EFEKTIVITAS PEMBERIAN PREEMTIF

DEXKETOPROFEN 50 MG TERHADAP KADAR PGE2

PASCAOPERASI EKSTREMITAS BAWAH
DENGAN ANESTESI SPINAL

USULAN PENELITIAN

Diajukan untuk memenuhi salah satu syarat guna memeroleh gelar

Spesialis Anestesiologi dan Terapi Intensif

Oleh:

Amri Mubarok Hasibuan

04102771319001

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SRIWIJAYA
2018
 EFEKTIVITAS PEMBERIAN PREEMTIF
DEXKETOPROFEN 50 MG TERHADAP KADAR PGE2
PASCAOPERASI EKSTREMITAS BAWAH
DENGAN ANESTESI SPINAL

Oleh :

Amri Mubarok Hasibuan

04102771319001

USULAN PENELITIAN TESIS

Diajukan untuk memenuhi salah satu syarat guna memeroleh gelar
Spesialis Anestesiologi dan Terapi Intensif
Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya
Palembang, 30 Mei 2018
Menyetujui,

Pembimbing I
Rizal Zainal, dr., SpAN., KMN., FIPM ...............................................
NIP.196712082005011001

Pembimbing II
Agustina br Haloho, dr., SpAn., MKes ..............................................
NIP.196411151995032001

Pembimbing III
Mutiara Budi Azhar,. dr., SU., M.Med,Sc ..............................................
NIP.195201071983031001

Mengetahui,

Kepala Bagian Ketua Program Studi

Zulkifli, dr., SpAn., KIC., Mkes., MARS Rizal Zainal, dr., SpAn., KMN., FIPM
NIP.196503301995031001 NIP.196712082005011001
 DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL …………………………………………………… i

LEMBAR PERSETUJUAN …………………………………………… ii

DAFTAR ISI ……………………………………………………………. iii

DAFTAR SINGKATAN ………………………………………………. vi

DAFTAR TABEL ……………………………………………………… viii

DAFTAR GAMBAR …………………………………………………… ix

BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang ……………………………………………………….. 1

1.2 Rumusan Masalah ……………………………………………………. 6

1.3 Tujuan Penelitian …………………………………………………….. 6

1.3.1 Tujuan Umum ……………………………………………….. 6

1.3.2 Tujuan Khusus ……………………………………………..... 6

1.4 Manfaat Penelitian …………………………………………………… 7

1.4.1 Manfaat Akademis …………………………………………... 7

1.4.2 Manfaat Praktis ……………………………………………… 7

BAB II KAJIAN PUSTAKA, KERANGKA PEMIKIRAN, PREMIS, DAN

HIPOTESIS

2.1 Kajian Pustaka ……………………………………………………….. 8

2.1.1 Definisi Nyeri ……………………………………………….. 8

2.1.2 Pembentukan Prostaglandin ………………………………… 8

iii
 2.1.3 Peran Prostaglandin ………………….……………………… 10

2.1.4 Prostaglandin E2 …………………………………………..... 12

2.1.5 Nyeri Pascabedah ………………….………………………. 17

2.1.6 Anestesi Spinal.............................………………………..…. 23

2.1.7 Buvipakain................................. ………………………….... 26

2.1.8 Dexketoprofen....…………………….…………………….... 30

2.2 Kerangka Pemikiran, Premis, dan Hipotesis ....…………………….. 33

2.3 Kerangka Teori ............................................….…………………….. 36

2.4 Kerangka Konsep................................................................................. 37

BAB III METODE PENELITIAN

3.1 Rancangan Penelitian ………………………………………………. 38

3.2 Lokasi dan Waktu Penelitian ……………………………………….. 38

3.3 Populasi dan Sampel ………………………………………………... 38

3.3.1 Populasi …………………………………………………….. 38

3.3.2 Sampel ……………………………………………………… 38

3.3.3 Besaran Sampel ...................................................................... 40

3.4 Cara Pengambilan Sampel..……………….………………………… 41

3.5 Randomisasi ...................................................................................... 41

3.6 Variabel Penelitian ………………………………………………….. 42

3.7 Tata Cara Kerja Penelitian ………………………………………….. 42

3.7.1 Pemilihan Alat dan Obat …………………………………… 42

3.7.2 Tata Cara Penelitian ………………………………………... 43

iv
3.8 Batasan Operasional ………………………………………………... 46

3.9 Parameter Keberhasilan …………………………………………….. 49

3.10 Analisis Data ……………………………………………………….. 49

3.11 Alur Penelitian …………………………………………………….. 50

3.12 Karakteristik Responden …………………………………………... 51

3.13 Efek Samping ………………..........………………………………. 51

3.14 Perbandingan Efektifitas Dexketoprofen dan Plasebo…..…………. 53

3.15 Jadwal Kegiatan ……………………………………………………. 54

3.16 Personalia Penelitian ....................................................................... 55

3.17 Rencana Biaya Penelitian ………………………………………….. 55

BAB IV JUSTIFIKASI ETIK

4.1 Rangkuman Karakteristik Penelitian ………………………………… 56

4.2 Prosedur Informed Consent ………………………………………….. 58

4.3 Analisis Kelayakan Etik ……………………………………………… 59

4.4 Simpulan ……………………………………………………………… 59

DAFTAR PUSTAKA ………………………………………………… 60

v
 DAFTAR SINGKATAN

PGE 1 : Prostaglandin 1

PGE 2 : Prostaglandin 2

PGI2 : Prostasiklin 2

PGD2 : Prostaglandin D2

PGF2 : Prostaglandin F2

PGE2 : Prostaglandin E2

CRP : C-Reactive Protein

VGEF : Vascular Growth Endothelial Factor

IASP : International Association for the Study of Pain

COX : Siklooksigenase

TXA2 : Tromboksan A2

PGG2 : Prostaglandin G2

AIDS : Acquired Immune Deficiency Syndrome

SSP : Sistem Saraf Pusat

EP1 : Prostaglandin E2 Reseptor 1

EP2 : Prostaglandin E2 Reseptor 2

EP3 : Prostaglandin E2 Reseptor 3

EP4 : Prostaglandin E2 Reseptor 4

LTB4 : Leukotrien B4

DC : Dendritic cell

cAMP : Cyclic Adenosine Monophosphate

vi
CREB : cAMP Response Element-Binding protein

NK : Natural Killer

IL : Interleukin

Th : T-helper

CTL : Cytotoxic T Cell

TNF : Tumor Necrosis Factor

MCP : Monocyte Chemoattractant Protein

Treg : Sel T regulator

AINS : Anti-Inflamasi Non-Steroid

VRS : Verbal Rating Scale

NRS : Numerical Rating Scale

VAS : Visual Analogue Scale

NSAID : Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs

MRI : Magnetic Resonance Imaging

vii
 DAFTAR TABEL

Tabel 3.1 Skala Bromage ……………………………………………… 45

Tabel 3.2. Klasifikasi pasien berdasarkan ASA (American Society of

Anesthesiologist) ………………………………………..…… 47
Tabel 3.3 Karakteristik Umum...………………………………….……. 51

Tabel 3.4 Efek Samping Analgesik Spinal …....…………………….. 52

Tabel 3.5 Visual Analog Scale (VAS) ………………………………… 53

Tabel 3.6 Perbandingan Efektivitas dalam Mencegah Peningkatan

Prostaglandin pada Tiap-tiap Kelompok ………………..… 54

Tabel 3.7 Jadwal Kerja …………………………………………………. 54

Tabel 3.8 Rencana Biaya Penelitian …………………………………... 55

viii
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Mekanisme Terbentuknya Prostaglandin E-2 (PGE2) ……. 10

Gambar 2.2 Struktur Kimia PGE2 ……………………………………... 12

Gambar 2.3 Peraturan PGE2 Sintesis, Degradasi, dan Tanggap terhadap

PGE2 ……………………………………………………… 15

Gambar 2.4 Perjalanan Nyeri ………………………………………….. 20

Gambar 2.5 Penilaian Nyeri.......................................………………........ 21

Gambar 2.6 Jaras Nyeri dan Intervensi Yang Dapat Dilakukan……........ 22

Gambar 2.7 Struktur Kimia Dexketoprofen Trometamol………………. 32

ix
 BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Menurut International Association for the Study of Pain (IASP), nyeri

adalah suatu pengalaman sensorik dan emosional yang tidak menyenangkan yang

berhubungan dengan kerusakan jaringan atau yang berpotensi rusak atau yang

tergambarkan seperti itu.1

Tingkat kepuasan analgesia pascaoperasi di negara berkembang masih

rendah. Intensitas nyeri yang tidak dievaluasi pada hari pertama pascaoperasi

sebanyak 55%, hari kedua 71%, dan hari ketiga 84%. Meskipun sudah banyak

dilakukan penelitian mengenai penatalaksanaan nyeri akut, hanya 14% yang

mendapat terapi sesuai dengan panduan.1

Pada awal 2014 dilakukan penelitian deskriptif di Rumah Sakit dr

Mohammad Hussein Palembang oleh Desi Sari Darmawani, S.Ked tentang

gambaran nyeri pascaoperasi pasien bedah orthopedi dan onkologi dengan

anestesi umum yang menggunakan alat ukur nyeri Visual Analogue Scale (VAS).

Dari total 35 sampel, yang mengalami nyeri berat 20 responden (57,1%), nyeri

sedang 9 responden (25,7%) dan nyeri tak tertahankan 6 responden (17,1%).2

Laporan penelitian Moesbar (2007) kejadian fraktur periode tahun 2005

sampai dengan 2007 terdapat 864 kasus fraktur akibat kecelakaan lalu lintas yang

datang berobat ke rumah sakit. Dari jumlah tersebut yang mengalami patah tulang

pada anggota gerak bawah dari sendi panggul sampai jari kaki sebanyak 549

1
 2

kasus (63,5%). Bagian tubuh yang paling rentan mendapat patah tulang terutama

akibat kecelakaan lalu lintas adalah anggota gerak bawah.3

Berdasarkan data pasien ortopedi elektif di COT RSMH Palembang yang

telah dilakukan operasi dari bulan Agustus 2011 sampai Agustus 2015 didapatkan

jumlah total pasien sebanyak 531 - 1013 orang per tahun dimana jumlah rata-rata

52-85 pasien per bulan. Dari jumlah pasien tersebut didapatkan data jumlah pasien

orthopedi untuk operasi ekstremitas bawah sebanyak 55 – 60 % dari total seluruh

pasien operasi elektif orthopedi di COT RSMH Palembang.

Stimulus nyeri pada jaringan akan merangsang nosiseptor untuk

melepaskan zat-zat kimia yang terdiri dari prostaglandin, histamin, bradikinin,

leukotrien, substansi p, dan enzim proteolitik. Zat-zat kimia ini akan

menyensitisasi ujung saraf dan menyampaikan impuls ke otak. Proses tersebut

memicu kaskade inflamasi yang dimediasi oleh berbagai zat dengan prostaglandin

yang memegang peranan penting. Zat ini bekerja sebagai pro- dan antiinflamasi

efektor dengan menstimulasi atau menginhibisi aktivasi dari sel-sel imunitas dan

pelepasan katekolamin lebih lanjut. Ketidakseimbangan dari proses-proses yang

kompleks ini menyebabkan inflamasi yang berlebihan.4

Prostaglandin merupakan mediator inflamasi yang banyak berperan dalam

proses trauma. Penelitian Ferreira SH pada tahun 1972 menyimpulkan PGE 1,

PGE 2, PGI2, menciptakan kondisi hiperalgesia pada tikus yang disuntik secara

subkutan. Kesimpulan yang sama didapatkan dalam penelitian berikutnya yang

dicobakan pada sukarelawan manusia. Sejak saat itu, prostaglandin diyakini

mempunyai peran penting dalam proses nosisepsi. Pada tahun 2004, Guay, et al.
 3

menganalisis konsentrasi berbagai prostaglandin di dalam cairan serebrospinal

tikus yang diberi rangsangan nyeri. Mereka menyimpulkan terdapat peningkatan

PGE2 yang signifikan namun tidak terjadi peningkatan pada PGD2 dan PGF2.

