JOURNAL READING

A Randomized Controlled Trial of Povidone-Iodine/

Dexamethasone Ophthalmic Suspension for Acute
Viral Conjunctivitis
Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Mata
Balai Kesehatan Indra Mata Semarang

Pembimbing :
dr. Meiyana Handarina, Sp.M

Disusun Oleh :
Andre Rama Putra (30101507377)

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG

SEMARANG

2019
 Percobaan Acak Terkontrol terhadap Suspensi

Povidone-Iodine/Dexamethasone untuk Konjungtivitis Viral Akut

Jay s Pepose 1,2 Abhijit narvekar 3 Wenlei liu 4 Reza haque3

1 Pepose Vision institute, Chesterfield, MO, Usa; 2 Department of Ophthalmology and

Visual sciences, Washington University school of Medicine, st louis, MO, Usa; 3
Ophthalmics, shire, a Takeda Company, lexington, Ma, Usa; 4 Biostatistics and
Programming, shire, a Takeda Company Llexington, Ma, Usa

ABSTRAK

Tujuan: Untuk mengevaluasi keamanan klinis dan tingkat efektivitas povidone-iodine (PVP-
I) 0,6% / dexamethasone (DEX) 0,1% suspensi ophthalmic vs vehikulum pada pasien dengan
konjungtivitis virus akut yang dicurigai secara klinis.

Metode dan Sampel : Ini adalah studi acak, double blind, berkelompok paralel, dengan
vehikulum sebagai kontrol. Orang dewasa dengan diagnosis klinis dugaan konjungtivitis
virus akut secara acak 1: 1 untuk suspensi ophthalmic PVP-I / DEX atau vehikulum secara
bilateral empat kali sehari selama 5 hari (Hari 1-5). Evaluasi dilakukan pada Hari 1, 3
(jendela + 1 hari), dan 6 (+1). Pasien dengan tanda konjungtivitis virus akut pada kunjungan
Hari 6 menerima label terbuka PVP-I / DEX selama lima hari tambahan dan dievaluasi pada
Hari 11-14. Titik akhir keefektifan utama adalah resolusi klinis konjungtivitis virus akut pada
mata yang diteliti pada kunjungan Hari 6.

Hasil: Secara keseluruhan, 132 pasien diacak dan menerima pengobatan (PVP-I / DEX, n =
66; vehikulum, n = 66); 38 pasien melanjutkan ke bagian label terbuka penelitian. Tidak
cukup pasien dengan konjungtivitis adenoviral yang harus dikonfirmasi (n = 32/132) terdaftar
untuk menilai outcome akhir, meskipun ada beberapa tren kemanjuran dalam kelompok PVP-
I / DEX untuk skor klinis global (jumlah debit konjungtiva yang lebih encer dan kemerahan
konjungtiva bulbar) ). Tidak ada efek samping serius yang muncul akibat pengobatan
(TEAE) dan tidak ada pasien yang berhenti karena TEAE. Dalam fase blind (acak), 56,1%
pasien yang menerima PVP-I / DEX mengalami setidaknya satu TEAE vs 43,9% pada
kelompok vehikulum; 78,9% pasien dalam fase label terbuka mengalami setidaknya satu
TEAE. Sebagian besar TEAE memiliki tingkat keparahan yang ringan.

Kesimpulan: Suspensi ophthalmic PVP-I / DEX yang diberikan selama 14 hari memiliki
outcome yang baik serta profil keamanan dan umumnya ditoleransi dengan baik.

Kata kunci: konjungtivitis adenoviral, deksametason, povidone-iodine, uji coba

terkontrol secara acak
PENDAHULUAN

Konjungtivitis infeksiosa adalah kondisi mata yang umum terutama disebabkan oleh virus
dan bakteri. 1 Adenovirus sering menjadi penyebab konjungtivitis infeksiosa, dengan angka
konjungtivitis adenoviral yang dilaporkan sangat bervariasi dari 40% hingga 75% dari semua
kasus konjungtivitis infeksi.24 Konjungtivitis adenoviral merupakan masalah kesehatan
masyarakat karena sifatnya yang sangat menular. 5Hal ini juga terkait dengan
ketidaknyamanan pasien yang signifikan, penurunan produktivitas, dan dalam kasus yang
jarang dapat menyebabkan komplikasi seperti infiltrat kornea subepitel dan kehilangan
penglihatan permanen. Saat ini, tidak ada perawatan yang disetujui untuk konjungtivitis
adenoviral, dengan pilihan terapi terbatas pada terapi suportif dan tindakan paliatif. Suspensi
ophthalmic novel povidone-iodine (PVP-I) 0,6% dan deksametason (DEX) 0,1% saat ini
sedang dalam penelitian klinis.

