Anda di halaman 1dari 58

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang


Sejak Desember 2019, sebuah novel coronavirus, yang ditunjuk SARS-CoV-2, men
yebabkan wabah penyakit pernafasan internasional yang oleh WHO akhirnya disebut
sebagai COVID-19 (awalnya disebut 2019 n-COV).1-5 Terhitung 31 Desember 2019
hingga 3 Januari 2020 terjadi peningkatan kasus secara pesat yang ditandai dengan
dilaporkannya sebanyak 44 kasus. Penyakit ini telah menyebar di berbagai provinsi lain
di China, Thailand, Jepang, dan Korea Selatan tidak sampai satu bulan. 6 Pada 12 Maret
2020, WHO mengumumkan COVID-19 sebagai pandemik.7 Hingga tanggal 29 Maret
2020, terdapat 634.835 kasus dan 33.106 jumlah kematian di seluruh dunia. 8 Sementara
di Indonesia sudah ditetapkan 2.273 kasus dengan positif COVID-19 dan 198 kasus
kematian.9
Sumber COVID-19 masih belum diketahui, meskipun kasus awal telah dikaitkan d
engan Pasar Grosir Makanan Laut Huanan. Sementara banyak pasien yang awalnya bek
erja disana atau sengaja mengunjungi pasar, menunjukkan bahwa tidak ada kasus yang
dilaporkan memiliki kontak dengan pasar, baik penularan manusia ke manusia atau sum
ber hewan yang lebih luas. Selain makanan laut, dilaporkan di media sosial juga bahwa
ular, burung dan mamalia kecil lainnya termasuk marmut dan kelelawar dijual di Pasar
Grosir Makanan Laut Huanan. WHO melaporkan bahwa sampel lingkungan diambil dar
i pasar telah kembali positif untuk COVID-19 baru, tetapi tidak ada asosiasi hewan terte
ntu telah diidentifikasi. Laporan awal menyatakan bahwa ular mungkin merupakan sum
ber yang mungkin tentang penggunaan kodon, tetapi pernyataan tersebut telah diperdeb
atkan oleh orang lain. Peneliti saat ini bekerja untuk mengidentifikasi sumber COVID-
19 termasuk kemungkinan vektor hewan menengah.1-5
Spektrum COVID-19 mulai dari pernapasan ringan yang bisa sembuh sendiri, pneu
monia progresif parah, kegagalan multiorgan, hingga kematian.1-5 Sejauh ini, tidak ada
agen terapi khusus untuk infeksi coronavirus. Beberapa obat dikembangkan termasuk
hidroksiklorokuin bahkan beberapa jenis antiviral seperti oseltamivir hingga favipiravir
(T-705). Favipiravir efektif terhadap berbagai jenis dan subtipe virus influenza,
termasuk strain yang kebal terhadap obat anti-influenza yang ada. Yang perlu
diperhatikan adalah bahwa favipiravir menunjukkan aktivitas anti-virus terhadap virus
RNA lain seperti arenavirus, bunyavirus dan filovirus. Profil anti-virus yang unik ini
akan menjadikan favipiravir obat yang berpotensi menjanjikan untuk infeksi virus RNA
yang tidak dapat diobati secara khusus.10
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Coronavirus
2.1.1 Virologi
Coronavirus adalah virus RNA dengan ukuran partikel 120-160 nm. Virus ini pada
dasarnya menginfeksi terutama hewan yang termasuk di antaranya adalah kelelawar dan
unta. Sebelum terjadinya wabah COVID-19, ada 6 jenis coronavirus yang dapat
menginfeksi manusia, yaitu alphacoronavirus 229E, alphacoronavirus NL63,
betacoronavirus OC43, betacoronavirus HKU1, Severe Acute Respiratory Illness
Coronavirus (SARS-CoV), dan Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus
(MERS-CoV).11
Coronavirus sebagai etiologi dari COVID-19 termasuk dalam genus
betacoronavirus. Hasil analisis filogenetik menunjukkan bahwa virus ini masuk dalam
subgenus yang sama dengan coronavirus yang menyebabkan wabah Severe Acute
Respiratory Illness (SARS) pada 2002-2004 silam, yaitu Sarbecovirus. 12 Atas dasar ini,
International Committee on Taxonomy of Viruses mengajukan nama SARS-CoV-2.13
Gambar 2.1 Struktur genom virus. ORF: open reading frame, E: envelope, M: membrane, N:

nucleocapsid14

Struktur genom virus ini memiliki pola seperti coronavirus pada umumnya
(Gambar 1). Sekuens SARS- CoV-2 memiliki kemiripan dengan coronavirus yang
diisolasi pada kelelawar, sehingga muncul hipotesis bahwa SARS-CoV-2 berasal dari
kelelawar yang kemudian bermutasi dan menginfeksi manusia.15 Mamalia dan burung
diduga sebagai reservoir perantara.16
Pada kasus COVID-19, trenggiling diduga sebagai reservoir perantara. Strain
coronavirus pada trenggiling adalah yang mirip genomnya dengan coronavirus
kelelawar (90,5%) dan SARS-CoV-2 (91%). Genom SARS-CoV-2 sendiri memiliki
homologi 89% terhadap coronavirus kelelawar ZXC21 dan 82% terhadap SARS-CoV.17
Hasil pemodelan melalui komputer menunjukkan bahwa SARS-CoV-2 memiliki
struktur tiga dimensi pada protein spike domain receptor-binding yang hampir identik
dengan SARS-CoV. Pada SARS-CoV, protein ini memiliki afinitas yang kuat terhadap
angiotensin-converting-enzyme 2 (ACE2).18 Pada SARS-CoV-2, data in vitro
mendukung kemungkinan virus mampu masuk ke dalam sel menggunakan reseptor
ACE2.15 Studi tersebut juga menemukan bahwa SARS-CoV-2 tidak menggunakan
reseptor coronavirus lainnya seperti Aminopeptidase N (APN) dan Dipeptidyl
peptidase-4 (DPP-4).15
Gambar 2.2 Pendekatan potensial untuk mengatasi COVID-19 yang dimediasi ACE2 setelah infeksi
SARS-CoV-2. Temuan bahwa SARS-CoV-2 dan SARS-CoV menggunakan reseptor ACE2 untuk entri
sel memiliki implikasi penting untuk memahami penularan dan patogenesis SARS-CoV-2. SARS-CoV
dan kemungkinan SARS-CoV-2 menyebabkan downregulation dari reseptor ACE2, tetapi bukan ACE,
melalui pengikatan protein spike dengan ACE2. Hal ini menyebabkan masuknya virus dan replikasi, serta
cedera paru-paru yang parah. Pendekatan terapi potensial termasuk vaksin berbasis protein lonjakan
SARS-CoV-2; inhibitor transmembran protease serine 2 (TMPRSS2) untuk memblokir priming protein
spike; menghalangi reseptor ACE2 permukaan dengan menggunakan antibodi atau peptida anti-ACE2;
dan bentuk ACE2 terlarut yang harus memperlambat masuknya virus ke dalam sel melalui pengikatan
kompetitif dengan SARS-CoV-2 dan karenanya mengurangi penyebaran virus serta melindungi paru-paru
dari cedera melalui fungsi enzimatiknya yang unik. MasR — reseptor perakitan mitokondria, AT1R —
reseptor tipe II Ang II18

2.1.2 Transmisi
Saat ini, penyebaran menjadi lebih agresif karena penyebaran SARS-CoV-2 dari
manusia ke manusia menjadi sumber transmisi utama. Transmisi SARS-CoV-2 dari
pasien simptomatik terjadi melalui droplet yang keluar saat batuk atau bersin. 19
Penelitian telah mengungkapkan bahwa SARS-CoV-2 dapat viabel pada aerosol
(dihasilkan melalui nebulizer) selama setidaknya 3 jam.20 WHO memperkirakan
reproductive number (R0) COVID-19 sebesar 1,4 hingga 2,5. Namun, studi lain
memperkirakan R0 sebesar 3,28.21
Beberapa laporan kasus menunjukkan dugaan penularan dari karier asimtomatis,
namun mekanisme pastinya belum diketahui. Kasus-kasus terkait transmisi dari karier
asimtomatis umumnya memiliki riwayat kontak erat dengan pasien COVID-19.19,22
Beberapa peneliti melaporkan terjadinya infeksi SARS-CoV-2 pada neonatus. Namun,
transmisi secara vertikal dari ibu hamil kepada janin belum terbukti pasti dapat terjadi.
Bila memang dapat terjadi, data menunjukkan peluang transmisi vertikal tergolong
kecil.19,23 Pemeriksaan virologi cairan amnion, darah tali pusat, dan air susu ibu pada ibu
yang positif COVID-19 ditemukan negatif.23
SARS-CoV-2 telah terbukti menginfeksi saluran cerna berdasarkan hasil biopsi
pada sel epitel gaster, duodenum, dan rektum. Virus mampu terdeteksi di feses, bahkan
sekitar 23% pasien yang dilaporkan virusnya tetap terdeteksi dalam feses walaupun
sudah tak terdeteksi pada sampel saluran napas. Kedua fakta ini menguatkan dugaan
kemungkinan transmisi secara fekal-oral.24
Stabilitas SARS-CoV-2 pada benda mati tidak berbeda jauh dibandingkan SARS-
CoV. van Doremalen, dkk.20 dalam eksperimennya menunjukkan pada bahan stainless
steel dan plastik (>72 jam) SARS- CoV-2 lebih stabil dibandingkan tembaga (4 jam)
dan kardus (24 jam). Studi lain di Singapura menemukan pencemaran lingkungan yang
ekstensif pada kamar dan toilet pasien COVID-19 dengan gejala ringan. Virus dapat
dideteksi di gagang pintu, dudukan kipas ventilasi, toilet, tombol lampu, jendela hingga
lemari, namun tidak pada sampel udara. 25 Persistensi berbagai jenis coronavirus lainnya
dapat dilihat pada Tabel 1.26
Tabel 2.1 Persistensi berbagai jenis coronavirus pada berbagai permukaan benda mati26