Hal ini dikonfirmasi oleh Reinold et al pada tahun 2005. Prostaglandin

memodulasi nosisepsi tidak hanya dengan mensensitisasi nosiseptor perifer tetapi

juga bekerja di dalam sistem saraf pusat. Modulasi nyeri oleh PGE2 dipengaruhi

oleh berbagai macam subtipe dari reseptor PGE2.4,5

Penggunaan teknik anestesi tertentu dapat berpengaruh terhadap kontrol

nyeri selama operasi dan pascaoperasi. Anestesi spinal sering digunakan untuk

pembedahan abdominal bawah dan ekstremitas bawah. Teknik anestesi spinal

lebih sederhana, murah, menghasilkan relaksasi otot. Selain efek hipotensi, durasi

anestesi juga terbatas, sehingga memerlukan pemberian agen analgesik terutama

setelah fase pascabedah.6 Tatalaksana nyeri pascaoperasi merupakan tantangan

bagi seorang ahli anestesi. Kontrol nyeri pascaoperasi sangat berpengaruh tingkat

kecepatan mobilisasi pasien dan lamanya rawat inap pascaoperasi. Nyeri

pascaoperasi yang tidak segera ditangani akan menimbulkan stres metabolik.7

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa pemberian analgesik preemtif

sebelum insisi sangat efektif dalam mengatasi nyeri pascaoperasi melalui

perlindungan sistem saraf pusat dari gangguan efek stimulus nyeri (alodinia).

Kombinasi beberapa analgesik yang mempunyai mekanisme kerja berbeda

menjadi rekomendasi tatalaksana nyeri. Teknik analgesik non-opioid sebagai

adjuvan tatalaksana nyeri perioperatif untuk mengurangi efek samping banyak

digunakan oleh ahli anestesi dan ahli bedah.7 Pemberian kombinasi non-steroidal-
 4

anti-inflammatory drug (NSAID) dan opioid sering digunakan untuk penanganan

nyeri pascaoperasi pembedahan ortopedi, namun tidak cukup efektif. Akan tetapi,

peningkatan efek analgesia yang optimal dan penurunan efek samping opioid pada

pemberian kombinasi obat tersebut dapat dicapai melalui cara pemberian dan

waktu pemberian obat.8

Dexketoprofen trometamol, enansiomer aktif dari ketoprofen rasemik

merupakan NSAID yang relatif baru dengan efek analgesia dan antipiretik.

Keuntungan obat ini memiliki onset kerja lebih cepat, lebih potensial serta efek

gastrointestinal lebih sedikit jika dibandingkan dengan ketoprofen. Dexketoprofen

trometamol memiliki sifat yang mungkin dapat bermanfaat selama periode

preoperatif.9

Dexketoprofen memiliki kelarutan dalam lipid yang lebih tinggi dibanding

ketoprofen.10 Studi klinis menunjukkan efek analgesik dexketoprofen trometamol

berakhir dalam 4-6 jam dan dilaporkan bahwa aktivitas analgesik terjadi 30 menit

setelah pemberian obat. Untuk penatalaksanaan nyeri pascaoperasi yang sedang

sampai berat, penggunaan dexketoprofen parenteral dapat digunakan dalam

kombinasi dengan analgesik opioid, sebagai bagian dari analgesia multimodal.11

Pada tahun 2015, Akinci et al. melakukan penelitian membandingkan efek

pemberian dexketoprofen 50 mg dengan paracetamol 1 gr secara parenteral pada

30 menit sebelum dilakukan endoscopic retrograde cholangiopancreatography

(ERCP). Disimpulkan bahwa pemberian dexketoprofen memberikan efek

hemodinamik dan kontrol nyeri yang lebih baik.12

 5

Pada penelitian Iohom, et al. dexketoprofen mengatasi nyeri pascaoperasi

dengan baik sebelum pembedahan (preemtif) dalam meningkatkan efek analgesia

dan mengurangi penggunaan opioid pascaoperasi melalui penurunan respon

inflamasi, salah satunya PGE2.9 Pada peneltian Lisnyy, et al. pemberian

dexketoprofen dosis 50 mg dengan dua kali pemberian dalam 24 jam sebelum

operasi dihubungkan dengan penurunan signifikan kadar PGE2 di serum dan LCS

dan disertai penurunan nyeri pascaoperasi tanpa terjadi peningkatan perdarahan

selama operasi.13

Nyeri pascaoperasi adalah nyeri akut yang dimulai karena ada trauma

operasi dan berkurang ketika proses inflamasi jaringan menurun. Penggunaan

teknik anestesi tertentu dapat berpengaruh terhadap kontrol nyeri selama operasi

dan pascaoperasi akan tetapi pengaruh terhadap proses inflamasi masih belum

banyak diketahui. Proses inflamasi dipengaruhi oleh kadar prostaglandin E2

plasma pada pasien yang dilakukan operasi, peningkatan kadar prostaglandin E2

plasma dihubungkan dengan nyeri. Pemberian analgesik preemtif dexketoprofen

diharapkan dapat mencegah tidak terjadinya peningkatan kadar prostagandin E2

plasma atau menurunkan kadar prostaglandin E2 plasma. Disimpulkan perlunya

pemberian preemtif dexketoprofen intravena 50 mg sebagai obat untuk nyeri

pascaoperasi pada operasi ekstremitas bawah.

 6

1.2 Rumusan Masalah

Apakah terdapat perbedaan efektivitas pemberian dexketoprofen intravena

50 mg dengan plasebo terhadap kadar prostaglandin E2 plasma pascaoperasi

ekstremitas bawah ?

1.3 Tujuan Penelitian

1.3.1 Tujuan Umum

Mengetahui perbedaan efektivitas pemberian dexketoprofen intravena

50 mg dengan plasebo terhadap kadar prostaglandin E2 plasma pascaoperasi

ekstremitas bawah.

1.3.2 Tujuan khusus

1) Mengukur kadar prostaglandin E2 plasma pre- dan pascaoperasi pada

pemberian preemtif dexketoprofen intravena 50 mg.

2) Mengukur kadar prostaglandin E2 plasma pre- dan pascaoperasi pada

pemberian preemtif plasebo.

3) Menganalisis perbedaan kadar prostaglandin E2 plasma pre- dan pascaoperasi

pada pemberian preemtif dexketoprofen intravena 50 mg.

4) Menganalisis kadar prostaglandin E2 plasma pre- dan pascaoperasi pada

pemberian plasebo.

5) Mengetahui efek samping pada pemberian preemtif dexketoprofen intravena

50 mg.
 7

1.4 Manfaat Penelitian

1.4.1 Manfaat Akademis

Hasil penelitian ini diharapkan memberikan informasi mengenai gambaran

kadar prostaglandin E2 plasma pada pasien yang mendapatkan analgesik preemtif

dexketoprofen dan sebagai dasar untuk penelitian lanjutan multisenter.

1.4.2 Manfaat Praktis

Penelitian ini diharapkan dapat menjadi pertimbangan penggunaan

dexketoprofen 50 mg intravena sebagai analgesik pascaoperasi ekstremitas bawah.

 BAB II

KAJIAN PUSTAKA, KERANGKA PEMIKIRAN, PREMIS,

DAN HIPOTESIS

2.1 Kajian Pustaka

2.1.1 Definisi Nyeri

International Association for the Study of Pain (IASP), nyeri adalah suatu

pengalaman sensorik dan emosional yang tidak menyenangkan yang berhubungan

dengan kerusakan jaringan atau yang berpotensi rusak atau yang tergambarkan

seperti itu. Dari definisi ini dapat beberapa kesimpulan, antara lain: (1) Nyeri

selalu subjektif dan tidak dapat diukur secara langsung, (2) Persepsi nyeri

merupakan sensasi yang tidak menyenangkan dan pengalaman emosional

menyusul adanya kerusakan jaringan yang nyata (pain with nociception), dan (3)

Perasaan yang sama juga dapat terjadi tanpa adanya kerusakan jaringan yang

nyata (pain without nociception).1,14

2.1.2 Pembentukan Prostaglandin

Prostaglandin adalah anggota kelompok senyawa lipid yang diturunkan

secara enzimatis dari asam lemak. Prostaglandin dengan cepat dimetabolisme,

bertindak secara lokal, dan terlibat dalam banyak proses yang menyebabkan

inflamasi setelah cedera, mengatur kontraksi uterus, mempengaruhi

vasokonstriksi dan vasodilatasi, dan terlibat dalam agregasi trombosit.8,15

8
 9

Enzim siklooksigenasi (COX) adalah suatu enzim yang mengkatalisis

sintesis prostaglandin dari asam arakidonat. Prostaglandin memediasi sejumlah

besar proses di tubuh termasuk inflamasi, nyeri, sekresi pelindung lapisan

lambung, mempertahankan perfusi renal, dan agregasi platelet. Sampai saat ini

telah dikenal tiga isoenzim siklooksidase (COX), yaitu: COX-1, COX-2, dan

COX-3. COX-3 sendiri merupakan isoenzim yang baru-baru ini ditemukan dan

merupakan varian dan turunan dari COX-1 yang telah dikenal sebelumnya.8,15,16

Prostaglandin yang disintesis spesifik mengonversi PGH2 menjadi

prostaglandin lain dan tromboksan, memiliki fungsi yang berbeda dalam jaringan

yang berbeda. Misalnya, PGD2 terlibat dalam regulasi tidur dan reaksi alergi;

PGF2 mengontrol kontraksi uterus dan bronkokonstriksi; sedangkan tromboksan

A2 (TXA2) merangsang vasokonstriksi dan menginduksi agregasi platelet;

prostasiklin (PGI2) menyebabkan vasodilatasi, menghambat agregasi trombosit,

dan dapat melindungi terhadap kerusakan pada lapisan gaster; prostaglandin E2

(PGE2) terlibat dalam nyeri, peradangan, dan demam, serta bertindak untuk

mencegah kerusakan pada gaster.8,16

Membran phospholipids

PL Component 1
A2
e.g. IL- Component 2
Arachidonic acid 1β

COX- COX-2
1
PGH2

PGE2 PGI2 TXA2 PGF2α PGD2

 PGJ2

10

Gambar 2.1. Mekanisme terbentuknya Prostaglandin E-2 (PGE2), PLA2 phospolipase A2, PG
prostaglandin8-15
Dikutip dari :

2.1.3 Peran Prostaglandin

Prostaglandin mempunyai fungsi utama mengatur serta sebagai mediator

nyeri dan inflamasi. Prostaglandin G2 (PGG2) merupakan yang pertama dibentuk

dari asam arakidonat dan sangat tidak stabil. Selanjutnya PGG 2 ini akan direduksi

oleh enzim siklooksigenase (COX) menjadi prostaglandin H2 (PGH 2) dan pada

akhirnya dikonversi lagi menjadi prostaglandin D2 (PGD 2), prostaglandin I2

(PGI2), prostaglandin E2 (PGE2), prostaglandin F2 (PGF2), dan tromboksan A2

(TXA2) oleh enzim isomerase. Jenis prostaglandin yang akan dibentuk tergantung

pada jenis jaringan karena setiap jaringan mempunyai isomerase yang berbeda.