PVP-I adalah antiseptik dengan sifat bakterisidal, virucidal, dan fungisidal. 8 DEX adalah
kortikosteroid yang secara rutin digunakan sebagai suspensi oftalmik topikal untuk
pengobatan peradangan mata. Kedua komponen disetujui untuk digunakan dalam indikasi
lain dan telah terbukti aman dan efektif untuk digunakan pada permukaan mata pada
seseorang.10-13Formulasi oftalmik yang berbeda dari PVP-I dalam kombinasi dengan DEX
telah diselidiki untuk pengobatan konjungtivitis dalam studi tahap awal. Dalam sebuah
penelitian in vivo yang dilakukan pada kelinci, PVP-I 0,4% / DEX 0,1% secara signifikan
meningkatkan skor klinis dan titer virus vs perlakuan kontrol. 14 Dalam uji coba terkontrol
secara acak dari 122 pasien dengan konjungtivitis virus yang diperkirakan, pengobatan
dengan ophthalmic PVP- I 0,4% / DEX 0,1% empat kali sehari (QID) secara signifikan
mengurangi durasi konjungtivitis vs pasien yang diobati dengan air mata buatan.15 Hasil
serupa diperoleh dalam uji coba terkontrol secara acak terhadap 74 pasien dengan
keratoconjunctivitis adenoviral yang dikonfirmasi dengan reaksi rantai polimerase ( PCR).
Dalam penelitian itu, peningkatan tanda-tanda klinis dan eradikasi adenoviral yang lebih
cepat secara signifikan (dalam 5-7 hari) vs kelompok kontrol diamati pada pasien yang
diobati dengan PVP-I 1,0% / DEX 0,1% .16 Dalam studi terkontrol acak fase II baru-baru ini
tentang 176 pasien dengan konjungtivitis adenoviral akut, pemberian oftalmik PVP-I 0,6% /
DEX 0,1% selama 5 hari menunjukkan keunggulan secara statistik dibandingkan vehikulum
untuk resolusi klinis, eradikasi adenoviral, skor klinis global, dan percepatan penyembuhan
klinis.

Laporan ini menyajikan hasil studi terkontrol acak fase II yang dilakukan di Brasil untuk
mengevaluasi keamanan klinis dan kemanjuran PVT-I 0,6% / DEX 0,1% suspensi
ophthalmic dibandingkan dengan vehikulum dalam perawatan pasien dengan kecurigaan
klinis konjungtivitis virus akut.

METODE DAN SAMPEL

Desain Studi

Ini adalah kelompok acak, double blind, paralel, dengan vehikulum sebagai kontrol yang
dilakukan di dua pusat layanan medis, meskipun semua pasien terdaftar di satu tempatdi
Brasil. Pasien diacak 1: 1 untuk menerima terapi PVP-I 0,6% / DEX 0,1% suspensi atau
vehikulum ophthalmic, ditetes sebanyak setetes pada kedua mata QID selama 5 hari. Studi ini
terdiri dari empat kunjungan selama 11-14 hari. Kunjungan 1 terjadi pada Hari 1, Kunjungan
2 pada Hari 3 + 1-day window, Kunjungan 3 pada Hari 6 + 1day window, dan Kunjungan 4
pada Hari 11–14 (yaitu, kunjungan 3 + 5–7 hari; Gambar 1 ). Kunjungan 4 hanya diperlukan
untuk pasien dengan tanda konjungtivitis virus akut pada mata yang diteliti di Kunjungan 3,
dengan pasien yang menerima label terbuka PVP-I 0,6% / DEX 0,1% selama 5 hari tambahan
(Gambar 1). Semua perawatan penelitian diberikan sebagai suspensi atau larutan steril yang
diawetkan dan diwarnai, diberi label dan dikemas secara identik. Ketidakpatuhan pengobatan
jika 0,20% dari dosis selama periode pemberian dosis tidak diberikan.

Sampel Pasien

Pasien yang memenuhi syarat berusia ≥ 18 tahun dan memiliki ketajaman penglihatan
terkoreksi (BSCVA) terbaik sebesar 0,60 logaritma dari sudut minimum resolusi (logMAR)
atau lebih baik di setiap mata, didapatkan tanda-tanda konjungtivitis virus selama ≤5 hari
sebelum penelitian di setidaknya satu mata, diagnosis klinis konjungtivitis adenoviral akut
yang dicurigai dalam setidaknya satu mata, dan adanya kedua debit konjungtiva encer dan
skor kemerahan konjungtiva bulbar sebesar ≥ 1 pada mata yang sama (skala 0-3; 0 = tidak
ada / normal, 1 = ringan, 2 = sedang, dan 3 = parah/berat).

