BAB I

ASPEK KLINIS ABORTUS

Pendahuluan

Abortus adalah berakhirnya kehamilan sebelum 20 minggu kehamilan atau

berat janin dibawah 500 gram. Definisi ini berbeda berkaitan dengan hukum
dinegara tersebut misalnya, di Inggris abortus adalah kehilangan janin sebelum 24
minggu kehamilan. Diagnosis dini umumnya dipakai tes kehamilan dengan
memeriksa βhCG dikenal dengan istilah kehamilan biokimiawi, selanjutnya
ultrasonografi (USG) berperan dalam mendiagnosis kehamilan. Perdarahan
pervaginam karena gangguan pada desidua basalis merupakan gejala klinik yang
khas. USG dapat memperlihatkan kantung kehamilan yang kosong (blighted
ovum), Kehamilan dapat terhenti tetapi janin tidak keluar dan mengalami maserasi
membentuk masa yang dinamakan fetus kompresus dan fetus papiraseus (missed
abortion). Umumnya abortus terjadi spontan dan 80% abortus terjadi sebelum
kehamilan 12 minggu, sebagian dari etiologinya adalah kelainan bawaan..
Seperemapat wanita hamil pernah mengalami abortus. Dilaporkan 1% terjadi
abortus berulang.

Abortus spontan
Kehilangan kehamilan awal secara spontan biasanya terjadi sekunder
terhadap abnormalitas struktur mayor ataupun katiotipis. Setengah blastokis dan
seperempat embrio dapat terlihat abnormal secara morfologis sampai secara
mikroskopis dan pada 25 – 62% kasus Abortus spontan didapatkan kelainan
kromosom (Craven dan Ward, 1999). Faktor-faktor lain yang juga diketahui
berperan dalam Abortus spontan.

Karakteristik
Wanita dengan risiko abortus meningkat sesuai umur. Risiko abortus
wanita usia 20 – 24 tahun adalah 8,9% , wanita berumur 45 tahun atau lebih
risikonya meningkat 74,7% (Nybo Anderson,2000). Diduga makin tinggi usia
makin tinggi kelainan pada khromosom ovarium. Hal ini dapat diterangkan
dengan peningkatan angka kelainan kromosom pada usia yang lebih tinggi.
Wanita subfertil mempunyai risiko lebih tinggi terjadi abortus (RR = 2,6). Ster
pada saat kehamilan menigkatkan kemungkinan terjadinya abortus (RR =3) Coste
dkk (1991). Wanita dengan obesitas (RR=2,5 (Hamilton-Fairley dkk, 1992). Wang
dkk (2002)

Gejala klinik
Infeksi maternal akut dapat dihubungkan dengan kehilangan kehamilan
dini, misalnya brucellosis,parvovirus. Khan dkk, 2001, (Jensen dkk, 2000).
Parazzini dkk (1997). Ilaporkan infeksi meningkatkan risiko terjadinya abortus

1
(RR=5). Faktor nutrisi berperan pada kejadian abortus. Dilaporkan defisiensi
asam folat meningkatkan abortus berulang ( George dkk, 2002).

Wanita perokok dan peminum alkohol mempunyai risiko 2-3 kali akan
mengalami abortus(Windham dkk, 1998), walaupun konsumsi alkohol sebelum
kehamilan tidak mempengaruhi kejadian abortus secara bermakna. Penyakit ibu
dilaporkan mempunyai risko terjadinya abortus seperti, hipotiroi, SLE akan
menjadikan abortus berulang (Grossman dkk, 1996,Kiss dkk, 2002).
Abortus berulang pada umumnya ditetapkan apabila kehilangan kehamilan
tiga kali berturutan. Banyak faktor yang mepengaruhi terjadinya abortus berulang,
setengah dari penyebabnya masih belum diketahui.. Regan dkk (1989), Knudsen
dkk (1991) .

