probiotik.

Tabel 2. Frekuensi diare, kali/hari

Kelompok I Kelompok II
Hari Intervensi (Zinc-Probiotic) (Zinc) 95% CI P
Rata-rata (SD) Rata-rata (SD)
Hari pertama 7.2 (2.72) 8.8 (2.44) - 2.72 hingga - 0.42 0.008
Hari kedua 4.6 (2.38) 6.6 (2.59) - 3.40 hingga - 1.19 0.001
Hari ketiga 2.1 (1.66) 3.8 (2.30) - 2.59 hingga - 0.80 0.001
Hari keempat 0.8 (1.44) 1.8 (2.03) - 1.86 hingga - 0.28 0.008
Hari kelima 0.2 (0.54) 0.7 (1.47) - 0.97 hingga 0.21 0.60
Hari keenam 0.0 (0.00) 0.3 (1.00) - 0.56 hingga 0.67 0.120
Hari ketujuh 0.0 (0.00) 0.0 (0.15) - 0.75 hingga 0.02 0.320
Dalam penelitian ini, frekuensi dan durasi diare, maupun lamanya tinggal di
rumah sakit lebih kecil pada kelompok kombinasi dibandingkan dengan kelompok zinc
(P=0.001). (Tabel 3)

Tabel 3. Frekuensi dan Durasi Diare, dan Lamanya Tinggal di Rumah Sakit
Kelompok I Kelompok II
(Zinc-Probiotic) (Zinc) 95% CI P
Rata-rata (SD) Rata-rata (SD)
Frekuensi diare
2.1 (1.04) 3.1 (1.44) - 1.62 hingga - 0.49 0.001
(kali/hari)
Durasi diare (jam) 52.1 (22.54) 72.6 (23.99) - 30.91 hingga - 10.18 0.001
Lama tinggal di
56.7 (19.39) 98.5 (23.82) - 51.49 hingga - 32.15 0.001
RS (jam)

Diskusi
Usia rata-rata anak-anak dengan diare akut adalah 27.4 bulan di kelompok
kombinasi, dan 21.5 bulan pada kelompok zinc. Jumlah laki-laki lebih banyak pada
setiap kelompok. (Tabel 1) Penelitian epidemiologi sebelumnya menemukan bahwa
anak-anak dengan diare akut disebabkan oleh rotavirus berusia 0 hingga 12 bulan.15,16
Sebagian besar penelitian sebelumnya tidak menganalisa pembedaan insidensi diare
antara laki-laki dan perempuan. Salah satu penelitian mengenai diare pada anak-anak
berusia 0 hingga 36 bulan yang dirawat dirumah sakit menemukan bahwa insidensi
diare akut lebih tinggi pada laki-laki, tetapi tidak membahas teori yang memungkinkan
untuk kejadian ini.17
Pada anak-anak dibawah usia 5 tahun, diare akut biasanya disebabkan oleh
infeksi rotavirus.15,18 Penelitian sebelumnya yang menggunakan Lactobacillus
acidophilus hidup melaporkan keuntungan yang signifikan dalam mengurangi
keparahan diare yang disebabkan oleh infeksi rotavirus.8 Namun, orang Indonesia
sering melarutkan susu dan makanan dalam air panas, sehingga membunuh
Lactobacillus acidophilus. Kebiasaan ini mungkin tidak masalah, karena beberapa
penelitian menemukan bahwa panas terbunuh Lactobacillus acidophilus masih mampu
menstimulasi kekebalan saluran cerna.20,21 Lebih jauh, satu penelitian menemukan
bahwa Lactobacillus acidophilus yang telah mati dengan pemanasan itu bahkan lebih
efektif dalam mengurangi gejala diare persisten daripada Lactobacillus acidophilus
hidup. Diperkirakan selain meningkatkan kekebalan saluran cerna, Lactobacillus
acidophilus yang telah mati dengan pemanasan juga mampu mencegah adhesi
enteropatogen terhadap enterosit.19,22
Juga, terjadinya sepsis pada bayi prematur, pasien lansia, dan pasien dengan
sistem imun lemah telah dilaporkan setelah pemberian probiotik hidup.25 Untuk alasan
tersebut, peneliti menggunakan Lactobacillus acidophilus yang telah mati dengan
pemanasan, karena kemungkinan efektifitasnya sama dan mungkin memiliki efek
samping yang lebih sedikit dibandingkan dengan probiotik hidup. Tidak ada dosis
standar untuk penggunakan probiotik untuk diare akut. Seringkali ketentuan dari
produsen probiotik yang digunakan. Dalam penelitian peneliti, peneliti memberikan
probiotik sebanyak satu kali sehari dengan dosis 3x1010 CFU, untuk 10 hari, bertepatan
dengan durasi penggunaan zinc.
Keracunan zinc mungkin terjadi jika mengonsumsi lebih dari 2 gram per hari
untuk jangka panjang.23 Gambaran klinis keracunan zinc antara lain mual, muntah,
nyeri abdomen, dan demam.24 Peneliti memberikan 10 mg-20 mg zink per harinya.
Kemungkinan keracunan zinc pada subjek peneliti sangat kecil, tetapi akan sangat sulit
untuk menandai gejala-gejala (mual, muntah, nyeri abdomen, demam) keracunan zinc
selama periode diare.
Studi sebelumnya menilai tingkat keparahan diare berdasarkan frekuensi,
durasi, dan konsistensi tinja.8 Dalam penelitian peneliti, peneliti menilai tingkat
keparahan diare berdasarkan frekuensi (kali/hari) dan durasi (jam). Penilaian tentang
konsistensi feses tidak dimasukkan karena bersifat subyektif dan sulit disetujui untuk
sebuah skala penilaian standar.
Peneliti menemukan perbedaan yang signifikan dalam penurunan tingkat
keparahan diare pada kedua kelompok. Shamir et al. melaporkan hasil yang serupa,
tetapi dengan durasi yang lebih pendek dan frekuensi yang lebih rendah. Alasan yang
memungkinkan untuk perbedaan ini adalah penggunaan probiotik multi-strain hidup
(Streptococcus thermophilus, Bifidobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus) yang
mungkin lebih efektif daripada satu strain tunggal Lactobacillus acidophilus yang telah
mati dengan pemanasan.9 Satu penelitian in vitro menyimpulkan bahwa Lactobacillus
acidophilus hidup meningkatkan transportasi elektrolit dalam sel epitel usus lebih baik
daripada Lactobacillus acidophilus yang telah mati dengan panas.26 Namun, probiotik
yang terbunuh dengan panas masih bermanfaat dalam terapi diare akut pada anak-anak,
karena mereka masih efektif bahkan jika dicampur dengan air panas, dan mereka lebih
murah daripada probiotik multi-strain hidup.20,21,27 Peneliti tidak menemukan alasan
yang jelas mengapa frekuensi diare pada hari kelima hingga ketujuh terapi tidak
berbeda pada kedua kelompok.
Anggarwal et al. menggunakan suplemen zinc dan menemukan bahwa durasi
diare setelah terapi adalah 3 hari.4 Peneliti memiliki hasil yang serupa dalam penelitian
ini. Lama tinggal di rumah sakit tidak dapat digunakan sebagai indikator keberhasilan
terapi karena banyak faktor lain yang mempengaruhi lama rawat inap pasien, seperti
keterlambatan waktu keluar dari rumah sakit yang disebabkan oleh permintaan orang
tua atau masalah pembayaran. Dalam penelitian ini, peneliti memantau hasilnya hanya
sampai 7 hari karena tidak ada diare yang tercatat pada hari ke 8 terapi. Tampaknya
pemulihan usus pada diare akut terjadi dalam 7 hingga 10 hari.28
Keterbatasan penelitian ini adalah bahwa etiologi diare tidak diketahui, dan
penelitian ini bukan double-blind, meskipun pengacakan dilakukan untuk mengurangi
bias. Peneliti menyimpulkan bahwa kombinasi terapi zinc dan probiotik lebih efektif
daripada terapi zinc saja dalam mengurangi keparahan diare akut pada anak di bawah
lima tahun.