Kriteria eksklusi meliputi yang berikut: kehamilan atau sedang menyusui anak; sensitif/alergi
terhadap komponen perlakuan yang diberikan; tanda-tanda klinis, kehadiran, atau riwayat
keratitis herpes simpleks; adanya peradangan mata (mis. uveitis atau iritis) atau infeksi mata
selain konjungtivitis virus akut; responden yang menggunakan steroid dengan peningkatan
tekanan intraokular atau mereka yang memiliki riwayat glaukoma atau peningkatan tekanan
intraokular > 21 mmHg. Selain itu, pasien dengan riwayat sindrom erosi kornea berulang atau
dengan keratitis ulseratif aktif, kelainan saraf optik signifikan secara klinis terlihat pada
pemeriksaan fundus non-dilatasi pada awal, penyakit sistemik yang tidak terkontrol, penyakit
autoimun, atau penyakit yang berat dikeluarkan. Penggunaan perangkat untuk investigasi,
lensa kontak, dan perawatan berikut tidak diperbolehkan dalam penelitian ini: kortikosteroid
(tidak termasuk penggunaan kortikosteroid inhalasi atau nasal dan steroid dermal topikal,
kecuali di sekitar mata), antivirus antivirus mata atau sistemik topikal, atau larutan mata
topikal lainnya termasuk pengganti air mata dan diagnostik.

Penilaian efefktivitas
Titik akhir efektifitas yang utama adalah resolusi klinis konjungtivitis virus akut pada mata
penelitian pada kunjungan Hari 6. Resolusi klinis didefinisikan sebagai tidak adanya (skor =
0) dari kemerahan konjungtiva bulbi dan debit konjungtiva berair. Pengukuran efikasi
tambahan termasuk pengukuran pada masing-masing individu dari keluarnya sekret
konjungtiva yang berair dan kemerahan konjungtiva bulbar pada mata yang diteliti,
perluasan penyembuhan klinis (skor 0 atau 1 untuk kedua kemerahan konjungtiva bulbar dan
keluarnya sekret konjungtiva yang berair, dengan setidaknya satu tanda memiliki skor 0) ,
dan skor klinis global (jumlah kemerahan konjungtiva bulbar dan skor sekresi sekret
konjungtiva yang berair; skor total 0–6). Infeksi silang ke sesama mata juga dicatat,
berdasarkan pada ada/tidaknya (skor 0,0) dari sekret berair pada discharge konjungtiva dan
kemerahan konjungtiva bulbar (hanya pasien dengan satu mata yang tidak menunjukkan
kedua tanda-tanda konjungtivitis virus pada awal diinklusi).

Semua pasien menjalani tes Skrining Patogen Cepat (RPS) Adeno-Detector Plus ™ (Skrining
Patogen Cepat Inc., Sarasota, FL, USA) dilakukan pada kunjungan Hari 1 pada kedua mata
untuk mengidentifikasi, apakah mereka positif RPS atau negatif. Tes RPS-positif bukan
kriteria inklusi untuk penelitian ini. Swab konjungtiva dari kedua mata diambil pada setiap
kunjungan menggunakan swab kit bersama sama (Copan Diagnostics, Murrieta, CA, USA)
dan dibekukan pada -70 ° C sampai analisis. Pengujian Adenovirus dengan uji kultur
imunofluoresensi sel (CC-IFA) dan PCR kuantitatif ≥100 / ml dinyatakan positif dilakukan
pada sampel dari mata yang positif RPS pada kunjungan 1.

Penilaian keamanan

Adverse Effect (AE; dilaporkan, ditimbulkan, dan diamati), biomicroscopy slit-lamp, dan
BSCVA didokumentasikan pada semua kunjungan studi. Definisi AE termasuk setiap kondisi
medis yang sudah ada yang memburuk setelah pemberian obat yang diteliti, misalnya,
memburuknya konjungtivitis virus yang signifikan. AE yang muncul setelah pengobatan
didefinisikan sebagai kejadian yang terjadi atau memburuk setelah dosis pertama. BSCVA
dinilai menggunakan grafik Studi Retinopati Diabetik Pengobatan Dini. Tes kehamilan urin
dan pemeriksaan fundus nondilatasi dilakukan pada semua kunjungan kecuali kunjungan Hari
3.

Analisis Statistik

Populasi primer untuk analisis efikasi didasarkan pada populasi intention-to-treat (mITT)
yang dimodifikasi, yang terdiri dari pasien dalam populasi intention-to-treat (ITT) (pasien
acak yang menerima setidaknya satu dosis obat yang diteliti). ) yang memiliki setidaknya satu
kunjungan setelah Hari 1 dan mendapat skor ≥1 untuk sekresi konjungtiva berair dan skor
kemerahan konjungtiva bulbar di mata yang sama pada kunjungan Hari 1. Populasi yang
dianalisis tambahan adalah populasi virus-positif, terdiri dari pasien dalam populasi mITT
dengan tes adenoviral positif pada kunjungan Hari 1 di kedua mata dengan metode apa pun
(RPS, CC-IFA, dan / atau PCR kuantitatif). Populasi keamanan terdiri dari pasien secara acak
yang menerima setidaknya satu dosis obat yang diteliti.
Tes chi-square atau Fisher yang sebenarnya (untuk perkiraan hitung, 5) digunakan untuk
membandingkan kelompok perlakuan sehubungan dengan titik akhir biner, dan uji-2 sampel
digunakan untuk membandingkan kelompok sehubungan dengan titik akhir untuk uji
lanjutan. Pengujian dilakukan pada tingkat signifikansi 0,05 dua sisi.

