Kelangsungan Hidup Keseluruhan dengan Durvalumab setelah Kemoradioterapi pada Tahap III

NSCLC

ABSTRAK
Background : Analisis sebelumnya dalam uji coba fase 3 ini menunjukkan bahwa durvalumab secara
signifikan memperpanjang kelangsungan hidup bebas perkembangan, dibandingkan dengan plasebo,
di antara pasien dengan stadium III, kanker paru-paru non-sel kecil yang tidak dapat direseksi (NSCLC)
yang tidak memiliki perkembangan penyakit setelah kemoradioterapi bersamaan. Di sini kami
melaporkan hasil untuk titik akhir primer kedua dari kelangsungan hidup secara keseluruhan.
METODE
Kami secara acak menugaskan pasien, dalam rasio 2: 1, untuk menerima durvalumab secara
intravena, dengan dosis 10 mg per kilogram berat badan, atau plasebo yang cocok setiap 2 minggu
hingga 12 bulan. Pengacakan terjadi 1 hingga 42 hari setelah pasien menerima kemoradioterapi dan
dikelompokkan berdasarkan usia, jenis kelamin, dan riwayat merokok. Titik akhir primer adalah
kelangsungan hidup bebas perkembangan (sebagaimana dinilai oleh tinjauan sentral independen yang
dibutakan) dan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Titik akhir sekunder termasuk waktu untuk
mati atau metastasis jauh, waktu untuk perkembangan kedua, dan keamanan.
HASIL
Dari 713 pasien yang menjalani pengacakan, 709 menerima intervensi yang ditugaskan (473 pasien
menerima durvalumab dan 236 menerima plasebo). Pada 22 Maret 2018, median tindak lanjut adalah
25,2 bulan. Tingkat kelangsungan hidup keseluruhan 24 bulan adalah 66,3% (interval kepercayaan
95% [CI], 61,7 hingga 70,4) pada kelompok durvalumab, dibandingkan dengan 55,6% (95% CI, 48,9
hingga 61,8) pada kelompok plasebo (dua sisi P = 0,005). Durvalumab secara signifikan
memperpanjang kelangsungan hidup secara keseluruhan, dibandingkan dengan plasebo (rasio bahaya
bertingkat untuk kematian, 0,68; 99,73% CI, 0,47-0,997; P = 0,0025). Analisis terbaru mengenai
kelangsungan hidup bebas perkembangan adalah serupa dengan yang dilaporkan sebelumnya,
dengan durasi rata-rata 17,2 bulan pada kelompok durvalumab dan 5,6 bulan pada kelompok plasebo
(rasio bahaya bertingkat untuk perkembangan penyakit atau kematian, 0,51; 95% CI, 0,41 ke 0,63).
Waktu rata-rata sampai mati atau metastasis jauh adalah 28,3 bulan pada kelompok durvalumab dan
16,2 bulan pada kelompok plasebo (rasio bahaya bertingkat, 0,53; 95% CI, 0,41 hingga 0,68).
Sebanyak 30,5% dari pasien dalam kelompok durvalumab dan 26,1% dari mereka dalam kelompok
plasebo memiliki efek samping tingkat 3 atau 4 dari sebab apa pun; 15,4% dan 9,8% dari pasien,
masing-masing, menghentikan rejimen uji coba karena efek samping.
KESIMPULAN
Terapi Durvalumab menghasilkan kelangsungan hidup keseluruhan yang secara signifikan lebih lama
daripada plasebo. Tidak ada sinyal keselamatan baru yang diidentifikasi. (Didanai oleh AstraZeneca;
PACIFIC ClinicalTrials .gov number, NCT02125461.)
 PENDAHULUAN
Secara historis, pasien dengan status kinerja yang baik dan stadium III (stadium lanjut), kanker
paru non-sel kecil yang tidak dapat direseksi (NSCLC) telah diobati dengan kemoterapi berbasis
platinum, ganda yang diberikan dengan radioterapi dosis definitif (kemoradioterapi bersamaan).
