1

I. PENDAHULUAN
Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS) atau yang juga disebut sebagai
hiperandrogenik anovulasi (HA), atau sindrom Stein-Leventhal, adalah salah satu
gangguan sistem endokrin yang paling umum yang memengaruhi wanita dalam usia
reproduksi. 1-3
Skrining sistematis wanita berdasarkan kriteria diagnostik National Institutes of
Health (NIH) memperkirakan bahwa 4–10% wanita usia reproduksi menderita
PCOS. Meskipun sebelumnya dianggap sebagai kelainan wanita dewasa, bukti
terbaru menunjukkan bahwa PCOS adalah sindrom seumur hidup, bermanifestasi
sejak usia prenatal. Bahkan, menurut kriteria diagnostik Rotterdam, prevalensi PCOS
pada remaja bervariasi antara minimal 3% dan maksimum 26%. Namun, prevalensi
penyakit pada anak-anak masih belum diketahui secara jelas.1,3,5,7-8
PCOS dapat digambarkan sebagai gangguan oligogenik dimana interaksi
sejumlah faktor genetik dan lingkungan menentukan fenotip heterogen, klinis, dan
biokimia. Meskipun etiologi genetik PCOS masih belum diketahui, riwayat keluarga
PCOS relatif umum, namun tautan keluarga ke PCOS tidak jelas. Kurangnya
informasi fenotipik mencegah analisis pemisahan formal. Meskipun demikian,
literatur saat ini menunjukkan bahwa pengelompokan PCOS dalam keluarga
menyerupai pola autosomal dominan.9-11
Faktor lingkungan yang terlibat dalam PCOS (misalnya obesitas) dapat
diperburuk oleh pilihan makanan yang buruk dan kurangnya aktivitas fisik,
meskipun agen infeksius dan toksin juga dapat berperan. Gambaran gangguan
reproduksi dan metabolisme dalam PCOS terkadang dapat dikembalikan dengan
modifikasi gaya hidup seperti penurunan berat badan dan olahraga.9,11-12
Patofisiologi PCOS melibatkan defek primer pada aksis hipotalamus-hipofisis,
sekresi dan aksi insulin, dan fungsi ovarium. Meskipun penyebab PCOS tidak
diketahui, PCOS telah dikaitkan dengan resistensi insulin dan obesitas. Insulin
membantu mengatur fungsi ovarium, dan ovarium merespons kelebihan insulin
dengan memproduksi androgen, yang dapat menyebabkan anovulasi. Penangkapan
maturasi folikel merupakan tanda bahwa ada kelainan ovarium.1,11-12
 2

Metformin adalah senyawa yang cukup lama diperkenalkan ke penggunaan klinis

di Eropa pada tahun 1957 dan hanya pada tahun 1995 di Amerika Serikat. Secara
kimia, ini adalah 1,1-dimethyl-biguanide hydrochloride, biguanid yang saat ini
digunakan sebagai agen antihiperglikemik oral untuk diabetes mellitus. Kurang lebih
15 tahun yang lalu dilaporkan untuk pertama kalinya bahwa penggunaan metabase
pada sekelompok pasien obesitas dengan polycystic ovarium syndrome (PCOS)
mampu mengurangi resistensi insulin. Selain itu, dalam waktu 6 bulan, pengobatan
tersebut secara signifikan mengurangi kadar androgen yang bersirkulasi dan berat
badan, bersamaan dengan terjadinya siklus menstruasi dan ovulasi yang lebih teratur.
Sejak saat itu, semakin banyak bukti jelas menunjukkan pentingnya penggunaan
metformin, tidak hanya di hadapan diabetes mellitus tipe 2, tetapi juga pada pasien
dengan PCOS dan hiperinsulinemia, menyelesaikan beberapa masalah seperti siklus
menstruasi, kesuburan, tingkat hormonal dan sindrom metabolik .13-14
Metformin menghambat produksi glukosa hepatik, menurunkan sintesis lipid,
meningkatkan oksidasi asam lemak dan menghambat glukoneogenesis yang
mengakibatkan penurunan sirkulasi insulin dan glukosa. Metformin meningkatkan
sensitivitas insulin pada tingkat sel dan juga tampaknya memiliki efek langsung
dalam ovarium. Oleh karena itu, tampaknya logis untuk mengantisipasi bahwa
perawatan penurunan insulin dan kepekaan terhadap insulin, seperti metformin, akan
memperbaiki gejala dan system reproduksi untuk wanita dengan PCOS.15

II. PCOS
2.1 Definisi
Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS) atau yang juga disebut sebagai
hiperandrogenik anovulasi (HA), atau sindrom Stein-Leventhal, adalah salah
satu gangguan sistem endokrin yang paling umum yang memengaruhi wanita
dalam usia reproduksi. Dijelaskan sejak 1935 oleh Stein dan Leventhal (1935),
ini mewakili suatu kondisi di mana perkiraan 10 kista kecil dengan diameter
berkisar antara 2 dan 9 mm berkembang pada satu atau kedua ovarium dan/atau
volume ovarium dalam setidaknya satu ovarium melebihi 10 ml.1-5
 3

PCOS adalah kondisi kompleks yang ditandai dengan peningkatan kadar

androgen, ketidakteraturan menstruasi, dan/atau kista kecil pada satu atau kedua
ovarium. Gangguan tersebut dapat berupa morfologis (ovarium polikistik) atau
sebagian besar bersifat biokimiawi (hiperandrogenemia). Hiperandrogenisme,
ciri klinis PCOS, dapat menyebabkan penghambatan perkembangan folikel,
mikrokista pada ovarium, anovulasi, dan perubahan menstruasi.9,16-17

2.2 Patofisiologi
PCOS tetap merupakan kondisi yang membingungkan, meskipun telah
dilakukan penelitian selama bertahun-tahun. Patofisiologi PCOS sangat
kompleks dan dianggap sebagai hasil interaksi antara genetika, epigenetik,
disfungsi ovarium, perubahan endokrin, neuroendokrin dan metabolisme, di
antara perubahan lainnya.18-20
Patologi ovarium adalah elemen utama PCOS.20 Pada wanita subur normal,
folikel tunggal matang dan mengalami ovulasi dari kumpulan folikel primordial
hadir dalam ovarium sejak lahir. Tingkat di mana folikel primordial dipilih
untuk pertumbuhan dikontrol ketat, untuk menjaga cadangan ovarium dan
memastikan kesuburan tetap utuh.21 Pada PCOS, ketidakseimbangan antara
androgen, Anti Mullerian Hormone (AMH) dan follicle stimulating hormone
(FSH), menyebabkan terhambatnya pertumbuhan folikel.22 AMH diproduksi
oleh sel granulosa ovarium dan penting dalam mencegah folikel primordial dari
transisi ke folikel primer. Gambaran polikistik ovarium pada PCOS yang khas
adalah karena sejumlah besar folikel primordial tumbuh dan mengalami
penghentian pertumbuhan selanjutnya.20 Kadar luteinizing hormone (LH) tinggi
diperlukan untuk sintesis androgen oleh sel teka ovarium. LH tinggi
dikombinasikan dengan kadar FSH rendah dan penurunan sintesis estradiol
melalui konversi androgen menghasilkan anovulasi karena tidak adanya folikel
yang dominan.18,23
Dibandingkan dengan wanita dengan siklus biasa, mereka yang dengan PCOS
umumnya menunjukkan peningkatan konsentrasi LH serum, kadar FSH normal
 4

rendah, dan peningkatan rasio LH: FSH. Peningkatan kadar LH serum hasil dari
dinamika sekresi LH abnormal, ditandai dengan peningkatan frekuensi denyut
LH, dan pada tingkat lebih rendah, juga dalam amplitudo denyut nadi.
Penurunan kadar FSH dihasilkan dari peningkatan frekuensi denyut GnRH, efek
umpan balik negatif dari peningkatan konsentrasi estron kronis (yang berasal
dari aromatisasi tingkat androstenedion yang meningkat), dan peningkatan kadar
inhibin B yang normal atau sedang (berasal dari folikel kecil).24

Grafik 1. Keadaan anovulasi persisten saat LH tinggi dan FSH rendah24

Resistensi insulin adalah komponen penting lain dari PCOS.20 Resistensi

insulin merupakan hasil dari pemanfaatan insulin jaringan yang tidak memadai
untuk metabolisme glukosa. Meskipun mekanisme pasti belum bisa dijelaskan,
faktor genetik, intra dan ekstra uterus dan adaptasi terhadap konsumsi bahan
makanan berenergi tinggi dianggap sebagai faktor yang menyebabkan Resistensi
insulin pada PCOS.25 Pubertas juga dianggap memiliki efek besar pada
hiperinsulinemia dan resistensi insulin. Selama pubertas, mungkin ada
 5

peningkatan sementara dalam kadar insulin dan IR. Peningkatan selanjutnya

pada insulin-like growth factor-1 (IGF-1) dan tingkat hormon pertumbuhan
berarti bahwa lebih banyak asam amino yang tersedia untuk pertumbuhan.26
Selama pubertas, hanya metabolisme glukosa yang dipengaruhi oleh resistensi
insulin sementara metabolisme protein terhindar.27 Pada PCOS, resistensi insulin
memengaruhi hati, jaringan adiposa, dan otot rangka. Namun, ovarium
steroidogenik dan kelenjar adrenal tetap peka terhadap aksi insulin.28 Efek lain
dari insulin adalah untuk menurunkan sintesis Sex Hormone Binding Globulin
(SHBG) di hati, yang mengakibatkan peningkatan kadar androgen bebas.29
Wanita dengan PCOS sering mengalami peningkatan serum insulin dan
resistensi insulin, terlepas dari konsentrasi androgen dan tingkat 'adipositas'
mereka.30