Anomali uterus
Anomali uterus dapat menyebabkan abortus berulang dan persalinan
prematur misalnya, bentuk uterus arkuatus, uterus septus/subseptus, uterus
bicornis ( Jurcovic dkk .1997, Woelfer dkk, 2001). Koreksi kelinan uterus seperti
pada uterus subseptus dapat memperbaiki prognosis kehamilan berikutnya
(Hickok 2000, March dan Israel 1990, Grimbizis dkk 1998, Porcu dkk 2000,
Regan dkk, 1989). Faktor serviks mempengaruhi keberhasilan kehamilan. Dilatasi
premature serviks mengakibatkan abortus pada mid trimester
Banyak faktor yang mempengaruhi kelemahan serviks seperti kelainan
kongenital; sindroma Marfan,Ehlers ( Golan dkk, 1990, Paternoster dkk,1998, de
Vos dkk, 1999). Dilaporkan pemberian diethylstilbestrol in utero dapat
melemahkan otot serviks (Goldstein,1978). Cone biopsy untuk penanganan
cervical intraepithelial neoplasia juga dilaporkan dapat mengakibatkan abortus
berulang. (Moinian dan Andersch, 1982). Pengelolaan dengan cara mengikat leher
serviks per vaginam, dapat memperbaiki prognosis kelemahan otot serviks
(McDonald, 1957, Shirodkar, 1955; Frieden dkk, 1990, Capsi dkk, 1990; Golfier
dkk, 2001). Cara lain yaitu dengan jahitan ostium internum dengan pendekatan
abdominal (Anthony dan Price, 1986; van Dongen dan Nijhuis, 1991). Cara ini
lebih invasive, tetapi berguna pada wanita dengan serviks vagina kecil atau jika
cara lain gagal.
Diagnosis inkompeten serviks sering dibuat hanya berdasarkan riwayat
kehamilan yang lalu, sebaiknya diagnosis dibuat berdasar pemeriksaan
ultrasonografi dan histerosalfingografi.(Golan dkk, 1990, Guzman dkk, 1998; To
dkk, 2002; Groom dkk, 2002, Anthony dan Price, 1986).

Infeksi
Dilaporkan infeksi merupakan sebab terjadinya abortus dan abortus
berulang. Higiene vagina yang tidak baik dapat menyebabkan terjadinya infeksi
seperti; vaginosis bacterialis, Gardenella vaginosis, Chlamydia dan Mycoplasma
vaginalis. Umumnya abortus terjadi pada mid trimester (Ralph dkk 1994, Hay dkk
1994, Oakeshott dkk. 2002, Sozio dan Ness, 1998, Rae dkk, 1994; Osser dan
Person, 1996; Paukku, 1999, Feist, 1999).

2
 Mekanisme terjadinya abortus karena infeksi seperti vaginosis bacterialis
diterangkan oleh Ugwumadu (2002) bahwa, terjadi respons imun terhadap
vaginosis bacterialis lebih berperan alam proses abortus dari pada mekanisme
infeksi langsung dari organismenya. Digambarkan bahwa, respons Th2 (IL- 4 dan
Il-6) yang berperan dalam keadaan kehamilan normal mengalami gangguan
keseimbangan dengan meningkatnya Th1( IL-8, IL-1 dan IL-1) pada wanita
dengan vaginosis bacterial maka, gangguan keseimbangan imonologis terjadi dan
mengakibatkan terjadinya abortus (Korn dkk, 1995, Wennerholm dkk. 1998,
Spandorfer dkk. 2001. Pemberian kombinasi Metronidazol dan Clindamycin
memberikan manfaat untukmenghilangkan efek vaginosis bacteralis (Carey dkk.
2000,Kurkinen-Ray dkk. 2000, Rosenstein dkk. 2000, Kekki dkk. 2001,
Ugwumadu dkk 2003).

Aneuploidi berulang
Abortus spontan sering terjadi karena janin aneuploidi. Aneuploidi
dapat terjadi karena kelainan genetik dari telur maupun sperma. Pemeriksaan
kariotipe dapat dilakukan dengan cara mengambil spesimen dari amniosentesis.
Aneuploidi dapat berulang, dengan lain perkataan insidensi aneuploidi pada
abortus berulang lebih tinggi dibanding dengan non aneuploidi (59%) Juberg dkk.
1985, Simon dkk . 1998, Drugan dkk. 1990, Giorlandino dkk. 1998). Disomi pada
sperma berperan pada terjadinya abortus (Rubio dkk, 1999, Egozcue dkk, 2000