Namun, hasilnya buruk karena sebagian besar pasien memiliki perkembangan penyakit setelah
kemoradioterapi, dengan sekitar 15 hingga 30% pasien tetap hidup pada 5 tahun, yang sesuai dengan
kelangsungan hidup rata-rata tidak lebih dari 28 bulan. 1,2, Beberapa penelitian telah menguji
pemberian terapi sistemik dengan maksud kuratif setelah pasien memiliki kontrol penyakit dengan
kemoradioterapi. Namun, hingga saat ini, terapi ini telah terbukti tidak efektif, dengan kelangsungan
hidup rata-rata setelah perawatan konsolidasi mulai dari 18 hingga 23 bulan.
Inhibitor pos pemeriksaan imun yang menargetkan kematian terprogram 1 (PD-1) dan kematian
terprogram 1 (PD-L1) telah menunjukkan aktivitas dalam pengobatan berbagai kanker, termasuk
NSCLC lanjut. Durvalumab adalah antibodi monoklonal manusia IgG1 selektif, afinitas tinggi,
direkayasa, yang menghambat pengikatan PD-L1 ke PD-1 dan CD80, yang memungkinkan sel T untuk
mengenali dan membunuh sel tumor. ekspresi dalam sel tumor, dan dihipotesiskan bahwa blokade
PD-L1 dapat membantu mengembalikan respon imun sistemik dan jangka panjang setelah
kemoradioterapi.
PACIFIC adalah uji coba fase 3 acak, terkontrol plasebo yang mengevaluasi durvalumab inhibitor
pos pemeriksaan imun pada pasien dengan stadium III, NSCLC yang tidak dapat direseksi yang tidak
memiliki perkembangan penyakit setelah kemoradioterapi bersamaan. Pada analisis sementara yang
direncanakan pertama, percobaan menunjukkan bahwa durvalumab secara signifikan
memperpanjang kelangsungan hidup bebas perkembangan (salah satu dari dua titik akhir primer),
dibandingkan dengan plasebo, dengan durasi rata-rata 16,8 bulan (interval kepercayaan 95% [CI], 13,0
hingga 18.1) dan 5.6 bulan (95% CI, 4.6 hingga 7.8), masing-masing (rasio bahaya bertingkat untuk
pengembangan atau kematian penyakit, 0,52; 95% CI, 0,42 hingga 0,65; P <0,001) . Berdasarkan hasil
ini, durvalumab disetujui untuk pengobatan NSCLC stadium III yang tidak dapat direseksi pada pasien
yang penyakitnya tidak berkembang setelah kemoradioterapi berbasis-platinum.
Di sini, kami melaporkan hasil untuk titik akhir primer kedua dari kelangsungan hidup
keseluruhan dalam percobaan PACIFIC. Hasil terbaru untuk kelangsungan hidup bebas perkembangan
dan untuk titik akhir kemanjuran dan keamanan juga dilaporkan.

METODE

Pasien
Kriteria kelayakan, seperti yang dilaporkan sebelumnya, termasuk stadium III yang
didokumentasikan secara histologis atau sitologis, NSCLC yang tidak dapat dioperasi menurut Staging
Manual dalam Thoracic Oncology, versi 7, dari Asosiasi Internasional untuk Studi Kanker Paru. Pasien
juga harus telah menerima setidaknya dua siklus kemoterapi berbasis platinum (mengandung
etoposide, vinblastine, vinorelbine, taxane [paclitaxel atau docetaxel], atau pemetrexed) bersamaan
dengan terapi radiasi definitif. Pasien yang memenuhi syarat tidak boleh memiliki perkembangan
setelah kemoradioterapi dan harus menerima dosis radiasi terakhir mereka dalam 1 hingga 42 hari
sebelum pengacakan. (Detail disediakan di bagian Metode Tambahan di Lampiran Tambahan, tersedia
dengan teks lengkap dari artikel ini di NEJM.org.)