Gambar 1. Resistensi insulin pada PCOS24

Theca cell dari wanita dengan PCOS juga menunjukkan peningkatan

sensitivitas terhadap insulin, dibandingkan dengan mereka yang dari wanita
normal. Level fisiologis insulin dapat merangsang sintesis androgen dalam theca
cell wanita dengan PCOS, sedangkan konsentrasi insulin yang lebih tinggi
diperlukan dalam sel teka normal. Karena insulin juga mempotensiasi kerja LH,
 6

insulin dan LH bertindak secara sinergis untuk merangsang produksi androgen.24

Gambar 2. Perbandingan wanita normal dan wanita dengan PCOS24

2.3 Manifestasi Klinis31

Manifestasi klinis terkait dengan pathogenesis PCOS sendiri dimana terjadi
ketiakseimbangan antara rasio LH:FSH dan resisten insulin serta keberadaan
hormone androgen yang tinggi di dalam sirkulasi.
 7

Gambar 3. Skema Patogenesis PCOS31

2.3.1 Disfungsi Menstruasi

Disfungsi menstruasi pada wanita dengan PCOS dapat berkisar dari amenore
hingga oligomenorea hingga menometrorrhagia episodik dengan anemia. Pada
banyak wanita dengan PCOS, amenore dan oligomenore terjadi akibat
anovulasi. Dalam pengaturan ini, ovulasi yang gagal menghalangi produksi
progesteron dan kemudian juga penarikan progesteron untuk memicu
menstruasi. Amenore juga dapat terjadi akibat peningkatan kadar androgen pada
orang-orang dengan PCOS. Secara khusus, androgen dapat menetralkan estrogen
untuk menghasilkan atrofi endometrium. Oleh karena itu tidak jarang mengamati
amenore dan endometrium yang tipis pada pasien PCOS dengan kadar androgen
yang tinggi.
Berbeda dengan amenore, wanita dengan PCOS mungkin mengalami
 8

perdarahan yang berat dan tidak terduga. Pada wanita dengan PCOS ini,
progesteron tidak diproduksi karena anovulasi, dan hasil paparan estrogen
kronis. Ini menghasilkan stimulasi mitogenik endometrium yang konstan.
Ketidakstabilan penebalanendometrium menghasilkan pola perdarahan yang
tidak terduga.
Secara khas, oligomenore (kurang dari delapan periode menstruasi dalam 1
tahun) atau amenore (tidak adanya menstruasi selama 3 bulan atau lebih
berturut-turut) dengan PCOS dimulai dengan menarche. Sekitar 50 persen dari
semua gadis pasca menarche memiliki periode yang tidak teratur hingga 2 tahun
karena ketidakmatangan aksis hipotalamus-hipofisis-ovarium. Namun, pada
anak perempuan dengan PCOS, siklus menstruasi ovulasi bulanan tidak
ditetapkan pada pertengahan masa remaja, dan mereka biasanya terus memiliki
siklus yang tidak teratur.

2.3.2 Hiperandrogenisme
Kondisi ini biasanya dimanifestasikan secara klinis oleh hirsutisme, jerawat,
dan/atau alopesia androgenik. Sebaliknya, tanda-tanda virilisasi seperti
peningkatan massa otot, penurunan ukuran payudara, pendalaman suara, dan
klitoromegali bukan tipikal PCOS. Virilisasi mencerminkan tingkat androgen
yang lebih tinggi dan harus segera diselidiki untuk tumor ovarium atau kelenjar
adrenal yang memproduksi androgen.

2.3.2.1 Hirsutisme
Pada wanita, hirsutisme didefinisikan sebagai rambut terminal kasar, gelap,
dan terdistribusi dalam pola pria. Sindrom ovarium polikistik menyumbang 70
hingga 80 persen dari kasus hirsutisme.
Dalam folikel rambut, testosteron dikonversi oleh enzim 5α-reductase
menjadi dihidrotestosteron (DHT). Meskipun baik testosteron dan DHT
mengubah rambut pendek dan lembut, menjadi rambut terminal kasar, DHT jauh
lebih efektif daripada testosteron. Konversi tidak dapat dipulihkan, dan hanya
 9

rambut di area sensitif androgen yang diubah dengan cara ini menjadi rambut
terminal. Akibatnya, area yang paling umum terkena dengan pertumbuhan
rambut berlebih pada wanita dengan PCOS termasuk bibir atas, dagu, cambang,
dada, dan linea alba dari perut bagian bawah. Secara khusus, escutcheon adalah
istilah yang digunakan untuk menggambarkan pola rambut perut bagian bawah.
Pada wanita, pola segitiga menutupi mons pubis, sedangkan pada pria juga
meluas hingga linea alba untuk membentuk bentuk berlian.

Gambar 4. Hirsutisme dan Male Pattern Escutcheon31

Untuk mengukur tingkat hirsutisme untuk tujuan penelitian, sistem penilaian

Ferriman-Gallwey dikembangkan pada 1961 dan kemudian dimodifikasi pada
1981. Dalam sistem yang dimodifikasi, distribusi rambut abnormal dinilai di
sembilan area tubuh dan diberi skor dari 0 hingga 4. Peningkatan skor numerik
sesuai dengan kepadatan rambut yang lebih besar dalam area tertentu. Banyak
penyelidik mendefinisikan hirsutisme sebagai skor 8 atau lebih besar
menggunakan versi yang dimodifikasi.
 10

Gambar 5. Sistem Ferriman-Gallwey31

2.3.2.2 Acne
Acne vulgaris adalah temuan klinis yang sering pada remaja. Namun, jerawat
yang sangat persisten atau onset lambat harus menyarankan PCOS. Prevalensi
jerawat pada wanita dengan PCOS tidak diketahui, meskipun satu penelitian
menemukan bahwa 50 persen remaja dengan PCOS memiliki jerawat sedang.
Patogenesis jerawat vulgaris melibatkan empat faktor: penyumbatan pembukaan
folikel oleh hiperkeratosis, kelebihan produksi sebum, proliferasi
Propionibacterium acnes, dan peradangan. Pada wanita dengan androgen
berlebih, stimulasi berlebih dari reseptor androgen dalam unit pilosebaceous
menghasilkan peningkatan produksi sebum yang pada akhirnya menyebabkan
peradangan dan pembentukan yang dilakukan.
Seperti pada folikel rambut, testosteron diubah di dalam kelenjar sebaceous
menjadi metabolitnya yang lebih aktif, DHT, oleh 5a-reduktase. 5a-reduktase
memiliki dua isoenzim, tipe 1 dan tipe 2. Dari jumlah tersebut, isoenzim tipe 1
mendominasi di kelenjar sebaceous. Pada jenis kulit yang rentan terhadap
jerawat, seperti wajah, aktivitas isoenzim tipe 1 lebih besar dan menyiratkan
bahwa lebih banyak DHT diproduksi di kelenjar sebaceous ini.
 11

2.3.2.3 Alopesia
Alopesia androgenik wanita adalah temuan yang kurang umum pada wanita
dengan PCOS. Kerontokan rambut berlangsung lambat dan ditandai dengan
penipisan difus di mahkota dengan mempertahankan garis rambut frontal atau
dengan resesi bitemporal. Patogenesisnya melibatkan aktivitas 5a-reduktase
berlebih di folikel rambut yang menyebabkan peningkatan kadar DHT. Selain
itu, ada peningkatan ekspresi reseptor androgen pada orang-orang ini. Namun,
Alopecia mungkin mencerminkan penyakit serius lainnya. Untuk alasan ini,
wanita yang terkena juga harus dievaluasi untuk mengecualikan disfungsi tiroid,
anemia, atau penyakit kronis lainnya.

2.3.3 Disfungsi Endokrin Lain

2.3.3.1 Resistensi Insulin
Meskipun tidak dikarakterisasi dengan baik, hubungan antara resistensi
insulin, hiperandrogenisme, dan PCOS telah lama diakui. Kejadian resistensi
insulin yang tepat pada wanita dengan PCOS telah sulit dibedakan karena
kurangnya metode sederhana untuk menentukan sensitivitas insulin dalam
pengaturan kantor. Meskipun obesitas diketahui memperburuk resistensi insulin,
satu studi klasik menunjukkan bahwa baik wanita kurus dan obesitas dengan
PCOS memiliki peningkatan tingkat resistensi insulin dan DM tipe 2
dibandingkan dengan kontrol yang sesuai dengan berat badan tanpa PCOS.

2.3.3.2 Acanthosis Nigricans

Kondisi kulit ini ditandai oleh plak beludru abu-abu yang menebal yang
terlihat di daerah-daerah lentur seperti bagian belakang leher, aksila, lipatan di
bawah payudara, pinggang, dan selangkangan. Dianggap sebagai penanda kulit
dari resistensi insulin, acantosis nigricans dapat ditemukan pada individu dengan
atau tanpa PCOS. Resistensi insulin menyebabkan hiperinsulinemia, yang
diyakini merangsang keratinosit dan pertumbuhan fibroblast kulit, menghasilkan
perubahan kulit yang khas. Acanthosis nigricans lebih sering ditemukan pada
 12

wanita gemuk dengan PCOS (insiden 50 persen) dibandingkan dengan PCOS

dan berat badan normal (5 hingga 10 persen). Jarang, ini terlihat dengan sindrom
genetik atau keganasan pada saluran pencernaan, seperti adenokarsinoma
lambung atau pankreas.