2.1.3 Epidemiologi
Sejak Desember 2019, sebuah novel coronavirus, yang ditunjuk SARS-CoV-2, men
yebabkan wabah pernafasan internasional penyakit yang oleh WHO akhirnya disebut
sebagai COVID-19 (awalnya disebut 2019 n-COV).1-5 Terhitung 31 Desember 2019
hingga 3 Januari 2020 terjadi peningkatan kasus secara pesat yang ditandai dengan
dilaporkannya sebanyak 44 kasus. Penyakit ini telah menyebar di berbagai provinsi lain
di China, Thailand, Jepang, dan Korea Selatan tidak sampai satu bulan. 6 Pada 12 Maret
2020, WHO mengumumkan COVID-19 sebagai pandemik.7
COVID-19 pertama dilaporkan di Indonesia pada tanggal 2 Maret 2020 sejumlah
dua kasus.27 Saat ini di Indonesia sudah ditetapkan 2.273 kasus dengan positif COVID-
19 dan 198 kasus kematian.9 Tingkat mortalitas COVID-19 di Indonesia sebesar 8,7%,
angka ini merupakan yang tertinggi di Asia Tenggara.7,28
Per 30 Maret 2020, terdapat 693.224 kasus dan 33.106 kematian di seluruh dunia.
Eropa dan Amerika Utara telah menjadi pusat pandemi COVID-19, dengan kasus dan
kematian sudah melampaui China. Amerika Serikat menduduki peringkat pertama
dengan kasus COVID-19 terbanyak dengan penambahan kasus baru sebanyak 19.332
kasus pada tanggal 30 Maret 2020 disusul oleh Spanyol dengan 6.549 kasus baru. Italia
memiliki tingkat mortalitas paling tinggi di dunia, yaitu 11,3%.7
Dengan menggunakan data 24 kematian yang terjadi di daratan Tiongkok dan 165
pemulihan di luar Tiongkok, kami memperkirakan durasi rata-rata dari timbulnya gejala
hingga kematian adalah 17.8 hari ( 95% CRI 16.9–19.2) dan upasien yang dipulangkan
menjadi 24.7 hari (22.9–28.1). Di semua laboratorium yang dikonfirmasi dan secara
klinis didiagnosis kasus dari Cina (n = 70117),Verity dkk. memperkirakan rasio fatalitas
kasus kasar (disesuaikan untuk penyensoran) sebesar 3.67% (95% CrI 3.56-3.80).
Namun, setelah penyesuaian lebih lanjut untuk demografi dan di bawah kepastian,
Verity dkk. memperoleh estimasi terbaik dari rasio fatalitas kasus di Cina sebesar 1.38%
(1. 23–1.53), dengan rasio yang jauh lebih tinggi pada kelompok usia yang lebih tua (0 ·
32% [0.27-0.38] pada mereka yang berusia <60 tahun vs 6.4% [5.7–7.2] pada mereka
yang berusia ≥60 tahun), hingga 13.4% (11.2–15.9) pada mereka yang berusia 80 tahun
atau lebih. Perkiraan rasio fatalitas kasus dari kasus internasional yang dikelompokkan
berdasarkan usia konsisten dengan yang dari China (perkiraan parametrik 1.4% [0.4-
3.5] pada mereka yang berusia <60 tahun [n = 360] dan 4.5% [ 1.8–11.1] pada mereka
yang berusia ≥60 tahun [n = 151]). Perkiraan rasio fatalitas infeksi keseluruhan kami
untuk Cina adalah 0.66% (0.39–1.33), dengan peningkatan profil seiring bertambahnya
usia. Demikian pula, perkiraan proporsi orang yang terinfeksi cenderung dirawat di
rumah sakit meningkat dengan usia hingga maksimum 18,4% (11.0-7.6) pada mereka
yang berusia 80 tahun atau lebih.29
Gambar 2.3 Grafik Kasus COVID-19 di Dunia (atas) dan Indonesia (bawah) 9
2.1.4 Patogenesis
Patogenesis SARS-CoV-2 sebenarnya masih belum banyak diketahui secara pasti,
namun diduga tidak jauh berbeda dengan SARS-CoV. Ada banyak kesamaan SARS-
CoV-2 dengan SARS-CoV. Pada manusia, SARS-CoV-2 terutama menginfeksi sel-sel
pada saluran napas yang melapisi alveoli. SARS-CoV-2 akan berikatan dengan
reseptor-reseptor dan membuat jalan masuk ke dalam sel. Glikoprotein yang terdapat
pada envelope spike virus akan berikatan kuat dengan reseptor selular berupa ACE2
pada SARS-CoV-2 berdasarkan studi interaksi biokimia dan analisis struktur kristal. Di
dalam sel, SARS-CoV-2 melakukan duplikasi materi genetik dan mensintesis protein-
protein yang dibutuhkan, kemudian membentuk virion baru yang muncul di permukaan
sel.18
Seperti halnya dengan SARS-CoV, pada SARS-CoV-2 juga diduga setelah virus
masuk ke dalam sel, genom RNA virus akan dikeluarkan ke sitoplasma sel dan
ditranslasikan menjadi dua poliprotein dan protein struktural. Selanjutnya, genom virus
akan mulai untuk bereplikasi. Glikoprotein pada selubung virus yang baru terbentuk
masuk ke dalam membran retikulum endoplasma atau Golgi sel. Terjadi pembentukan
nukleokapsid yang tersusun dari genom RNA dan protein nukleokapsid. Partikel virus
akan tumbuh ke dalam retikulum endoplasma dan Golgi sel. Pada tahap akhir, vesikel
yang mengandung partikel virus akan bergabung dengan membran plasma untuk
melepaskan komponen virus yang baru.30

Pada SARS-CoV, Protein S dilaporkan sebagai determinan yang signifikan dalam


masuknya virus ke dalam sel pejamu.30 Telah diketahui bahwa masuknya SARS-CoV ke
dalam sel dimulai dengan fusi antara membran virus dengan plasma membran dari sel. 31
Pada proses ini, protein S2’ berperan penting dalam proses pembelahan proteolitik yang
memediasi terjadinya proses fusi membran. Selain fusi membran, terdapat juga clathrin-
dependent dan clathrin-independent endocytosis yang memediasi masuknya SARS-CoV
ke dalam sel pejamu.32
Faktor virus dan pejamu memiliki peran dalam infeksi SARS-CoV.33 Efek sitopatik
virus dan kemampuannya mengalahkan respons imun menentukan keparahan infeksi.34
Disregulasi sistem imun kemudian berperan dalam kerusakan jaringan pada infeksi
SARS-CoV-2. Respons imun yang tidak adekuat menyebabkan replikasi virus dan
kerusakan jaringan. Di sisi lain, respons imun yang berlebihan dapat menyebabkan
kerusakan jaringan.33

Gambar 2.4 Struktur dan replikasi SARS-CoV dan MERS-CoV30


Respons imun yang disebabkan oleh SARS-CoV-2 juga belum sepenuhnya dapat
dipahami, namun dapat dipelajari dari mekanisme yang ditemukan pada SARS-CoV
dan MERS-CoV. Ketika virus masuk ke dalam sel, antigen virus akan dipresentasikan
ke antigen presentation cells (APC). Presentasi antigen virus terutama bergantung pada
molekul major histocompatibility complex (MHC) kelas I. Namun, MHC kelas II juga
turut berkontribusi.35 Presentasi antigen selanjutnya menstimulasi respons imunitas
humoral dan selular tubuh yang dimediasi oleh sel T dan sel B yang spesifik terhadap
virus.35 Pada respons imun humoral terbentuk IgM dan IgG terhadap SARS-CoV. IgM
terhadap SAR-CoV hilang pada akhir minggu ke-12 dan IgG dapat bertahan jangka
panjang.35 Hasil penelitian terhadap pasien yang telah sembuh dari SARS menujukkan
setelah 4 tahun dapat ditemukan sel T CD4+ dan CD8+ memori yang spesifik terhadap
SARS-CoV, tetapi jumlahnya menurun secara bertahap tanpa adanya antigen.36
Virus memiliki mekanisme untuk menghindari respons imun pejamu. SARS-CoV
dapat menginduksi produksi vesikel membran ganda yang tidak memiliki pattern
recognition receptors (PRRs) dan bereplikasi dalam vesikel tersebut sehingga tidak
dapat dikenali oleh pejamu. Jalur IFN-I juga diinhibisi oleh SARS-CoV dan MERS-
CoV. Presentasi antigen juga terhambat pada infeksi akibat MERS-CoV.35

Respons Imun pada Pejamu pada COVID-19 dengan Klinis Ringan


Respons imun yang terjadi pada pasien dengan manifestasi COVID-19 yang tidak
berat tergambar dari sebuah laporan kasus di Australia. Pada pasien tersebut didapatkan
peningkatan sel T CD38+HLA-DR+ (sel T teraktivasi), terutama sel T CD8 pada hari
ke 7-9. Selain itu didapatkan peningkatan antibody secreting cells (ASCs) dan sel T
helper folikuler di darah pada hari ke-7, tiga hari sebelum resolusi gejala. Peningkatan
IgM/IgG SARS-CoV-2 secara progresif juga ditemukan dari hari ke-7 hingga hari ke-
20. Perubahan imunologi tersebut bertahan hingga 7 hari setelah gejala beresolusi.
Ditemukan pula penurunan monosit CD16+CD14+ dibandingkan kontrol sehat. Sel
natural killer (NK) HLA-DR+CD3-CD56+ yang teraktivasi dan monocyte
chemoattractant protein-1 (MCP-1; CCL2) juga ditemukan menurun, namun kadarnya
sama dengan kontrol sehat. Pada pasien dengan manifestasi COVID-19 yang tidak berat
ini tidak ditemukan peningkatan kemokin dan sitokin proinflamasi, meskipun pada saat
bergejala.37

Respons Imun pada Pejamu pada COVID-19 dengan Klinis Berat


Perbedaan profil imunologi antara kasus COVID-19 ringan dengan berat bisa
dilihat dari suatu penelitian di China. Penelitian tersebut mendapatkan hitung limfosit
yang lebih rendah, leukosit dan rasio neutrofil-limfosit yang lebih tinggi, serta
persentase monosit, eosinofil, dan basofil yang lebih rendah pada kasus COVID-19
yang berat. Sitokin proinflamasi yaitu TNF-α, IL-1 dan IL-6 serta IL-8 dan penanda
infeksi seperti prokalsitonin, ferritin dan C-reactive protein juga didapatkan lebih tinggi
pada kasus dengan klinis berat. Sel T helper, T supresor, dan T regulator ditemukan
menurun pada pasien COVID-19 dengan kadar T helper dan T regulator yang lebih
rendah pada kasus berat.36 Laporan kasus lain pada pasien COVID-19 dengan ARDS
juga menunjukkan penurunan limfosit T CD4 dan CD8. Limfosit CD4 dan CD8 tersebut
berada dalam status hiperaktivasi yang ditandai dengan tingginya proporsi fraksi HLA-
DR+CD38+. Limfosit T CD8 didapatkan mengandung granula sitotoksik dalam
konsentrasi tinggi (31,6% positif perforin, 64,2% positif granulisin, dan 30,5% positif
granulisin dan perforin). Selain itu ditemukan pula peningkatan konsentrasi Th17
CCR6+ yang proinflamasi.39 ARDS merupakan penyebab utama kematian pada pasien
COVID-19. Penyebab terjadinya ARDS pada infeksi SARS-CoV-2 adalah badai
sitokin, yaitu respons inflamasi sistemik yang tidak terkontrol akibat pelepasan sitokin
proinflamasi dalam jumlah besar ( IFN-α, IFN-γ, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-10 IL-12,
IL-18, IL-33, TNF-α, dan TGFβ) serta kemokin dalam jumlah besar (CCL2, CCL3,
CCL5, CXCL8, CXCL9, dan CXCL10) seperti terlihat pada gambar di bawah ini,
Granulocyte-colony stimulating factor, interferon-γ- inducible protein 10, monocyte
chemoattractant protein 1, dan macrophage inflammatory protein 1 alpha juga
didapatkan peningkatan. Respons imun yang berlebihan ini dapat menyebabkan
kerusakan paru dan fibrosis sehingga terjadi disabilitas fungsional.38