Trombofilia
Trombosis dapat menyebabkan gangguan pada placenta dan akan
mengakibatkan terjadinya aborus. Pada wanita dengan trombofilia kejadian
abortus 3 kali lebih besar dari Bick (2000). Trombofilia dapat dibagi menjadi 2
kelompok; 1) trombofilia genetik, karena terjadi mutasi gen dan 2) trombofilia
dapatan misalnya pada sindroma anti fosfolipid.
Trombofilia genetis didapat kelainan seperti adanya, defisiensi antitrombin
III, defisiensi protein C dan protein S, mutasi factor V Leiden, mutasi gen
protrombin dan hiperkromosisteinemia. Kadang-kadang secara klinis tidak
tampak. Risko terjadinya abortus meningkat bervariasantara 4-8 kali dari normal
Lockwood, 1999. Preston dkk, 1996). Wanita dengan gejala trombofilia
mempunyai risiko tromboemboli. Dilaporkan pemberian Aspirin dan Heparin
diduga dapat menghindari komplikasi tersebut (Girling dan de Swiet, 1998, Bare
dkk. 2000, Rai dkk. 2001).
Trombofilia dapatan, ditandai dengan gejala; sindroma antifosfolipid
(APS). APS merupakan sindraoa terjadinya antibodi yang terikat pada
protein dalam komponen fosfolipid membran sel. Produksi APS
berhubungan dengan berbagai kelainan autoimun misalnya, SLE. Penyakit
khronis juga dapat memberikan gejala APS seperti, penyakit Crohn,
Diabetes Mellitus, infeksi misalnya; campak, varicella, pneumonia
pneumokokus, HIV. Selain itu APA dapat terjadi pada efek samping
pemberian obat misalnya; kontrasepsi oral dan amoksisilin.

3
Gangguan kehamilan ditinjau dari sistem imunologi, perlu diperhatikan akan
adanya keseimbangan antata Th1 dan Th2. Pengaruh Th1 yang embriotoksik
harus ditekan dalam keseimbangan ini pengaruh Th2 harus lebih dominan.
Pengaruh Th1 yang ominan akan menyebabkan terjadinya Hill dkk, 1992; Wilson
dkk, 1997; Raghupathy dkk, 2000; Jenkins dkk, 2000). Hal ini berkaitan
erat dengan adanya proses inflamasi selama kehamilan. Keseimbangan
imunologi ini akan dibahas lebih lanjut dalam Bab mengenai peran sitokin.

4
 BAB II

ETIOLOGI ABORTUS

Pendahuluan

Abortus adalah berakhirnya kehamilan melalui cara apapun, spontan

maupun buatan, sebelum janin mampu bertahan hidup. Batasan ini berdasar umur
kehamilan dan berat badan. Dengan lain perkataan abortus adalah terminasi
kehamilan sebelum 20 minggu atau dengan berat kurang dari 500 gr.

Abortus spontan

Abortus yang terjadi tanpa tindakan mekanis atau medis untuk

mengosongkan uterus, maka abortus tersebut dinamai abortus spontan. Kata lain
yang luas digunakan adalah keguguran (miscarriage).

Patologi

Abortus biasanya diawali oleh perdarahan desidua basalis diikuti nekrosis

jaringan sekitarnya. Terjadi pelepasan buah kehamilan memicu kontraksi rahim
dan terjadi ekspulsi. Jaringan terdiri dari janin yang mengalami maserasi
dikelilingi oleh cairan, atau mungkin tidak tampak janin di dalam kantung dan
disebut telur kosong (blighted ovum). Bila buah kehamilan tertahan dalam rahim
dapat mengalami maserasi. Tulang-tulang tengkorak kolaps dan abdomen
kembung oleh cairan yang mengandung darah, kulit melunak dan terkelupas,
terjadi edema kulit. Cairan amnion terserap, janin mengering terbentuk fetus
kompresus. Kadang-kadang, janin akhirnya menjadi sedemikian kering dan
tertekan sehingga mirip dengan perkamen, yang disebut juga sebagai fetus
papiraseus.

Etiologi

Lebih dari 80% abortus terjadi pada 12 minggu pertama, dan setengahnya
disebabkan anomali kromosom. Setelah trimester pertama, insidensi abortus dan
insidensi anomali kromosom menurun (Gambar 1).

5
 Gambar 1. Frekuensi kelainan kromosom pada abortus dan bayi
lahir mati untuk tiap trimester dibandingkan dengan frekuensi
kelainan kromosom pada bayi lahir hidup. Persentase untuk tiap
kelompok diperlihatkan dalam tanda kurung. (Diadaptasi dari
Fantel dkk., 1980; Warburton dkk., 1980)

Risiko abortus spontan meningkat seiring dengan paritas serta usia ibu dan
ayah (Warburton dan Fraser, 1964; Wilson dkk., 1986). Frekuensi abortus yang
secara klinis terdeteksi meningkat dari 12% pada wanita berusia kurang dari 20
tahun menjadi 26% pada mereka yang usianya lebih dari 40 tahun (Gambar 2).
Untuk usia ayah yang sama, peningkatannya adalah dari 12 sampai 20%.
Akhirnya, insidensi abortus meningkat apabila wanita yang bersangkutan hamil
dalam 3 bulan setelah melahirkan bayi aterm (Harlap dan Shiono,1980).