2.3.3.3 Intoleransi Glukosa dan DM tipe 2

Wanita dengan PCOS berada pada peningkatan risiko gangguan toleransi
glukosa dan DM tipe 2. Berdasarkan pengujian toleransi glukosa oral wanita
gemuk dengan PCOS, prevalensi gangguan toleransi glukosa dan DM masing-
masing sekitar 30 persen dan 7 persen. Temuan serupa dilaporkan dalam
kelompok remaja gemuk dengan PCOS. Bahkan setelah disesuaikan dengan
indeks massa tubuh (IMT), wanita dengan PCOS tetap lebih cenderung memiliki
DM. Secara khusus, disfungsi sel β yang independen terhadap obesitas telah
dilaporkan pada pasien dengan PCOS.

2.3.3.4 Sindrom Metabolik dan Penyakit Kardiovaskular

Profil lipoprotein aterogenik klasik yang terlihat pada PCOS ditandai oleh
peningkatan lipoprotein densitas rendah (LDL) dan kadar trigliserida dan
kolesterol total: rasio lipoprotein densitas tinggi (HDL), dan oleh tingkat HDL
yang tertekan. Independen dari kadar kolesterol total, perubahan ini dapat
meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular pada wanita dengan PCOS.
Sindrom ini ditandai oleh resistensi insulin, obesitas, dislipidemia aterogenik,
dan hipertensi. Sindrom metabolik dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit
kardiovaskular (CVD) dan DM tipe 2. Sindrom ovarium polikistik memiliki
beberapa fitur endokrin dengan sindrom metabolik, meskipun bukti definitif
untuk peningkatan insiden CVD pada wanita dengan PCOS masih kurang.
Namun, dalam kelompok kecil wanita dengan PCOS, Dahlgren dan rekan
memperkirakan risiko relatif infark miokard.
Wanita dengan PCOS telah ditemukan memiliki insiden yang lebih besar dari
disfungsi diastolik ventrikel kiri dan peningkatan kekakuan arteri karotis interna
 13

dan eksterna. Selain itu, pada wanita yang terkena, beberapa penelitian telah
menemukan disfungsi endotel yang lebih besar, yang digambarkan sebagai
peristiwa awal dalam evolusi aterosklerosis.

2.3.3.5 Obstructive Sleep Apnea

Beberapa penelitian telah menentukan bahwa risiko sleep apnea adalah 30-40
kali lebih tinggi pada wanita dengan PCOS dibandingkan dengan kontrol yang
sesuai dengan berat badan. Bukti ini menunjukkan hubungan antara obstructive
sleep apnea dan kelainan metabolik dan hormon yang terkait dengan PCOS.
Mungkin ada dua subtipe PCOS, yaitu PCOS dengan atau tanpa obstructive
sleep apnea. Wanita PCOS dengan kondisi ini mungkin berisiko jauh lebih
tinggi untuk DM dan penyakit kardiovaskular daripada wanita dengan PCOS
yang tidak memiliki apnea tidur obstruktif.

2.3.3.6 Neoplasia Endometrium

Pada wanita dengan PCOS, tiga kali lipat peningkatan risiko kanker
endometrium telah dilaporkan. Hiperplasia endometrium dan kanker
endometrium adalah risiko jangka panjang dari anovulasi kronis, perubahan
neoplastik pada endometrium dirasakan timbul dari estrogen kronis yang tidak
dilawan. Selain itu, efek hiperandrogenisme dan hiperinsulinemia untuk
menurunkan kadar SHBG dan meningkatkan kadar estrogen yang bersirkulasi
dapat menambah risiko ini.
American College of Obstetricians dan Gynecologists (2000)
merekomendasikan penilaian endometrium pada wanita yang lebih tua dari 35
tahun dengan perdarahan abnormal, dan pada mereka yang lebih muda dari 35
tahun yang diduga memiliki pendarahan rahim yang bersifat anovulasi yang sulit
disembuhkan dengan manajemen medis .

2.3.3.7 Infertilitas
Infertilitas atau subfertilitas adalah keluhan yang sering pada wanita dengan
 14

PCOS dan hasil dari siklus anovulasi. Selain itu, pada wanita dengan infertilitas
sekunder karena anovulasi, PCOS adalah penyebab paling umum dan
Imenyumbang 80 hingga 90 persen kasus.

2.4 Diagnosis24
Dasar untuk diagnosis PCOS telah berubah dengan waktu dan kemajuan
dalam kedokteran dan teknologi terkait. Deskripsi awal gangguan ini didasarkan
pada temuan pembesaran ovarium, hirsutisme, dan disfungsi menstruasi.

Gambar 6. Alur Diagnosis PCOS31

 15

Munculnya tes hormon memindahkan fokus ke serum gonadotropin dan

konsentrasi androgen. Kemajuan terbaru dalam ultrasonografi dan pengakuan
akan pentingnya resistensi insulin dalam patofisiologi telah mengalihkan
perhatian pada morfologi ovarium dan konsekuensi metabolik dari gangguan
tersebut.
Ada tiga upaya terpisah dan berbeda untuk menetapkan atau memperbaiki
kriteria diagnostik untuk PCOS. Yang pertama adalah konferensi yang
disponsori oleh National Institute of Child Health and Human Development
(NICHD) pada tahun 1990, menyimpulkan bahwa kriteria utama untuk diagnosis
PCOS (dalam urutan kepentingan) adalah (1) hiperandrogenisme dan/atau
hiperandrogenemia, (2) disfungsi menstruasi, dan (3) eksklusi gangguan lain
yang diketahui memiliki presentasi klinis yang serupa. Yang kedua adalah
konferensi yang disponsori bersama oleh European Society for Human
Reproduction and Embryology (ESHRE) dan American Society for Reproductive
Medicine (ASRM), yang diadakan di Rotterdam, Belanda, pada tahun 2003,
menyimpulkan bahwa diagnosis PCOS harus didasarkan pada setidaknya dua
dari tiga kriteria utama, termasuk (1) oligo/anovulasi, (2) tanda-tanda klinis atau
biokimiawi dari hiperandrogenisme, dan (3) polikistik ovarium (sebagaimana
diidentifikasi dengan ultrasonografi), dan juga eksklusi gangguan kelebihan
androgen lainnya. Yang ketiga adalah yang ditunjuk oleh Androgen Excess and
PCOS (AE-PCOS) pada tahun 2006, menyimpulkan bahwa diagnosis PCOS
membutuhkan (1) hiperandrogenisme (hirsutisme dan/atau hiperandrogenemia),
(2) disfungsi ovarium (oligo/anovulasi dan/atau polikistik ovarium), dan (3)
mengesampingkan kelebihan androgen lainnya atau gangguan terkait.
Kriteria diagnostik NICHD 1990 asli didasarkan pada konsep tradisional
PCOS, membutuhkan bukti hiperandrogenisme (hiperandrogenemia dan/atau
hirsutisme) dan disfungsi menstruasi (oligo/amenorea). Kriteria ESHRE/ASRM
(“Rotterdam”) tahun 2003 berusaha mengenali dan mengakomodasi spektrum
gangguan yang lebih luas, mengenai polikistik ovarium sebagai bukti disfungsi
 16

ovarium dan termasuk wanita yang tidak memiliki hiperandrogenemia atau

hirsutisme. Kriteria AE-PCOS Society 2006 memungkinkan polikistik ovarium
dapat dianggap sebagai tanda disfungsi ovarium, tetapi sekali lagi menekankan
bahwa PCOS ditandai, pertama dan terutama, oleh hiperandrogenisme, termasuk
wanita dengan oligo/amenore atau ovarium polikistik, tetapi tidak termasuk
mereka yang tidak memiliki hiperandrogenemia atau hirsutisme.
PCOS memiliki fitur umum lainnya selain hiperandrogenisme dan disfungsi
ovulasi yang tidak termasuk dalam kriteria diagnostik, termasuk pola abnormal
sekresi gonadotropin, resistensi insulin, dan kelainan metabolisme terkait,
seperti dislipidemia.

Tabel 1. Eksklusi Gangguan Kelebihan Androgen24

Standar emas untuk mengevaluasi resistensi insulin adalah hyperinsulinemic

euglycemic clamp. Sayangnya, tes ini serta tes toleransi glukosa intravena (IV
GTT) membutuhkan jalur intravena dan pengambilan sampel yang seringdan
tidak praktis. Dengan demikian, penanda pengganti lain yang kurang sensitif
yang mengevaluasi resistensi insulin digunakan dan meliputi: tes toleransi
glukosa 2 jam, level insulin serum puasa, homeostasis model assessment of
insulin resistance (HOMAIR), (4) quantitative insulin sensitivity check
(QUICKI), and (5) rasio glukosa serum: insulin.31
Kriteria sonografi untuk ovarium polikistik dari konferensi Rotterdam 2003
mencakup 12 kista kecil (diameter 2-9 mm) atau volume ovarium yang
meningkat (10 mL) atau keduanya. Seringkali ada peningkatan jumlah stroma
 17

relatif terhadap jumlah folikel. Hanya satu ovarium dengan temuan ini yang
cukup untuk menentukan PCOS. Namun, kriteria tidak berlaku untuk wanita
yang menggunakan pil kontrasepsi oral kombinasi.31

Gambar 7. USG Transvaginal menunjukkan kista hipoekoik multipel31

2.5 Tatalaksana
Pilihan pengobatan untuk setiap gejala PCOS tergantung pada tujuan wanita
dan tingkat keparahan disfungsi endokrin. Dengan demikian, wanita anovulasi
yang menginginkan kehamilan akan menjalani perawatan yang sangat berbeda
dari remaja dengan ketidakteraturan menstruasi dan jerawat. Pasien sering
mencari pengobatan untuk keluhan tunggal dan mungkin melihat berbagai
spesialis dari dokter kulit, ahli gizi, ahli estetika, dan ahli endokrin sebelum
dievaluasi oleh dokter kandungan.31