Gambar 2.5 Skema replikasi dan patogenesis virus, diadaptasi dari berbagai sumber39

2.1.5 Manifestasi Klinis


Manifestasi klinis lengkap belum jelas, karena gejala yang dilaporkan berkisar dari
ringan hingga berat, dengan beberapa kasus bahkan mengakibatkan kematian. Gejala
yang paling sering dilaporkan adalah demam, batuk, mialgia atau kelelahan, pneumonia,
dan dispnea yang rumit, sedangkan gejala yang jarang dilaporkan meliputi sakit kepala,
diare, hemoptisis, pilek, dan batuk berdahak. Pasien dengan gejala ringan dilaporkan
pulih setelah 1 minggu sementara kasus parah dilaporkan mengalami kegagalan
pernapasan progresif karena kerusakan alveolar dari virus, yang dapat menyebabkan
kematian. Kasus yang mengakibatkan kematian terutama adalah pasien paruh baya dan
lanjut usia dengan penyakit yang sudah ada sebelumnya (operasi tumor, sirosis,
hipertensi, penyakit jantung koroner, diabetes, dan penyakit Parkinson). Pedoman
definisi kasus menyebutkan gejala-gejala berikut: demam, penurunan limfosit dan sel
darah putih, infiltrat paru baru pada radiografi dada, dan tidak ada perbaikan dalam
gejala setelah 3 hari pengobatan antibiotik.40

2.1.6 Diagnosis
Definisi operasional pada kasus COVID-19 di Indonesia mengacu pada panduan
yang ditetapkan Kementerian Kesehatan Republik Indonesia yang mengadopsi dari
WHO (dirangkum dalam Tabel 2).41
Kasus probable didefinisikan sebagai PDP yang diperiksa untuk COVID-19 tetapi
hasil inkonklusif atau seseorang dengan dengan hasil konfirmasi positif pancoronavirus
atau betacoronavirus. Kasus terkonfirmasi adalah bila hasil pemeriksaan laboratorium
positif COVID-19, apapun temuan klinisnya. Selain itu, dikenal juga istilah orang tanpa
gejala (OTG), yaitu orang yang tidak memiliki gejala tetapi memiliki risiko tertular atau
ada kontak erat dengan pasien COVID-19.41
Kontak erat didefinisikan sebagai individu dengan kontak langsung secara fisik
tanpa alat proteksi, berada dalam satu lingkungan (misalnya kantor, kelas, atau rumah),
atau bercakap-cakap dalam radius 1 meter dengan pasien dalam pengawasan (kontak
erat risiko rendah), probable atau konfirmasi (kontak erat risiko tinggi).79, 86 Kontak
yang dimaksud terjadi dalam 2 hari sebelum kasus timbul gejala hingga 14 hari setelah
kasus timbul gejala.41
Song, dkk.42 dalam hal ini mencoba membuat skor COVID-19 Early Warning
Score (COVID-19 EWS) berdasarkan 1311 orang yang melakukan pemeriksaan SARS-
CoV-2 RNA di China, seperti pada lampiran 1. Skor ini memasukkan gambaran
pneumonia pada CT scan toraks, riwayat kontak erat, demam, gejala respiratorik
bermakna, suhu tertinggi sebelum masuk rumah sakit, jenis kelamin laki-laki, usia, dan
rasio neutrofil limfosit (RNL) sebagai parameter yang dinilai. Nilai skor COVID-19
EWS minimal 10 menunjukkan nilai prediksi yang baik untuk dugaan awal pasien
COVID-19.
Diagnosis komplikasi seperti ARDS, sepsis, dan syok sepsis pada pasien COVID-
19 dapat ditegakkan menggunakan kriteria standar masing-masing yang sudah
ditetapkan. Tidak terdapat standar khusus penegakan diagnosis ARDS, sepsis, dan syok
sepsis pada pasien COVID-19.
Tabel 2.2 Definisi Operasional PDP dan ODP41

2.1.6.1 Pengambilan Spesimen43


Hasil tes pemeriksaan negatif pada spesimen tunggal, terutama jika spesimen
berasal dari saluran pernapasan atas, belum tentu mengindikasikan ketiadaan infeksi.
Oleh karena itu harus dilakukan pengulangan pengambilan dan pengujian spesimen.
Spesimen saluran pernapasan bagian bawah (lower respiratory tract) sangat
direkomendasikan pada pasien dengan gejala klinis yang parah atau progresif. Adanya
patogen lain yang positif tidak menutup kemungkinan adanya infeksi COVID-19,
karena sejauh ini peran koinfeksi belum diketahui.
Pengambilan spesimen PDP dan ODP untuk pemeriksaan RT PCR dilakukan
sebanyak dua kali berturut-turut serta bila terjadi kondisi perburukan. Pengambilan
spesimen OTG untuk pemeriksaan RT PCR dilakukan pada hari ke-1 dan ke-14.

Tabel 2.3 Jenis Spesimen43


Sebelum kegiatan pengambilan spesimen dilaksanakan, harus memperhatikan
universal precaution atau kewaspadaan universal untuk mencegah terjadinya penularan
penyakit dari pasien ke paramedis maupun lingkungan sekitar. Hal tersebut meliputi:
1. Selalu mencuci tangan dengan menggunakan sabun/desinfektan SEBELUM dan
SESUDAH tindakan.
2. Menggunakan APD
Melihat situasi saat ini, mekanisme penularan masih dalam investigasi maka
APD yang digunakan untuk pengambilan spesimen adalah APD lengkap dengan
menggunakan masker minimal N95.

Bahan Pengambilan spesimen43


1. Form Pengambilan Spesimen
Dapat ditambah daftar nama pasien (supaya saat pengambilan tidak terjadi
kesalahan) jika pasien lebih dari satu.
2. Spesimen Saluran Pernapasan Bawah (Lower Respiratory Tract)
a. Virus Transport Media (VTM)
b. Dapat digunakan dengan beberapa merk komersil yang sudah siap pakai atau
dengan mencampur beberapa bahan (Hanks BBS; Antifungal dan Antibiotik
dengan komposisi tertentu) untuk disatukan dalam 1 wadah steril.
c. Swab Dacron atau Flocked Swab
d. Tongue Spatel
e. Kontainer Steril untuk Sputum
f. Parafilm
g. Plastik Klip
h. Marker atau Label
3. Spesimen Darah/Serum :
a. Spuit disposable 3ml atau 5 ml atau Sistem Vacutainer
b. Wing needle (jika diperlukan)
c. Kapas alkohol 70%
d. Kapas Kering
e. Vial 1,8 ml atau tabung tutup ulir (wadah Spesimen Serum)
f. Marker atau Label
4. Bahan Pengepakan/Pengiriman Spesimen :
a. Ice pack dan Cold Box (diutamakan sudah menggunakan Sistem tiga lapis)
b. Label Alamat
c. Lakban/Perekat

Tata Cara Pengambilan Spesimen Nasofaring43


1. Persiapkan cryotube yang berisi 1,5 ml media transport virus (Hanks BSS +
Antibiotika), dapat juga digunakan VTM komersil yang siap pakai (pabrikan).
2. Berikan label yang berisi Nama Pasien dan Kode Nomer Spesimen. Jika label
bernomer tidak tersedia maka Penamaan menggunakan Marker/Pulpen pada
bagian berwarna putih di dinding cryotube. (Jangan gunakan Medium Hanks
Bila telah berubah warna menjadi Kuning).
3. Gunakan swab yang terbuat dari dacron/rayon steril dengan tangkai plastik atau
jenis Flocked Swab (tangkai lebih lentur). Jangan menggunakan swab kapas atau
swab yang mengandung Calcium Alginat atau Swab kapas dengan tangkai kayu,
karena mungkin mengandung substansi yang dapat menghambat menginaktifasi
virus dan dapat menghambat proses pemeriksaan secara molekuler.
4. Pastikan tidak ada Obstruksi (hambatan pada lubang hidung).
5. Masukkan secara perlahan swab ke dalam hidung, pastikan posisi swab pada
septum bawah hidung.
6. Masukkan swab secara perlahan-lahan ke bagian nasofaring.

Gambar 2.6 Lokasi Pengambilan Spesimen di Nasofaring 43

7. Swab kemudian dilakukan gerak memutar secara perlahan.

8. Kemudian masukkan sesegera mungkin ke dalam cryotube yang berisi VTM


Gambar 2.7 Pemasukan Swab ke dalam VTM43

9. Putuskan tangkai plastik di daerah mulut cryotube agar cryotube dapat ditutup
dengan rapat.

10. Pastikan label kode spesimen sesuai dengan kode yang ada di
formulir/Kuesioner.

11. Cryotube kemudian dililit parafilm dan masukkan ke dalam Plastik Klip. Jika
ada lebih dari 1 pasien, maka Plastik Klip dibedakan/terpisah. Untuk
menghindari kontaminasi silang.

Gambar 2.7 Pengemasan Spesimen43


12. Simpan dalam suhu 4-80C sebelum dikirim. Jangan dibekukan dalam Freezer.

Tatacara Pengambilan Spesimen Sputum43


Pasien berkumur terlebih dahulu dengan air, kemudian pasien diminta
mengeluarkan dahaknya dengan cara batuk yang dalam. Sputum ditampung pada wadah
steril yang anti bocor. Pengambilan sampel sputum dengan cara induksi dapat
menimbulkan risiko infeksi tambahan bagi petugas kesehatan.

Tatacara Pengambilan Spesimen Serum43


Sampel serum berpasangan diperlukan untuk konfirmasi, dengan serum awal
dikumpulkan di minggu pertama penyakit dan serum yang kedua idealnya dikumpulkan
2-3 minggu kemudian. Jika hanya serum tunggal yang dapat dikumpulkan, ini harus
diambil setidaknya 14 hari setelah onset gejala untuk penentuan kemungkinan kasus.
Anak-anak dan dewasa: dibutuhkan darah whole blood (3-5 mL) dan disentrifus
untuk mendapatkan serum sebanyak 1,5-3 mL. Sedangkan untuk bayi: Minimal 1 ml
whole blood diperlukan untuk pemeriksaan pasien bayi. Jika memungkinkan,
mengumpulkan 1 ml serum.

Pengepakan Spesimen43
Spesimen dikonfirmasi harus dilakukan tatalaksana sebagai UN3373, "Substansi
Biologis, Kategori B", ketika akan diangkut/ditransportasikan dengan tujuan diagnostik
atau investigasi. Semua spesimen harus dikemas untuk mencegah kerusakan dan
tumpahan. Adapun sistem yang digunakan adalah dengan menggunakan tiga lapis
(Three Layer Pacakging) sesuai dengan pedoman dari WHO dan International Air
Transport Association (IATA).
Gambar 2.8 Contoh Pengepakan Tiga Lapis43

Spesimen dari pasien yang diduga novel coronavirus, harus disimpan dan dikirim
pada suhu yang sesuai. Spesimen harus tiba di laboratorium segera setelah pengambilan.
Penanganan spesimen dengan tepat saat pengiriman adalah hal yang sangat penting.
Sangat disarankan agar pada saat pengiriman spesimen tersebut ditempatkan di dalam
cool box dengan kondisi suhu 2-80C atau bila diperkirakan lama pengiriman lebih dari
tiga hari spesimen dikirim dengan menggunakan es kering (dry ice).