Titer virus dinilai dengan PCR kuantitatif di masing-masing kunjungan tindak lanjut dan
dianalisis pada mata yang diteliti pada kelompok yang mendapat perlakuan. Proporsi pasien
dengan pengurangan 3 poin dari awal dalam titer virus (log 10 skala transformasi) di dua
kelompok penelitian dibandingkan dengan menggunakan uji chi-square. Jika tes virus negatif
(yaitu <100/ml), maka viral titer dianggap sebagai 0. Karena sifat data titer, transformasi
basis log 10 dilakukan pada data mentah sebelum analisis dilakukan. Untuk
memperhitungkan nilai dari 0 (yaitu, ketika hasil titer “negatif”), 0,5 ditambahkan untuk
semua nilai sebelum transformasi log 10 diambil.

Mata yang diteliti dipilih oleh peneliti pada saat pendaftaran (baseline), berdasarkan tanda-
tanda saja. Jika kedua mata memiliki tanda konjungtivitis virus selama ≤5 hari sebelum
kunjungan awal, mata yang diteliti dipilih berdasarkan mata mana pun yang memiliki skor
kumulatif lebih besar untuk tingkat produksi sekret berair konjungtiva dan kemerahan pada
konjungtiva bulbar pada awal. Jika kedua mata memiliki skor kumulatif yang sama, maka
mata penelitian yang ditunjuk pada awal adalah mata kanan. Untuk analisis, pada pasien
dengan hanya satu mata dengan tes adenoviral positif oleh PCR dan skor ≥ 1 untuk sekret
konjungtiva berair dan kemerahan konjungtiva bulbar pada awal, mata yang terinfeksi adalah
mata yang diteliti. Jika kedua mata pada awal positif untuk pengujian adenoviral dan
memiliki skor tanda ≥1, mata dengan skor kumulatif yang lebih besar untuk sekresi
konjungtiva dan kemerahan pada awal adalah mata yang diteliti. Jika kedua mata memiliki
skor kumulatif yang sama, maka mata yang diteliti adalah mata kanan. Untuk pasien yang
tidak menunjukan tes adenoviral positif pada awal, mata penelitian yang ditunjuk pada awal
didefinisikan sebagai mata yang diteliti.

Karena ini adalah studi Tahap II, perhitungan ukuran sampel secara formal tidak dilakukan,
tetapi ukuran sampel dari 120 pasien yang dapat dievaluasi (60 per kelompok perawatan)
dianggap masuk akal dan sesuai untuk memberikan informasi untuk memperkuat studi di
masa depan.

HASIL

Studi Populasi

Penelitian dilakukan antara Mei 2013 dan Maret 2014. Sebanyak 132 pasien diacak dan 99
telah selesai diteliti (Gambar 2). Populasi keamanan dan ITT berisi semua 132 pasien,
sedangkan populasi mITT berisi 115 pasien. Sebanyak 38 pasien (PVP-I / DEX, n = 18;
vehikulum, n = 20) melanjutkan ke bagian label terbuka pada penelitian. Usia rata-rata (SD)
di semua pasien dalam populasi ITT adalah 31,0 (9,87) tahun. Sebagian besar pasien adalah
perempuan (62,9%) dan hampir semua (97,0%) adalah etnis Hispanik atau Latin
(Tabel 1). Empat pasien dalam kelompok vehikulum dan lima pada kelompok PVP-I / DEX
dicatat sebagai tidak patuh dengan dosis. Secara keseluruhan, 131 (99,2%) pasien memiliki
diagnosis klinis primer konjungtivitis virus. Dengan pengecualian diagnosis primer,kejadian
paling umum (0,5%) di riwayat medis okular untuk semua pasien adalah edema kelopak mata
(22,0%), gangguan saraf optik (12,1%), keratitis (9,8%), kornea infiltrat (6,8%), dan
pinguecula (5,3%). Yang paling umum riwayat medis nonokular termasuk hipertensi (5,3%),
pascamenopause (4,5%), sterilisasi wanita (3,0%), rinitis (2,3%), gastritis (2,3%), dan
diabetes mellitus (2,3%).