2.5.1 Non-Farmakologis
Wanita dengan PCOS yang memiliki interval siklus yang cukup teratur (8
hingga 12 mens per tahun) dan memiliki hiperandrogenisme ringan dapat
memilih untuk tidak diobati. Pada wanita ini, bagaimanapun, skrining periodik
untuk dislipidemia dan diabetes mellitus lebih diutamakan.
 18

Untuk wanita gemuk dengan PCOS, perubahan gaya hidup yang difokuskan
pada diet dan olahraga sangat penting. Bahkan sejumlah kecil penurunan berat
badan (5 persen dari berat badan) dapat menghasilkan pemulihan siklus ovulasi
normal pada beberapa wanita. Peningkatan ini hasil dari pengurangan kadar
insulin dan androgen, yang terakhir dimediasi melalui peningkatan kadar SHBG.
Diet optimal yang paling baik meningkatkan sensitivitas insulin tidak diketahui.
Diet tinggi karbohidrat meningkatkan tingkat sekresi insulin, sedangkan diet
tinggi protein dan lemak menurunkan tingkat tersebut. Namun, diet protein
sangat tinggi berkaitan dengan stres pada fungsi ginjal. Selain itu, mereka hanya
mampu menurunkan berat badan jangka pendek pada awalnya dengan manfaat
yang lebih rendah dari waktu ke waktu. Dengan demikian, nampak bahwa diet
rendah kalori yang seimbang menawarkan manfaat paling besar dalam
mengobati wanita gemuk dengan PCOS.
Olahraga diketahui memiliki efek menguntungkan dalam merawat pasien
dengan DM tipe 2. Beberapa penelitian, bagaimanapun, telah melihat secara
khusus efek latihan pada aksi insulin dan fungsi reproduksi pada wanita dengan
PCOS. Selain DM, wanita dengan PCOS mungkin memiliki faktor risiko
komorbiditas untuk CVD. Pada pasien dengan PCOS, olahraga telah terbukti
meningkatkan kapasitas kardiovaskular.

2.5.2 Farmakologis dan Bedah31

Pengobatan lini pertama untuk penyimpangan menstruasi adalah pil
kontrasepsi oral kombinasi, yang akan menginduksi siklus menstruasi yang
teratur. Selain itu, pil kontrasepsi oral kombinasi mengurangi kadar androgen.
Secara khusus, pil kontrasepsi oral kombinasi menekan pelepasan gonadotropin,
yang menghasilkan penurunan produksi androgen ovarium. Selain itu,
komponen estrogen meningkatkan kadar SHBG. Terakhir, komponen progestin
memusuhi efek proliferatif estrogen endometrium, sehingga mengurangi risiko
hiperplasia endometrium akibat estrogen yang tidak terlawan.
Secara teoritis, pil kontrasepsi oral kombinasi yang mengandung progestin
 19

dengan sifat androgenik lebih sedikit lebih disukai. Progestin semacam itu
termasuk norethindrone; progestin generasi ketiga, seperti norges-timate atau
desogestrel; atau progestin drospirenone yang lebih baru. Namun, tidak ada pil
pil kontrasepsi oral kombinasi yang menunjukkan keunggulan dibandingkan
dengan yang lain dalam mengurangi hirsutisme. Pilihan alternatif kombinasi
kontrasepsi hormonal termasuk patch kontrasepsi dan cincin vagina.
Dalam memulai terapi, jika menstruasi terakhir seorang wanita lebih dari 4
minggu sebelumnya, tes kehamilan diindikasikan. Jika negatif, progesteron
diberikan untuk menghasilkan perdarahan penarikan sebelum inisiasi pil
kontrasepsi oral kombinasi. Rejimen yang khas meliputi: medroxyprogesterone
acetate (MPA) (Provera), 10 mg per oral setiap hari selama 10 hari; MPA, 10
mg per oral dua kali sehari selama 5 hari; atau progesteron mikro (Prometrium),
200 mg oral setiap hari selama 10 hari. Pasien dinasihati bahwa perdarahan
diharapkan dimulai setelah menyelesaikan pengobatan dengan progestin.
Pada pasien yang tidak cocok dengan kontrasepsi hormon kombinasi,
progesterone withdrawal dianjurkan setiap 1 hingga 3 bulan. Contoh rejimen
yang digunakan meliputi: MPA, 5 hingga 10 mg sehari setiap hari selama 12
hari, atau progesteron mikro, 200 mg per malam setiap malam selama 12 hari.
Pasien harus diberi tahu bahwa progestin intermiten tidak akan mengurangi
gejala jerawat atau hirsutisme, dan mereka juga tidak akan memberikan
kontrasepsi.
Selain itu, kadang terapi juga menyertakan sensitizer insulin. Meskipun
penggunaan sensitizer insulin dalam PCOS belum disetujui oleh Food and Drug
Administration (FDA), mereka telah ditemukan semakin bermanfaat untuk
masalah metabolisme dan ginekologis. Metformin adalah yang paling sering
diresepkan, terutama pada wanita dengan toleransi glukosa dan resistensi insulin
terganggu. Obat ini meningkatkan sensitivitas insulin perifer dengan mengurangi
produksi glukosa hati dan meningkatkan sensitivitas jaringan target terhadap
insulin. Metformin menurunkan kadar androgen pada wanita kurus dan obesitas,
yang menyebabkan peningkatan ovulasi spontan.
 20

Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa hingga 40 persen wanita

anovulasi dengan PCOS akan mengalami ovulasi, dan banyak yang akan
mencapai kehamilan dengan metformin saja. Metformin adalah obat kategori B
dan aman digunakan sebagai agen induksi ovulasi. Dengan demikian, dapat
digunakan sendiri atau bersamaan dengan obat lain seperti klomifen sitrat.
Secara khusus, metformin telah terbukti meningkatkan respon ovulasi terhadap
klomifen sitrat pada pasien yang sebelumnya resisten klomifen.
Meskipun reseksi ovarium sekarang jarang dilakukan, laparoscopic ovarian
drilling telah menunjukkan pengembalian ovulasi dalam jumlah yang signifikan
terutama pada wanita yang resisten klomifen sitrat. Lebih jarang, ooforektomi
merupakan pilihan yang tersedia untuk wanita yang tidak memperdulikan
fertilitas dimana mereka lebih menghindari tanda dan gejala hipertekosis
ovarium dan hiperandrogenisme berat.

III. METFORMIN
3.1 Metformin
Metformin berasal dari galegine, produk alami dari tanaman Galega
officinalis, yang digunakan dalam pengobatan herbal di Eropa abad pertengahan.
Galegine diuji sebagai agen penurun glukosa pada manusia pada tahun 1920-an
tetapi ternyata terlalu beracun. Pada waktu yang hampir bersamaan, dua turunan
sintetik dari galegine, metformin dan fenformin, pertama kali disintesis dan
diuji, meskipun mereka tidak diperkenalkan untuk penggunaan klinis sampai
tahun 1950-an. Secara kimia, galegine adalah turunan isoprenil dari guanidin,
sedangkan metformin adalah biguanida yang mengandung dua molekul guanidin
yang digabungkan dengan substitusi tambahan. Tidak seperti kebanyakan obat
modern, metformin karena itu berasal dari produk alami yang digunakan dalam
pengobatan herbal dan tidak dirancang untuk menargetkan jalur atau mekanisme
penyakit tertentu.32
 21

3.2 Senyawa Kimia Metformin

Metformin atau 1,1-dimethylbiguanide hydrochloride merupakan agen
biguanid hipoglikemik yang digunakan dalam pengobatan diabetes mellitus yang
tidak tergantung insulin serta tidak mempan dengan modifikasi diet. Metformin
memiliki nama IUPAC yaitu 3-(diaminomethylidene)-1,1-
dimethylguanidine;hydrochloride serta rumus molekul C4H12ClN5. Metformin
meningkatkan kontrol glikemik dengan meningkatkan sensitivitas insulin dan
mengurangi penyerapan glukosa usus. Metformin Hidroklorida adalah garam
hidroklorida dari biguanide metformin dengan aktivitas antihiperglikemik dan
antineoplastik potensial.33

Gambar 8. Struktur Kimia Metformin33

3.3. Metabolisme Metformin

Metformin tidak dimetabolisme dan tidak berubah sepanjang perjalanan
dalam tubuh. Konsentrasi metformin di hati tiga sampai lima kali lipat lebih
tinggi dari pada vena portal (40-70 μmol/L) setelah dosis terapi tunggal (20
mg/kg/hari pada manusia atau 250 mg/kg/hari pada tikus), dan metformin dalam
sirkulasi umum adalah 10-40 μmol/L . Karena efek antihiperglikemik metformin
terutama disebabkan oleh penghambatan keluaran glukosa hepatik dan
 22

konsentrasi metformin dalam hepatosit jauh lebih tinggi daripada dalam darah,
oleh karena itu hati dianggap sebagai situs utama fungsi metformin. Memang,
hati telah menjadi fokus sebagian besar penelitian metformin sejauh ini, dan
mekanisme hati metformin yang telah disarankan termasuk aktivasi AMPK
melalui hati kinase B1 dan penurunan muatan energi, penghambatan glukagon-
menginduksi produksi cAMP dengan memblokir adenylyl cyclase, peningkatan
rasio AMP/ATP dengan membatasi NADH-koenzim Q oxidoreductase
(kompleks I) dalam rantai transpor elektron mitokondria (walaupun pada
konsentrasi metformin tinggi, ∼5 mmol/L), dan, baru-baru ini, pengurangan
metabolisme laktat dan gliserol menjadi glukosa melalui perubahan redoks
dengan menghambat mitokondria gliserofosfat dehidrogenase.34-41
Perlu dicatat bahwa 50% metformin yang tersisa, yang tidak diserap,
terakumulasi di mukosa usus distal usus kecil pada konsentrasi 30- hingga 300
kali lipat lebih besar daripada dalam plasma dan akhirnya dihilangkan dengan
tinja. Namun, pada manusia, efek usus metformin sebagian besar tetap tidak
jelas, meskipun beberapa proposal telah disarankan dari percobaan pada hewan
termasuk penyerapan glukosa usus tertunda, penambahan produksi laktat oleh
enterosit, peningkatan sekresi hormon gastrointestinal atau peptida yang
mengandung peptida seperti glukagon seperti asam empedu 1, asam empedu
metabolisme, dan peran potensial mikrobiota usus.34