Desain dan Intervensi Percobaan

Uji coba fase 3 multicenter, acak, ganda, terkontrol plasebo ini dilakukan di 235 lokasi investigasi
di 26 negara, termasuk pusat di Asia, Australia, Eropa, Amerika Utara, Amerika Selatan, dan Afrika
Selatan. Pasien secara acak ditugaskan dalam rasio 2: 1 untuk menerima durvalumab intravena,
dengan dosis 10 mg per kilogram berat badan, atau plasebo yang cocok setiap 2 minggu hingga 12
bulan atau sampai perkembangan penyakit yang dikonfirmasi, inisiasi terapi kanker alternatif,
kejadian toksik yang tidak dapat diterima, atau penarikan persetujuan. Pengacakan dikelompokkan
berdasarkan usia pasien (<65 tahun vs ≥65 tahun), jenis kelamin, dan riwayat merokok (perokok saat
ini atau sebelumnya vs tidak pernah merokok). Setelah penghentian atau penyelesaian rejimen
percobaan, pasien diikuti untuk bertahan hidup. Pasien dapat menerima rejimen percobaan yang
ditugaskan lagi jika kontrol penyakit telah terjadi pada akhir 12 bulan dan jika perkembangan terjadi
selama masa tindak lanjut.
 Poin Akhir dan Penilaian
Titik akhir primer adalah kelangsungan hidup secara keseluruhan dan kelangsungan hidup bebas
perkembangan, dinilai sesuai dengan Kriteria Evaluasi Respons pada Tumor Padat (RECIST), versi 1.1,
dan dievaluasi dengan menggunakan tinjauan sentral independen yang dibutakan. Kelangsungan
hidup secara keseluruhan didefinisikan sebagai waktu dari pengacakan hingga kematian dari sebab
apa pun. Kelangsungan hidup bebas perkembangan didefinisikan sebagai waktu dari pengacakan
sampai tanggal perkembangan penyakit obyektif atau kematian dari penyebab apa pun tanpa adanya
perkembangan.
Titik akhir efikasi sekunder termasuk tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan pada 24
bulan setelah pengacakan, tingkat respons objektif, durasi respons, tingkat kelangsungan hidup bebas
perkembangan pada 12 dan 18 bulan, waktu kematian atau metastasis jauh (didefinisikan sebagai
semua yang baru). lesi di luar bidang radiasi, menurut RECIST, versi 1.1, atau dibuktikan dengan
biopsi) (lihat bagian Metode Tambahan dalam Lampiran Tambahan), dan waktu untuk perkembangan
kedua (didefinisikan sebagai waktu dari pengacakan hingga paling awal dari peristiwa perkembangan
selanjutnya yang digunakan untuk analisis survival bebas perkembangan). Waktu untuk
perkembangan kedua didefinisikan sesuai dengan praktik standar lokal dan dinilai oleh peneliti dan
dapat mencakup salah satu dari yang berikut: penilaian obyektif tentang perkembangan sebagaimana
dinilai secara radiologis, perkembangan gejala, atau kematian. Waktu untuk terapi pertama
berikutnya atau kematian dan waktu untuk terapi berikutnya kedua atau kematian adalah penilaian
mendukung untuk kelangsungan hidup bebas perkembangan dan waktu untuk perkembangan kedua,
masing-masing.
Selain perkiraan untuk kelangsungan hidup bebas-perkembangan, tingkat respons objektif,
durasi respons, dan waktu hingga kematian atau metastasis jauh didasarkan pada RECIST, versi 1.1,
menurut penilaian tinjauan pusat independen yang dibutakan. Penilaian RECIST tidak dikumpulkan
untuk analisis waktu ke perkembangan kedua. Efikasi dinilai setiap 8 minggu untuk 12 bulan pertama
dan setiap 12 minggu sesudahnya. Semua titik akhir Efikasi yang dilaporkan adalah hanya untuk
durvalumab atau plasebo dan berasal dari waktu pengacakan (yaitu, tidak termasuk periode
kemoradioterapi sebelumnya).