Pengiriman Spesimen43
Pengiriman spesimen ODP, dan PDP dilakukan oleh petugas Dinas Kesehatan
dengan menyertakan formulir pemeriksaan spesimen pasien dalam pengawasan/orang
dalam pemantauan. Sedangkan pengiriman spesimen OTG harus menyertakan salinan
formulir pemantauan harian. Pengiriman spesimen ditujukan ke laboratorium pemeriksa
sesuai dengan wilayah kerja berdasarkan KMK Nomor: HK.01.07/MENKES/214/2020
tentang Jejaring Laboratorium Pemeriksaan COVID-19 (Lampiran 19). Pengiriman
spesimen ke Laboratorium pemeriksa dapat dilakukan menggunakan jasa kurir door to
door. Pada kondisi yang memerlukan pengiriman port to port, petugas Dinas Kesehatan
dapat berkoordinasi dengan petugas KKP setempat dan Laboratorium pemeriksa.
Pengiriman spesimen sebaiknya dilakukan paling lama 1x24 jam.

Tabel 2.4 Perbedaan Kriteria Kasus dalam Konfirmasi Laboratorium Menggunakan RT PCR43

Tata Kelola Rapid Test Antibodi dan Rapid Test Antigen43


Penanganan COVID-19 di Indonesia menggunakan Rapid Test Antibodi dan/atau
Rapid Test Antigen pada OTG/kasus kontak dari pasien konfirmasi COVID-19. Rapid
Test Antibodi/ Rapid Test Antigen dapat juga digunakan untuk deteksi kasus ODP dan
PDP pada wilayah yang tidak mempunyai fasilitas untuk pemeriksaan RT-PCR atau
tidak mempunyai media pengambilan spesimen (Swab dan VTM). Pemeriksaan Rapid
Test Antibodi dan/atau Rapid Test Antigen hanya merupakan screening awal, hasil
pemeriksaan Rapid Test Antibodi dan/atau Rapid Test Antigen harus tetap dikonfirmasi
dengan menggunakan RT-PCR.
A. Rapid Test Antibodi
Spesimen yang diperlukan untuk pemeriksaan ini adalah darah. Pemeriksaan ini
dapat dilakukan pada komunitas (masyarakat).
B. Rapid Test Antigen
Spesimen yang diperlukan untuk pemeriksaan ini adalah Swab orofaring/ Swab
nasofaring. Pemeriksaan ini dilakukan di fasyankes yang memiliki fasilitas
biosafety cabinet.

Berikut merupakan alur pemeriksaan Rapid Test Antibodi dan Rapid Test Antigen.
Gambar 2.9 Alur Pemeriksaan Menggunakan Rapid Test Antibodi43
Gambar 2. 10 Alur Pemeriksaan Menggunakan Rapid Test Antigen43
Konfirmasi Laboratorium
Spesimen yang tiba di laboratorium pemeriksa, akan segera diproses untuk
dilakukan pengujian. Pengujian laboratorium dari spesimen OTG, ODP, dan PDP
dilakukan dengan menggunakan metode RT-PCR. Adapun algoritma pemeriksaannya
adalah sebagai berikut:

Semua hasil pemeriksaan COVID-19 dikirim ke Balitbangkes (Puslitbang Biomedis dan Teknologi Dasar
Kesehatan), dengan tembusan Dinas Kesehatan Provinsi dan menginformasikan hasil ke rumah sakit
pengirim untuk kepentingan diagnosis dan penelusuran kontak. Pengumuman hasil kepada masyarakat
hanya dilakukan oleh pusat.

Gambar 2.11 Alur Pemeriksaan Spesimen COVID-1943

2.1.7 Tatalaksana43
1. Tatalaksana Pasien di Rumah Sakit Rujukan43
a. Terapi Suportif Dini dan Pemantauan43
1. Berikan terapi suplementasi oksigen segera pada pasien ISPA berat dan
distress pernapasan, hipoksemia, atau syok.
- Terapi oksigen dimulai dengan pemberian 5 L/menit dengan nasal
kanul dan titrasi untuk mencapai target SpO2 ≥90% pada anak dan
orang dewasa yang tidak hamil serta SpO2 ≥ 92%-95% pada pasien
hamil.
- Pada anak dengan tanda kegawatdaruratan (obstruksi napas atau
apneu, distres pernapasan berat, sianosis sentral, syok, koma, atau
kejang) harus diberikan terapi oksigen selama resusitasi untuk
mencapai target SpO2 ≥94%;
- Semua pasien dengan ISPA berat dipantau menggunakan pulse
oksimetri dan sistem oksigen harus berfungsi dengan baik, dan semua
alat-alat untuk menghantarkan oksigen (nasal kanul, sungkup muka
sederhana, sungkup dengan kantong reservoir) harus digunakan sekali
pakai.
- Terapkan kewaspadaan kontak saat memegang alat-alat untuk
menghantarkan oksigen (nasal kanul, sungkup muka sederhana,
sungkup dengan kantong reservoir) yang terkontaminasi dalam
pengawasan atau terbukti COVID-19.
2. Gunakan manajemen cairan konservatif pada pasien dengan ISPA berat
tanpa syok.
Pasien dengan ISPA berat harus hati-hati dalam pemberian cairan intravena,
karena resusitasi cairan yang agresif dapat memperburuk oksigenasi,
terutama dalam kondisi keterbatasan ketersediaan ventilasi mekanik.
3. Pemberian antibiotik empirik berdasarkan kemungkinan etiologi. Pada kasus
sepsis (termasuk dalam pengawasan COVID-19) berikan antibiotik empirik
yang tepat secepatnya dalam waktu 1 jam.
Pengobatan antibiotik empirik berdasarkan diagnosis klinis (pneumonia
komunitas, pneumonia nosokomial atau sepsis), epidemiologi dan peta
kuman, serta pedoman pengobatan. Terapi empirik harus di de-ekskalasi
apabila sudah didapatkan hasil pemeriksaan mikrobiologis dan penilaian
klinis.
4. Jangan memberikan kortikosteroid sistemik secara rutin untuk pengobatan
pneumonia karena virus atau ARDS di luar uji klinis kecuali terdapat alasan
lain.
Penggunaan jangka panjang sistemik kortikosteroid dosis tinggi dapat
menyebabkan efek samping yang serius pada pasien dengan ISPA
berat/SARI, termasuk infeksi oportunistik, nekrosis avaskular, infeksi baru
bakteri dan replikasi virus mungkin berkepanjangan. Oleh karena itu,
kortikosteroid harus dihindari kecuali diindikasikan untuk alasan lain.
5. Lakukan pemantauan ketat pasien dengan gejala klinis yang mengalami
perburukan seperti gagal napas, sepsis dan lakukan intervensi perawatan
suportif secepat mungkin.
6. Pahami pasien yang memiliki komorbid untuk menyesuaikan pengobatan
dan penilaian prognosisnya.
Perlu menentukan terapi mana yang harus dilanjutkan dan terapi mana yang
harus dihentikan sementara. Berkomunikasi secara proaktif dengan pasien
dan keluarga dengan memberikan dukungan dan informasi prognostik.
7. Tatalaksana pada pasien hamil, dilakukan terapi suportif dan penyesuaian
dengan fisiologi kehamilan.
Persalinan darurat dan terminasi kehamilan menjadi tantangan dan perlu
kehati-hatian serta mempertimbangkan beberapa faktor seperti usia
kehamilan, kondisi ibu dan janin. Perlu dikonsultasikan ke dokter
kandungan, dokter anak dan konsultan intensive care.
b. Manajemen Gagal Napas Hipoksemi dan ARDS43
1. Mengenali gagal napas hipoksemi ketika pasien dengan distress pernapasan
mengalami kegagalan terapi oksigen standar
Pasien dapat mengalami peningkatan kerja pernapasan atau hipoksemi
walaupun telah diberikan oksigen melalui sungkup tutup muka dengan
kantong reservoir (10 sampai 15 L/menit, aliran minimal yang dibutuhkan
untuk mengembangkan kantong; FiO2 antara 0,60 dan 0,95). Gagal napas
hipoksemi pada ARDS terjadi akibat ketidaksesuaian ventilasi-perfusi atau
pirau/pintasan dan biasanya membutuhkan ventilasi mekanik.
2. Oksigen nasal aliran tinggi (High-Flow Nasal Oxygen/HFNO) atau ventilasi
non invasif (NIV) hanya pada pasien gagal napas hipoksemi tertentu, dan
pasien tersebut harus dipantau ketat untuk menilai terjadi perburukan klinis.
- Sistem HFNO dapat memberikan aliran oksigen 60 L/menit dan FiO2
sampai 1,0; sirkuit pediatrik umumnya hanya mencapai 15 L/menit,
sehingga banyak anak membutuhkan sirkuit dewasa untuk
memberikan aliran yang cukup. Dibandingkan dengan terapi oksigen
standar, HFNO mengurangi kebutuhan akan tindakan intubasi. Pasien
dengan hiperkapnia (eksaserbasi penyakit paru obstruktif, edema paru
kardiogenik), hemodinamik tidak stabil, gagal multi-organ, atau
penurunan kesadaran seharusnya tidak menggunakan HFNO,
meskipun data terbaru menyebutkan bahwa HFNO mungkin aman
pada pasien hiperkapnia ringan-sedang tanpa perburukan. Pasien
dengan HFNO seharusnya dipantau oleh petugas yang terlatih dan
berpengalaman melakukan intubasi endotrakeal karena bila pasien
mengalami perburukan mendadak atau tidak mengalami perbaikan
(dalam 1 jam) maka dilakukan tindakan intubasi segera. Saat ini
pedoman berbasis bukti tentang HFNO tidak ada, dan laporan tentang
HFNO pada pasien MERS masih terbatas.
- Penggunaan NIV tidak direkomendasikan pada gagal napas hipoksemi
(kecuali edema paru kardiogenik dan gagal napas pasca operasi) atau
penyakit virus pandemik (merujuk pada studi SARS dan pandemi
influenza). Karena hal ini menyebabkan keterlambatan dilakukannya
intubasi, volume tidal yang besar dan injuri parenkim paru akibat
barotrauma. Data yang ada walaupun terbatas menunjukkan tingkat
kegagalan yang tinggi ketika pasien MERS mendapatkan terapi
oksigen dengan NIV. Pasien hemodinamik tidak stabil, gagal multi-
organ, atau penurunan kesadaran tidak dapat menggunakan NIV.
Pasien dengan NIV seharusnya dipantau oleh petugas terlatih dan
berpengalaman untuk melakukan intubasi endotrakeal karena bila
pasien mengalami perburukan mendadak atau tidak mengalami
perbaikan (dalam 1 jam) maka dilakukan tindakan intubasi segera.
- Publikasi terbaru menunjukkan bahwa sistem HFNO dan NIV yang
menggunakan interface yang sesuai dengan wajah sehingga tidak ada
kebocoran akan mengurangi risiko transmisi airborne ketika pasien
ekspirasi.