3.4 Farmakodinamik Dan Farmakokinetik Metformin42

Metformin tidak dimetabolisme dan diekskresikan dalam bentuk yang tidak
berubah dalam urin, dengan waktu paruh ~5 jam. Rata-rata pembersihan ginjal
(CLr) adalah 510 ± 120 ml/menit. Sekresi tubular aktif di ginjal adalah rute
utama eliminasi metformin. Obat ini didistribusikan secara luas ke jaringan
tubuh termasuk usus, hati, dan ginjal oleh transporter kation organik.
Penyerapan metformin dalam usus terutama dimediasi oleh plasma membran
monoamine transporter (PMAT, disandikan oleh gen SLC29A4), yang
diekspresikan pada sisi luminal dari enterosit. Namun, saat ini tidak ada data in-
 23

vivo tentang peran PMAT dalam disposisi dan efek farmakologis dari
metformin. OCT3 (gen SLC22A3) juga diekspresikan pada batas enterosit dan
dapat berkontribusi pada penyerapan metformin. Selain itu, OCT1 (gen
SLC22A1), yang diekspresikan pada membran basolateral dan sitoplasma
enterosit, dapat memfasilitasi transfer metformin ke dalam cairan interstitial.

Gambar 9. Jalur farmakokinetik Metformin42

Penyerapan hepatik metformin dimediasi terutama oleh OCT1 (SLC22A1)

dan mungkin oleh OCT3 (SLC22A3). Kedua transporter diekspresikan pada
membran basolateral hepatosit [6,10-12]. Pada tikus yang kekurangan OCT1,
 24

konsentrasi metformin hati di hati secara signifikan lebih rendah daripada tikus
kontrol, menunjukkan bahwa OCT1 sangat penting untuk pengambilan
metformin hepatik. Selain itu, efek penurunan glukosa pada metformin tidak ada
pada tikus yang kekurangan OCT1. Metformin juga merupakan substrat yang
baik untuk human multidrug and toxin extrusion 1 (MATE1, disandikan oleh
gen SLC47A1) dan MATE2-K (gen SLC47A2). MATE1 (SLC47A1) sangat
diekspresikan di hati, ginjal, dan otot rangka, dan dapat berkontribusi terhadap
ekskresi metformin dari hati dan ginjal.
Penyerapan metformin dari sirkulasi ke dalam sel epitel ginjal terutama
difasilitasi oleh OCT2 (gen SLC22A2), yang diekspresikan terutama pada
membran basolateral di tubulus ginjal. Ekskresi metformin ginjal dari sel tubulus
ke lumen dimediasi melalui MATE1 (SLC47A1) dan MATE2-K (SLC47A2).
MATE1 dan MATE2-K diekspresikan dalam membran apikal sel tubulus
proksimal ginjal, dan penelitian pada individu sehat menunjukkan bahwa mereka
berkontribusi pada ekskresi metformin ginjal. OCT1 juga tampaknya
diekspresikan pada sisi domain apikal dan subapikal dari tubulus proksimal dan
distal di ginjal, dan dapat memainkan peran penting dalam reabsorpsi metformin
dalam tubulus ginjal. PMAT (gen SLC29A4) diekspresikan pada membran
apikal sel epitel ginjal, dan mungkin memainkan peran dalam reabsorpsi
metformin ginjal. Namun, belum ada data in-vivo yang mendukung peran ini.
Selain itu, P-gp (gen ABCB1) dan BCRP (gen ABCG2) terlibat dalam
penghabisan metformin melintasi membran apikal plasenta.
Karena metformin tidak dimetabolisme di hati, interaksi obat-obat melalui
penghambat transporter metformin (OCT dan MATE) relevan secara klinis.
Polimorfisme genetik dalam gen transporter ini juga cenderung memiliki
dampak langsung pada farmakokinetik metformin dan variabilitas dalam respons
obat (lihat bagian Farmakogenomik). Studi interaksi obat-obat terbaru
menunjukkan bahwa inhibitor pompa proton menghambat pengambilan
metformin in vitro dengan menghambat OCT1, OCT2, dan OCT3. Obat
antidiabetik oral repaglinide dan rosiglitazone juga menghambat transportasi
 25

metformin yang dimediasi OCT1 in vitro. H2 blocker cimetidine dikaitkan

dengan penurunan sekresi tubular ginjal dan peningkatan paparan sistemik
terhadap metformin ketika kedua obat diberikan bersamaan. Penghambatan
MATE, tetapi tidak OCT2, adalah mekanisme yang mungkin mendasari
interaksi obat-obat dengan simetidin pada eliminasi ginjal. Sebuah studi baru-
baru ini menunjukkan potensi interaksi antara obat-obat yang dimediasi
transporter antara metformin dan inhibitor tirosin kinase spesifik (misalnya
imatinib, nilotinib, gefitinib, dan erlotinib), yang mungkin memiliki implikasi
klinis dalam disposisi, kemanjuran, dan toksisitas metformin.
Metformin menurunkan basal dan gula darah post prandial. Ini bekerja
terutama dengan menekan produksi glukosa hepatik yang berlebihan, melalui
pengurangan glukoneogenesis. Efek potensial lain dari metformin termasuk
peningkatan penyerapan glukosa, peningkatan pensinyalan insulin, penurunan
asam lemak dan sintesis trigliserida, dan peningkatan oksidasi asam lemak β.
Metformin juga dapat meningkatkan pemanfaatan glukosa dalam jaringan
perifer, dan mungkin mengurangi asupan makanan dan penyerapan glukosa
usus. Karena metformin tidak menstimulasi sekresi insulin endogen, metformin
tidak menyebabkan hipoglikemia atau hiperinsulinemia, yang merupakan efek
samping umum yang terkait dengan obat antidiabetik lainnya.
Mekanisme molekuler yang mendasari aksi metformin tampaknya kompleks
dan tetap menjadi topik perdebatan. Namun, ada kesepakatan umum bahwa
pemberian metformin menghasilkan fosforilasi dan aktivasi protein kinase
teraktivasi-AMP (AMPK) di hati, yang pada gilirannya dapat menyebabkan
beragam efek farmakologis, termasuk penghambatan sintesis glukosa dan lipid.
Meskipun rute spesifik fosforilasi AMPK belum jelas, komponen molekul LKB1
/ STK11 dan ATM telah terbukti berperan dalam fosforilasi AMPK di hadapan
metformin. Namun, ATM, LKB1, dan AMPK bukanlah target langsung dari
metformin. Sebuah penelitian baru-baru ini menggunakan tikus AMPK-
knockout spesifik-hati telah menunjukkan bahwa penghambatan produksi
glukosa hepatik oleh metformin dipertahankan, menunjukkan bahwa metformin
 26

dapat menghambat glukoneogenesis hepatik dengan cara LKB1-independen dan

AMPK-independen [33]. Temuan dari penelitian ini masih belum direplikasi,
dan oleh karena itu, peran AMP kinase dalam penghambatan glukoneogenesis
masih dapat dipertimbangkan. Dalam sebuah penelitian terpisah pada tikus-tikus
Oct-1-KO, metformin keduanya mengaktifkan AMPK dan mengurangi
glukoneogenesis. Kelompok yang terpisah juga menyimpulkan bahwa
metformin menghambat glukoneogenesis hati melalui regulasi AMPK yang
bergantung pada SHP. Oleh karena itu, pengurangan glukoneogenesis dapat
terjadi dengan dua cara, tergantung AMPK dan independen AMPK. Meskipun
target langsung tidak sepenuhnya dijelaskan, metformin secara spesifik
menghambat kompleks I dari rantai pernapasan mitokondria, menunjukkan
bahwa penghambatan ini dapat mengaktifkan AMPK dengan meningkatkan
rasio AMP: ATP seluler. AMPK adalah pengatur seluler utama metabolisme
lemak dan glukosa. AMPK teraktivasi memfosforilasi dan menonaktifkan
HMG-CoA reduktase (disandikan oleh gen HMGCR), MTOR (target
rapamycin); ACC-2 (disandikan oleh gen ACACB); ACC (disandikan oleh gen
ACACA), gliserol-3-fosfat asiltransferase (disandikan oleh gen GPAM); dan
protein yang mengikat unsur respons karbohidrat. Aktivasi AMPK oleh
metformin juga menekan ekspresi SREBP-1 (dikodekan oleh gen SREBF1),
faktor transkripsi lipogenik kunci. AMPK terfosforilasi juga mengaktifkan
SiRT1 dan meningkatkan ekspresi Pgc-1a (dikodekan oleh gen PPARGC1A)
dalam nukleus, yang mengarah ke aktivasi hilir biogenesis mitokondria.
Metformin mengganggu koaktivasi PXR dengan SRC1, yang mengakibatkan
downregulasi ekspresi gen CYP3A4. Akhirnya, AMPK teraktivasi menghasilkan
peningkatan serapan glukosa dalam otot rangka dengan meningkatkan aktivitas
translokasi GLUT4 (yang dikodekan oleh gen SLC2A4). Efek farmakologis
keseluruhan dari aktivasi AMPK di hati termasuk stimulasi oksidasi asam lemak
dengan penghambatan kolesterol dan sintesis trigliserida. Efek perifer termasuk
stimulasi oksidasi asam lemak dan pengambilan glukosa pada otot rangka serta
 27

peningkatan sensitivitas insulin sistemik. Namun, peran metformin dalam

pengambilan glukosa yang dimediasi insulin telah diperdebatkan.