Perbedaan efek dari prostaglandin disebabkan oleh perbedaan struktur kimia,

keanekaragaman reseptor, dan pengaturan sintesis prostaglandin oleh pengaruh-

pengaruh lokal.17

Platelet akan membentuk tromboksan A2. Tromboksan A2 tidak hanya

memperkuat agregasi trombosit tetapi juga mempunyai aktivitas vasokonstriksi

yang kuat. Reaksi pelepasan dihambat oleh zat-zat yang meningkatkan kadar

cAMP trombosit. Salah satu zat yang berfungsi demikian adalah prostasiklin

(PGI2) yang disintesis oleh sel endotel vaskular. Prostasiklin merupakan inhibitor

agregasi trombosit yang kuat dan mencegah desposisi trombosit pada endotel

vaskuler normal.17
 11

Prostasiklin, disebut juga PGI2, yang terbentuk terutama di dinding

pembuluh berdaya vasodilatasi (bronkhi, lambung, rahim, dan lain-lain),

antitrombotik (menghambat penggumpalan trombosit), dan efek protektif

(melindungi mukosa lambung).17

Sel mast menghasilkan prostaglandin D2 (PGD2), makrofag menghasilkan

PGE2, PGF2, dan tromboksan, sedangkan sel endotel pembuluh darah

menghasilkan PGI1 dan prostasiklin. PGD2 merupakan bronkokonstriktor dan

meningkatkan permeabilitas vaskuler dan sekresi mukus.17

Bila terjadi inflamasi, maka PGE2 akan diproduksi dan akan menyebabkan

terjadinya sensitisasi ujung-ujung saraf nyeri dan meningkatkan aliran darah,

meningkatkan rasa sakit, dan menyebabkan pembengkakan dan kemerahan pada

jaringan yang mengalami trauma. Sedangkan pada PGF2-α diketahui lebih

memiliki peranan dalam terjadinya kontraksi otot rahim selama proses kelahiran.17

2.1.4 Prostaglandin E2

2.1.4.1 Pengertian Prostaglandin E2

Prostaglandin E2 (PGE2) adalah produk utama dari metabolisme

arakidonat dan disintesis melalui siklooksigenase (COX) dan jalur sintesis

prostaglandin. Produksi PGE2 adalah metode yang umum digunakan untuk

mendeteksi modulasi COX-1 dan COX-2, serta sintesis prostaglandin. Nama lain

dari PGE2 adalah Dinoprostone, (5Z,11α,13E,15S)-11, 15-Dihydroxy-9-oxo-

prosta-5,13-dien-l-oic acid. Dengan formula molekuler C20H32O5. PGE2 bekerja

pada empat reseptor yang berbeda, yaitu EP1 sampai EP4 yang menghasilkan efek
 12

biologis. Efek yang dilaporkan meliputi vasodilatasi kuat, relaksasi otot polos,

berfungsi sebagai anti-dan pro inflamasi, merangsang resorpsi tulang, bersinergi

dengan LTB4, memfasilitasi replikasi virus AIDS, mengatur siklus tidur/bangun,

menunjukkan tindakan termoregulasi dalam SSP, menunjukkan efek perlindungan

pada mukosa lambung, serta mengatur hemodinamik ginjal dan ekskresi

natrium.17

Gambar 2.2 Struktur Kimia PGE217

Dikutip dari : Regulation of Immune Responses by Prostaglandin E2.

2.1.4.2 Fungsi PGE2

PGE2 (massa molekul 352 Da), diketahui sebagai faktor biologis aktif

pada tahun 1960 yang berfungsi untuk mengatur beberapa aspek dari peradangan

dan beberapa fungsi lain dari sel kekebalan. Meskipun umumnya diketahui

sebagai mediator aktif peradangan, vasodilatasi lokal dan atraksi lokal, serta

aktivasi neutrofil, makrofag, dan sel mast pada tahap awal peradangan,

kemampuan PGE2 untuk menyebabkan induksi penekan IL-10 dan langsung

menekan produksi beberapa sitokin pro-inflamasi yang memungkinkan untuk

menekan peradangan non-spesifik, menyebabkan penekanan kekebalan terkait

dengan peradangan kronis dan kanker. Meskipun PGE2 dapat mempromosikan

 13

aktivasi, pematangan, dan migrasi sel dendritik (DC), sel-sel pusat akan menjadi

imunitas Ag-spesifik, sel ini juga akan menekan kedua sel bawaan dan imunitas

Ag-spesifik dibeberapa tingkat molekuler dan seluler dan mendapatkan PGE2

status paradoks dari faktor proinflamasi dengan aktivitas imunosupresif.17

2.1.4.3 Pengaturan Produksi, Degradasi, dan Progresivitas dari PGE2

Pengaturan Produksi PGE2

PGE2 dapat diproduksi oleh semua jenis sel tubuh, dengan epitel,

fibroblas, dan infitrasi dalam sel inflamasi mewakili sumber utama PGE2 dalam

perjalanan respon imun. Proses sintesis PGE2 melibatkan fosfolipase kelompok

A2 yang memobilisasi AA dari membran sel, siklooksigenase (COX-1 dalam

bentuk aktif dan diinduksi COX-2) yang mengonversi AA menjadi PGH2, dan

PGE sintase, diperlukan untuk membentuk hasil akhir PGE2. Sintesis PGE2

mengakibatkan proses peradangan dapat dipengaruhi oleh fakor-faktor tambahan,

seperti ketersediaan lokal AA, disebagian besar konjusi fisiologis tingkat sintesis

PGE2 dikendalikan oleh ekspresi dan akivitas COX-2 lokal.17

2.1.4.4 Pengaturan Degradasi PGE2

PGE2 relatif stabil dalam uji in vitro meskipun degradasinya dipercepat

oleh albumin.24 Sebaliknya, PGE2 memiliki tingkat pertukaran yang sangat cepat

pada uji in vivo dan cepat dihilangkan dari jaringan sirkulasi. Tingkat degradasi

PGE2 pada jaringan individu dikendalikan oleh 15-PGDH. 15-PGDH diamati

dalam berbagai bentuk kanker atau kulit yang terpapar sinar UV, lingkungan
 14

PGE2 yang kaya dan imunosupresif. Sel kanker apoptosis dapat memodulasi

produksi prostanoid dengan meningkatkan ekspresi makrofag dari COX-2 dan

mikrosomal PGE synthase-1 menekan 15-PGDH. Selain itu, penonaktifan dari 15-

PGDH terbukti bertanggung jawab untuk perlawanan dari lesi usus premalignan

ke celecoxib. Pengamatan ini menunjukkan bahwa selain tingkat sintesis PGE2,

tingkat degradasi PGE2 dapat menyebabkan gangguan kekebalan tubuh dan

merupakan target potensial untuk imunomodulasi.17

 15

Gambar 2.3. Pengaturan sintesis PGE2, degradasi, dan respon terhadap PGE2. PGE2 sintesis

diprakarsai oleh (glukokortikosteroid sensitif) fosfolipase A2 merilis AA dari membran sel. AA

menjadi subsrat untuk COX1 (aktivitas konstitutif) dan COX2 (diinduksi) yang mengkonversi AA

untuk PGH2 (proses yang dapat ditekan oleh obat anti-peradangan nonsteroid), yang kemudian

diubah menjadi PGE2 biologis aktif oleh PGE Sintase. Sinyal PGE2 melalui empat reseptor

dikenal (EP1-EP4), dengan cAMP/PKA/CREB jalur sinyal yang bertanggung jawab untuk

penekanan utama dan fungsi regulasi dari PGE2. Degradasi PGE2 lokal diatur oleh 15-PGDH.

DarkGreen panah mengindikasikan saat ini diterapkan obat penghambat; panah hijau muda

menunjukkan target potensial bagi calon obat. (+), mengatifkan; (-), penghambatan. 17

Dikutip dari : Regulation of Immune Responses by Prostaglandin E2

 16

2.1.4.5 Reseptor dan Jalur Sinyal dari PGE2

Efek heterogen PGE2 tercermin dengan adanya empat reseptor PGE2 yang

berbeda, yaitu EP1, EP2, EP3, dan EP4, dengan tingkat fungsional yang berbeda

yang dihasilkan dari beberapa varian EP3 yang ada sebanyak delapan bentuk pada

manusia dan tiga bentuk pada tikus.17

EP3 dan EP4 memiliki afinitas reseptor yang tinggi sedangkan EP1 dan

EP2 harus memerlukan konsentrasi yang lebih tinggi secara signifikan dari PGE2

untuk membuat PGE2 lebih efektif. EP2 dan EP4 ini diperantarai oleh jalur

adenylate cyclase cAMP/PKA/CREB yang paling dominan sebagai antiinflamasi

dan aktivasi supresif PGE2. Meskipun fungsi keduanya sama tetapi EP2 dan EP4

ini dipicu oleh konsentrasi yang berbeda dari PGE2 dan durasi yang berbeda. EP4

lebih cepat bereaksi/larut dibandingkan EP2, sedangkan EP2 tahan terhadap

ligand-induced desensitization, berimplikasi sebagai mediator fungsi dari PGE2

sehingga durasi fungsi PGE2 menjadi lebih lama pada saat terjadinya inflamasi.

Meskipun EP2 ini sebagian besar merupakan cAMP-dependent, EP4 juga dapat

mengaktifkan jalur PI3K-dependent ERK ½. Namun, baik EP2 dan EP4 ini sama-

sama dapat mengaktifkan jalur GSK3/b-catenin.17

Berbeda dengan EP2 dan EP4, afinitas rendah EP1 dan afinitas tinggi EP3

tidak dapat digabungkan dan menurunkan fungsi aktivasi cAMP. Sebagian besar

varian dari EP3 merupakan reseptor PGE2 G-coupled yang menghambat

adenylate cyclase, meskipun ada beberapa G-coupled PGE2 menunjukkan

desensitisasi yang berbeda tergantung ligan. Sinyal dari EP1 ini melibatkan

pelepasan kalsium.17
 17

Perbedaan dalam sensitivitas, kerentanan terhadap desensitisasi, dan

kemampuan untuk mengaktifkan jalur sinyal yang berbeda dari sistem reseptor

PGE2 yang berbeda memungkinkan terjadinya respon adaptasi dari jenis sel yang

berbeda pada berbagai tahap respon imun. Tambahan fleksibilitas dari sistem

reseptor PGE2 menghasilkan sensitivitas yang berbeda dari reseptor individu

untuk regulasi oleh faktor tambahan. Ekspresi EP2 dan respon yang dihasilkan

untuk PGE2 dapat ditekan dengan hipermetilasi, seperti yang diamati pada pasien

dengan fibrosis paru idiopatik. Observasi ini meningkatkan kemungkinan bahwa

selain pengaturan produksi dan degradasi PGE2, regulasi PGE2 bergantung pada

tingkat ekspresi reseptor PGE2 individu juga dapat berkontribusi pada patogenesis

penyakit manusia dan dimanfaatkan dalam terapi. Untuk mendukung

kemungkinan ini, penggunaan inhibitor sintetis yang mempengaruhi sinyal EP2,

EP3, atau EP4 memungkinkan untuk penekanan diferensial dari aspek yang

berbeda dari aktivitas PGE2.17

2.1.5 Nyeri Pascabedah

Pembedahan merupakan suatu peristiwa yang bersifat bifasik terhadap

tubuh yang berimplikasi pada pengolaan nyeri. Pertama, selama pembedahan

berlangsung terjadi kerusakan jaringan tubuh yang menghasilkan suatu stimulus

noksius. Kedua, pascabedah terjadi respon inflamasi pada jaringan tersebut yang

bertanggung jawab terhadap munculnya stimulus noksius. Kedua proses yang

terjadi ini, selama dan pascabedah, akan mengakibatkan sensitisasi susunan saraf

sensorik. Pada tingkat perifer, terjadi penurunan nilai ambang reseptor nyeri
 18

(nosiseptor), sedangkan pada tingkat sentral terjadi peningkatan eksitabilitas

neuron spinal yang terlihat dalam transmisi nyeri. Akibat perubahan sensitisasi ini

maka dalam klinik nyeri pascabedah ditandai dengan gejala hiperalgesia artinya

suatu stimulus noksius lemah yang normal menyebabkan nyeri yang dirasakan

kini menjadi sangat nyeri, alodinia artinya suatu stimulus lemah yang normal

tidak menyebabkan nyeri kini terasa nyeri, dan prolonged pain artinya nyeri

menetap walaupun stimulus sudah dihentikan.18-19

Sensitisasi yang terjadi pascabedah selain akan membuat penderitaan juga

merupakan sumber stres pascabedah yang berimplikasi terhadap teraktivasinya

saraf otonom simpatis dengan segala akibat yang pada gilirannya akan

meningkatkan morbiditas dan mortalitas. Oleh karena itu, pengelolaan nyeri

pascabedah ditujukan ke arah pencegahan atau meminimalkan terjadinya kedua

proses sensitisasi tersebut.18-19

2.1.5.1 Mekanisme Nyeri Akut Pascabedah

Ciri khas nyeri akut adalah nyeri yang terjadi akibat adanya kerusakan

jaringan yang nyata (actual tissue damage). Prototipe nyeri akut adalah nyeri

pascabedah, antara kerusakan jaringan (sumber rangsang nyeri) sampai dirasakan

sebagai persepsi, terdapat suatu rangkaian proses elektrofisiologis yang disebut

nosisepsi. Terdapat 4 proses yang terjadi pada nosisepsi, sebagai berikut:18-19

1. Proses transduksi, merupakan proses pengubahan rangsang nyeri menjadi

suatu aktifitas listrik yang akan diterima di ujung saraf. Rangsang ini dapat
 19

berupa rangsang fisik (tekanan), suhu, atau kimia. Proses transduksi ini dapat

dihambat oleh obat antiinflamasi non-steroid (AINS).