Status Virologi

Tes konfirmasi adenovirus direncanakan akan dilakukan pada mata dengan RPS-positif pada
awal pada setiap kunjungan menggunakan CC-IFA dan PCR kuantitatif. Pada awalnya,
pengujian adenovirus dilakukan dilakukan pada 27 dan 23 pasien mITT di PVP-I / DEX dan
kelompok vehikulum, masing-masing. Dari jumlah tersebut, adenovirus yang terdeteksi oleh
CC-IFA dan / atau PCR kuantitatif di kedua mata 59,3% (16/27) dan 69,6% (16/23) dari
pasien dalam PVP-I / DEX dan kelompok vehikulum, masing-masing. Pada kunjungan Hari
3, 73,7% (14/19) dan 77,8% (14/18) dari pasien dalam kelompok tersebut Adenovirus positif.
Pada kunjungan Hari 6, 70,6% (12/17) dan 77,8% (14/18) pasien adenovirus positif. Pada
kunjungan Hari 11-14, 50,0% (6/12) dan 45,5% (5/11) dari pasien adenovirus positif, masing-
masing. Kedua kelompok perlakuan tidak berbeda secara statistik dari masing-masing lainnya
dalam status virologi pada setiap kunjungan.

Kesepakatan antara tes adenovirus adalah sebagai berikut: 65,45% (36/55) dari mata yang
diuji untuk RPS dan CC-IFA pada awal memiliki hasil yang konsisten di antara keduanya tes.
Kesepakatan antara RPS dan PCR kuantitatif tes adalah 73,85% [48/65] mata yang diuji pada
awal; dan antara CC-IFA dan tes PCR kuantitatif, menurut perjanjian adalah 72,68%
[133/183] untuk mata diuji di semua kunjungan.

Efektifitas

Resolusi Klinis

Analisis pada populasi mITT dengan pengamatan terakhir dilakukan (LOCF) tidak
menunjukkan perbedaan statistik antara PVP-I / DEX dan kelompok vehikulum pada
kunjungan Hari 6 untuk resolusi klinis (66,1% [39/59] PVP-I / DEX vs 58,9% [33/56]
vehikulum; P = 0,4268). Proporsi pasien dengan resolusi tanda konjungtiva individu dalam
mata yang diteliti pada kunjungan Hari 6 secara numerik lebih tinggi pada kelompok PVP-I /
DEX dibandingkan dengan kelompok vehikulum, tetapi perbedaannya tidak signifikan secara
statistik (debit konjungtiva berair, 76,3% [45/59] vehikulum PVP-I / DEX vs 62,5% [35/56];
P = 0,1087; kemerahan konjungtiva bulbar, 67,8% [40/59] PVP-I / DEX vs 60,7% [34/56]
vehikulum; P = 0,4280). Kurang dari seperempat (24,2%; 32/132) pasien telah
mengkonfirmasi konjungtivitis adenoviral di kedua mata pada awal, tetapi upaya dilakukan
untuk menganalisis data pada pasien ini. Pada kunjungan Hari 6, pada populasi yang positif
virus dengan LOCF, tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara kelompok
perlakuan dalam resolusi klinis (33,3% [7/21] PVP-I / DEX vs 28,6% [6/21] vehikulum; P =
0,7385), atau dalam fase resolusi dimana discharge konjungtiva berair (42,9% [9/21] PVP-I /
DEX vs 33,3% [7/21] vehikulum; P = 0,5251), atau resolusi kemerahan konjungtiva bulbar
(33% [7/21] PVP-I / DEX vs 33,3% [7/21] vehikulum; P = 0,9999).

Dalam fase perpanjangan penelitian (di mana semua pasien menerima label terbuka PVT-I /
DEX setelah kunjungan Hari 6), 60,0% (9/15) pasien dalam populasi ITT yang telah
menerima PVP-I / DEX sebelum kunjungan Hari 6 mencapai resolusi klinis dibandingkan
dengan 44,4% (8/18) yang berada dalam kelompok yang dirawat dengan vehikulum sebelum
kunjungan Hari 6; perbedaan antara kelompok tidak signifikan secara statistik (P = 0,3733).
Seperti bagian penelitian yang acak dan blinded, ada beberapa pasien dalam masa ekstensi
dengan konjungtivitis adenoviral yang perlu dikonfirmasi, tetapi upaya tetap dilakukan untuk
menganalisis data ini. Dalam populasi terbatas ini, tes adenoviral positif tampaknya tidak
berdampak pada tingkat respons (54,5% [6/11] PVP-I / DEX vs 50,0% [5/10] vehikulum; P =
0,8350).

Efektifitas EndPoint Lainnya

Titer virus serupa antara kedua kelompok perlakuan di semua kunjungan dalam populasi
yang positif virus. Dalam populasi ini, pada kunjungan Hari 6, 12,5% (2/16) pasien dalam
kelompok PVP-I / DEX mencapai pengurangan 3 poin (log 10 skala transformasi) dari awal
dalam titer virus dalam mata penelitian dibandingkan dengan 17,6% (3/17) pasien dalam
kelompok yang dirawat dengan vehikulum; perbedaannya tidak signifikan secara statistik (P
= 0,9999). Dalam populasi mITT, tidak ada pengurangan konjungtivitis viral (penelitian dan
sesama mata) antara PVP-I / DEX dan kelompok perawatan vehikulum pada setiap
kunjungan yang diukur dengan adenoid virus (terdeteksi oleh CC-IFA atau PCR kuantitatif)
(Gambar 3).