Gambar 10. Jalur farmakodinamik Metformin42

Mengingat peningkatan risiko kanker pada pasien DMT2, metformin juga

telah dievaluasi kemampuan tumornya dan potensinya untuk melindungi dari
kanker. Studi populasi telah menunjukkan bahwa metformin dikaitkan dengan
pengurangan signifikan neoplasia pada beberapa jenis kanker (kanker payudara
dan prostat khususnya). Metformin juga dapat menghambat pertumbuhan sel
kanker. Mekanisme yang mendasari efek perlindungan ini tidak dipahami
 28

dengan baik dan mungkin melibatkan aktivasi beberapa jalur. Penangkapan

siklus sel dalam sel kanker payudara yang diobati dengan metformin tampaknya
melibatkan aktivasi AMPK dan regulasi-turun dari cyclin D1, dan membutuhkan
p27Kip1 atau p21Cip1. Metformin dilaporkan menekan overekspresi
oncoprotein HER2 (ERBB2) melalui penghambatan efektor mTOR p70S6K1
(RPS6KB1) dalam sel karsinoma payudara manusia.

3.5 Pengaruh Metformin pada Resistensi Insulin43

Resistensi insulin, didefinisikan sebagai ketidakmampuan insulin untuk
mengerahkan tindakan biologis normal pada tingkat jaringan target, adalah salah
satu cacat patogenetik utama diabetes tipe 2. Metformin, agen sensitisasi insulin
yang paling banyak diresepkan dalam penggunaan klinis saat ini, meningkatkan
kontrol glukosa darah terutama dengan meningkatkan supresi yang dimediasi
insulin dari produksi glukosa hepatik, dan dengan meningkatkan pembuangan
glukosa yang distimulasi insulin dalam otot rangka. Studi eksperimental
menunjukkan bahwa peningkatan yang dimediasi metformin dalam sensitivitas
insulin dapat dikaitkan dengan beberapa mekanisme, termasuk peningkatan
aktivitas reseptor insulin tirosin kinase, peningkatan sintesis glikogen, dan
peningkatan perekrutan dan aktivitas transporter glukosa GLUT4. Dalam
jaringan adiposa, metformin meningkatkan esterifikasi asam lemak bebas dan
menghambat lipolisis, yang secara tidak langsung dapat meningkatkan
sensitivitas insulin melalui penurunan lipotoksisitas. Peningkatan glikemia
dengan metformin tidak terkait dengan peningkatan level sirkulasi insulin, dan
risiko hipoglikemia dengan metformin minimal. Profil terapi metformin
mendukung penggunaannya untuk kontrol glukosa darah, pada pasien diabetes
dan untuk pencegahan diabetes pada subjek dengan gangguan toleransi glukosa.
Selain itu, peningkatan dengan metformin faktor risiko kardiovaskular yang
terkait dengan sindrom dismetabolik dapat menjelaskan peningkatan yang
signifikan dalam hasil makrovaskular yang diamati dalam UK Prospective
Diabetes Study.43
 29

Secara khusus, setelah pengambilan di hepatik melalui OCT1, mitokondria

adalah target utama metformin yang memberikan penghambatan spesifik dan
kompleks-rantai pernafasan independen AMPK yang dihasilkan 1. Penurunan
ringan dalam status energi menyebabkan penghambatan jalur glukoneogenik
yang memakan energi secara akut dan sementara. Selain itu, melalui titik
regulasi AMPK yang tergantung dan tidak tergantung, metformin dapat
menyebabkan penghambatan produksi glukosa dengan mengganggu ekspresi
gen glukoneogenesis. Secara paralel, aktivasi AMPK yang bergantung pada
LKB1 yang dipicu oleh penipisan ATP dapat mengurangi lipogenesis hepatik
dan memberikan efek tidak langsung pada sensitivitas insulin hepatik untuk
mengontrol output glukosa hepatik.44

Gambar 11. Mekanisme Molekular Potensial dari Metformin pada Gluconeogenesis di

Hati44
 30

IV. METFORMIN DAN SIKLUS OVARIUM

Metformin merupakan biguanid yang memiliki manfaat pada pasien dengan
PCOS yang mengalami hiperinsulinemia dan memiliki faktor risiko kardiovaskuler.
Namun, metformin kurang efektif jika digunakan tunggal dibandingkan dengan
klomifen dalam hal induksi ovulasi.45
Metformin kemungkinan memainkan perannya dalam meningkatkan induksi
ovulasi pada wanita dengan PCOS melalui berbagai tindakan, termasuk mengurangi
kadar insulin dan mengubah efek insulin pada biosintesis androgen ovarium,
proliferasi theca cell, dan pertumbuhan endometrium. Juga, berpotensi melalui efek
langsung dengan meningkatkan glukoneogenesis ovarium dan dengan demikian
mengurangi produksi androgen ovarium.29,37,46-47
Penggunaan metformin saja tidak seefektif klomifen sitrat saja untuk pengobatan
infertilitas pada wanita dengan PCOS. Legro et al melaporkan bahwa klomifen sitrat
saja menghasilkan tingkat kelahiran hidup yang jauh lebih besar daripada metformin
saja, 22,5% vs 7,2%. Dari catatan, beberapa kelahiran hanya terlihat dengan terapi
klomifen sitrat (6,0% pada kelompok klomifen sitrat, 0% pada kelompok metformin,
dan 3,1% pada kelompok terapi kombinasi).47-48
Dalam meta-analisis, metformin saja telah terbukti memiliki manfaat yang
signifikan pada menginduksi ovulasi pada wanita dengan PCOS, tetapi bukti terbatas
bahwa metformin meningkatkan tingkat kehamilan. Meta-analisis lain dari 17 uji
coba kontrol acak (n=1639 pasien dengan PCOS) membandingkan metformin
dibanding plasebo, dan klomifen sitrat saja disbanding metformin ditambah klomifen
sitrat. Dalam estimasi statistik gabungan yang membandingkan metformin dengan
plasebo, metformin saja secara statistik meningkatkan peluang ovulasi (OR 2,94),
tetapi tidak secara statistik meningkatkan tingkat kehamilan klinis (OR, 1,56) atau
angka kelahiran hidup (OR 0,44). Berkenaan dengan ovulasi, metformin saja
tampaknya lebih efektif pada wanita yang tidak resisten terhadap klomifen sitrat.48-49
 31

V. METFORMIN DAN PCOS

PCOS menurut institut kesehatan nasional, kriteria diagnostik dasar harus adalah
adanya hiperandrogenisme dan oligo-anovulasi kronis, dengan mengesampingkan
penyebab hiperandrogenisme lain seperti hiperplasia adrenal kongenital onset
dewasa, hiperprolaktinemia androgen androgen. mensekresi neoplasma. Etiologi
PCOS sebagian besar masih belum diketahui, kerentanan genetik terhadap gangguan
tersebut menjadi salah satu pertimbangan. Meskipun gen yang terlibat tetap tidak
diketahui, bukti terbaru menunjukkan bahwa ha ini terkait dengan gen reseptor
insulin. Gen yang terlibat dalam perkembangan folikel ovarium juga dapat berperan.
Aspek mendasar dari sindrom ini tampaknya adalah cacat dalam metabolisme
insulin.50-53
Pengobatan PCOS sebagian besar bersifat simptomatik. Hanya baru-baru ini
penggunaan insulinomimetik atau agen sensitisasi insulin memberikan pilihan untuk
mengobati dugaan penyebab kelainan ini, yaitu resistensi insulin. Metformin bukan
sensitizer insulin sejati, tetapi meningkatkan sensitivitas insulin perifer. Metformin
adalah agen biguanid oral yang merupakan antihiperglikemik yang secara kimia dan
farmakologis tidak terkait dengan sulfonylurea. Mekanisme kerjanya diperkirakan
meliputi penurunan produksi glukosa hepatik, penurunan penyerapan glukosa usus,
dan peningkatan penyerapan glukosa dan pemanfaatan perifer, yang mengakibatkan
peningkatan sensitivitas insulin. 50,54
Studi awal tentang efek metformin pada wanita dengan PCOS telah menunjukkan
peningkatan sensitivitas insulin disertai dengan penurunan kadar insulin dan
androgen. Sebagian besar studi telah menunjukkan penurunan yang jelas dari
testosteron dan level androstenedion yang bersirkulasi bebas, modulasi produksi
androgen adrenal dan penurunan produksi androgen intraovarian. Metformin
mungkin memiliki efek penghambatan langsung pada ekspresi berbagai enzim yang
terlibat dalam genesis sel steroid dan sel-sel kanker; produksi androgen. Beata dkk
mengevaluasi efek dari 12 minggu terapi metformin (500 mg tiga kali per hari) pada
indeks hormon dan klinis pada wanita dengan PCOS dan peningkatan kadar insulin
puasa (lebih dari 17 mu/l) ). Metformin secara signifikan mengurangi kadar insulin
 32