Penilaian keamanan termasuk efek samping, efek samping serius, tanda-tanda vital, dan
pemeriksaan fisik dan laboratorium. Juga dinilai adalah efek samping dari minat khusus dan efek
samping imunemediasi, yang didefinisikan sebagai efek samping dari minat khusus yang mengarah
pada penggunaan glukokortikoid sistemik, terapi endokrin, atau imunosupresan lain, yang konsisten
dengan mekanisme yang dimediasi imun, dan bahwa tidak memiliki penyebab alternatif yang jelas.
Kejadian buruk dan kejadian buruk serius diklasifikasikan menurut kelas organ sistem dan istilah yang
lebih disukai dalam Kamus Medis untuk Kegiatan Regulasi, versi 19.1, dan dinilai berdasarkan Kriteria
Terminologi Umum untuk Kejadian Buruk, versi 4.03.
Pasien memberikan sampel jaringan tumor yang diarsipkan (jika tersedia), yang telah diperoleh
sebelum kemoradioterapi, untuk pengujian PD-L1 dengan menggunakan uji imunohistokimia Ventana
SP263. Namun, pasien terdaftar terlepas dari status ekspresi PD-L1. Analisis prespecified hasil sebagai
fungsi tingkat ekspresi PD-L1 pada sel tumor dengan penggunaan cutoff 25% dilakukan. Selain itu,
atas permintaan otoritas pengawas kesehatan, analisis post hoc eksplorasi dilakukan dengan
menggunakan cut-level level ekspresi PD-L1 sebesar 1%. (Subkelompok PD-L1 tambahan dengan
cutoff 1 hingga 24% juga dianalisis; lihat Lampiran Tambahan.)

Pengawasan Trial
Seperti dilaporkan sebelumnya, uji coba dirancang oleh perwakilan sponsor (AstraZeneca) dan
penasihat akademik. Uji coba ini dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip etika yang berasal dari
Deklarasi Helsinki dan konsisten dengan Dewan Internasional tentang pedoman Harmonisasi untuk
Praktik Klinik yang Baik, dengan hukum dan persyaratan yang berlaku, dan dengan kondisi apa pun
yang diwajibkan oleh peraturan. otoritas, dewan peninjau kelembagaan, atau komite etika
independen yang telah menyetujui uji coba ini untuk dilangsungkan di wilayahnya. (Untuk
perinciannya, lihat bagian Metode Tambahan dalam Lampiran Tambahan.)
Data dikumpulkan dan dianalisis oleh sponsor setelah peninjauan dan rekomendasi oleh data
independen dan komite pemantauan keselamatan untuk melepaskan data. Naskah ditulis oleh
penulis, dengan bantuan editorial yang didanai oleh sponsor dan dilakukan sesuai dengan pedoman
Praktik Publikasi yang Baik. Para penulis memiliki akses ke data dan menjamin keakuratan dan
kelengkapan data dan analisis dan untuk kepatuhan uji coba terhadap protokol, tersedia di NEJM.org.