3. Intubasi endotrakeal harus dilakukan oleh petugas terlatih dan


berpengalaman dengan memperhatikan kewaspadaan transmisi airborne
Pasien dengan ARDS, terutama anak kecil, obesitas atau hamil, dapat
mengalami desaturasi dengan cepat selama intubasi. Pasien dilakukan pre-
oksigenasi sebelum intubasi dengan Fraksi Oksigen (FiO2) 100% selama 5
menit, melalui sungkup muka dengan kantong udara, bag-valve mask,
HFNO atau NIV dan kemudian dilanjutkan dengan intubasi.
4. Ventilasi mekanik menggunakan volume tidal yang rendah (4-8 ml/kg
prediksi berat badan, Predicted Body Weight/PBW) dan tekanan inspirasi
rendah (tekanan plateau <30 cmH2O).
Sangat direkomendasikan untuk pasien ARDS dan disarankan pada pasien
gagal napas karena sepsis yang tidak memenuhi kriteria ARDS.
 Perhitungkan PBW pria = 50 + 2,3 [tinggi badan (inci) -60], wanita =
45,5 + 2,3 [tinggi badan (inci)-60]
 Pilih mode ventilasi mekanik
 Atur ventilasi mekanik untuk mencapai tidal volume awal = 8 ml/kg
PBW
 Kurangi tidal volume awal secara bertahap 1 ml/kg dalam waktu ≤ 2
jam sampai mencapai tidal volume = 6ml/kg PBW
 Atur laju napas untuk mencapai ventilasi semenit (tidak lebih dari 35
kali/menit)
 Atur tidal volume dan laju napas untuk mencapai target pH dan
tekanan plateau
Hipercapnia diperbolehkan jika pH 7,30-7,45. Protokol ventilasi
mekanik harus tersedia. Penggunaan sedasi yang dalam untuk
mengontrol usaha napas dan mencapai target volume tidal. Prediksi
peningkatan mortalitas pada ARDS lebih akurat menggunakan
tekanan driving yang tinggi (tekanan plateau−PEEP) di bandingkan
dengan volume tidal atau tekanan plateau yang tinggi.
5. Pada pasien ARDS berat, lakukan ventilasi dengan prone position > 12 jam
per hari
Menerapkan ventilasi dengan prone position sangat dianjurkan untuk pasien
dewasa dan anak dengan ARDS berat tetapi membutuhkan sumber daya
manusia dan keahlian yang cukup.
6. Manajemen cairan konservatif untuk pasien ARDS tanpa hipoperfusi
jaringan
Hal ini sangat direkomendasikan karena dapat mempersingkat penggunaan
ventilator.
7. Pada pasien dengan ARDS sedang atau berat disarankan menggunakan
PEEP lebih tinggi dibandingkan PEEP rendah
Titrasi PEEP diperlukan dengan mempertimbangkan manfaat (mengurangi
atelektrauma dan meningkatkan rekrutmen alveolar) dan risiko (tekanan
berlebih pada akhir inspirasi yang menyebabkan cedera parenkim paru dan
resistensi vaskuler pulmoner yang lebih tinggi). Untuk memandu titrasi
PEEP berdasarkan pada FiO2 yang diperlukan untuk mempertahankan
SpO2. Intervensi recruitment manoueuvers (RMs) dilakukan secara berkala
dengan CPAP yang tinggi [30-40 cm H2O], peningkatan PEEP yang
progresif dengan tekanan driving yang konstan, atau tekanan driving yang
tinggi dengan mempertimbangkan manfaat dan risiko.
8. Pada pasien ARDS sedang-berat (td2/FiO2 <150) tidak dianjurkan secara
rutin menggunakan obat pelumpuh otot.
9. Pada fasyankes yang memiliki Expertise in Extra Corporal Life Support
(ECLS), dapat dipertimbangkan penggunaannya ketika menerima rujukan
pasien dengan hipoksemi refrakter meskipun sudah mendapat lung protective
ventilation.
Saat ini belum ada pedoman yang merekomendasikan penggunaan ECLS
pada pasien ARDS, namun ada penelitian bahwa ECLS kemungkinan dapat
mengurangi risiko kematian.
10. Hindari terputusnya hubungan ventilasi mekanik dengan pasien karena dapat
mengakibatkan hilangnya PEEP dan atelektasis. Gunakan sistem closed
suction kateter dan klem endotrakeal tube ketika terputusnya hubungan
ventilasi mekanik dan pasien (misalnya, ketika pemindahan ke ventilasi
mekanik yang portabel).

c. Manajemen Syok Septik


1. Kenali tanda syok septik
- Pasien dewasa: hipotensi yang menetap meskipun sudah dilakukan
resusitasi cairan dan membutuhkan vasopresor untuk mempertahankan
MAP ≥65 mmHg dan kadar laktat serum> 2 mmol/L.
- Pasien anak: hipotensi (Tekanan Darah Sistolik (TDS) < persentil 5
atau >2 standar deviasi (SD) di bawah normal usia) atau terdapat 2-3
gejala dan tanda berikut: perubahan status mental/kesadaran;
takikardia atau bradikardia (HR <90 x/menit atau >160 x/menit pada
bayi dan HR <70x/menit atau >150 x/menit pada anak); waktu
pengisian kembali kapiler yang memanjang (>2 detik) atau
vasodilatasi hangat dengan bounding pulse; takipnea; mottled skin
atau ruam petekie atau purpura; peningkatan laktat; oliguria;
hipertermia atau hipotermia.
Keterangan: Apabila tidak ada pemeriksaan laktat, gunakan MAP dan
tanda klinis gangguan perfusi untuk deteksi syok. Perawatan standar
meliputi deteksi dini dan tatalaksana dalam 1 jam; terapi antimikroba
dan pemberian cairan dan vasopresor untuk hipotensi. Penggunaan
kateter vena dan arteri berdasarkan ketersediaan dan kebutuhan
pasien.
2. Resusitasi syok septik pada dewasa: berikan cairan kristaloid isotonik 30
ml/kg. Resusitasi syok septik pada anak-anak: pada awal berikan bolus cepat
20 ml/kg kemudian tingkatkan hingga 40-60 ml/kg dalam 1 jam pertama.
3. Jangan gunakan kristaloid hipotonik, kanji, atau gelatin untuk resusitasi.
4. Resusitasi cairan dapat mengakibatkan kelebihan cairan dan gagal napas.
Jika tidak ada respon terhadap pemberian cairan dan muncul tanda-tanda
kelebihan cairan (seperti distensi vena jugularis, ronki basah halus pada
auskultasi paru, gambaran edema paru pada foto toraks, atau hepatomegali
pada anak-anak) maka kurangi atau hentikan pemberian cairan.
- Kristaloid yang diberikan berupa salin normal dan Ringer laktat.
Penentuan kebutuhan cairan untuk bolus tambahan (250-1000 ml pada
orang dewasa atau 10-20 ml/kg pada anak-anak) berdasarkan respons
klinis dan target perfusi. Target perfusi meliputi MAP >65 mmHg
atau target sesuai usia pada anak-anak, produksi urin (>0,5 ml/kg/jam
pada orang dewasa, 1 ml/kg/jam pada anak-anak), dan menghilangnya
mottled skin, perbaikan waktu pengisian kembali kapiler, pulihnya
kesadaran, dan turunnya kadar laktat.
- Pemberian resusitasi dengan kanji lebih meningkatkan risiko kematian
dan acute kidney injury (AKI) dibandingkan dengan pemberian
kristaloid. Cairan hipotonik kurang efektif dalam meningkatkan
volume intravaskular dibandingkan dengan cairan isotonik. Surviving
Sepsis menyebutkan albumin dapat digunakan untuk resusitasi ketika
pasien membutuhkan kristaloid yang cukup banyak, tetapi
rekomendasi ini belum memiliki bukti yang cukup (low quality
evidence).
5. Vasopresor diberikan ketika syok tetap berlangsung meskipun sudah
diberikan resusitasi cairan yang cukup. Pada orang dewasa target awal
tekanan darah adalah MAP ≥65 mmHg dan pada anak disesuaikan dengan
usia.
6. Jika kateter vena sentral tidak tersedia, vasopresor dapat diberikan melalui
intravena perifer, tetapi gunakan vena yang besar dan pantau dengan cermat
tanda-tanda ekstravasasi dan nekrosis jaringan lokal. Jika ekstravasasi
terjadi, hentikan infus. Vasopresor juga dapat diberikan melalui jarum
intraoseus.
7. Pertimbangkan pemberian obat inotrop (seperti dobutamine) jika perfusi
tetap buruk dan terjadi disfungsi jantung meskipun tekanan darah sudah
mencapai target MAP dengan resusitasi cairan dan vasopresor.
- Vasopresor (yaitu norepinefrin, epinefrin, vasopresin, dan dopamin)
paling aman diberikan melalui kateter vena sentral tetapi dapat pula
diberikan melalui vena perifer dan jarum intraoseus. Pantau tekanan
darah sesering mungkin dan titrasi vasopressor hingga dosis minimum
yang diperlukan untuk mempertahankan perfusi dan mencegah
timbulnya efek samping.
- Norepinefrin dianggap sebagai lini pertama pada pasien dewasa;
epinefrin atau vasopresin dapat ditambahkan untuk mencapai target
MAP. Dopamine hanya diberikan untuk pasien bradikardia atau
pasien dengan risiko rendah terjadinya takiaritmia. Pada anak-anak
dengan cold shock (lebih sering), epinefrin dianggap sebagai lini
pertama, sedangkan norepinefrin digunakan pada pasien dengan warm
shock (lebih jarang).

2. Terapi Etiologi/Definitif
Biarpun belum ada obat yang terbukti meyakinkan efektif melalui uji klinis,
China telah membuat rekomendasi obat untuk penangan COVID-19 dan
pemberian tidak lebih dari 10 hari. Rincian dosis dan administrasi sebagai
berikut:44
- IFN-alfa, 5 juta unit atau dosis ekuivalen, 2 kali/hari secara inhalasi;
- LPV/r, 200 mg/50 mg/kapsul, 2 kali 2 kapsul/hari per oral;
- RBV 500 mg, 2-3 kali 500 mg/hari intravena dan dikombinasikan
dengan IFN-alfa atau LPV/r;
- Klorokuin fosfat 500 mg (300 mg jika klorokuin), 2 kali/ hari per oral;
- Arbidol (umifenovir), 200 mg setiap minum, 3 kali/ hari per oral.