2. Proses transmisi, merupakan penyaluran isyarat listrik yang terjadi pada

proses transduksi melalui serabut A-δ bermielin dan serabut C tak bermielin

dari perifer ke medulla spinalis. Proses ini dapat dihambat oleh obat anestesi

lokal.

3. Proses modulasi, adalah proses interaksi antara sistem analgesia endogen

yang dihasilkan oleh tubuh dengan isyarat nyeri yang masuk di medulla

spinalis. Analgesia endogen (enkefalin, endorfin, serotonin) dapat menahan

impuls nyeri pada kornu posterior medulla spinalis. Kornu posterior sebagai

pintu dapat terbuka dan tertutup untuk menyalurkan impuls nyeri untuk

analgesia endogen tersebut. Proses modulasi ini dipengaruhi oleh pendidikan,

motivasi, status emosional, dan kultur seseorang. Proses modulasi inilah yang

menyebabkan persepsi nyeri menjadi sangat subyektif orang per orang dan

sangat ditentukan oleh makna atau arti suatu impuls nyeri.

4. Persepsi, hasil akhir dari interaksi yang komplek dari proses transduksi,

transmisi, dan modulasi yang pada akhirnya menghasilkan suatu proses

subjektif yang dikenal sebagai persepsi nyeri.

 20

Gambar 2.4. Perjalanan Nyeri18

2.1.5.2 Penilaian Nyeri Pascaoperasi

Penilaian nyeri pascaoperasi dapat dilakukan dengan Visual Analogue

Score (VAS). Skala yang pertama sekali dikemukakan oleh Keele pada tahun

1948 yang merupakan skala dengan garis lurus 10 cm, dimana awal garis (0)

penanda tidak ada nyeri dan akhir garis (10) menandakan nyeri hebat. Pasien

diminta untuk membuat tanda digaris tersebut untuk mengekspresikan nyeri yang

dirasakan. Penggunaan skala VAS lebih gampang, efisien dan lebih mudah

dipahami oleh penderita. Willianson et al melakukan kajian pustaka atas tiga skala

ukur nyeri dan menyimpulkan VAS secara statistik paling kuat rasionya karena

dapat menyajikan data dalam bentuk rasio.20-21

Nilai 0 : Sama sekali tidak nyeri.

Nilai 1-4 : Nyeri ringan.

Nilai 5-7 : Nyeri sedang.

Nilai 8-10 : Nyeri berat.

 21

Gambar 2.5. Penilaian Nyeri21

2.1.5.3 Pengelolaan Nyeri Pascaoperasi

Atas dasar teori plastisitas susunan saraf tersebut maka prinsip dasar

penatalaksanaan nyeri pascabedah (akut) harus ditujukan untuk mencegah

terjadinya sensitisasi perifer dan sentral. Konsep pengelolaan nyeri ini dilakukan

dengan pemberian analgesik yang telah mencapai dosis efektif sebelum terjadi

trauma pembedahan. Konsep ini dapat dilakukan dengan infiltrasi anestesi lokal

pada daerah insisi, blokade saraf sentral, pemberian dosis efektif opioid, AINS,

atau ketamin.19,22

Namun jika sudah terjadi sensitisasi perifer dapat ditekan dengan

pemberian analgesik antiinflamasi non-steroid (AINS) yang akan menghambat

produksi prostaglandin di daerah perlukaan, sedangkan sensitisasi sentral dapat

dihambat dengan pemberian opioid. Opioid masih tetap menjadi modalitas utama
 22

dalam penatalaksanaan nyeri pascabedah sedang hingga berat. Titrasi dosis opioid

secara bermakna akan mengurangi nyeri pada saat istirahat, namun saat bergerak

atau beraktivitas nyeri akan terasa lebih berat. Ketakutan terhadap efek samping

opioid, biasanya diikuti ketakutan untuk menaikkan dosis opioid untuk

penanganan nyeri, sehingga analgesia pascabedah menjadi kurang optimal pada

sebagian besar pasien. Analgesia multimodal dengan menggunakan dua atau lebih

analgesik atau modalitas yang bekerja melalui mekanisme yang berbeda

memberikan analgesia yang lebih baik dan dapat menurunkan efek samping.

Konsep inilah yang dikenal dengan istilah analgesia berimbang, yaitu metode

pengelolaan nyeri pascabedah yang bersifat multimodal.19,22

Gambar 2.6. Jaras nyeri dan intervensi yang dapat dilakukan.23

2.1.6 Anestesi Spinal

 23

Anestesi spinal atau intratekal atau subaraknoid adalah injeksi obat

anestesi lokal ke dalam ruang intratekal, melalui duramater dan subaraknoid

dimana jarum menembus duramater dan subaraknoid sehingga anestetik masuk ke

dalam dan langsung mengenai saraf spinal, menghasilkan anestesi yang segera

dan lebih cepat. Sejarah analgesia intratekal pada serabut preganglion ramus

anterior medula spinalis, kemudian setelah itu pada lapisan luar medulla spinalis.

Jenis agen anestetik yang digunakan sama seperti lidokain 2%, buvipacain 0,5%,

rovipacain 0,75% atau mepivacaine 2% dengan dosis pemberian 1 ml/KgBB.

Lidokain menghasilkan durasi sekitar 1-2 jam dan buvipakain sekitar 6 jam.24

2.1.6.1 Fisiologi Anestesi Spinal

Pada anestesi spinal tinggi terjadi penurunan aliran darah jantung dan

penghantaran (supply) oksigen miokardium yang sejalan dengan penurunan

tekanan arteri rata-rata. Penurunan tekanan darah yang terjadi sesuai dengan tinggi

blok simpatis, makin banyak segmen simpatis yang terblok makin besar

penurunan tekanan darah. Untuk menghindarkan terjadinya penurunan tekanan

darah hebat, sebelum dilakukan anestesi spinal diberikan cairan elektrolit NaCl

fisiologis atau ringer Laktat 10-20 ml/KgBB. Pada anestesi spinal yang mencapai

T4 dapat terjadi penurunan frekuensi nadi dan penurunan tekanan darah

dikarenakan terjadinya blok saraf simpatis yang bersifat akselerator jantung.25

Pada anestesi spinal blok motorik yang terjadi 2-3 segmen dibawah blok

sensorik, sehingga umumnya pada keadaan istirahat pernapasan tidak banyak

diperngaruhi. Tetapi apabila blok terjadi mencapai saraf frenikus yang

 24

mempersarafi diafragma dapat terjadi apnea. Sedangkan terhadap serabut

preganglionik kerjanya menghambat aktivitas saluran pencernaan (T4-5) maka

aktivitas serabut saraf parasimpatis menjadi lebih dominan, tetapi walaupun

demikian pada umumnya peristaltik usus dan relaksasi spingter masih normal.

Pada anestesi spinal bisa terjadi mual dan muntah yang disebabkan karena

hipoksia serebri akibat dari hipotensi mendadak, atau tarikan pada pleksus

terutama yang melalui saraf vagus.25

2.1.6.2 Lama Kerja Anestesi Spinal

Ada beberapa faktor yang mempengaruhi lama kerja blokade spinal, yaitu

obat anestesi lokal, dosis obat anestesi lokal untuk anestesi spinal menentukan

lama kerja blokade spinal. Chloroprocain mempunyai daya kerja pendek, lidokain

dan mevipakain mempunyai lama kerja menengah sedangkan buvipakain dan

rovipakain mempunyai cara kerja yang panjang. Perbedaan lama kerja anestesi

lokal ini berhubungan dengan daya ikat obat dengan protein.26

Peningkatan dosis obat anestesi lokal dengan cara meningkatkan volume

akan meningkatkan lama kerja dan densitas blokade spinal, hal ini disebabkan

oleh obat anestesi lokal yang berikatan dengan reseptor bertambah dalam jumlah

lebih banyak.27

2.1.6.3 Teknik Anestesi Spinal pada Operasi Ekstremitas Bawah

 25

Pada operasi ekstremitas bawah, blokade sensoris spinal yang lebih tinggi

sangat penting. Hal ini disebabkan karena daerah yang akan dianestesi lebih luas,

diperlukan dosis agen anestesi yang lebih besar, dan ini meningkatkan frekuensi

serta intensitas reaksi-reaksi toksik. Obat anestesi spinal pada ekstremitas bawah

yang sering dipakai adalah lidokain 1% - 5% dan buvipakain 0,25% - 0,75%.28

Penggunaan buvipakain pada anestesi spinal paling banyak dilakukan

termasuk untuk operasi abdominal, ortopedi, bedah sesarea, dan ginekologi.

Untuk penggunaan spinal, konsentrasi yang digunakan adalah 0,5%. Setelah

tindakan antisepsis kulit daerah punggung dan memakai sarung tangan steril,

infiltrasi dengan lidokain 2% dan pungsi lumbal dilakukan dengan menyuntikkan

jarum lumbal (biasanya no 25 atau 27) pada bidang median setinggi vertebra L3-4

atau L4-5. Jarum lumbal akan menembus berturut-turut beberapa ligamen, sampai

akhirnya menembus duramater subaraknoid. Setelah stilet dicabut, cairan

serebrospinal akan menetes keluar, selanjutnya disuntikkan larutan analgesik lokal

kedalam ruang subaraknoid tersebut. Keberhasilan anestesi diuji dengan sensorik

pada daerah operasi, menggunakan jarum halus atau kapas. Daerah pungsi ditutup

dengan kasa dan plester, kemudian pasien diatur pada posisi operasi.28,29

Efek samping penggunaan dihubungkan dengan tingginya blokade,

suntikan intravaskular yang tak sengaja atau degradasi metabolik yang lambat.

Efek samping sistemik berkaitan dngan sistem susunan saraf pusat dan

kardiovaskuler. Dapat terjadi hipotensi akibat blokade tonus simpatis dan

penurunan ventilasi sampai henti nafas akibat ekstensi ke sefalad dari level

motorik anestesi yang terjadi, bila tidak diterapi akan terjadi henti jantung
 26

sekunder. Efek neurologi setelah suntikan intratekal yang tidak disengaja pada

pemberian spinal meliputi spinal tinggi atau total, retensi urin, inkontinensia urin

atau feses, hilang sensasi perineal dan fungsi seksual, anestesia yang menetap,

kelemahan otot dan paralisis ekstremitas bawah.28

2.1.7 Buvipakain

2.1.7.1 Definisi

Bupivakain merupakan obat anestesi lokal kelompok amida, dengan rumus

bangun 1-butyl-N (2,6-dimethylphenyl) – piperide carboxamide hydrochloride.

Bupivakain adalah derivat butil dari mepivakain yang kurang lebih tiga kali lebih

kuat daripada asalnya. Obat ini termasuk golongan obat anestesi long acting.

Secara kimia dan farmakologis mirip lidokain. Toksisitasnya setara dengan

tetrakain. Secara komersial bupivakain tersedia dalam larutan 5 mg/ml. Dengan

kecenderungan lebih menghambat sensorik daripada motorik, menyebabkan obat

ini sering digunakan untuk analgesia selama operasi dan pascabedah.30,31

2.1.7.2Farmakokinetik

Bupivakain adalah obat anestesi lokal yang memiliki masa kerja panjang

dan mula kerja yang pendek. Seperti anestesi lokal lainnya, bupivakain

menghasilkan blokade konduksi atau blokade lorong natrium pada dinding saraf

yang bersifat reversibel, jika digunakan pada saraf sentral atau perifer. Anestetik

lokal setelah keluar dari saraf diikuti oleh kerusakan struktur saraf. Waktu paruh

bupivakain adalah 28 menit, eliminasi waktu paruh 3,5 jam, volume distribusi

pada keadaan stabil 72 L dan bersihan 0,47L/menit.30,31

 27

2.1.7.3 Farmakodinamik

Obat bekerja pada reseptor spesifik pada saluran natrium, mencegah

peningkatan permeabilitas sel saraf terhadap ion natrium dan kalium sehingga

terjadi depolarisasi pada selaput saraf dan hasilnya tidak terjadi konduksi saraf.