Analisis statistik
Ukuran sampel yang diperlukan untuk analisis titik akhir primer dan metode statistik telah
dijelaskan sebelumnya. Untuk kelangsungan hidup secara keseluruhan, analisis final direncanakan
akan dilakukan ketika sekitar 491 kematian telah terjadi di antara 713 pasien yang telah menjalani
pengacakan (kematangan 69%). Jika rasio bahaya sebenarnya untuk kematian dalam analisis
kelangsungan hidup secara keseluruhan adalah 0,73, jumlah kematian ini akan memberikan
percobaan dengan kekuatan setidaknya 85% untuk menunjukkan perbedaan yang signifikan, dengan
asumsi tingkat signifikansi dua sisi 2,5% dalam niat untuk -Populasi ancaman; ini diterjemahkan
menjadi manfaat 8 bulan dalam kelangsungan hidup keseluruhan rata-rata pada kelompok
durvalumab selama 22 bulan pada kelompok plasebo (mis., 30 bulan dalam kelompok durvalumab)
jika kelangsungan hidup keseluruhan didistribusikan secara eksponensial. Selain itu, dua analisis
sementara untuk kelangsungan hidup keseluruhan direncanakan akan dilakukan ketika sekitar 285
dan 393 kematian telah terjadi. Fungsi pengeluaran Lan – DeMets yang mendekati pendekatan
O'Brien − Fleming digunakan untuk menjelaskan beberapa perbandingan, yang diperkenalkan dengan
memasukkan analisis sementara untuk keunggulan.
Cutoff data untuk analisis sementara pertama dari kelangsungan hidup secara keseluruhan
terjadi pada 22 Maret 2018, setelah 299 kematian terjadi (61% dari 491 peristiwa yang diharapkan).
Hasil analisis sementara ini ditinjau oleh data independen dan komite pemantauan keselamatan yang
menyimpulkan bahwa kriteria yang ditentukan sebelumnya untuk pemblokiran data telah dipenuhi
(yaitu, bahwa nilai P telah melewati batas kemanjuran 0,00274) dan merekomendasikan unblinding
dari data. Karena percobaan mencapai signifikansi statistik berdasarkan analisis sementara ini, hasil
yang disajikan di sini harus dianggap final untuk kelangsungan hidup secara keseluruhan.
Analisis titik akhir efikasi mencakup semua pasien yang menjalani pengacakan, sesuai dengan
prinsip niat untuk mengobati. Untuk titik akhir waktu-ke-peristiwa, seperti kelangsungan hidup bebas
perkembangan dan kelangsungan hidup secara keseluruhan, efek durvalumab dibandingkan dengan
plasebo diperkirakan oleh rasio bahaya (bersama-sama dengan interval kepercayaan yang sesuai dari
100 [1 − α]%, dengan penyesuaian untuk analisis sementara, atau dengan interval kepercayaan 95%
dan nilai P) dalam populasi yang ingin diobati. Perbandingan antar kelompok dilakukan dengan uji
peringkat log berstrata; faktor stratifikasi adalah mereka yang telah digunakan untuk pengacakan
(usia, jenis kelamin, dan riwayat merokok). Metode Kaplan-Meier digunakan untuk menghitung
median dan interval kepercayaan 95% yang terkait. Analisis sensitivitas untuk kelangsungan hidup
secara keseluruhan termasuk penilaian bias gesekan.
Untuk semua analisis yang direncanakan untuk kelangsungan hidup secara keseluruhan dalam
subkelompok yang ditentukan sebelumnya, model regresi Cox yang tidak terstruktur digunakan untuk
menghitung rasio bahaya dan interval kepercayaan 95%. Tidak ada penyesuaian untuk beberapa
perbandingan yang direncanakan untuk analisis subkelompok ini. Tingkat respons diperkirakan
dengan menggunakan metode Clopper-Pearson dan dibandingkan dengan penggunaan uji eksak
Fisher. Kesalahan tipe I dikendalikan untuk titik akhir primer, tingkat kelangsungan hidup keseluruhan
pada 24 bulan, dan tingkat respons objektif, seperti yang dijelaskan sebelumnya, tetapi tidak untuk
titik akhir sekunder lainnya; oleh karena itu, nilai P tidak dilaporkan. Data keselamatan dirangkum
untuk populasi yang dirawat. Rincian diberikan dalam rencana analisis statistik, yang tersedia dengan
protokol.