Selain China, Italia juga sudah membuat pedoman penanganan COVID-19


berdasarkan derajat keparahan penyakit:45
1. Asimtomatis, gejala ringan, berusia <70 tahun tanpa faktor risiko: observasi
klinis dan terapi suportif.
2. Gejala ringan, berusia >70 tahun dengan faktor risiko dan bergejala demam,
batuk, sesak napas, serta rontgen menunjukkan pneumonia: LPV/r 200
mg/50 mg, 2 x 2 tablet per hari; atau Darunavir/ritonavir (DRV/r) 800
mg/100 mg, 1 x 1 tablet per hari; atau Darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg,
1 x 1 tablet per hari; DAN klorokuin fosfat 2 x 500 mg/hari atau
hidroksiklorokuin (HCQ) 2 x 200 mg/hari. Terapi diberikan selama 5-20 hari
berdasarkan perubahan klinis.
3. Pada kasus membutuhkan terapi oksigen atau perburuk secara cepat, terapi
poin 2 dihentikan dan diganti remdesivir (RDV) 200 mg (hari 1) dilanjutkan
100 mg (hari 2-10) dan klorokuin 2 x 500 mg/hari atau HCQ 200 mg, 2 kali
perhari. Obat selama 5-20 hari, berdasarkan perubahan klinis. Jika nilai
Brescia-COVID respiratory severity scale (BCRSS) ≥2, berikan
deksametason 20 mg/hari selama 5 hari dilanjutkan 10 mg/hari selama 5 hari
dan/atau tocilizumab.
4. Pneumonia berat, ARDS/gagal napas, gagal hemodinamik, atau
membutuhkan ventilasi mekanik: RDV 200 mg (hari 1), 100 mg (hari 2-10);
DAN klorokuin fosfat 2 x 500 mg/hari atau HCQ 2 x 200 mg/ hari.
Kombinasi diberikan selama 5-20 hari. Jika RDV tidak tersedia, berikan
suspensi LPV/r 5 mL, 2 kali per hari atau suspensi DRV/r; DAN HCQ 2 x
200 mg/hari.
5. Terapi ARDS: deksametason 20 mg/hari selama 5 hari dilanjutkan 10
mg/hari selama 5 hari atau tocilizumab. Rekomendasi dosis tocilizumab
adalah 8 mg/kgBB pada ≥ 30 kg dan 12 mg/kgBB pada < 30 kg. Dapat
diberikan sebanyak 3 kali dengan jarak 8 jam bila dengan satu dosis
dianggap tidak ada perbaikan.
WHO sedang merencanakan uji klinis tidak tersamar dan multinasional terkait COVID-
19 bernama SOLIDARITY. Uji tersebut akan membuat empat kelompok, yaitu
kelompok LPV/r dan IFN-beta, kelompok LPV/r, kelompok CLQ atau HCQ, dan
kelompok remdesivir.46
BAB III
FAVIPIRAVIR PADA CORONAVIRUS

2.2 Favipiravir
2.2.1 Struktur Kimia
Favipiravir ditemukan dengan modifikasi kimia dari analog pirazin yang awalnya
diskrining oleh aktivitas virus anti-influenza in vitro dalam sel. Favipiravir adalah
inhibitor selektif dan kuat dari virus influenza RNA polymerase dan efektif terhadap
semua subtipe dan jenis virus influenza termasuk yang sensitif atau resisten terhadap
neuraminidase dan inhibitor M2 yang dipasarkan. Favipiravir menunjukkan kegiatan
anti-virus terhadap virus RNA lainnya. Data ini jelas menunjukkan bahwa favipiravir
adalah obat yang menjanjikan untuk pengobatan infeksi tidak hanya oleh virus influenza
tetapi juga berbagai macam virus RNA.47
Gambar 3.1 Struktur Kimia Fapiviravir47

2.2.2 Mekanisme Aksi


Favipiravir menghambat replikasi genom virus, yang paling bermanifestasi di
tengah siklus proliferasi virus dalam tes waktu penambahan obat. Aktivitas anti-virus
favipiravir dilemahkan dengan adanya nukleosida purin atau basa purin, menunjukkan
persaingan favipiravir dengan nukleosida purin daripada nukleosida pirimidin. Sel-sel
Madin Darby Canine Kidney (MDCK) digunakan dengan baik sebagai uji in vitro virus
influenza. Sel MDCK diobati dengan favipiravir, dan metabolit seluler dianalisis dengan
HPLC. Favipiravir ribofuranosyl-5′-trifosfat (favipiravir-RTP), favipiravir ribofuranose
(favipiravir-R) dan favipiravir ribofuranosyl-5′-monophosphate (favipiravir-RMP)
dideteksi. Hasil ini menunjukkan bahwa aktivasi favipiravir terjadi dalam sel.
Favipiravir-RTP disintesis secara kimia dan diuji untuk penghambatan aktivitas RNA
polimerase virus influenza sebagaimana dinilai dengan memasukkan 32P-GTP.
Favipiravir-RTP menghambat aktivitas RNA polimerase virus dalam konsentrasi mulai
dari nanomolar hingga mikromolar. Tidak ada favipiravir dan favipiravir-RMP yang
terkena influenza RNA-dependent RNA polimerase (RdRp) pada 100 µmol / L. Hasil ini
menunjukkan bahwa favipiravir mengerahkan aktivitas anti-viral sebagai pro-drug,
karena favipiravir adalah intra-seluler fosforibosilasi menjadi bentuk aktif, favipiravir-
RTP, yang menghambat replikasi virus dengan berinteraksi dengan viral RNA
polimerase.47,48
Mekanisme interaksi favipiravir-RTP dengan molekul RdRp belum sepenuhnya
dijelaskan. Dihipotesiskan bahwa favipiravir dapat disalahgunakan dalam RNA virus
yang baru lahir, atau favipiravir dapat bertindak dengan mengikat pada domain
polimerase yang dilestarikan, sehingga mencegah penggabungan nukleotida untuk
replikasi dan transkripsi RNA virus. Baru-baru ini diperlihatkan bahwa favipiravir
menginduksi mutagenesis yang mematikan selama infeksi virus influenza, dan
mengurangi titer virus baik pada multiplikasi infeksi yang rendah (0,0001 PFU / sel)
atau tinggi (10 PFU / sel) in vitro. Analisis sekuens dari berbagai klon nukleoprotein
(NP) mengungkapkan peningkatan jumlah G → A dan C → T atau C → T yang dapat
terdeteksi mutasi transisi, bersama dengan peningkatan frekuensi mutasi, dan perubahan
bersamaan dalam profil nukleotida gen NP. dianalisis dari berbagai klon. 49,50 Penelitian
sebelumnya menunjukkan bahwa favipiravir memiliki efek virucidal, yang melibatkan
mutagenesis oleh favipiravir dapat terlibat dalam berbagai jenis virus RNA.
Furuta dkk. melakukan uji ekstensi primer menggunakan ekstrak influenza H1N1
sebagai sumber untuk RdRp dan template RNA virus. Penambahan 5′Cap1 RNA ke
dalam campuran uji membuat cap-snatching dan transkripsi dilakukan. Di hadapan
favipiravir-RTP, molekul tunggal favipiravir-RTP dimasukkan ke dalam RNA yang
baru lahir, dan ekstensi untai diblokir, Jin dkk. menggunakan templat RNA sintetis
dirancang untuk membentuk struktur panhandle, dan kompleks PA / PB1 / PB2
rekombinan sebagai RdRp. Mereka menunjukkan bahwa favipiravir-RTP secara efisien
dimasukkan ke dalam untai RNA yang baru lahir, penggabungan molekul tunggal
favipiravir-RTP secara parsial mencegah ekstensi untai RNA, dan penggabungan ganda
molekul favipiravir-RTP sepenuhnya memblokir perpanjangan selanjutnya. Dua
penelitian ini menunjukkan bahwa favipiravir-RTP secara efisien menghambat
perluasan untai RNA virus, setelah dimasukkan ke dalam untai RNA virus.47,51
Representasi skematis dari aktivasi intraseluler dan mekanisme kerja favipiravir
digambarkan berdasarkan temuan favipiravir yang diperoleh sampai saat ini. Setelah
dimasukkan ke dalam sel pejamu, favipiravir mengalami fosforibosilasi dan fosforilasi
lebih lanjut untuk menjadi favipiravir-RTP, yang menghambat virus RdRp. Mekanisme
aksi favipiravir ini cukup unik, karena obat influenza yang dipasarkan menghambat
masuk atau keluarnya virus. Penghambatan selektif virus RdRp oleh favipiravir
berimplikasi pada spektrum anti-virus yang lebih luas. Investigasi lebih lanjut
diperlukan untuk mengklarifikasi korelasi antara aktivitas anti-virus dari virus RNA
oleh favipiravir dan penghambatan aktivitas RdRp mereka.52

Gambar 3.2 Representasi skematis dari mekanisme aktivasi favipiravir (Berdasarkan Furuta dkk.).
Favipiravir dimasukkan ke dalam sel, dan dikonversi menjadi favipiravir ribofuranosyl fosfat oleh enzim
sel inang. Bentuk trifosfat, favipiravir-RTP, menghambat aktivitas virus RNA polimerase influenza. 52
2.2.3 Indikasi
Favipiravir menghambat proliferasi virus RNA tetapi tidak pada virus DNA.
Favipiravir menunjukkan aktivitas anti-virus terhadap semua subtipe dari strain virus
influenza, termasuk tipe A, B dan C dalam penelitian yang menggunakan strain
laboratorium dari virus influenza dengan nilai konsentrasi efektif 50% (EC50) mulai
dari 0,014 hingga 0,55 ug / mL. 53 Favipiravir dievaluasi in vitro untuk kemampuan
memblokir proliferasi virus influenza yang representatif, termasuk strain A (H1N1), A
(H1N1) pdm09, A (H3N2), dan B; virus avian influenza sangat patogen A (H5N1)
diisolasi dari manusia. Strain ini mengandung yang resisten terhadap oseltamivir atau
zanamivir, dan beberapa yang resisten terhadap kedua inhibitor NA. Tercatat bahwa
favipiravir menunjukkan aktivitas anti-virus terhadap semua jenis yang diuji.
Favipiravir bukan sitotoksik untuk sel MDCK dengan konsentrasi sitotoksik 50%
(CC50)> 1000 μg / mL, menunjukkan suatu indeks antivirus yang tinggi.53

Gambar 3.3 Tes kerentanan virus influenza terhadap favipiravir dalam uji pengurangan plak dalam sel
MDCK (Berdasarkan Sleeman dkk). Virus influenza termasuk jenis A (H1N1), A (H1N1) pdm09, A
(H3N2), dan B; virus flu burung yang sangat patogen (H5N1) diisolasi dari manusia. Strain ini
mengandung yang resisten terhadap oseltamivir atau zanamivir, dan beberapa yang resisten terhadap
kedua inhibitor NA. Perubahan NA dideteksi oleh kriteria pengawasan (Sheu dkk). EC50, konsentrasi
efektif 50%. ○; ● Inhibitor NA sensitif, ●; Tahan Oseltamivir, ▲; Tahan Oseltamivir dan Zamanivir. 54,55