Ucapan Terima Kasih

Kami berterima kasih kepada PT. Kalbe Farma untuk penyediaan sediaan zinc
sulfat dan probiotik dalam penelitian ini. Semua penulis tidak memiliki konflik
kepentingan pada data dan kesimpulan yang dilaporkan dalam makalah ini.

Referensi
1. Sinuhaji AB, Sutanto AH. Mekanisme diare infeksius akut. Cermin dunia
kedokteran. 1992;80:44-46.
2. Noerasid H, Suraatmaja S, Asnil PO. Gastroenteritis (diare) akut. In: Suhryono,
Boediarso A, Halimun EM, editors. Gastroenterologi anak praktis. 4th ed. Jakarta:
Balai Penerbit FKUI; 2003. p.51-76.
3. Afifah T, Djaja S, Irianto J. Kecenderungan penyakit penyebab kematian bayi dan
anak balita di Indonesia: 1992-2001. Bul Penel Kesehatan. 2003;31:48-59.
4. Anggarwal R, Sentz J, Miller MA. Role of zinc administration in prevention of
childhood diarrhea and respiratory illness: a meta-analysis. Pediatrics.
2007;119:1120-30.
5. Roy SK, Hossain MJ, Khatun W, Chakraborthy B, Cowdhury S, Begum A, et al.
Zinc supplementation in children with cholera in Bangladesh: Randomized
controlled trial. BMJ. 2008;336:266.
6. Sur D, Gupta DN, Mondal SK, Ghost S, Manna B, Rajendran K, et al. Impact of
zinc supplementation on diarrheal morbidity and growth patern of low birth weight
 infants in Kolkata, India: a randomized, double-blind, placebo-controlled,
community-based study. Pediatrics. 2003;112:1327-32.
7. WHO. The treatment of diarrhea, a manual for physicians and other senior health
workers, 4th revision. Geneva: WHO Press;2005. Page #???
8. Van Niel CW, Freudtner C, Garrison MM, Christakis DA. Lactobacillus therapy
for acute infectious diarrhea in children: a meta-analysis. Pediatrics.
2002;109:678-84.
9. Shamir R, Makhoul IR, Etzioni A, Shehadeh N. Evaluation of a diet containing
probiotics and zinc for the treatment of mild diarrheal illness in children younger
than one year of age. J Am Coll Nutr.2005;24:370-5.
10. Armin SA. Zat gizi mikro zinc, dari aspek molekuler sampai pada program
kesehatan masyarakat. Suplement. 2005:26;29-35.
11. Wapnir RA. Zinc deficiency, malnutrition and the gastrointestinal tract. J Nutr.
2000:130;1388S-92S.
12. Altaf W, Perveen S, Rehman KU, Teicberg S, Vancurova I, Harper RG, et al. Zinc
supplementation in oral dehydration solutions: experimental assessment and
mechanisms of action. J Am Coll Nutr: 2002:21;26-32.
13.