HASIL

Intervensi Pasien dan Uji Coba

Dari Mei 2014 hingga April 2016, total 713 pasien menjalani pengacakan, di antaranya 709
(99,4%) menerima setidaknya satu dosis durvalumab atau plasebo setelah kemoradioterapi (473
pasien menerima durvalumab dan 236 menerima plasebo) (Gbr. 1). Ringkasan karakteristik demografi
dan klinis pasien pada awal diberikan pada Tabel S1 dalam Lampiran Tambahan. Seperti dilaporkan
sebelumnya, 18 karakteristik dasar seimbang antara kelompok uji coba.
Pada 22 Maret 2018, yang merupakan tanggal datacutoff untuk analisis ini, 299 pasien (183 pada
kelompok durvalumab dan 116 pada kelompok plasebo) telah meninggal. Durasi rata-rata
keseluruhan tindak lanjut untuk kelangsungan hidup secara keseluruhan adalah 25,2 bulan (kisaran,
0,2 hingga 43,1). Jumlah rata-rata infus yang diterima adalah 20 (kisaran, 1 hingga 27) pada kelompok
durvalumab dan 14 (kisaran, 1 hingga 26) pada kelompok plasebo. Durasi rata-rata penerimaan
intervensi percobaan adalah 40,1 minggu (kisaran, 1 hingga 54) pada kelompok durvalumab dan 28,0
minggu (kisaran, 1 hingga 53) pada kelompok plasebo.
Setelah penghentian intervensi, 195 pasien (41,0%) dalam kelompok durvalumab dan 128
(54,0%) pada kelompok plasebo menerima terapi antikanker terkait penyakit berikutnya (Tabel S2
dalam Lampiran Tambahan). Sebanyak 128 pasien dalam kelompok durvalumab (26,9%) dan 71 pada
kelompok plasebo (30,0%) menerima kemoterapi sitotoksik berikutnya; 38 pasien (8,0%) dan 53
(22,4%), masing-masing, menerima imunoterapi tambahan, dan 47 (9,9%) dan 31 (13,1%) menerima
terapi target berikutnya (non-imunoterapi). Selain itu, 82 pasien (17,2%) pada kelompok durvalumab
dan 56 (23,6%) pada kelompok plasebo menerima radioterapi berikutnya.

EFIKASI
 Tingkat kelangsungan hidup keseluruhan 12 bulan adalah 83,1% (95% CI, 79,4 hingga 86,2) pada
kelompok durvalumab, dibandingkan dengan 75,3% (95% CI, 69,2 hingga 80,4) pada kelompok
plasebo. Tingkat kelangsungan hidup keseluruhan 24 bulan adalah 66,3% (95% CI, 61,7 hingga 70,4)
pada kelompok durvalumab, dibandingkan dengan 55,6% (95% CI, 48,9 hingga 61,8) pada kelompok
plasebo (P dua sisi = 0,005) . Durvalumab secara signifikan memperpanjang kelangsungan hidup
secara keseluruhan, dibandingkan dengan plasebo (rasio bahaya bertingkat untuk kematian, 0,68;
99,73% CI, 0,47-0,997; P = 0,0025) (Gambar 2). Manfaat kelangsungan hidup secara keseluruhan
dengan durvalumab diamati di semua subkelompok yang ditentukan sebelumnya, sebagaimana
didefinisikan sesuai dengan karakteristik demografi pasien, fitur klinis awal, dan respon terhadap
pengobatan sebelumnya (Gambar. S1 dalam Lampiran Tambahan).
Pada saat cutoff data, kelangsungan hidup bebas perkembangan rata-rata dari pengacakan,
menurut blinded central review, adalah 17,2 bulan (95% CI, 13,1 hingga 23,9) pada kelompok
durvalumab, dibandingkan dengan 5,6 bulan (95% CI, 4,6 hingga 7,7) pada kelompok plasebo (rasio
bahaya bertingkat untuk perkembangan penyakit atau kematian, 0,51; 95% CI, 0,41 hingga 0,63) (Gbr.