Efek favipiravir pada viral load diselidiki pada tikus yang terinfeksi virus influenza
H1N1 (A / California / 04/09). Pengobatan oral dengan favipiravir pada 60 dan 300
mg / kg / hari menurunkan viral load di paru-paru 3 dan 6 hari setelah infeksi.
Favipiravir menunjukkan kemanjuran anti-virus yang sama atau lebih kuat daripada
oseltamivir dan zanamivir dalam model infeksi murine dengan virus influenza A
(H1N1) pdm09.56 Selain itu, favipiravir secara signifikan lebih efektif daripada
oseltamivir pada model infeksi murine dengan tantangan virus dari Titer 100 kali lebih
tinggi dengan virus influenza A / PR / 8 (H1N1), atau dosis yang tertunda (hingga 96
jam setelah infeksi) di A / Duck / MN / 1525/81 (H5N1) model murine infeksius.57,58
Kombinasi agen anti-virus dengan mekanisme aksi yang berbeda digunakan untuk
meningkatkan efek terapeutik atau untuk mengurangi munculnya klon virus yang
resistan. Efek sinergis ditunjukkan oleh kombinasi favipiravir dengan oseltamivir dalam
model murine virus influenza. Kombinasi favipiravir dan oseltamivir secara signifikan
meningkatkan tingkat kelangsungan hidup tikus yang terinfeksi virus influenza A /
Victoria / 3/75 (H3N2), sementara keduanya agen tunggal saja menunjukkan efek
terbatas. Efek kombinasi serupa ditunjukkan pada tikus yang terinfeksi virus influenza
A / NWS / 33 (H1N1) atau A / Duck / MN / 1525/81 (H5N1). Hasil ini memberi kami
pilihan terapi yang lebih luas untuk pengobatan virus epidemi influenza yang kebal
terhadap agen anti-influenza yang ada atau untuk pasien yang parah.59
Demam berat dengan sindrom trombositopenia (SFTS), yang disebabkan oleh virus
SFTS (SFTSV), adalah penyakit menular virus baru-baru ini diidentifikasi. Terlepas
dari pentingnya medis penyakit ini, saat ini tidak ada vaksin atau terapi yang efektif
untuk SFTS. T-705 atau favipiravir, yang merupakan turunan pirazin, telah
menunjukkan aktivitas antivirus luas terhadap berbagai virus RNA. Penelitian ini
menunjukkan, untuk pertama kalinya dalam pengetahuan kami, kemanjuran T-705
dalam mengobati infeksi SFTSV dalam model tikus yang mematikan. T-705
menunjukkan kemanjuran tinggi dalam pengobatan infeksi SFTSV pada model tikus,
bahkan ketika perawatan dimulai setelah timbulnya penyakit.60

2.2.4 Kontraindikasi dan Efek Samping


Oleh karena itu, indeks selektif (SI = CC50 / EC50) adalah> 1, menunjukkan
bahwa T-705 memberikan aktivitas anti-influenza yang kuat tetapi tidak toksik pada sel
MDCK pada konsentrasi yang diuji. Untuk mengecualikan toksisitas mitokondria yang
diinduksi T-705, Baranovich dkk. menggunakan uji MTT yang menilai metabolisme
mitokondria seluler. Hasilnya, seperti yang dilaporkan oleh Furuta dkk, tidak
menunjukkan toksisitas mitokondria. Baranovich dkk. tidak menemukan sitotoksisitas
pada sel MDCK atau A549 pada konsentrasi setinggi 1.000 μM (data tidak
ditampilkan). Berdasarkan aktivitas antivirus dan sitotoksisitas T-705, Baranovich dkk.
memilih konsentrasi T-705 2 μM dan 0,5 μM untuk bagian awal dari virus H1N1
musiman dan pandemi. Untuk meningkatkan kemungkinan mutasi kumulatif,
Baranovich dkk. menggunakan periode inkubasi 72 jam untuk setiap bagian. Kami juga
menilai EC50 virus dalam sel A549; Namun, karena standar deviasi EC50 relatif tinggi
dalam sel-sel ini setelah 72 jam (data tidak ditampilkan), Baranovich dkk. menggunakan
garis sel MDCK dalam penelitian berikutnya.49,53
Namun, penelitian lanjut merujuk bahwa pengobatan favipiravir dapat
menyebabkan teratogenisitas dan / atau embriotoksisitas. Efek samping yang kurang
parah terkait dengan pengobatan favipiravir termasuk diare (6,3%), mual (0,8%),
muntah (0,5%) dan peningkatan kadar asam urat dalam darah (5,6%).47,61
2.3 Favipiravir pada Coronavirus
Karena dari penelitian sebelumnya dikatakan bahwa favipiravir dapat digunakan
dalam pengobatan infeksi tidak hanya oleh virus influenza tetapi juga berbagai macam
virus RNA, maka ada beberapa peneliti yang mengajukan favipiravir sebagai salah satu
opsi dalam pengobatan coronavirus. Selain itu obat-obatan di atas sudah termasuk
dalam Pedoman, favipiravir adalah obat yang membutuhkan perhatian. Favipiravir
disetujui untuk pengobatan influenza baru pada 15 Februari 2020 di Cina. Obat ini saat
ini sedang menjalani uji klinik dalam mengobati COVID-19. Favipiravir adalah jenis
baru inhibitor RNA-dependent RNA polimerase (RdRp). Selain aktivitas virus anti-
influenza, favipiravir mampu memblokir replikasi flavi, alpha, filo-, bunya-, arena-,
noro-, dan virus RNA lainnya. Favipiravir dikonversi menjadi bentuk fosforibosilasi
aktif (favipiravir-RTP) dalam sel dan dikenali sebagai substrat oleh RNA polimerase
virus, sehingga menghambat aktivitas RNA polimerase. Oleh karena itu, favipiravir
mungkin memiliki tindakan antivirus potensial pada SARS-CoV-2, yang merupakan
virus RNA. Pada tanggal 14 Februari, uji klinis favipiravir untuk pengobatan COVID-
19 yang diprakarsai oleh Clinical Medical Research Center of the National Infectious
Diseases and the Third People's Hospital of Shenzhen mencapai hasil yang
menjanjikan. Hasil awal dari total 80 pasien (termasuk kelompok eksperimen dan
kelompok kontrol) menunjukkan bahwa favipiravir memiliki tindakan antivirus yang
lebih kuat daripada lopinavir / ritonavir. Tidak ada reaksi merugikan yang signifikan
yang dicatat dalam kelompok pengobatan favipiravir, dan itu memiliki efek samping
yang secara signifikan lebih sedikit daripada kelompok lopinavir / ritonavir.47,62-64
BAB IV
KESIMPULAN