Potensi dipengaruhi oleh kelarutan dalam lemak, makin larut makin poten. Ikatan

dengan protein mempengaruhi lama kerja dan konstanta dissosiasi (pKa)

menentukan awal kerja. Konsentrasi minimal anestetik lokal dipengaruhi oleh:

ukuran, jenis, dan mielinisasi saraf, pH darah (asidosis menghambat blokade

saraf), dan frekuensi stimulasi saraf.30,31

Mula kerja bergantung pada beberapa faktor, yaitu: pKa mendekati pH

fisiologis sehingga konsentrasi bagian tidak terionisasi meningkat dan dapat

menembus membran sel saraf sehingga menghasilkan mula kerja cepat,

alkalinisasi anestetik lokal membuat mula kerja cepat. Lama kerja dipengaruhi

oleh: ikatan dengan protein plasma, karena reseptor anestetik lokal adalah protein;

dipengaruhi oleh kecepatan absorpsi; dipengaruhi oleh ramainya pembuluh darah

perifer di daerah pemberian.30,31

2.1.7.4 Indikasi30,31

1. Anestesi intratekal (subaraknoid, spinal) untuk pembedahan

 28

2. Pembedahan di daerah abdomen selama 45-60 menit (termasuk operasi

caesar)

3. Pembedahan dibidang urologi dan anggota gerak bawah selama 2-3 jam.

2.1.7.5 Kontraindikasi30,31

1. Hipersensitif terhadap anestesi lokal jenis amida

2. Penyakit akut dan aktif pada sistem saraf, seperti meningitis,poliomyelitis,

perdarahan intrakranial, dan demyelinisasi, peningkatan tekanan

intrakranial, adanya tumor otak atau di daerah spinal

3. Stenosis spinal dan penyakit aktif (spondilitis) atau fraktur baru pada tulang

belakang

4. TBC tulang belakang

5. Infeksi pada daerah penyuntikan

6. Septikemia

7. Anemia pernisiosa dengan degenerasi kombinasi subakut pada medula

spinalis

8. Gangguan pembekuan darah atau sedang mendapat terapi antikoagulan

secara berkesinambungan

9. Hipertensi tidak terkontrol

10. Syok kardiogenik atau hipovolemi

11. Obsetric paracervical block

12. Anestesi intravena (Bier’s Block) dan semua pemberian secara intravena.
 29

2.1.7.6 Dosis

Volume larutan anestesik yang tepat untuk anestesi spinal operasi

ekstremitas bawah berkisar dari 10-15 mg. 30,32

2.1.7.7 Efek samping30,31

a. Sistem saraf pusat (SSP)

SSP rentan terhadap toksisitas anestetik lokal, dengan tanda-tanda awal

parestesi lidah, gelisah, nyeri kepala, pusing, pengihatan kabur, tinitus, mual,

muntah, tremor, gerakan koreatosis, rasa logam di mulut, inkoherensia sampai

kejang koma.

b. Sistem pernafasan

Relaksasi otot polos bronkus, henti nafas akibat paralise saraf frenikus,

paralise otot interkostal atau depresi langsung, pernafasan dalam dan kemudian

tak teratur, sesak nafas hingga apnea, hipersekresi dan bronkospasme.

c. Sistem kardiovaskuler: vasodilatasi, hipotensi, bradikardi, nadi lemah dan

syok.

d. Reaksi hipersensitivitas berupa urtikaria, dermatitis, edema angioneurotik,

bronkospasme, status asmatikus, sinkop, dan apneu.

2.1.7.8 Interaksi Obat30,31

 30

Bupivakain harus digunakan secara hati-hati bila diberikan pada penderita

yang menerima obat-obat aritmia dengan aktivitas anestesi lokal, karena efek

toksiknya dapat bersifat aditif. Toksisitasnya meningkat bila diberikan bersama

propanolol.

2.1.8 Dexketoprofen Trometamol

2.1.8.1 Definisi33,34

Dexketoprofen trometamol adalah dextrorotary enantiomer dari NSAID

ketoprofen yang dirumuskan sebagai garam trometamin. Tujuan dari pemberian

50% campuran rasemat adalah untuk menjaga efek analgesik dan antiinflamasi

yang sama sekaligus mengurangi efek samping karena kedua enantiomer.

Dexketoprofen trometamol diketahui memiliki efek analgesia dalam

kondisi nyeri akut dan kronis. Formulasi garam trometamin memberikan efek

menguntungkan dalam memberikan onset analgesik yang cepat dalam kondisi

nyeri akut. Selain itu, garam trometamin dexketoprofen (Dexketoprofen

trometamol), berperan dalam meningkatkan kelarutan obat juga meningkatkan

penyerapan dexketoprofen, oleh karena itu mempercepat timbulnya efek terapi.

2.1.8.2 Farmakokinetik35

Dexketoprofen merupakan obat yang sangat lipofilik, oleh karena itu

penyerapan dikendalikan oleh laju difusi yang melalui membran dan

kompartemen hidrofilik. Pemberian makanan dan antasida tidak mempengaruhi

bioavailabilitas dexketoprofen trometamol. Dexketoprofen trometamol

 31

dimetabolisme oleh hati. Jalur metabolisme utama melibatkan setidaknya dua

enzim yaitu, sitokrom P450 (CYP2C8 dan CYP2C9). Dexketoprofen trometamol

memiliki sejumlah metabolit, terutama derivat hidroksil. Sebanyak 99,2% obat

terikat dengan protein plasma. Volume distribusi sesuai kadar obat yang terikat

dengan protein plasma, dengan 0,243 L/Kg. plasma, dengan 0,243 l / kg.

Mekanisme kerja utama dari dexketoprofen, sama seperti obat golongan

NSAID lainnya, adalah penghambatan cyclooxygenases (COX), enzim yang

bertanggung jawab untuk sintesis prostaglandin yang berperan dalam mekanisme

nyeri.

2.1.8.3 Eliminasi dan Waktu Paruh

Eliminasi obat dexketoprofen cepat, bahkan setelah pemberian berulang

dexketoprofen 25 mg dalam tiga kali sehari, tidak ditemukan adanya akumulasi.

Waktu paruh distribusi 0,35 jam. Obat ini diekskresikan melalui ginjal setelah

metabolisme lengkap.35

2.1.8.4 Farmakodinamik

Dexketoprofen adalah obat antiinflamasi dan antipiretik yang menghambat

COX-1 dan -2. Studi klinis telah menunjukkan efek analgesik dari trometamol

dexketoprofen yang berlangsung selama 4-6 jam dan beberapa aktivitas analgesik

dilaporkan setelah 30 menit post administration. Selain itu, efek hemat morfin

telah diukur setelah pemberian parenteral dexketoprofen sakit pascaoperasi.34,35

2.1.8.5 Indikasi
 32

Dexketoprofen trometamol dengan formulasi parenteral diindikasikan

untuk pengobatan simtomatik nyeri akut intensitas sedang ke berat, hal ini

digunakan sebagai analgesik dan obat antiinflamasi.35

2.1.8.6 Dosis dan Sediaan

Dosis yang dianjurkan adalah 12,5 mg setiap 4-6 jam atau 25 mg setiap

jam 8 tanpa melebihi 75 mg per hari. Rekomendasi dosis dapat bervariasi antara

negara. administrasi dapat per oral dalam bentuk tablet dented 25 mg. Pada tahun

2002, formulasi parenteral dikembangkan. Dosis yang dianjurkan untuk

pemberian parenteral adalah 50 mg setiap 8-12 jam. Jika perlu, pemberian dapat

diulang 6 jam secara terpisah. Dosis harian total tidak boleh melebihi 150 mg.

Dalam kasus nyeri pascaoperasi dengan tingkat nyeri sedang sampai berat,

dexketoprofen parenteral dapat digunakan dalam kombinasi dengan analgesik

opioid, sebagai bagian dari analgesia multimodal.11,35

Gambar 2.7. Struktur Kimia Dexketoprofen Trometamol. (A) Ketoprofen dan (B) Trometamol.

Berdasarkan berat molekul, kadar Dexketoprofen mencapai 67,7% dari dosis Dexketoprofen

trometamol. † Gugus Karbon Asimetrik; MW: Berat Molekul (Molecul Weight).5

2.2 Kerangka Pemikiran, Premis, dan Hipotesis

 33

Anestesi spinal atau intratekal atau subaraknoid adalah injeksi obat

anestesi lokal ke dalam ruang intratekal, melalui duramater dan subaraknoid

dimana jarum menembus duramater dan subaraknoid sehingga zat anastetikum

masuk ke dalam dan langsung mengenai saraf spinal, menghasilkan anestesi yang

segera dan lebih cepat.24

Kombinasi beberapa analgesik yang mempunyai mekanisme kerja berbeda

menjadi rekomendasi tatalaksana nyeri. Anestesiolog dan ahli bedah telah banyak

beralih kepada teknik analgesia nonopioid sebagai adjuvan tatalaksana nyeri

perioperatif untuk mengurangi efek samping. Teknik analgesia multimodal atau

analgesia seimbang menggunakan dosis kecil opioid dikombinasikan dengan

analgesia non-opioid. Stimulus nyeri pada jaringan akan merangsang nosiseptor

melepaskan zat-zat kimia yang terdiri dari prostaglandin, histamin, bradikinin,

leukotrien, substansi p, dan enzim proteolitik. Zat-zat kimia ini akan

menyensitisasi ujung saraf dan menyampaikan impuls ke otak. Proses tersebut

menginisiasi kaskade inflamasi yang dimediasi oleh berbagai zat dengan sitokin

dan prostaglandin yang memegang peranan penting.1,7

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa pemberian analgesik preemtif

sebelum insisi sangat efektif dalam mengontrol nyeri pascaoperasi melalui

perlindungan sistem saraf pusat dari gangguan efek stimulus nyeri (alodinia).

Pemberian kombinasi non-steroidal anti-inflammatory (NSAID) dan opioid rutin

untuk penanganan nyeri pascaoperasi pembedahan ortopedi sudah umum

digunakan namun tidak cukup efektif. Akan tetapi, peningkatan efek analgesik
 34

yang optimal dan penurunan efek samping opioid pada pemberian kombinasi obat

tersebut dapat dicapai melalui cara pemberian dan waktu pemberian obat.8

Iohom et al, berhipotesis bahwa pemberian perioperatif dexketoprofen 25

mg secara oral pada pasien yang menjalani Hip Arthroplasty elektif dibawah

anestesi spinal, dapat menurunkan penggunaan opioid pascaoperasi.

Dexketoprofen trometamol, enansiomer aktif dari ketoprofen rasemik merupakan

oral NSAID yang relatif baru dengan efek analgesia dan antipiretik. Keuntungan

obat ini memiliki onset kerja lebih cepat, lebih potensial serta efek gastrointestinal

lebih sedikit jika dibandingkan dengan ketoprofen. Dexketoprofen trometamol

memiliki sifat yang mungkin dapat bermanfaat selama periode preoperatif. Efek

cyclo-oxygenase inhibitor berdampak pada penurunan metabolisme asam

arakidonat menjadi PGE1, PGE2, PGF1, PGF2a, dan tromboksan A2 dan B2 yang

berperan menimbulkan efek analgesia. 9

Dari pernyataan beberapa peneliti tersebut di atas dapat diambil beberapa

premis sebagai berikut:

Premis 1 : Konsentrasi berbagai prostaglandin di dalam cairan serebrospinal

tikus yang diberi rangsangan nyeri, terdapat peningkatan PGE2

yang signifikan namun tidak terjadi peningkatan pada PGD2 dan

PGF2 dan modulasi nyeri oleh PGE2 dipengaruhi oleh berbagai

macam subtipe dari reseptor PGE2.1,5

Premis 2 : Peningkatan efek analgesia yang optimal dan penurunan efek

samping opioid pada pemberian obat dexketoprofen dapat dicapai

melalui cara pemberian dan waktu pemberian obat.8

 35

Premis 3 : Pemberian perioperatif dexketoprofen 25 mg secara oral pada

pasien yang menjalani Hip Arthroplasty elektif dibawah anestesi

spinal, dapat menurunkan penggunaan opioid pascaoperasi.9

Premis 4 : Pemberian dexketoprofen 50 mg dan paracetamol 1 gr secara

parenteral pada 30 menit sebelum dilakukan endoscopic retrograde

cholangiopancreatography (ERCP) menawarkan efek

hemodinamik dan kontrol nyeri yang lebih baik.12

Premis 5 : Pemberian dexketoprofen dosis 50 mg sebelum operasi

dihubungkan dengan penurunan signifikan kadar PGE2 di serum

dan LCS dan disertai penurunan nyeri pascaoperasi tanpa terjadi

peningkatan perdarahan selama operasi.13

Dari premis-premis diatas dapat dideduksi suatu hipotesis sebagai berikut:

Hipotesis nol : Tidak terdapat perbedaan efektivitas pemberian preemtif

dexketoprofen 50 mg dengan plasebo terhadap kadar

prostaglandin E2 plasma pascaoperasi ekstremitas bawah.