S2 dalam Lampiran Tambahan). Hasil analisis post hoc eksplorasi kelangsungan hidup bebas
perkembangan dan kelangsungan hidup secara keseluruhan di antara pasien dengan tingkat ekspresi
PD-L1 yang berbeda (berdasarkan sampel tumor yang diarsipkan yang diperoleh sebelum
kemoradioterapi [jika tersedia]) ditunjukkan pada Gambar S3 dalam Lampiran Tambahan. (Informasi
lebih lanjut disediakan di bagian Diskusi Tambahan dalam Lampiran Tambahan.)
Dalam analisis yang diperbarui, waktu untuk mati atau metastasis jauh lebih lama pada
kelompok durvalumab daripada pada kelompok plasebo (median, 28,3 bulan [95% CI, 24,0 hingga
34,9] vs 16,2 bulan [95% CI, 12,5 hingga 21,1] ; rasio bahaya bertingkat, 0,53; 95% CI, 0,41-0,68) (Gbr.
3). Selain itu, frekuensi lesi baru yang diperbarui, sebagaimana dinilai oleh blinded central review,
adalah 22,5% pada kelompok durvalumab dan 33,8% pada kelompok plasebo, dengan insiden
metastasis otak baru yang lebih rendah pada kelompok durvalumab daripada pada kelompok plasebo
(6,3% vs 11,8%) (Tabel 1). Pada tanggal datacutoff, peristiwa perkembangan kedua atau kematian
terjadi pada 361 pasien (217 pada kelompok durvalumab dan 144 pada kelompok plasebo). Waktu
untuk perkembangan kedua atau kematian yang dinilai oleh para peneliti menurut praktik standar
lokal lebih lama pada kelompok durvalumab daripada pada kelompok plasebo (median, 28,3 bulan
[95% CI, 25,1 hingga 34,7] vs 17,1 bulan [95% CI , 14,5 hingga 20,7]; rasio bahaya bertingkat, 0,58;
95% CI, 0,46 hingga 0,73) (Gbr. S4 dalam Lampiran Tambahan). Waktu untuk terapi pertama
berikutnya atau kematian serta waktu untuk terapi berikutnya kedua atau kematian juga lebih lama
pada kelompok durvalumab daripada pada kelompok plasebo (Gambar. S5 dan S6 dalam Lampiran
Tambahan).
 Dalam analisis yang diperbarui, tingkat respons keseluruhan adalah 30,0% (95% CI, 25,8 hingga
34,5) pada kelompok durvalumab, dibandingkan dengan 17,8% (95% CI, 13,0 hingga 23,6) pada
kelompok plasebo (P <0,001) ( Tabel S3 dalam Lampiran Tambahan). Durasi rata-rata respons tidak
tercapai (95% CI, 27,4 bulan untuk tidak tercapai) pada kelompok durvalumab dan 18,4 bulan (95% CI,
6,7 hingga 24,5) pada kelompok plasebo (Tabel S3 dalam Lampiran Tambahan). Di antara pasien yang
memiliki respons, 73,5% dari mereka dalam kelompok durvalumab memiliki respons yang
berkelanjutan pada 18 bulan, dibandingkan dengan 52,2% pada kelompok plasebo (Tabel S3 dalam
Lampiran Tambahan).