Gambar 2. Abortus spontan trimester pertama dan kedua

berdasarkan usia ibu (Dari Harlap dkk. 1980)

6
 Mekanisme pasti yang menyebabkan abortus tidak selalu jelas, tetapi pada
bulan-bulan awal kehamilan, ekspulsi ovum secara spontan hampir selalu
didahului oleh kematian mudigah atau janin. Karena itu, pertimbangan etiologis
pada abortus dini antara lain mencakup pemastian kausa kematian janin (apabila
mungkin). Tidak jarang janin masih hidup setelah ekspulsi.

Faktor janin
Perkembangan Zigot Abnormal
Temuan morfologis tersering pada abortus spontan dini adalah kelainan
perkembangan zigot, mudigah, janin bentuk awal, atau kadang-kadang plasenta.
Dalam suatu analisis terhadap 1000 abortus spontan, Hertig dan Sheldon (1943)
menjumpai ovum patologis yang pada separuhnya mudigah mengalami degenerasi
atau tidak ada sama sekali (blighted)(Gambar 3). Poland dkk (1981) menemukan
disorganisasi morfologis pertumbuhan pada 40% abortus spontan sebelum minggu
ke 20.

Gambar 3. Ovum abnormal. Potongan melintang sebuah

ovum cacat yang memperlihatkan kantung korion yang
kosong tertanam di dalam massa endometrium polipoid.
(Dari Hertig dan Rock)

Abortus Aneuploid
Sekitar 50 sampai 60% abortus spontan dini disertai dengan kelainan
kromosom pada konseptus (tabel 9-1). Jacobs dan Hassold (1980) melaporkan
bahwa sekitar 95% dari kelainan kromosom disebabkan oleh kesalahan
gametogenesis ibu dan 5% oleh kesalahan ayah.
Trisomi autosom merupakan kelainan kromosom yang tersering dijumpai
pada abortus trimester pertama (tabel 9-1). Trisomi dapat disebabkan oleh
nondisjunction tersendiri, translokasi seimbang maternal atau paternal, atau
inversi kromosom seimbang. Penataan ulang struktur kromosom secara seimbang
dijumpai pada 2 sampai 4 % pasangan dengan riwayat abortus rekuren (American
College of Obstetricians and Gynecologists, 2001). Trisomi untuk semua autosom

7
kecuali kromosom nomor 1 pernah dijumpai pada abortus, tetapi yang tersering
adalah autosom 13, 16, 18, 21, dan 22.
Monosomi X (45,X) adalah kelainan kromosom tersering berikutnya,
biasanya akan menghasilkan abortus dan memungkinkan lahirnya bayi perempuan
hidup (sindromTurner). Monosomi autosom sangat jarang dijumpai dan tidak
memungkinkan kehidupan.
Triploidi sering dikaitkan dengan degenerasi hidropik pada plasenta. Mola
hidatidosa parsial mungkin memperlihatkan perkembangan janin yang bersifat
triploid atau trisomik untuk kromosom 16. Janin yang memperlihatkan kelainan-
kelainan ini sering mengalami abortus dini, dan yang mampu bertahan hidup lebih
lama mengalami malformasi berat. Usia ibu dan ayah yang lanjut tidak berkaitan
dengan kelainan ini. Janin Tetraploid jarang lahir hidup dan umumnya mengalami
abortus sangat dini.
Kelainan struktural kromosom jarang menyebabkan abortus dan baru
teridentifikasi setelah dikembangkannya tekhnik-tekhnik pemetaan (banding).
Sebagian dari bayi ini lahir hidup dengan translokasi seimbang dan mungkin
normal.

Abortus Euploid
Janin euploid cenderung akan mengalami abortus dalam usia kehamilan
lebih tua daripada aneuploid. Kajii dkk., (1980) melaporkan bahwa dari tiga
perempat dari abortus aneuploid terjadi sebelum minggu ke-8, sedangkan abortus
euploid memuncak pada usia gestasi sekitar 13 minggu. Stein dkk., (1980)
membuktikan bahwa insidensi abortus euploid meningkat secara drastis setelah
usia ibu 35 tahun.