Hipotesis alternatif : Terdapat perbedaan efektivitas pemberian preemtif

dexketoprofen 50 mg dengan plasebo terhadap kadar

prostaglandin plasma pascaoperasi ekstremitas bawah.

 36

2.3 Kerangka Pemikiran

Dexketoprofen 50 mg intravena Placebo intravena

Anestesi Spinal dengan jarum no 27

Mempengaruhi kadar PGE2 plasma

PGE2 menurun PGE2 meningkat

Tidak nyeri Nyeri

 37

2.4 Kerangka Konsep

Dexketoprofen 50 mg intravena Placebo intravena

Mempengaruhi kadar PGE2 plasma

PGE2 menurun PGE2 meningkat

Tidak nyeri Nyeri

 BAB III

METODE PENELITIAN

3.1 Rancangan Penelitian

Penelitian ini merupakan uji klinis acak berpembanding tersamar ganda.

3.2 Lokasi dan Waktu Penelitian

Penelitian dilakukan di Central Operating Theatre (COT) RSUP

Dr.Mohammad Hoesin Palembang, sejak bulan Mei 2018 sampai bulan Juli atau

jumlah sample terpenuhi.

3.3 Populasi dan Sampel

3.3.1 Populasi

Populasi penelitian adalah semua pasien yang akan menjalani operasi

ekstremitas bawah di RSUP Dr. Mohammad Hoesin Palembang dan dilakukan

anestesi spinal.

3.3.2 Sampel

Sampel penelitian adalah pasien-pasien dengan ASA I-II yang memenuhi

kriteria inklusi

38
 39

3.3.2.1 Kriteria Inklusi

1) Pasien usia antara 17 sampai dengan 65 tahun

2) Status fisik ASA I/II

3) Operasi ekstremitas bawah

4) BMI 17,0 kg/m2 sampai 30,0 kg/m2

5) Bersedia menjadi peserta penelitian dan menandatangani informed consent

3.3.2.2 Kriteria Eksklusi

1) Wanita hamil

2) Peradangan pada tempat suntikan

3) Hipersensitif terhadap obat anestesi lokal golongan amida

4) Hipersensitif terhadap dexketoprofen

5) Pasien menolak untuk diikutkan dalam penelitian

6) Pasien dengan penyakit penyerta yang menyebabkan kontraindikasi untuk

anestesi spinal

3.3.2.3 Kriteria Drop Out

1) Kegagalan blok spinal setelah penyuntikan obat ke ruang subaraknoid.

2) Terdapat penyulit yang menyebabkan tidak dilanjutkan anestesi spinal

3) Operasi lebih dari 3 jam

4) Terjadi penyulit berat selama operasi misalnya syok, reaksi anafilaksis dan

gangguan peranapasan
 40

3.3.2.4 Kriteria Withdrawal

Pasien yang sebelumnya bersedia untuk ikut dalam penelitian kemudian

mengundurkan diri.

3.3.3 Besaran Sampel

Besar sampel penelitian ditentukan dengan rumus perbandingan rerata

sebagai berikut:
2
( Zα + Zβ ) .S
n1=n2=2
( X1 - X2 )
Keterangan:

n : Besar sampel

α : Tingkat kepercayaan 95%, Z α= 1,64

β : Kekuatan penelitian 80%, Z β = 0,84

X 1 −X 2 : Selisih minimal dianggap bermakna = 100

S : Simpangan baku gabungan sesuai rumus berikut :

S2 = ¿ ¿

Dari perhitungan Lisnyy I, et al. 2012 didapatkan :

Kelompok n π SB
Dexketoprofe 21 339,7 279,6

n
Plasebo 21 1020,3 359,4

( 279,62 × 20 +359,4 2 × 20 )
S2 = S2 =10.367,226 S =101,82
40
 41

( 1,64−0,84 )2 ×10.367,226 6,1504 ×10.367,226

n1 =n2=2 ( 100 2
¿2
) ( 10.000 )
= 12,75 digenapkan menjadi 13 sampel per kelompok

Dengan memerhatikan drop out 10%, maka besar sampel masing-masing

kelompok adalah 15 subjek, sehingga jumlah sampel seluruhnya adalah 30 subjek.

3.4 Cara Pengambilan Sampel

Pengambilan sampel dengan cara konsekutif yaitu semua pasien operasi

elektif ekstremitas bawah dengan ASA I-II di Rumah Sakit dr. Mohammad

Hoesin Palembang yang memenuhi kriteria inklusi diambil secara berurutan

sebagai sampel sampai besar sampel minimal terpenuhi.

3.5 Randomisasi

Sampel dirandomisasi. Alokasi random menggunakan cara randomisasi

blok. Randomisasi dilakukan oleh tim randomisasi dengan menggunakan

komputer. Tabel hasil randomisasi kemudian diserahkan kepada tim pembuat

kemasan obat. Peneliti menghubungi tim pembuat kemasan obat untuk

mengetahui alokasi subjek.

3.6 Variabel Penelitian

1) Variabel bebas : Dexketoprofen trometamol 50 mg intravena dan

plasebo

2)Variabel terikat : Perubahan kadar prostaglandin E2 plasma

 42

3)Variabel universal : Usia, indek massa tubuh, jenis kelamin, tingkat

pendidikan

3.7 Tata Cara Kerja Penelitian

3.7.1 Pemilihan Alat dan Obat

1) Kateter vena no 18 G
2) Set transfusi
3) Jarum suntik 3 ml, 5ml, dan 10ml (Terumo)
4) Jarum spinal no 27 G (Spinocan,B Braun)
5) Set preparasi steril
6) Pengukur waktu
7) Kanula oksigen
8) Alat pantau: Tensimeter otomatis, saturasi oksigen, denyut jantung, dan
EKG dari mesin monitor mindray, model BeneView T6
9) Lidokain 2% (Lidokain HCL 2%, Bernofarm)
10) Bupivakain (Bunascan Spinal 0,5% Heavy, Fahrenheit)
11) Dexketoprofen 50 mg (Daryavaria)
12) NaCL 0,9% (ECOSOL NaCL, B BRAUN)
13) Midazolam 5 mg (MILOZ)
14) Reagen prostaglandin E2 (DRG®Prostaglandin E2 nomor serial EIA-5194)

3.7.2 Tata Cara Penelitian

Setelah mendapat persetujuan dari Komite Etik Penelitian Kesehatan,

maka dilakukan tata cara pelaksanaan penelitian sebagai berikut:

1. Informed consent 1 hari sebelum pengambilan sampel.

 43

2. Subjek penelitian dibagi menjadi 2 kelompok secara random blok.

3. Sebelum operasi dimulai, dilakukan pengambilan sampel darah untuk

diperiksa kadar prostaglandin nya. Sampel darah diambil di vena mediana

cubiti sinistra, dengan menggunakan spuit 10 cc, lalu sampel darah

dimasukkan ke dalam tabung reaksi yang mengandung EDTA.

4. Kelompok I diberikan dexketoprofen 50 mg intravena bolus dengan total 2

ml, masing-masing menggunakan kemasan yang sama antara 2 kelompok.

Obat diberikan 1 jam sebelum operasi.

5. Kelompok II diberikan NaCl 0,9% intravena bolus dengan total 2 ml ,

masing-masing menggunakan kemasan yang sama antara 2 kelompok. Obat

diberikan 1 jam sebelum operasi.

6. Pasien tidak diberikan premedikasi.

7. Di kamar operasi dilakukan pemasangan alat monitor elektrokardiografi,

pengukur tekanan darah, dan pengukur saturasi oksigen yang terhubung

dengan monitor.

8. Selanjutnya pasien dipasang infus dengan jarum 18 G dan diberi cairan ringer

laktat 15 ml/kgBB, habis dalam 30 menit sebelum dilakukan anestesi spinal.

9. Dilakukan pengukuran dan pencatatan tekanan darah, denyut jantung,

frekuensi nafas, dan saturasi oksigen perifer.

10. Pasien di posisikan dalam posisi duduk, kemudian dilakukan anestesi spinal

pada celah intervertebralis L3-L4 menggunakan jarum spinal spinocan no 27

G. Pasien sebelumnya telah dilakukan penyuntikan anestesi lokal dengan

lidokain 2% di tempat penyuntikan anestesi spinal tadi dan kecepatan

 44

penyuntikan obat 1 mL/5 detik. Setelah bupivakain 0.5% 15 mg disuntikkan,

pasien diposisikan pada posisi terlentang, kepala dialasi dengan bantal, dan

diberikan oksigen kanul 2-3 liter per menit.

11. Ketinggian blokade dinilai dengan pin prick test pada kedua sisi garis yang

ditarik dari pertengahan klavikula kanan dan kiri bawah. Blokade sensorik

dinilai lengkap bila penderita tidak memberikan respons saat dilakukan pin

prick test. Blokade motorik dinilai menggunakan skala Bromage (Tabel 3.1).

12. Tekanan darah sistolik, diastolik, dan laju nadi dievaluasi setiap 5 menit

selama 60 menit pertama, selanjutnya setiap 10 menit dilakukan pengukuran

selama operasi, menggunakan monitor mindray, model BeneView T6.

Apabila terjadi hipotensi segera atasi dengan pemberian cairan infus Ringer

laktat bolus, bila tidak berhasil berikan 5-10 mg efedrin intravena. Bila terjadi

bradikardi diatasi dengan sulfas atropin 0,5 mg intravena.

Tabel 3.1.Skala Bromage

Skala Bromage Kriteria

0 Dapat mengangkat tungkai
1 Tidak dapat mengangkat tungkai tetapi dapat menekuk lutut
2 Tidak dapat menekuk lutut tetapi dapat menggerakkan kaki
3 Tidak dapat menggerakkan kaki
 45

13. Saat operasi selesai, dilakukan pengambilan sampel darah untuk diperiksa

kadar prostaglandin nya. Sampel darah diambil di vena mediana cubiti

sinistra, dengan menggunakan spuit 10 cc, lalu sampel darah dimasukkan ke

dalam tabung reaksi yang mengandung EDTA.

14. Pasien kemudian diberikan analgesik pascaoperasi parasetamol 1000 mg

intravena bolus.

15. Kedua sampel darah yang telah diambil kemudian disentrifuge untuk

memisahkan serum dan plasma. Plasma yang sudah didapatkan kemudian

disimpan di dalam kulkas -20ºC yang kemudian akan diperiksakan kadar

prostaglandin nya menggunakan reagen prostaglandin E2 dengan teknik

ELISA.

16. Evaluasi efek mual muntah dengan menggunakan skor mual muntah selama

pemberian analgesi dexketoprofen. Bila skor mual muntah 2 atau lebih,

diberikan 0,1 mg/kgBB ondansetron intravena.

17. Evaluasi efek samping lain seperti pruritus, menggigil, dan depresi nafas. Bila

terjadi efek pruritus diberikan difenhidramin 10 mg intravena bolus. Jika

terdapat efek samping mengigil dengan skala derajat 2, oksigen dapat

dinaikkan dan bila masih belum hilang diberikan petidin 25 mg intravena.

Jika terjadi menggigil dengan skala derajat 3 berikan petidin 25 mg intravena.

Apabila terjadi depresi nafas berikan tatalaksana sesuai prosedur resusitasi

jalan nafas.
 46

18. Pengamatan dilakukan oleh residen anestesi yang sudah dijelaskan tentang

prosedur penelitian.

19. Hasil pengamatan dicatat dalam lembar pengamatan yang telah disiapkan.

20. Pasien yang tidak kooperatif dan membutuhkan analgesik tambahan selama

pembedahan dikeluarkan dari penelitian.

3.8 Batasan Operasional

Anestesi spinal adalah injeksi obat anestesi lokal ke dalam ruang intratekal yang

menghasilkan analgesia dan bersifat reversibel.

Prostaglandin adalah anggota kelompok senyawa lipid yang diturunkan secara

enzimatis dari asam lemak dan merupakan mediator inflamasi yang banyak

berperan dalam proses trauma.