 SAFETY
Pada tanggal data-cutoff baru, profil keamanan durvalumab dan plasebo konsisten dengan yang
dilaporkan sebelumnya (Tabel S4 dalam Lampiran Tambahan) . Kejadian merugikan tingkat 3 atau 4
maksimum dari setiap penyebab terjadi pada 30,5% dari pasien dalam kelompok durvalumab dan
26,1% dari mereka yang berada dalam kelompok plasebo. Penghentian rejimen percobaan karena
efek samping terjadi pada 15,4% dari pasien dalam kelompok durvalumab dan 9,8% dari mereka
dalam kelompok plasebo. Efek samping yang paling sering menyebabkan penghentian rejimen
percobaan adalah pneumonitis (pada 4,8% pasien dalam kelompok durvalumab dan 2,6% dari mereka
dalam kelompok plasebo), radiasi pneumonitis (masing-masing 1,3% dan 1,3%) , dan pneumonia
(dalam 1,1% dan 1,3%).
Efek samping serius terjadi pada 29,1% pasien dalam kelompok durvalumab dan 23,1% pada
kelompok plasebo, dan kematian akibat efek samping terjadi masing-masing pada 4,4% dan 6,4%.
Kejadian buruk dengan minat khusus yang dari tingkatan atau sebab apa pun dilaporkan pada 66,7%
dari pasien dalam kelompok durvalumab dan 49,1% dari mereka dalam kelompok plasebo, dengan
masing-masing 56,8% dan 43,6% dari pasien, masing-masing melaporkan tingkat 1 atau 2 acara.

Discussion
Dalam analisis terbaru dari uji coba PACIFIC ini, titik akhir primer dari kelangsungan hidup secara
keseluruhan secara signifikan lebih lama dengan durvalumab dibandingkan dengan plasebo di antara
pasien dengan NSCLC stadium III yang tidak dapat direseksi. Dengan perbedaan antara kelompok
dalam kelangsungan hidup bebas perkembangan rata-rata yang tersisa lebih dari 11 bulan, hasil
analisis kelangsungan hidup secara keseluruhan menunjukkan bahwa manfaat kelangsungan hidup
bebas perkembangan telah diterjemahkan ke perpanjangan yang signifikan dalam kelangsungan
hidup secara keseluruhan. Hasil ini konsisten dengan hubungan yang dilaporkan sebelumnya antara
kelangsungan hidup bebas perkembangan dan kelangsungan hidup secara keseluruhan di antara
pasien dengan stadium III NSCLC. Selain itu, perpanjangan kelangsungan hidup secara keseluruhan
dengan durvalumab diamati di semua subkelompok yang telah ditentukan sebelumnya.
Hasil yang diperbarui untuk titik akhir sekunder, termasuk waktu sampai mati atau metastasis
jauh, kejadian lesi baru, dan tingkat respons objektif, tetap konsisten dengan yang sebelumnya
dilaporkan dan terus menunjukkan aktivitas antikanker substansial dari pengobatan durvalumab pada
pasien setelah terapi induksi dan efek yang menguntungkan untuk mencegah penyebaran metastasis,
yang dapat membantu menjelaskan manfaat kelangsungan hidup yang diamati. Selain itu, terapi
durvalumab menghasilkan waktu yang lebih lama untuk perkembangan kedua atau kematian
daripada plasebo, serta waktu yang lebih lama untuk terapi berikutnya yang berikutnya atau kematian
dan pada terapi berikutnya yang kedua atau kematian - hasil yang menunjukkan manfaat jangka
panjang dari pengobatan durvalumab.
Tidak ada sinyal keselamatan baru yang diidentifikasi setelah tindak lanjut lebih lanjut. Temuan
ini membantu untuk menentukan profil keamanan penggunaan durvalumab setelah kemoradioterapi,
meskipun uji coba terbatas dalam kemampuannya untuk membedakan atau menetapkan hubungan
sebab akibat untuk beberapa kejadian buruk atau untuk mengidentifikasi faktor risiko untuk
kejadiannya, karena data yang tidak lengkap mengenai perawatan sebelumnya.
Sebagai kesimpulan, uji coba ini menunjukkan keunggulan kelangsungan hidup dengan terapi
durvalumab setelah terapi kemoradiasi bersamaan pada pasien dengan stadium III, NSCLC yang tidak
dapat dioperasi.