8
Faktor ibu
Penyebab abortus euploid belum diketahui secara pasti penyebabnya
meskipun sekarang berbagai penyakit medis, kondisi lingkungan, dan kelainan
perkembangan diperkirakan berperan dalam abortus euploid.

Infeksi
Sejumlah penyakit kronik diperkirakan dapat menyebabkan abortus.
Brucellaabortus dan Camylobacter fetus merupakan kausa abortus pada sapi yang
telah lama dikenal, tetapi keduanya bukan kausa signifikan pada manusia
(Sauerweindkk., 1993). Bukti bahwa toxoplasma gondii menyebabkan abortus
pada manusia kurang meyakinkan. Tidak dapat bukti bahwa Listeria
monocytogenes atau Chlamydia trachomatis menyebabkan abortus pada manusia
(Feist dkk., 1999). Namun Herpes simplek dilaporkan berkaitan dengan
peningkatan insidensi abortus setelah terjadi infeksi genital pada awal kehamilan.
Temmerman dkk. (1992) melaporkan bahwa abortus spontan secara independen
berkaitan dengan antibodi virus imunodefisiensi manusia 1 (HIV-1) dalam darah
ibu, seroreaktivitas sifilis pada ibu, dan kolonisasi vagina pada ibu oleh
streptokokus grup B.
Bukti serologis yang mendukung peran Mycoplasma hominis dan
Ureaplasma urealyticum dalam abortus diajukan oleh Quinn dkk. (1983).
Sebaliknya Temmerman dkk. (1992) tidak mendapatkan keterkaitan antara
mikoplasma genital dan abortus spontan. Yang menarik, Berg dkk (1999)
melaporkan bahwa terapi eritromisin pada wanita dengan biakan cairan amnion
positif untuk mikoplasma yang menjalani amniosentesis genetik, menyebabkan
penurunan bermakna kematian janin midtrimester. Tahun 2002 Oakeshott dkk
melaporkan hubungan abortus trimester kedua dengan bacterial vaginosis.

Penyakit Debilitas Kronik

Pada awal kehamilan, penyakit kronik yang menyebabkan penyusutan
tubuh, misalnya tuberkulosis atau karsinomatosis, jarang menyebabkan abortus.
Nipertensijarang menyebabkan abortus di bawah 20 minggu, tetapi dapat
menyebabkan kematian janin dan pelahiran preterm. Celiac sprue (sindrom
malabsorbsi) dilaporkan meyebabkan infertilitas wanita dan pria serta abortus
rekuren (Sher dkk., 1994)

Kelainan Endokrin

Hipotiroidisme
Defisiensi iodine mungkin berhubungan dengan abortus (Castaneda
dkk.,2002). Tampaknya tidak terjadi peningkatan insidensi abortus yang
disebabkan oleh hipotiroidisme klinis. Autoantibodi tiroid dilaporkan
menyebabkan peningkatan insidensi abortus walaupun tidak terjadi hipotiroidisme
yang nyata (Dayan dan Daniels, 1996; Stagnaro Green dkk., 1990). Sebaliknya,
peneliti lain tidak mendapatkan peningkatan insidensi antibodi antitiroid pada
wanita yang mengalami abortus berulang apabila dibandingkan dengan kontrol
normal (Esplin dkk., 1998; Pratt dkk., 1994).

9
Diabetes Melitus
Seperti yang baru-baru ini diulas oleh Greene (1999), abortus spontan dan
malformasi kongenital mayor meningkat pada wanita dengan diabetes dependen-
insulin. Risiko ini berkaitan dengan derajat kontrol metabolik pada trimester
pertama. Dalam suatu studi prospektif, Mills dkk.(1988) melaporkan bahwa
pengendalian glukosa secara dini (dalam 21 hari setelah konsepsi) menghasilkan
angka abortus spontan yang setara dengan angka pada kelompok kontrol
nondiabetik. Namun, kurangnya pengendalian glukosa menyebabkan peningkatan
angka abortus yang mencolok. Dalam sebuah penelitian dari Children’s hospital
of pittsburgh, Dorman dkk (1999) melaporkan angka abortus spontan yang secara
bermakna lebih tinggi pada wanita diabetik dibandingkan dengan pasangan
nondiabetik dari pria dengan diabetes tipe I. Terjadi penurunan sementara angka
abortus spontan pada para wanita diabetik ini dari 26% sebelum tahun 1969
menjadi 5,7% dari tahun 1980 sampai 1989. Para penulis ini mendalilkan bahwa
penurunan ini mungkin disebabkan oleh perbaikan dalam penanganan medis,
misalnya swapemantauan glukosa.