Dexketoprofen 50 mg adalah obat analgesik dexketoprofen 50mg yang diberikan

intravena sebanyak 2ml.

Berat badan adalah berat badan pasien diukur dalam kilogram.

Tinggi badan adalah tinggi badan pasien diukur dalam sentimeter.

Umur adalah ditetapkan berdasarkan umur yang tertera di kartu identitas, bila

kelebihan umur 6 bulan dilakukan pembulatan ke atas.

Tekanan darah adalah nilai tekanan yang diukur dengan menggunakan tekanan

darah otomatis, dengan manset yang diletakkan di lengan atas. Tekanan darah

normal: sistolik 110-140mmHg dan diastolik 70-90 mmHg.

Hipotensi adalah penurunan tekanan darah sistolik sebesar 20% atau lebih

dibandingkan semula.
 47

Laju nadi adalah pengukuran denyut nadi yang menggambarkan denyutan

jantung semenit yang diukur dengan menggunakan pulse oximetry. Laju nadi

normal adalah 60-90 kali/menit.

Tabel 3.2. Klasifikasi pasien berdasarkan ASA (American Society of Anesthesiologist)

Kelas Definisi
ASA I Pasien dengan kondisi sehat fisik
ASA II Pasien dengan penyakit sistemik ringan dan tanpa pembatasan

fungsi dan aktivitas

ASA III Pasien dengan penyakit sistemik berat dengan beberapa

pembatasan fungsi
ASA IV Pasien dengan penyakit sistemik berat yang mengancam jiwa

dengan fungsi sangat terbatas

ASA V Pasien yang sekarat yang tidak diharapkan hidup dengan atau

tanpa tindakan operasi

ASA VI Pasien yang sudah mengalami kematian batang otak yang akan

menjadi donor organ

Bradikardi adalah penurunan laju nadi dibawah 50 kali/menit.

Pin-prick test adalah tes sensorik untuk menentukan level analgesia.

Skala Bromage adalah skala untuk menggambarkan derajat blokade motorik,

dimana nilai 3 terjadi blokade menyeluruh dan 0 sama sekali tidak ada blok.

VAS (Visual Analog Scale) adalah alat pengukur nyeri secara subjektif berupa

garis lurus dengan angka 0-10.

Nilai 0 : Sama sekali tidak nyeri.

Nilai 1-4 : Nyeri ringan.

 48

Nilai 5-7 : Nyeri sedang.

Nilai 8-10 : Nyeri berat.

Skor mual-muntah adalah skor untuk menggambarkan kejadian mual-muntah

dimana :

skor 0 : Tidak mual.

skor 1 : Mual ringan sampai sedang.

skor 2 : Mengeruak hampir muntah.

skor 3 :Muntah-muntah.

3.9 Parameter Keberhasilan

Parameter keberhasilan pada penelitian ini,yaitu:

1. Kadar prostaglandin plasma yang diukur pascaoperasi akan menurun

dari nilai protaglandin awal; atau

2. Kadar prostaglandin plasma yang diukur pada pascaoperasi akan

meningkat tetapi tidak lebih dari 2 kali lipat dari nilai prostaglandin

awal.
 49

3.10 Analisis Data

Data penelitian dikumpulkan dalam formulir yang telah disiapkan,

kemudian data diolah secara statistik menggunakan program

SPSS(Statistical Package for Social Scienses) versi 16, dengan Uji t tidak

berpasangan bila sebaran data normal dan uji Mann Whitney bila sebaran

data tidak normal. Kemaknaan ditentukan jika p <0,05 (bermakna).

 50

3.11 Alur Penelitian

Persiapan penelitian

Identifikasi pasien yang akan dilakukan operasi ekstrimitas bawah

Informed consent

Bersedia

Memenuhi Kriteria Inklusi

Pengukuran kadar prostaglandin E2 plasma

Random blok

Kelompok I Kelompok II
Dexketoprofen intravena 50 mg Plasebo

Spinal anestesi dengan jarum no 27

Monitor TD, Nadi, Pernafasan, SO2, EKG

Selesai operasi dan Pengukuran kadar prostaglandin E2 plasma

Analisis Data
 51

3.12 Karakteristik Responden

Hasil penelitian ini akan dikelompokkan berdasarkan kriteria yang sudah

ditentukan yang akan dilihat dalam bentuk persentase seperti pada tabel 3.3.

Tabel 3.3 Karakteristik Umum

Kelompok
Dexketoprofen intravena Plasebo
Karakteristik Umum
50 mg
Umur (tahun)
Tinggi Badan (cm)
Berat Badan (kg)
BMI
Durasi Operasi
*Lavene test, p=0,50

3.13 Efek Samping

Data yang diperoleh dari efek samping setelah diberikan perlakuan

dexketoprofen intravena 50 mg dan plasebo pada pasien pascaoperasi ekstremitas

bawah yang akan dilihat dalam bentuk persentase seperti pada tabel 3.4.

Tabel 3.4 Efek Samping Analgesia Spinal

Kelompok
Dexketoprofen Trometamol Plasebo
Efek Samping
50 mg
N % N %
Insiden Hipotensi
 52

Ya
Tidak
Insiden Bradikardi
Ya
Tidak
Mual Muntah
Ya
Tidak
p=0,05

Visual Analog Scale (VAS)

Data yang diperoleh dari visual analog scale setelah diberikan perlakuan

dari kedua kelompok yang akan dilihat dalam bentuk persentase seperti pada tabel

3.5

Tabel 3.5.Visual Analog Scale (VAS)

Kelompok
I II
VAS
Dexketoprofen intravena Plasebo

50 mg
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
 53

3.14 Perbandingan Efektivitas Dexketoprofen Trometamol 50 mg intravena

dan Plasebo dalam Mencegah Peningkatan Prostaglandin

Data yang diperoleh dari perubahan kadar prostaglandin plasma setelah

diberikan perlakuan dari kedua kelompok yang akan dilihat dalam bentuk

persentase seperti pada tabel 3.6

Tabel 3.6. Perbandingan Efektivitas dalam Mencegah Peningkatan Prostaglandin pada

Tiap-Tiap Kelompok

Dexketoprofen Trometamol Plasebo

Variabel
50 mg
Sebelum Setelah P* Sebelum Setelah P* P**
Kadar
Prostaglandin
*Uji T berpasangan
Uji T tidak berpasangan, p-0,05

3.15 Jadwal Kegiatan

Tabel 3.7 Jadwal Kerja

Tahun 2018
Bulan/Kegiatan
3 4 5 6 7 8
Merancang proposal
Pengajuan proposal
Seminar proposal
Perbaikan proposal
Pengumpulan data
Analisis data
Pelaporan
Ujian thesis
3.16 Personalia penelitian

1) Informed Consent : dr. Amri Mubarok Hasibuan

 54

2) Peracik Obat : dr. Yova

3) Tindakan Spinal & Pemberian Obat : dr. Fernandi atau dr. Angga

4) Pencatat Data & Pengumpul Sampel : dr. Dipta

5) Pengantar Sampel : dr. Tiar

3.17 Rencana Biaya Penelitian

Tabel 3.8 Rencana Biaya Penelitian

No. Keterangan Biaya

1 Peyusunan dan presentasi proposal Rp 500.000,00
2 Jarum spinal 30 x @34.546,00 Rp 1.036.380,00
3 Dexketoprofen 15 x @Rp 51,700,00 Rp 775,500,00
4 Bupivakain 30 x @Rp 60.000,00 Rp 1.800,000,00
5 Reagen Prostaglandin 1 x @Rp 10.000.000,00 Rp 10.000.000,00
6 Tabung reaksi Rp 200.000,00
7 Biaya sentrifuge+ penyimpanan sampel Rp 500.000,00
8 Akomodasi pengiriman sampel Rp 1.000.000,00
9 Biaya pemeriksaan sampel 60 x @Rp 15.000,00 Rp 900.000,00
10 Biaya UPKK dan UBH Rp 1.000.000,00
11 Penyusunan dan presentasi hasil penelitian Rp 500.000,00
Total Rp 18.211.880,00
 BAB IV

JUSTIFIKASI ETIK

4.1 Rangkuman Karakteristik Penelitian

Penelitian ini merupakan uji klinis dengan rancangan penelitian double

blind randomized controlled trial untuk mengetahui perbandingan kadar

prostaglandin E2 plasma antara dexketoprofen intravena 50 mg dengan dengan

plasebo yang diberikan sebagai analgesik preemtif pada penanganan nyeri

pascaoperasi ekstremitas bawah. Subjek penelitian ini adalah semua pasien ASA

I-II yang dilakukan operasi ekstremitas bawah di COT RSUP Dr. Mohammad

Hoesin Palembang dan mendapatkan anestesi spinal. Perlakuan pada subjek

meliputi informed consent, anamnesis dan pengumpulan data karakteristik.

Landasan keilmuan penelitian ini adalah banyak keuntungan yang dapat

diperoleh dari anestesi spinal antara lain , menghasilkan analgesia adekuat,

mampu mencegah respon stres secara lebih sempurna, serta pada periode

pascaoperasi memperoleh keadaan bebas nyeri yang memungkinkan mobilisasi

dini, mempercepat rehabilitasi dan kembalinya ke fungsi normal.

Prosedur operasi ekstremitas bawah merupakan salah satu operasi dengan

skor nyeri yang tinggi. Trauma pembedahan dapat menstimulasi respon stres

pembedahan. Sehingga diperlukan cara untuk mengatasi respon stres

pembedahan.4 Respon stres pembedahan akan mengaktifkan kaskade inflamasi.

PGE2 merupakan mediator inflamasi yang penting dalam proses nyeri. Selama

56
 57

terjadi nyeri, kadar prostaglandin plasma secara signifikan meningkat pada tikus

dibandingkan prostaglandin cairan serebrospinal dan jaringan.9

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa pemberian analgesik preemtif

sebelum insisi sangat efektif dalam mengontrol nyeri pascaoperasi melalui

perlindungan sistem saraf pusat dari gangguan efek stimulus nyeri (alodinia).

Pemberian kombinasi non-steroidal anti-inflammatory (NSAID) dan opioid rutin

untuk penanganan nyeri pascaoperasi pembedahan ortopedi sudah umum

digunakan namun tidak cukup efektif. Akan tetapi, peningkatan efek analgesik

yang optimal dan penurunan efek samping opioid pada pemberian kombinasi obat

tersebut dapat dicapai melalui cara pemberian dan waktu pemberian obat.8

Dexketoprofen trometamol memiliki sifat yang mungkin dapat bermanfaat

selama periode preoperatif. Efek cyclo-oxygenase inhibitor berdampak pada

penurunan metabolisme asam arakidonat menjadi PGE1, PGE2, PGF1, PGF2a,

dan Tromboksan A2 dan B2 yang berperan menimbulan efek analgesia.

Pemberian perioperatif dexketoprofen 25 mg secara oral pada pasien yang

menjalani Hip Arthroplasty elektif dibawah anestesi spinal, dapat menurunkan

penggunaan opioid pascaoperasi.9

Studi klinis menunjukkan efek analgesik dexketoprofen trometamol

berakhir dalam 4-6 jam dan dilaporkan bahwa aktivitas analgesik terjadi 30 menit

setelah pemberian obat, dalam kasus nyeri pascaoperasi yang sedang sampai

berat, penggunaan dexketoprofen parenteral dapat digunakan dalam kombinasi

dengan analgesik opioid, sebagai bagian dari analgesia multimodal.9 Pemberian

dexketoprofen 50mg secara parenteral pada 30 menit sebelum dilakukan

 58

endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) menawarkan efek

hemodinamik dan kontrol nyeri yang lebih baik. Dengan demikian, mengurangi

insiden kejadian yang merugikan melalui penurunan penggunaan analgesik jenis

narkotik.12

Lisnyy, et al. pada tahun 2012 mengenai efektifitas dan keamanan

penggunaan dexketoprofen sebagai analgesik preemtif pada penanganan nyeri

pascaoperasi, diperoleh kesimpulan pemberian dexketoprofen dosis 50 mg

sebelum operasi dihubungkan dengan penurunan signifikan kadar PGE2 di serum

dan LCS dan disertai penurunan nyeri pascaoperasi tanpa terjadi peningkatan

perdarahan selama operasi.13

4.2 Prosedur Informed Consent

1) Peneliti secara jujur mengatakan apa yang akan dilakukan terhadap penderita,

kekuntungannya, risiko yang akan terjadi, serta apa yang akan dilakukan

untuk mengatasi risiko tersebut.