puasa lebih dari 30%. Sebagian besar penurunan insulin diamati pada 4 minggu
perawatan, namun, insulin juga menurun setelahnya. Penurunan testosteron serum
secara bersamaan dan peningkatan konsentrasi SHBG mengakibatkan penurunan
indeks testosteron gratis hampir 40%. Tingkat testosteron stabil dalam waktu 4
minggu terapi dan tidak berbeda secara signifikan setelahnya. Penurunan terbesar
dalam testosteron dan indeks testosteron bebas dalam menanggapi metformin
diamati di antara pasien dengan hiperandrogenemia yang paling jelas. Pada wanita
dengan konsentrasi awal DHEAS normal, metformin menghasilkan peningkatan
signifikan DHEAS sebesar 13%. Sebaliknya pada wanita dengan DHEAS awal yang
tinggi, metformin menghasilkan penurunan DHEAS yang signifikan secara statistik
sebesar 12%. Dengan demikian respons adrenal terhadap penurunan kadar insulin
mungkin tergantung pada fungsi adrenal awal. Dalam studi itu, perbaikan jerawat
dan hirsutisme secara statistik signifikan; namun hanya penurunan jerawat yang
tampak bermakna secara klinis. Mengingat durasi pertumbuhan rambut, orang akan
mengantisipasi bahwa efek penuh metformin pada hirsutisme akan membutuhkan
terapi selama lebih dari 6 bulan. Penelitian telah menunjukkan bahwa respon
terhadap metformin terkait dengan keparahan hiperandrogenemia dan fungsi
adrenal.50,55-56
Telah diketahui bahwa pasien PCOS memiliki sekresi pulsatil LH abnormal yang
khas, dengan frekuensi nadi normal (terkadang lebih tinggi) dan amplitudo nadi lebih
tinggi. Respons LH yang diinduksi GnRH berlebihan dikurangi dengan metformin.
Setelah 6 bulan pemberian metformin, kadar plasma LH berkurang sebagai akibat
dari penurunan amplitudo nadi dan menjadi serupa dengan wanita eumenore.
Pemulihan signifikan dari siklus menstruasi pada pasien PCOS amenore dan
oligomenore terjadi setelah 4-6 bulan. Pemberian metformin meningkatkan fungsi
poros reproduksi pada pasien PCOS non-hiperandrogenik dengan mengembalikan
aktivitas ovarium normal dan memodulasi sumbu reproduksi (yaitu pelepasan
episodik GnRH-LH.). Ini meningkatkan siklus menstruasi melalui normalisasi
pelepasan gonadotropin pulsatil.50,57
 33

VI. EFEKTIVITAS METFORMIN PADA PCOS

Metformin merupakan pengobatan yang efektif untuk anovulasi pada wanita
dengan sindrom ovarium polikistik. Pilihannya sebagai agen lini pertama tampaknya
dibenarkan, dan ada beberapa bukti manfaat pada variabel sindrom metabolik. Meta-
analisis menunjukkan bahwa metformin efektif dalam mencapai ovulasi pada wanita
dengan sindrom ovarium polikistik, dengan rasio odds 3,88 (interval kepercayaan
95% 2,25 hingga 6,69) untuk metformin dibandingkan dengan plasebo dan 4,41
(2,37 hingga 8,22) untuk metformin dan klomifen dibandingkan dengan klomifen
sendiri. Analisis tingkat kehamilan menunjukkan efek pengobatan yang signifikan
untuk metformin dan klomifen (rasio odds 4,40, 1,96 hingga 9,85). Metformin
memiliki efek dalam mengurangi konsentrasi insulin puasa, tekanan darah, dan
kolesterol lipoprotein densitas rendah. Lord dkk tidak menemukan bukti efek apa
pun pada indeks massa tubuh atau rasio pinggang: pinggul. Namun, metformin
dikaitkan dengan kejadian mual, muntah, dan gangguan pencernaan lainnya yang
lebih tinggi.58
Metformin adalah agen penginduksi ovulasi yang efektif. Ketika digunakan
dalam konjugasi dengan klomifen sitrat, ia bekerja secara sinergis dan meningkatkan
ovulasi dan tingkat kehamilan. Penggunaannya pada pasien PCOS menghasilkan
tingkat ovulasi 40% dengan terapi metformin saja tetapi 67% ketika clomiphene
citrate ditambahkan, dan 69% dari pasien yang mengalami ovulasi dikandung.
Costello dan Eden menemukan tingkat kehamilan 34% setelah terapi metformin,
dengan atau tanpa clomiphene citrate, lebih dari 9 bulan pada wanita yang tidak
terpilih dengan PCOS. Di antara wanita yang resisten klomifen sitrat dengan PCOS,
tingkat kehamilan 25% setelah klomifen sitrat ditambah metformin selama 6 bulan
telah dilaporkan. Pre terapi dengan metformin sebelum FSH menghasilkan puncak
estradiol serum yang lebih rendah dan lebih banyak perkembangan folikel.
Penambahan metformin untuk stimulasi ovarium terkontrol mengurangi pembatalan
siklus dan mengurangi kejadian kehamilan ganda.50,59
Metformin menginduksi penyerapan glukosa yang lebih tinggi, sehingga
menginduksi sintesis / sekresi insulin yang lebih rendah. Efek seperti itu
 34

memungkinkan pemulihan fungsi biologis normal yang sangat dipengaruhi oleh

hiperinsulinemia kompensasi yang reaktif terhadap peningkatan resistensi insulin
perifer. Ini adalah dasar dari banyak efek positif dari obat ini, seperti pemulihan
siklus menstruasi, siklus ovulasi dan kesuburan, karena kadar insulin abnormal
mempengaruhi fungsi hipotalamus-hipofisis-ovarium, serta penggunaan glukosa
dalam jaringan perifer. Metformin memperbaiki kerusakan yang biasanya diamati
pada pasien PCOS hiperinsulinemia, mengurangi kemungkinan evolusi menuju
sindrom metabolik dan diabetes tipe 2; dan ketika kehamilan terjadi, secara konsisten
mengurangi risiko diabetes gestasional, eklampsia, dan hipertensi. PCOS tampaknya
merupakan kondisi fisiopatologis sempurna yang mungkin memiliki manfaat lebih
tinggi dari pemberian metformin, jelas setelah diabetes tipe 2. 60

VI. KESIMPULAN
Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS) atau yang juga disebut sebagai
hiperandrogenik anovulasi (HA), atau sindrom Stein-Leventhal, adalah salah satu
gangguan sistem endokrin yang paling umum yang memengaruhi wanita dalam usia
reproduksi.
Faktor lingkungan yang terlibat dalam PCOS (misalnya obesitas) dapat
diperburuk oleh pilihan makanan yang buruk dan kurangnya aktivitas fisik,
meskipun agen infeksius dan toksin juga dapat berperan. Gambaran gangguan
reproduksi dan metabolisme dalam PCOS terkadang dapat dikembalikan dengan
modifikasi gaya hidup seperti penurunan berat badan dan olahraga. Patofisiologi
PCOS sangat kompleks dan dianggap sebagai hasil interaksi antara genetika,
epigenetik, disfungsi ovarium, perubahan endokrin, neuroendokrin dan metabolisme,
di antara perubahan lainnya.
Pilihan pengobatan untuk setiap gejala PCOS tergantung pada tujuan wanita dan
tingkat keparahan disfungsi endokrin. Dengan demikian, wanita anovulasi yang
menginginkan kehamilan akan menjalani perawatan yang sangat berbeda dari remaja
dengan ketidakteraturan menstruasi dan jerawat. Pasien sering mencari pengobatan
 35

untuk keluhan tunggal dan mungkin melihat berbagai spesialis dari dokter kulit, ahli
gizi, ahli estetika, dan ahli endokrin sebelum dievaluasi oleh dokter kandungan.
Metformin adalah pengobatan yang efektif untuk anovulasi pada wanita dengan
sindrom ovarium polikistik. Pilihannya sebagai agen lini pertama tampaknya
dibenarkan, dan ada beberapa bukti manfaat pada variabel sindrom metabolik.
 36

DAFTAR PUSTAKA
1. Hayek SE, Bitar L, Hamdar LH, Mirza FG, Daoud G. (2016). Poly Cystic Ovarian
Syndrome: An Updated Overview. Front Physiol. 7: 124.
2. Azziz R., Woods K. S., Reyna R., Key T. J., Knochenhauer E. S., Yildiz B. O.
(2004). The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an
unselected population. J. Clin. Endocrinol. Metab. 89, 2745–2749.
10.1210/jc.2003-032046.
3. Balen A., Rajkowha M. (2003). Polycystic ovary syndrome–a systemic
disorder? Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 17, 263–274. 10.1016/S1521-
6934(02)00119-0

4. Hashemipour M., Amini M., Iranpour R., Sadri G. H., Javaheri N., Haghighi S., et
al. . (2004). Prevalence of congenital hypothyroidism in Isfahan, Iran: results of a
survey on 20,000 neonates. Horm. Res. 62, 79–83. 10.1159/000079392
5. Driscoll D. A. (2003). Polycystic ovary syndrome in adolescence. Semin. Reprod.
Med. 21, 301–307. 10.1055/s-2003-43308
6. Kamangar F., Okhovat J. P., Schmidt T., Beshay A., Pasch L., Cedars M. I., et al.
(2015). Polycystic ovary syndrome: special diagnostic and therapeutic
considerations for children. Pediatr. Dermatol.32, 571–578. 10.1111/pde.12566
7. Ndefo, U. A., Eaton, A., & Green, M. R. (2013). Polycystic ovary syndrome: a
review of treatment options with a focus on pharmacological approaches. P & T :
a peer-reviewed journal for formulary management, 38(6), 336–355.
8. Xita N, Georgiou I, Tsatsoulis A. The genetic basis of polycystic ovary
syndrome. Eur J Endocrinol. 2002;147:717–725.
9. Diamanti-Kandarakis E, Kandarakis H, Legro RS. The role of genes and
environment in the etiology of PCOS. Endocrine. 2006;30:19–
26. [PubMed] [Google Scholar]
10. Shannon M, Wang Y. Polycystic ovary syndrome: A common but often
unrecognized condition. J Midwifery Womens Health. 2012;57:221–230.
11. Genezzani AD, Ricchieri F, Lanzoni C. (2010). Use of metformin in the
treatment of polycystic ovary syndrome. Women's Health. 6(4), 577–593.
12. Velazquez EM, Mendoza S, Hamer T, Sosa F, Glueck CJ. (1994).: Metformin
therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinemia, insulin
resistance, hyperandrogenemia, and systolic blood pressure, while facilitating
normal menses and pregnancy. Metabolism. 43, 647–654.
13. Morley LC, Tang TMH, Balen AH on behalf of the Royal College of
Obstetricians and Gynaecologists. (2017). Metformin Therapy for the
Management of Infertility in Women with Polycystic Ovary Syndrome. Scientific
Impact Paper No. 13. BJOG 124:e306–e313.
14. Umland EM, Weinstein LC, Buchanan EM. (2011). Menstruation-related
disorders. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al., editors. Pharmacotherapy: A
Pathophysiologic Approach. 8th ed. New York: McGraw-Hill. p. 1393.
 37