SARS-CoV-2 menyebabkan wabah penyakit pernafasan internasional yang oleh


WHO akhirnya disebut sebagai COVID-19 (awalnya disebut 2019 n-COV) dengan
kasus yang akhirnya ditetapakn sebagai pandemic oleh WHO. Spektrum COVID-19
mulai dari pernapasan ringan yang bisa sembuh sendiri, pneumonia progresif parah, keg
agalan multiorgan, hingga kematian. Pengobatannya pun masih merupakan hasil
penelitian dan belum ada pedoman khusus. Namun, fapiravir bisa dijadikan salah satu
pilihan terapi dimana tidak ada reaksi merugikan yang signifikan yang dicatat dalam
kelompok pengobatan favipiravir, dan itu memiliki efek samping yang secara signifikan
lebih sedikit daripada kelompok lopinavir / ritonavir.
DAFTAR PUSTAKA
1. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults
Hospitalized with Severe Covid-19.The New England Journal of Medicine. 2020
March 18. DOI: 10.1056/NEJMoa2001282
2. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019
novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020;395:497-506.
3. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99
cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study.
Lancet 2020;395:507-13.
4. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients
with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020
February 7 (Epub ahead of print).
5. Liu K, Fang YY, Deng Y, et al. Clinical characteristics of novel coronavirus cases
in tertiary hospitals in Hubei Province. Chin Med J (Engl) 2020 February 7 (Epub
ahead of print).
6. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients
infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet.
2020;395(10223):497-506.
7. World Health Organization. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) Situation
Report – 70 [Internet]. WHO; 2020 [updated 2020 March 30; cited 2020 March
31]. Available from: https://www.who.int/ docs/default-
source/coronaviruse/situation-reports/20200330- sitrep-70-covid-19.pdf?
sfvrsn=7e0fe3f8_2
8. World Health Organization. WHO Director-General’s opening remarks at the
media briefing on COVID-19 - 11 March 2020 [Internet]. 2020 [updated 2020
March 11]. Available from: https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-
general- s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---11- march-2020.
9. Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. Info Infeksi Emerging Kementerian
Kesehatan RI [Internet]. 2020 [updated 2020 March 30; cited 2020 March 31].
Available from: https:// infeksiemerging.kemkes.go.id/.
10. Furuta Y, Komeno T, Nakamura T. Favipiravir (T-705), a broad spectrum inhibitor
of viral RNA polymerase. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2017;93(7):449–463.
doi:10.2183/pjab.93.027
11. Riedel S, Morse S, Mietzner T, Miller S. Jawetz, Melnick, & Adelberg’s Medical
Microbiology. 28th ed. New York: McGraw- Hill Education/Medical; 2019. p.617-
22.
12. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, et al. A Novel Coronavirus from
Patients with Pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020;382(8):727-33.
13. Gorbalenya AE, Baker SC, Baric RS, de Groot RJ, Drosten C, Gulyaeva AA, et al.
The species Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: classifying
2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2. Nat Microbiol. 2020; published online
March 2. DOI: 10.1038/s41564-020-0695-z
14. Zhou P, Yang X-L, Wang X-G, Hu B, Zhang L, Zhang W, et al. A pneumonia
outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature.
2020;579(7798):270-3.
15. Rothan HA, Byrareddy SN. The epidemiology and pathogenesis of coronavirus
disease (COVID-19) outbreak. J Autoimmun. 2020; published online March 3.
DOI: 10.1016/j.jaut.2020.102433.
16. Zhang T, Wu Q, Zhang Z. Probable Pangolin Origin of SARS- CoV-2 Associated
with the COVID-19 Outbreak. Curr Biol. 2020; published online March 13. DOI:
10.1016/j.cub.2020.03.022
17. Chan JF-W, Kok K-H, Zhu Z, Chu H, To KK-W, Yuan S, et al. Genomic
characterization of the 2019 novel human-pathogenic coronavirus isolated from a
patient with atypical pneumonia after visiting Wuhan. Emerg Microbes Infect.
2020;9(1):221-36.
18. Zhang H, Penninger JM, Li Y, Zhong N, Slutsky AS. Angiotensin- converting
enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential
therapeutic target. Intensive Care Med. 2020; published online March 3. DOI:
10.1007/s00134-020- 05985-9
19. Han Y, Yang H. The transmission and diagnosis of 2019 novel coronavirus
infection disease (COVID-19): A Chinese perspective. J Med Virol. 2020;
published online March 6. DOI: 10.1002/ jmv.25749
20. van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH, Holbrook MG, Gamble A,
Williamson BN, et al. Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared
with SARS-CoV-1. N Engl J Med. 2020; published online March 17. DOI:
10.1056/NEJMc2004973
21. Liu Y, Gayle AA, Wilder-Smith A, Rocklöv J. The reproductive number of
COVID-19 is higher compared to SARS coronavirus. J Travel Med. 2020;27(2).
22. Bai Y, Yao L, Wei T, Tian F, Jin D-Y, Chen L, et al. Presumed Asymptomatic
Carrier Transmission of COVID-19. JAMA. 2020; published online February 21.
DOI: 10.1001/jama.2020.2565
23. Chen H, Guo J, Wang C, Luo F, Yu X, Zhang W, et al. Clinical characteristics and
intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant
women: a retrospective review of medical records. Lancet. 2020;395(10226):809-
15.
24. Xiao F, Tang M, Zheng X, Liu Y, Li X, Shan H. Evidence for gastrointestinal
infection of SARS-CoV-2. Gastroenterology. 2020; published online March 3.
DOI: 10.1053/j.gastro.2020.02.055
25. Ong SWX, Tan YK, Chia PY, Lee TH, Ng OT, Wong MSY, et al. Air, Surface
Environmental, and Personal Protective Equipment Contamination by Severe Acute
Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) From a Symptomatic Patient.
JAMA. 2020; published online March 4. DOI: 10.1001/jama.2020.3227
26. Kampf G, Todt D, Pfaender S, Steinmann E. Persistence of coronaviruses on
inanimate surfaces and their inactivation with biocidal agents. J Hosp Infect.
2020;104(3):246-51.
27. World Health Organization. Situation Report – 42 [Internet]. 2020 [updated 2020
March 02; cited 2020 March 15]. Available from:
https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200302-
sitrep-42-covid-19. pdf?sfvrsn=224c1add_2.
28. World Health Organization. Novel Coronavirus (2019-nCoV) Situation Report - 54
[Internet]. WHO; 2020 [updated 2020 March 15; cited 2020 March 30]. Available
from: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/2020
0314- sitrep-54-covid-19.pdf?sfvrsn=dcd46351_2.
29. Verity R, Okell LC, Dorigatti I, Winskill P, Whittaker C. Estimates of the severity
of coronavirus disease 2019: a model-based analysis Lancet Infect Dis 2020;
Published online March 30. DOI: 10.1016/ S1473-3099(20)30243-7
30. de Wit E, van Doremalen N, Falzarano D, Munster VJ. SARS and MERS: recent
insights into emerging coronaviruses. Nat Rev Microbiol. 2016;14(8):523-34.
31. Simmons G, Reeves JD, Rennekamp AJ, Amberg SM, Piefer AJ, Bates P.
Characterization of severe acute respiratory syndrome- associated coronavirus
(SARS-CoV) spike glycoprotein-mediated viral entry. Proc Natl Acad Sci U S A.
2004;101(12):4240-5.
32. Wang H, Yang P, Liu K, Guo F, Zhang Y, Zhang G, et al. SARS coronavirus entry
into host cells through a novel clathrin- and caveolae-independent endocytic
pathway. Cell Res. 2008;18(2):290-301.
33. Li G, Fan Y, Lai Y, Han T, Li Z, Zhou P, et al. Coronavirus infections and immune
responses. J Med Virol. 2020;92(4):424-32.
34. Qin C, Zhou L, Hu Z, Zhang S, Yang S, Tao Y, et al. Dysregulation of immune
response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020;
published online March 12. DOI: 10.1093/ cid/ciaa248.
35. Li X, Geng M, Peng Y, Meng L, Lu S. Molecular immune pathogenesis and
diagnosis of COVID-19. J Pharm Anal. 2020; published online March 5. DOI:
10.1016/j.jpha.2020.03.001
36. Fan YY, Huang ZT, Li L, Wu MH, Yu T, Koup RA, et al. Characterization of
SARS-CoV-specific memory T cells from recovered individuals 4 years after
infection. Arch Virol. 2009;154(7):1093-9.
37. Thevarajan I, Nguyen THO, Koutsakos M, Druce J, Caly L, van de Sandt CE, et al.
Breadth of concomitant immune responses prior to patient recovery: a case report
of non-severe COVID-19. Nat Med. 2020; published online March 16. DOI:
10.1038/s41591- 020-0819-2.
38. Zumla A, Hui DS, Azhar EI, Memish ZA, Maeurer M. Reducing mortality from
2019-nCoV: host-directed therapies should be an option. Lancet.
2020;395(10224):e35-e6.
39. Susilo A, Rumende CM, Pitoyo CW, Santoso WD, Yulianti M, et al.Coronavirus
Disease 2019: Review of Current Literatures. Jurnal Penyakit Dalam Indonesia.
2020; 7 (1): 45-67
40. Adhikari, S., Meng, S., Wu, Y. et al. Epidemiology, causes, clinical manifestation
and diagnosis, prevention and control of coronavirus disease (COVID-19) during
the early outbreak period: a scoping review. Infect Dis Poverty 9, 29 (2020).
https://doi.org/10.1186/s40249-020-00646-x
41. Direktorat Jenderal Pencegahan dan Pengendalian Penyakit. Pedoman
Kesiapsiagaan Menghadapi Coronavirus Disease (COVID-19) Maret 2020. Jakarta:
Kementerian Kesehatan Republik Indonesia; 2020.
42. Song CY, Xu J, He JQ, Lu YQ. COVID-19 early warning score: a multi-parameter
screening tool to identify highly suspected patients. medRxiv preprint. Published
online Mar 8. doi: 10.1101/2020.03.05.20031906.
43. Direktorat Jenderal Pencegahan dan Pengendalian Penyakit. Pedoman Pencegahan
dan Pengendalian Coronavirus Disease (COVID-19) Maret 2020. Jakarta:
Kementerian Kesehatan Republik Indonesia; 2020.
44. Dong L, Hu S, Gao J. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019
(COVID-19). Drug Discov Ther. 2020;14(1):58-60.
45. Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali. Vademecum per la cura delle
persone con malattia da COVI-19 Edizione 2.0, 13 marzo 2020. Lombardia: Società
Italiana di Malattie Infettive e Tropicali; 2020.
46. Kupferschmidt K, Cohen J. WHO launches global megatrial of the four most
promising coronavirus treatments [Internet]. 2020 [updated March 22 2020; cited
2020 March 26]. Available from: https://www.sciencemag.org/news/2020/03/who-
launches- global-megatrial-four-most-promising-coronavirus-treatments#.
47. Furuta Y, Komeno T, Nakamura T. Favipiravir (T-705), a broad spectrum inhibitor
of viral RNA polymerase. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2017;93(7):449–463.
doi:10.2183/pjab.93.027
48. Furuta Y., Takahashi K., Kuno-Maekawa M., Sangawa H., Uehara S., Kozaki K.,
Nomura N., Egawa H., Shiraki K. (2005) Mechanism of action of T-705 against
influenza virus. Antimicrob. Agents Chemother. 49, 981–986
49. Baranovich T., Wong S.S., Armstrong J., Marjuki H., Webby R.J., Webster R.G.,
Govorkova E.A. (2013) T-705 (favipiravir) induces lethal mutagenesis in influenza
A H1N1 viruses in vitro. J. Virol. 87, 3741–3751
50. de Ávila A.I., Gallego I., Soria M.E., Gregori J., Quer J., Esteban J.I., Rice C.M.,
Domingo E., Perales C. (2016) Lethal mutagenesis of Hepatitis C virus induced by
Favipiravir. PLoS One11, e0164691
51. Jin Z., Smith L.K., Rajwanshi V.K., Kim B., Deval J. (2013) The ambiguous base-
pairing and high substrate efficiency of T-705 (Favipiravir) ribofuranosyl 5′-
triphosphate towards influenza A virus polymerase. PLoS One 8, e68347.
52. Furuta Y., Gowen B.B., Takahashi K., Shiraki K., Smee D.F., Barnard D.L.
(2013) Favipiravir (T-705), a novel viral RNA polymerase inhibitor. Antiviral
Res. 100, 446–454.
53. Furuta Y., Takahashi K., Fukuda Y., Kuno M., Kamiyama T., Kozaki K., Nomura
N., Egawa H., Minami S., Watanabe Y., Narita H., Shiraki K. (2002) In vitro and in
vivo activities of anti-influenza virus compound T-705. Antimicrob. Agents
Chemother.46, 977–981. 
54. Sleeman K., Mishin V.P., Deyde V.M., Furuta Y., Klimov A.I., Gubareva L.V.
(2010) In vitro antiviral activity of Favipiravir (T-705) against drug-resistant
influenza and 2009 A(H1N1) viruses. Antimicrob. Agents Chemother. 54, 2517–
2524.
55. Sheu T.G., Deyde V.M., Okomo-Adhiambo M., Garten R.J., Xu X., Bright R.A.,
Butler E.N., Wallis T.R., Klimov A.I., Gubareva L.V. (2008) Surveillance for
neuraminidase inhibitor resistance among human influenza A and B viruses
circulating worldwide from 2004 to 2008. Antimicrob. Agents Chemother. 52,
3284–3292. 
56. Itoh Y., Shinya K., Kiso M., Watanabe T., Sakoda Y., Hatta M., Muramoto Y.,
Tamura D., Sakai-Tagawa Y., Noda T., Sakabe S., Imai M., Hatta Y., Watanabe S.,
Li C., Yamada S., Fujii K., Murakami S., Imai H., Kakugawa S., Ito M., Takano R.,
Iwatsuki-Horimoto K., Shimojima M., Horimoto T., Goto H., Takahashi K.,
Makino A., Ishigaki H., Nakayama M., Okamatsu M., Takahashi K., Warshauer D.,
Shult P.A., Saito R., Suzuki H., Furuta Y., Yamashita M., Mitamura K., Nakano K.,
Nakamura M., Brockman-Schneider R., Mitamura H., Yamazaki M., Sugaya N.,
Suresh M., Ozawa M., Neumann G., Gern J., Kida H., Ogasawara K., Kawaoka Y.
(2009) In vitro and in vivo characterization of new swine-origin H1N1 influenza
viruses. Nature 460, 1021–1025. [
57. Takahashi K., Furuta Y., Fukuda Y., Kuno M., Kamiyama T., Kozaki K., Nomura
N., Egawa H., Minami S., Shiraki K. (2003) In vitro and in vivo activities of T-705
and oseltamivir against influenza virus. Antivir. Chem. Chemother. 14, 235–241.
58. Sidwell R.W., Barnard D.L., Day C.W., Smee D.F., Bailey K.W., Wong M.H.,
Morrey J.D., Furuta Y. (2007) Efficacy of orally administered T-705 on lethal avian
influenza A (H5N1) virus infections in mice. Antimicrob. Agents Chemother. 51,
845–851.
59. Smee D.F., Hurst B.L., Wong M.H., Bailey K.W., Tarbet E.B., Morrey J.D., Furuta
Y. (2010) Effects of the combination of favipiravir (T-705) and oseltamivir on
influenza A virus infections in mice. Antimicrob. Agents Chemother. 54, 126–133.
60. Hideki T, Aiko F,Shuetsu F, Satoshi T, Tomoki Y, et al. Efficacy of T-705
(Favipiravir) in the. Treatment of Infections with Lethal Severe Fever with
Thrombocytopenia Syndrome Virus. mSphere. 2016, 1 (1) e00061-
15; DOI: 10.1128/mSphere.00061-15
61. L. a. W. Ministry of HealthRevisions of Precautions Baloxavir Marboxil.
PMDA (2019)
62. Dong L, Hu S, Gao J. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019
(COVID-19). Drug Discoveries & Therapeutics. 2020; 14(1):58-60.
63. Delang L, Abdelnabi R, Neyts J. Favipiravir as a potential countermeasure against
neglected and emerging RNA viruses. Antiviral Res. 2018; 153:85-94.
64. News. http://www.szdsyy.com/News/0a6c1e58-e3d0-4cd1- 867a-
d5524bc59cd6.html (accessed February 22, 2020). (in Chinese).
65.