2) Setelah diberikan penjelasan yang cukup tentang apa yang akan dilakukan

terhadapnya, pasien yang akan diikutsertakan dalam penelitian diminta

kesediannya.

3) Tidak ada unsur paksaan, penderia boleh menolak atau mengundurkan diri

kapanpun dalam penelitian.

4) Penderita menandatangani informed consent.

 59

4.3 Analisis Kelayakan Etik

Kiranya penelitian ini telah mempunyai landasan ilmiiah yang kuat

sehingga penelitian dapat diperkirakan akan memberikan hasil yang sesuai dengan

tujuan dan manfaat. Tidak ada beban khusus yang ditanggung subjek dengan

keikutsertaannya dalam penelitian. Pengambilan subjek melalui prosedur

informed consent kiranya menjamin kebebasan subjek untuk ikut serta atau tidak

dalam penelitian ini termasuk menghentikannya sebelum penelitian berakhir.

Kerahasiaan data penderita akan dijaga dan semoga tidak terjadi masalah

khusus dengan subjek.

4.4 Simpulan

Peneliti berpendapat bahwa penelitian ini akan dilaksanakan berdasarkan

landasan keilmuan yang kuat, bermanfaat untuk dilaksanakan, dengan cara yang

baik, tidak membahayakan subjek dan dilaksanakan sepenuhnya menghormati

martabat manusia. Peneliti berharap penelitian ini layak etik untuk dilaksanakan.
 DAFTAR PUSTAKA

1. Misiolek H, et al. The 2014 guidelines for post-operative pain management.

Anesthesiology Intensive Therapy 2014; 46: 221-244.

2. Desi Angerah Sari, S.Ked, Rizal Zainal, MD, SpAn, Mgs. Irsan Saleh, MD, Dr. M.

Biomed; skripsi Gambaran Manajemen Nyeri Pascaoperasi Bedah Ortopedi

& Onkologi dengan Anestesi Umum di RSMH Palembang, Januari 2014.

3. Moesbar. Kejadian fraktur karena kecelakaan lalu lintas. Universitas Sumatera

Utara. 2007

4. The American Society of Anesthesiologists. Practice Guidelines for Acute

Pain Management in the Perioperative Setting. Anesthesiology 2012;

116: 248-73.

5. Guay J, et al. Carrageenan-induced paw edema in rat elicits a predominant

prostaglandin E2 (PGE2) response in the central nervous system

associated with the induction of microsomal PGE2 synthase-1. J Biol

Chem 2004;279:24866-72.

6. Hodgson PS, Liu SS. New development in spinal anesthesia. Anesthesiology

Clinics of North America 2000;18

7. Zhang J, et al, Efficacy of pregabalin in acute postoperative pain: a meta-

analysis. BJA 2011;106(4):454-62

8. Buvanendran A et al. Upregulation of prostgalandin E2 and interleukins in

the central nervous system and peripheral tissue during and after

surgery in humans. Anesthesiology 2006; 104:403-10.

60
 61

9. Iohom G, Waish M, Higgins G, Shorten G. Effect of Perioperative

administration of Dexketoprofen on opioid requirements and

Inflammatory Response Following Elective Hip Arthroplasty. BJA

2002;88(4): 520-6

10. Bolat O, Erhan E, & Deniz M.N. The effect of preoperative intravenous

dexketoprofen trometamol on postoperative pain in minor outpatient

urologic surgery. Turkish Journal of Urology; 39(3):175-80.

11. Rodriguez MJ, Arbos RM, Amaro SR. Dexketoprofen trometamol: clinical

evidence supporting its role as a painkiller.Expert Rev. Neurother.

2008: 8(11), 1625–1640.

12. Akinci N, et al. Comparison of clinical effects of dexketoprofen and

paracetamol used for analgesia in endoscopic retrograde

cholangiopancreatography. Turk J Anaesth Reanim 2016; 44:13-20.

13. Lisnyy I, et al. Postoperative pain and PGE2 after preemptive analgesia with

dexketoprofen: a randomized double blind placebo controlled study.

British Journal of Anaesthesia 2012:108(S2): ii387-ii437.

14. Morgan JE. Perioperative Pain Management & Enhanced Outcomes. In:

Clinical anesthesiology. New York: McGraw Hill Companies. 5th Ed.

2013;48:1087-1105

15. Honemann et al. The inhibitory effect of bupivacaine on prostaglandin E2

(EP1) receptor functioning: Mechanism of Action. Anesth Analg

2001;93:628-34
 62

16. Gordon SM. The differential effects of buvipacaine and lidocaine on

prostaglandin E2 release, cyclooxygenase gene expression and pain in

clinical pain model. Anaesth Analg 2008; 106:321-7.

17. Kalinski, Pawel. Regulation of immune responses by prostaglandin E2. The

Journal of Immunology 2015; 188:21-28

18. Grga Dj et al. Prostaglandin E2 in apical Tissue Fluid and Postoperative Pain

in Intact and Teeth with Large Restorations in Two Endodontic

Treatment Visits. Srp Anesth. 2013 Jan-Feb;141(1-2):17-21.

19. Ahmad MR, Bisri T. Apakah epidural primitif menghambat stres

pembedahan dengan sempurna. MKB 2013;4:147-154.

20. Jensen MP, Chen C, Brugger AM. Interpretation of visual analog score

ratings and change scores: A reanalysis of two clinical trial of

postoperative pain The Journal of Pain; 2003

21. Williamson A, Hoggart B. A review of three commonly used pain rating

scale. J. Clin Nurs; 2005

22. Tanra AH. Farmakologi Klinik Analgesik. Dalam: Penatalaksanaan Nyeri.

2013; 2:35-42.

23. Gottschalk A, Smith DS. New Concepts in Acute Pain Therapy : Preemptive

Analgesia. Am Fam Physician. 2001;63:1979–84. Available from:

www.aafp.org/afp

24. Morgan G. Edward Jr, Maged S. Mikhail, and Michael J. Murray. Local

anesthesia. In: Clinical Anesthesiology 4th Edition. 2006. 272-273.

 63

25. Mulroy F, Michael et American Society of Anaesthesiologist Task Force on

Acute Pain Management. Practice guidelines for Aacute pain

management in the perioperative setting, Anaesthesiolgy

2004;100:1573-1581.

26. Bernards CM, Epidural and Spinal Anesthesia. In: Handbook of Clinical

Anesthesia, editor: Barrash PG, Gullen BF, Stoelting RK. Philadelpia,

Lippincott Williams and Wilkins, 2001: 689-709.

27. Cousn MJ, Veering BT.Epidural neural blockade. 3rd ed.,

Philadelphia:Lippincott-Raven Co;1998:243-313.

28. Tetlaff JE, Spinal, Epidural and Spinal Caudal Block. In: Clinical

Anesthesiology Editor: Morgan GE, Mikhail MS, ed. 3th. New York:

Mc Graw Hill, 2004:262

29. Shibli KU, Russell IF. A survey of anesthetic technique used for: cessarian

section in the OK in 1997, Int J Obstet Anesth 2000;9:160-7.

30. Paul FW & Katzung BG. Anestetik Lokal. Dalam: Farmakologi Dasar dan

Klinik Edisi 10. Jakarta: EGC, 2010. Hal: 423-30.

31. Latief Said, Surjadi Kartini, Dachlan Ruswan. 2002. Anestetik Lokal. Dalam:

Petunjuk Praktis Anestesiologi. Ed 2. Jakrta: Bagian Anestesiologi

dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.

32. Katz J, Spinal and Epidural. Dalam: Atlas of Regional Anaesthesia, Ed 2 nd,

California, USA, Appleton & Lange, 1994.

 64

33. Cabre F, Fernandez MF, Calvo L,Ferrer X, Garcia ML, Mauleon D.

Analgesic, antiinflammatory, and antipyretic effects of S(+)-

ketoprofen in vivo. J. Clin.Pharmacol. 38(Suppl. 12), 3S–10S(1998).

34. Mauleon D, Artigas R, Garcia ML, Carganico G. Preclinical and clinical

development of dexketoprofen. Drugs 52(Suppl. 5), 24–45 (1996).

35. Walczak JS. Review: Analgesic properties of dexketoprofen trometamol.

Future Science Group; Pain Manage 2011; 1(5): 409-416.

LAMPIRAN 1

RSMH Palembang
RM 0148.8

PERSETUJUAN MENGIKUTI PENELITIAN

Setelah memperoleh informasi baik secara lisan dan tulisan mengenai penelitian/ penapisan
yang akan dilakukan oleh .............................................................................................
Dan informasi tersebut telah saya pahami dengan baik mengenai manfaat, tindakan yang akan
dilakukan, keuntungan dan kemungkinan ketidaknyamanan yang mungkin akan dijumpai,
saya:

Nama :
Umur :
Jenis Kelamin :
Alamat :

Identitas :

Setuju untuk berpartisipasi dalam penelitian / penapisan tersebut:

Palembang, ............................
Tanda Tangan Saksi

(Nama Jelas) (Nama Jelas)

 LAMPIRAN 2
LEMBAR PENELITIAN
EFEKTIVITAS PEMBERIAN PREEMTIF DEXKETOPROFEN 50MG TERHADAP
PENINGKATAN KADAR PGE2 PASCAOPERASI EKSTREMITAS BAWAH
DENGAN SPINAL ANESTESI

DATA UMUM
No. Rekam Medis :
Tanggal Penelitian :
Nama :
Tanggal Lahir :
Umur :
Jenis Kelamin :
Pendidikan Terakhir :
Alamat :

Tinggi Badan : ........ m

Berat Badan : ........ kg
BMI : ........ kg/m2
Status Fisik : ASA I / II

DATA KHUSUS
Diagnosis :
Tindakan Operasi :

Teknik Tindakan Preemtif

Preemtif : Pk. ........ WIB
Waktu penyuntikan spinal : Pk. ........ WIB
Mulai operasi : Pk. ........ WIB
Selesai operasi : Pk. ........ WIB
Lama operasi : ........ jam ........ menit

DATA TINDAKAN ANESTESI SPINAL

Keterangan TD HR RR Saturasi
( mmHg) (x/mnt) (x/mnt) (%)
Sebelum anestesi spinal
Setelah obat spinal masuk
Menit ke-5
Menit ke-10
Menit ke-15
Menit ke-20
Menit ke-25
Menit ke-30
Menit ke-35
Menit ke-40
 Menit ke-45
Menit ke-50
Menit ke-55
Menit ke-60
Menit ke-70
Menit ke-80
Menit ke-90
Menit ke-120
Menit ke-180
Menit ke-360

Level Blokade sensorik tertinggi:

Kualitas Blokade Motorik:

Skala Bromage Kriteria Keterangan
0 Dapat mengangkat tungkai
1 Tidak dapat mengangkat tungkai
tetapi dapat menekuk lutut
2 Tidak dapat menekuk lutut tetap
dapat menggerakkan kaki
3 Tidak dapat menggerakkan kaki

Sebelum Preemtif : Pk ...... WIB Kadar Kortisol Plasma (T0,1) : .................

TD HR RR VAS SCORE

Selesai Operasi : Pk......WIB Kadar Kortisol Plasma (T0,2) : ...................

TD HR RR VAS SCORE

Gambar VAS Score

 Efek Samping
Efek Samping
Tidak ada
Hipotensi
Bradikardi
Mual
Muntah
Depresi Nafas
Menggigil
 BIODATA

Nama : Amri Mubarok Hasibuan

Tempat Tanggal Lahir : Medan / 17 Oktober 1985

Alamat : Jl Pelajar no 47 Medan Sumatera Utara

Telp/Hp : 081532805851

Agama : Islam

Nama Orang Tua

Ayah : H Yusuf Hasibuan (alm)

Ibu : Hj Maslina Siregar

Jumlah Saudara :6

Anak Ke :6

Riwayat Pendidikan : SD Negeri 060815 Medan (1991-1997)

SMP Negeri 3 Medan (1997-2000)

SMA Negeri 1 Medan (2000-2003)

Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sumatera Utara (2003-2009)

Palembang, 10 Mei 2018

Amri Mubarok Hasibuan