Dalam populasi mITT dengan LOCF, persentase pasien yang memenuhi definisi
penyembuhan klinis yang diperluas dalam mata yang diteliti pada kunjungan Hari 6 secara
numerik lebih tinggi pada kelompok PVP-I / DEX (76,3%; 45/59) dibandingkan dengan
kelompok vehikulum (62,5%; 35/56) ; perbedaannya tidak signifikan secara statistik (P =
0,1087). Proporsi pasien dengan infeksi silang didefinisikan sebagai adanya (skor 0,0) dari
discharge konjungtiva berair dan kemerahan konjungtiva bulbar, lebih rendah pada kelompok
PVP-I / DEX dibandingkan dengan kelompok vehikulum (Tabel 2).

Pada pasien dengan tes adenoviral positif di antara populasi ITT, pada kunjungan Hari 3,
pengurangan dari awal dalam skor klinis global (perubahan rata-rata, -1,5 vs 0,1; P = 0,0078)
atau proporsi pasien dengan perbaikan dari awal pada skor klinis global (75,0% [15/20] PVP-
I / DEX vs 30,0% [6/20] vehikulum; P = 0,0044) secara signifikan lebih besar dengan PVP-
I / DEX dibandingkan dengan vehikulum. Antar kelompok perbedaan untuk proporsi pasien
dengan 3 poin pengurangan (25% [5/20] vehikulum PVP-I / DEX vs 10% [2/20]) atau
pengurangan ≥50% (40% [8/20] PVP-I / DEX vs 15% [3/20] vehikulum) dari baseline dalam
skor klinis global tidak signifikan secara statistik pada titik waktu ini. Pada hari 6 kunjungan
dalam populasi ini, dari berbagai ukuran perubahan dari baseline dalam skor klinis global
yang ditunjukkan pada Tabel 3, hanya proporsi pasien dalam kelompok PVP-I / DEX dengan
pengurangan ≥50% dari baseline secara signifikan lebih besar dibandingkan dengan
kelompok vehikulum (Tabel 3).

Pada populasi mITT dengan LOCF, pada kunjungan Hari 6, pengurangan dari baseline dalam
skor klinis global atau proporsi pasien dengan perbaikan dari baseline di skor klinis global
secara numerik lebih besar dengan PVP-I / DEX vs vehikulum, meskipun perbedaannya tidak
berbeda secara signifikan (Tabel 3). Perbedaan antar kelompok untuk proporsi pasien dengan
pengurangan 3 poin atau ≥50% dari awal dalam skor klinis global secara signifikan
merupakan ciri khas PVP-I / DEX di titik waktu ini (Tabel 3).

Keamanan

Tidak ada efek samping serius atau kematian selama studi peneltian ini dan tidak ada pasien
yang dihentikan karena AE. Selain itu, tidak ada pola AE yang menyebabkan toksisitas
sistemik atau komplikasi lokal yang teridentifikasi. Dalam fase pengacakan dari penelitian
ini, pasien yang menerima PVP-I / DEX, 51,5% (34/66) melaporkan setidaknya satu TEAE
okular dibandingkan dengan 39,4% (26/66) pada kelompok vehikulum; 78,9% (30/38) pasien
mengalami setidaknya satu TEAE okular. Jauh lebih sedikit pasien yang melaporkan
setidaknya satu TEAE nonokular fase blinded, 4,5% (3/66) PVP-I / DEX vs 12,1% (8/66)
vehikulum; fase label terbuka, 10,5% (4/38)]. TEAE okuler (0,5% pasien) atau nonokular
(0,1 pasien) pada kedua kelompok pengobatan disajikan pada Tabel 4. Pada fase acak, semua
TEAEs okuler dan nonokular pada kelompok PVP-I / DEX dianggap sebagai ringan dalam
tingkat keparahan. Dalam ekstensi label terbuka, dua TEAE okuler (pengurangan ketajaman
visual dan jaringan parut) dilaporkan oleh 2,6% (1/38) pasien yang menerima PVP-I / DEX
diklasifikasikan sebagai sedang; semua TEAE lain dalam ekstensi dianggap ringan (Tabel 4).

Dalam fase acak, 34,8% (23/66) pasien di kelompok PVP-I / DEX melaporkan total 23
TEAEs mata pada mata penelitian yang diduga terkait dengan pengobatan studi. Ini adalah
rasa sakit setempat-berangsur-angsur ringan (21/23 TEAEs eye). TEAE okuler yang paling
sering dilaporkan yang tidak dicurigai terkait dengan pengobatan pada kelompok PVP-I /
DEX termasuk infiltrat kornea (dilaporkan masing-masing 3,0% dan 4,5% pasien dalam mata
yang diteliti), pruritus okular. (dilaporkan oleh 3,0% dari pasien pada mata yang diteliti), dan
konjungtivitis virus (dilaporkan oleh 4,5% dan 1,5% dari pasien pada mata yang diteliti,
masing-masing). Tidak ada TEAE nonokular yang diduga terkait dengan pengobatan dalam
PVP-I / Kelompok perlakuan DEX selama fase penelitian.