15. Lin LH, Baracat MC, Gustavo AR, et al. (2013). Androgen receptor gene
polymorphism and polycystic ovary syndrome. Int J Gynaecol Obstet. 120:115–
118.
16. Toosy S, Sodi R, Pappachan JM. 2018. Lean polycystic ovary syndrome (PCOS):
an evidence-based practical approach. Journal of Diabetes & Metabolic Disorders.
17:371.
17. Azziz R, Sanchez LA, Knochenhauer ES, Moran C, Lazenby J, Stephens KC, et
al. (2004). Androgen excess in women: experience with over 1000 consecutive
patients. J Clin Endocrinol Metab.;89:453–62.
18. Ibáñez L, Oberfield SE, Witchel S, Auchus RJ, Chang RJ, Codner E, et al. (2017).
An international consortium update: pathophysiology, diagnosis, and treatment of
polycystic ovarian syndrome in adolescence. Horm Res Paediatr. 88:371–95.
19. Hsueh AJW, Kawamura K, Cheng Y, Fauser BCJM. (2015). Intraovarian control
of early Folliculogenesis. Endocr Rev. 36:1–24.
20. Franks S, Stark J, Hardy K. (2008). Follicle dynamics and anovulation in
polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update.;14:367–78.
21. Lebbe M, Woodruff TK. (2013). Involvement of androgens in ovarian health and
disease. Mol Hum Reprod.19:828–37.
22. Fritz MA, Speroff L, ed. (2011). Clinical Gynecology Endocrinology and
Infertility. Philadelphia: Lippincot Williams and Wilkins.
23. Kumari AS, Haq A, Jayasundaram R, Abdel-Wareth LO, Al Haija SA, Alvares
M. (2005). Metformin monotherapy in lean women with polycystic ovary
syndrome. Reprod BioMed Online. 10:100–4.
24. Amiel SA, Sherwin RS, Simonson DC, Lauritano AA, Tamborlane WV. Impaired
insulin action in puberty. (1986). A contributing factor to poor glycemic control in
adolescents with diabetes. N Engl J Med. 315:215–9.
25. Saenger P. Metabolic consequences of growth hormone treatment in paediatric
practice. Horm Res. 2000;53(Suppl. 1):60–9.
26. Geffner ME, Golde DW. (1988). Selective insulin action on skin, ovary, and heart
in insulin-resistant states. Diabetes Care. 11:500–5.
27. Nestler JE, Jakubowicz DJ. (1997). Lean women with polycystic ovary syndrome
respond to insulin reduction with decreases in ovarian P450c17α activity and
serum androgens. J Clin Endocrinol Metab. 82:4075–9.
28. Dunaif A, Segal KR, Shelley DR, Green G, Dobrjansky A, Licholai T. (1992).
Evidence for distinctive and intrinsic defects in insulin action in polycystic ovary
syndrome. Diabetes.41:1257–66.
29. Hoffman B, Schorge J, Schaffer J, Halvorson L, Bradshaw K, Cunningham F, ed.
2012. Williams Gynecology 2nd ed. McGraw-Hill.
30. Rena, G., Hardie, D. G., & Pearson, E. R. (2017). The mechanisms of action of
metformin. Diabetologia, 60(9), 1577–1585. doi:10.1007/s00125-017-4342-z
31. National Center for Biotechnology Information. PubChem Database. Metformin
hydrochloride, CID=14219, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/14219
(accessed on Apr. 23, 2019)
 38

32. Song R. (2016). Mechanism of metformin: a tale of two sites. Diabetes care.
39:187-189
33. Foretz M, Guigas B, Bertrand L, Pollak M, Viollet B. (2014) Metformin: from
mechanisms of action to therapies. Cell Metab 20:953–966pmid:25456737
34. He L, Wondisford FE. Metformin action: concentrations matter. Cell
Metab 2015;21:159–162pmid:25651170
35. Shaw RJ, Lamia KA, Vasquez D, et al. The kinase LKB1 mediates glucose
homeostasis in liver and therapeutic effects of
metformin. Science 2005;310:1642–1646pmid:16308421
36. Zhou G, Myers R, Li Y, et al. Role of AMP-activated protein kinase in
mechanism of metformin action. J Clin Invest2001;108:1167–
1174pmid:11602624
37. Miller RA, Chu Q, Xie J, Foretz M, Viollet B, Birnbaum MJ. Biguanides
suppress hepatic glucagon signalling by decreasing production of cyclic
AMP. Nature 2013;494:256–260pmid:23292513
38. ElMir MY, Nogueira V, Fontaine E, Avéret N, Rigoulet M, Leverve X. Dimet
hylbiguanide inhibits cell respiration via an indirect effect targeted on the
respiratory chain complex I. J Biol Chem2000;275:223–228pmid:10617608
39. Madiraju AK, Erion DM, Rahimi Y, et al. Metformin suppresses
gluconeogenesis by inhibiting mitochondrial glycerophosphate
dehydrogenase. Nature 2014;510:542–546pmid:24847880
40. Gong L, Goswani S, Giacomini KM, Altman RB, Klein TE. 2012. Metformin
pathways: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenet Genomics.
22(11): 820–827. doi:10.1097/FPC.0b013e3283559b22.
41. Giannarelli R, Aragona M, Coppelli A, Del Prato S. ( 2003) Reducing insulin
resistance with metformin: the evidence today. Diabetes Metab. 29(4 Pt 2): 6S28-
35.
42. Viollet, B., Guigas, B., Sanz Garcia, N., Leclerc, J., Foretz, M., & Andreelli, F.
(2012). Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview. Clinical
science (London, England : 1979), 122(6), 253–270. doi:10.1042/CS20110386
43. Monga A, Dobbs S. 2011. Gynaecology by Ten Teachers 19th ed. UK: Taylor
and Francis Group
44. Mathur R, Alexander CJ, Yano J, Trivax B, Azziz R. 2008. Use of metformin in
polycystic ovary syndrome. AJOG. https://www.ajog.org/article/S0002-
9378(08)01047-8/pdf.
45. Barbieri RL. Clomiphene versus metformin for ovulation induction in polycystic
ovary syn- drome: the winner is. . .. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3399-401.
46. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, et al. Clomiphene, metformin, or both for
infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2007;356:551-66.
47. Creanga AA, Bradley HM, McCormick C, Witkop CT. Uses of metformin in
polycystic ovary syndrome: a meta analysis. Obstet Gy- necol 2008;111:959-68.
48. Omran M. Y. (2007). Metformin and polycystic ovary syndrome. International
journal of health sciences, 1(1), 75–80.
49. Ehrmann DA. Polycystic ovary syndrome. N Eng J Med. 2005;352:1223–36.
 39

50. Kahsar-Miller MD, Nixon C, Boots LR, Go RC, Azziz R. Prevalence of

polycystic ovary syndrome (PCOS) in first-degree relatives of patients with
PCOS. Fertil Steril. 2001;75:53–8.Kahsar-Miller MD, Nixon C, Boots LR, Go
RC, Azziz R. Prevalence of polycystic ovary syndrome (PCOS) in first-degree
relatives of patients with PCOS. Fertil Steril. 2001;75:53–8.
51. Bulent OY, Mark OG, Xiuqing G, Jerome IR, Ricardo A. Heritability of
dehydroepiandrosterone sulfate in women with polycystic ovary syndrome and
their sisters. Fertil Steril. 2006;86:1688–93.
52. Klepser TB, Kelly MW. Metformin hydrochloride: an antihyperglycemic. Am J
Health -Syst Pharm. 1997;54:893–9.
53. George RA, William ER, Bruce RC. Metformin directly inhibits androgen
production in human thecal cells. Fertil Steril. 2001;76:517–24.
54. Beata K, Antoni JD, Robert ZS, Leszek P. Metformin therapy decreases
hyperandrogenism and hyperinsulinemia in women with polycystic ovary
syndrome. Fertil Steril. 2000;73:1149–54.
55. Alessandro DG, Cesare B, Barbara M, Claudia S, Francesca T, Ombretta G.
Metformin administration modulates and restores lunteinizng hormone
spontaneous episodic secretion and ovarian function in nonobese patients with
polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2004;8–01:114–9.
56. Lord, J. M., Flight, I. H., & Norman, R. J. (2003). Metformin in polycystic ovary
syndrome: systematic review and meta-analysis. BMJ (Clinical research
ed.), 327(7421), 951–953. doi:10.1136/bmj.327.7421.951
57. Costello MF, Eden JA. A systemic review of the reproductive system effects of
metformin in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2003;79:1–
13.
58. Genazzani, A. D., Ricchieri, F., & Lanzoni, C. (2010). Use of Metformin in the
Treatment of Polycystic Ovary Syndrome. Women’s Health, 577–593.
https://doi.org/10.2217/WHE.10.43