Pada fase label terbuka, TEAEs okular (infiltrat kornea ringan, keratitis ringan, dan nyeri
tempat berangsur-angsur ringan) dilaporkan pada 78,9% (30/38) pasien. Empat nonokular
TEAEs dilaporkan 10,5% (4/38) dari label terbuka pada pasien yang dirawat. Ini adalah
demam, pusing, sakit kepala, dan dismenore. Hanya pusing (ringan) diduga terkait dengan
pengobatan (Tabel 4).
Dalam studi fase pengacakan dan label terbuka, satu-satunya TEAE nonokular yang
dilaporkan pada lebih dari satu pasien pada kelompok perlakuan mana pun adalah sakit
kepala dan pusing (Tabel 4). Pemeriksaan biomicroscopy mengungkapkan beberapa
pergeseran kasus pergeseran dari normal pada awal ke abnormal (secara klinis signifikan atau
signifikan non klinis) pada kunjungan berikutnya.

Pergeseran ini dicatat pada kelompok perlakuan dan kunjungan terutama untuk evaluasi
kornea. Tidak ada Temuan abnormal signifikan secara klinis dengan fundoskopi pemeriksaan
saraf optik setelah perawatan dengan PVP-I / DEX atau vehikulum. Berarti perubahan dalam
BSCVA selama studi ini tidak menunjukkan peningkatan skor yang nyata pada kelompok
perlakuan; Namun, ada beberapa individu yang mengalami perubahan dalam BSCVA sebesar
≥ 0,22 logMAR (Hari 3) saat kunjungan, 0 PVP-I / DEX vs 7,4% [4/54] vehikulum;
Kunjungan 6 hari, 3,6% [2/55] vehikulum PVP-I / DEX vs 3,7% [2/54]; Hari 11–14
kunjungan, 5.0% [1/20] PVP-I / DEX vs 10.0% [2/20] vehikulum).

PEMBAHASAN

Penelitian ini dimaksudkan untuk mengevaluasi keunggulan suspensi ophthalmic PVP-I /

DEX dibandingkan dengan vehikulum untuk resolusi klinis konjungtivitis virus akut, tetapi
tidak cukup banyak pasien dengan konjungtivitis adenoviral yang dikonfirmasi terdaftar
untuk menilai titik akhir efektifitas primer untuk PVP-I / DEX. Upaya dilakukan untuk
menganalisis data pada pasien dengan konjungtivitis adenoviral yang dikonfirmasi; namun,
hanya ada sedikit kekuatan statistik yang tersisa untuk menilai tingkat kemanjuran. Secara
keseluruhan, beberapa tren menuju tingkat kemanjuran diamati untuk PVP-I / DEX, dan
kombinasi obat yang menguntungkan serta memiliki profil keamanan dan pada umumnya
ditoleransi dengan baik dalam penelitian ini, tanpa TEAE okular yang serius dilaporkan dan
tidak ada pasien ditarik dari penelitian karena AE.

Kurang dari seperempat (n = 32/132) pasien dalam penelitian ini telah mengkonfirmasi
konjungtivitis adenoviral di baseline dengan CC-IFA atau PCR kuantitatif. Tes
AdenoDetector Plus RPS positif bukan kriteria inklusi dalam penelitian ini, yang dapat
menjelaskan rendahnya jumlah pasien adenoviral yang terdaftar, karena diagnosis
konjungtivitis virus yang akurat berdasarkan tanda-tanda klinis yang sulit diketahui. 18
Sebaliknya, dalam uji coba efikasi dan keamanan Tahap II dilakukan di India yang hanya
memasukkan pasien positif RPS, cukup jumlah pasien dengan konjungtivitis adenoviral
dikonfirmasi terdaftar (81,8% dari pasien secara acak) dan PVP-I / DEX menunjukkan
keunggulan statistik untuk vehikulum untuk resolusi klinis, pemberantasan adenoviral, skor
klinis secara global, dan penyembuhan klinis. 17 Dalam penelitian ini, meskipun kami tidak
dapat menilai titik akhir kemanjuran primer, beberapa perbaikan dalam skor klinis global
diamati setelah perawatan dengan PVP-I / DEX pada pasien dengan uji adenoviral positif di
antara populasi ITT dan di populasi mITT dengan LOCF. PVP-I / DEX juga tampaknya
memiliki manfaat relatif terhadap tingkat infeksi silang, dengan proporsi yang lebih rendah
dari pasien dengan infeksi silang dibandingkan dengan perawatan vehikulum.
Profil keamanan yang diamati dari PVP-I / DEX dalam penelitian ini tampaknya konsisten
dengan keselamatan yang ditandai dengan baik pada profil PVP-I dan DEX, dan tidak ada
pola indikasi AE untuk toksisitas sistemik atau komplikasi terlokalisasi yang diidentifikasi.
Secara keseluruhan, tidak ada AE serius yang dilaporkan dan mayoritas TEAE bersifat okuler
dan ringan. Sebagian besar AE dengan dugaan hubungan pengobatan dengan PVP-I / DEX
terdiri dari nyeri di tempat berangsur-angsur ringan. Semua TEAE nonokular adalah ringan
dan satu-satunya TEAE nonokular yang terjadi pada lebih dari satu pasien dalam kelompok
perlakuan adalah sakit kepala dan pusing. Yang penting, tidak ada pasien dalam penelitian ini
yang dihentikan karena AE. Keamanan dan tolerabilitas hasil penelitian ini konsisten dengan
hasil dari penelitian yang dilakukan di India. 17 Dalam kedua studi, atidak ada peningkatan
AE yang sebelumnya dikaitkan dengan penggunaan kortikosteroid okular topikal, yaitu,
peningkatan tekanan intraokular, perkembangan katarak, atau glaukoma.

Konjungtivitis menular adalah kondisi yang menantang secara klinis karena tumpang tindih
gejala antara bakteri dan virus sebagai penyebab dan karena tidak ada pengobatan yang
disetujui untuk konjungtivitis virus. Obat yang mengobati konjungtivitis adenoviral dan
bakteri akan mengurangi dampak negatif misdiagnosis, yang dapat terjadi hingga 50% dari
kasus. 22 uji klinis fase III sedang berlangsung pada orang dewasa dan anak-anak untuk
mengevaluasi kemanjuran dan keamanan PVP-I 0,6% / DEX 0,1% pada konjungtivitis
adenoviral (NCT02998541 dan NCT02998554).

Keterbatasan potensial dari penelitian ini adalah bahwa penelitian itu dilakukan di satu negara
dan serotyping itu tidak dilakukan, yang dapat membatasi generalisasi hasil. Selain itu, sesuai
dengan instruksi dari RPS AdenoDetector Ditambah tes yang digunakan, sensitivitas tes
adalah 84%, jadi sampel uji negatif yang tidak kemudian diuji dengan kuantitatif PCR atau
CC-IFA bisa positif adenovirus atau virus lain.

Studi selanjutnya mengevaluasi kemanjuran PVP-I / DEX dapat ditingkatkan dengan

memodifikasi kriteria kelayakan studi yang dapat dicapai dengan menggunakan tes
AdenoPlus®17 sebagai tes skrining dan / atau klinis yang lebih baik dari kriteria penilaian.
Sebuah studi dengan jumlah subyek yang memadai dengan konjungtivitis adenoviral
dikonfirmasi oleh kultur akan memungkinkan penilaian efikasi yang kuat.

KESIMPULAN

Dosis QID dari suspensi ophthalmic PVP-I 0,6% / DEX 0,1% untuk ≤ 14 hari umumnya
ditoleransi dengan baik, tanpa terduga TEAEs, dan profil keamanan yang konsisten dengan
profil farmakologis PVP-I dan DEX yang diketahui. Secara keseluruhan, beberapa tren ke
arah kemanjuran diamati untuk PVP-I / DEX, tetapi uji coba fase III besar yang
mendaftarkan sebagian besar pasien dengan konjungtivitis adenoviral yang dikonfirmasi
diperlukan untuk mengevaluasi lebih lanjut kemanjuran produk ini untuk konjungtivitis
adenoviral. Studi semacam ini sedang berlangsung dan harus memberikan informasi penting.
PERSETUJUAN ETIK DAN INFORMED CONSENT

Penelitian ini sesuai dengan prinsip-prinsip Deklarasi Helsinki dan Konferensi Internasional
tentang Harmonisasi pedoman untuk Praktek Klinis yang Baik; sudah terdaftar di
ClinicalTrials.gov (pengidentifikasi, NCT01461954). Persetujuan tertulis informed consent
diperoleh dari setiap pasien sebelum setiap prosedur terkait studi di Kunjungan 1. Protokol
penelitian dan amandemennya, dan formulir persetujuan yang diinformasikan, adalah ditinjau
dan disetujui oleh Dewan Peninjau Independen Alpha (San Clemente, CA, USA) dan Comitê
de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de São Paulo (São Paulo, Brasil).

SINGKATAN

AE, adverse event; BSCVA, best spectacle-corrected visual acuity; CC-IFA, cell culture
immunofluorescence assay; DEX, dexamethasone; ITT, intention-to-treat; LOCF, last
observation carried forward; logMAR, logarithm of the minimum angle of resolution;
mITT, modified intention-totreat; PCR, polymerase chain reaction; PVP-I,
povidoneiodine; QID, four times daily; RPS, Rapid Pathogen Screening; TEAE,
treatment-emergent adverse event.