Defisiensi Progesteron
Kurangnya sekresi progesteron oleh korpus luteum atauplasenta
dilaporkan menyebabkan peningkatan insidensi abortus. Diperkirakan bahwa
kadar abnormal satu atau lebih hormon dapat meramalkan terjadinya abortus.
Sayangnya, penurunan kadar hormon-hormon ini biasanya lebih merupakan
akibat daripada sebab (Salem dkk., 1984). Terdapat laporan-laporan kasus defek
fase luteal, tetapi kasus ini jarang terjadi.

Nutrisi
Tidak ada bukti yang meyakinkan bahwa defisiensi salah satu zat gizi atau
defisiensi sedang semua nutrien merupakan kausa abortus yang penting. Mual dan
muntah yang timbul agak sering pada awal kehamilan, dan semua penyakit yang
dipicunya, jarang diikuti oleh abortus spontan.

Pemakaian Obat dan Faktor Lingkungan

Berbagai zat dilaporkan berperan, tetapi belum dipastikan, sebagai
penyebab meningkatnya insidensi abortus.

Tembakau
Merokok dilaporkan menyebabkan peningkatan risiko abortus euploidi
(Harlap dan Shiono, 1980). Bagi wanita yang merokok lebih dari 14 batang
perhari, risiko tersebut sekitar dua kali lipat dibandingkan dengan kontrol normal
(Kline dkk., 1980). Armstrong dkk., (1992) menghitung bahwa risiko abortus
meningkat secara linier 1,2 kali untuk setiap 10 batang rokok yang diisap perhari.

Alkohol
Abortus spontan dan anomali janin dapat terjadi akibat sering
mengkonsumsi alkohol selama 8 minggu pertama kehamilan (Floyd dkk., 1999).
Abortus spontan meningkat bahkan apabilaalkohol dikonsumsi “dalam jumlah

10
sedang”. Kline dkk., (1980) melaporkan bahwa angka abortus meningkat duakali
lipat pada wanita yang minum 2 kali setiap minggu, dan tiga kali pada wanita
yang mengkonsumsi alkohol setiap hari dibandingkan dengan bukan peminum.
Armstrong dkk., (1992) menghitung bahwa risiko abortus meningkat dengan rata-
rata 1,3 kali untuk setiap gelas perhari. Sebaliknya, Cavallo dkk., (1995), dalam
suatu studi prospektif terhadap 546 wanita, melaporkan bahwa konsumsi alkohol
dalam kadar rendah selama kehamilan tidak menyebabkan peningkatan bermakna
risiko abortus. Yang agak mengkhawatirkan adalah kenyataan bahwa dalam suatu
studi potong lintang dari Centers for Disease Control and Prevention, Flyod dkk.,
(1999) mendapatkan bahwa separuh dari semua wanita hamil dalam studi minum
alkohol selama 3 bulan sebelum menyadari hamil dan 5% minum dalam jumlah
sedang sampai banyak.

Kafein
Konsumsi kopi dalam jumlah lebih dari empat cangkir perhari tampaknya
sedikit meningkatkan risiko abortus (Armstrong dkk., 1992). Risiko tampaknya
meningkat seiring dengan peningkatan jumlah. Dalam suatu studi oleh Klebanoff
dkk., (1999), kadar paraxantin (suatu metabolit kafein) dalam darah ibu
menyebabkan peningkatan dua kali lipat risiko abortus spontan hanya apabila
kadar tersebut sangat tinggi. Para penulis ini menyimpulkan bahwa konsumsi
kafein dalam jumlah sedang kecil kemungkinannya menyebabkan abortus
spontan.

Radiasi
Dalam dosis memadai, radiasi diketahui menyebabkan abortus. Dosis pasti
pada manusia tidak diketahui secara pasti.

Kontrasepsi
Tidak terdapat bukti yang mendukung bahwa kontrasepsi oral atau zat
spermisida yang digunakan dalam krim danjeli kontrasepsi menyebabkan
peningkatan insidensi abortus. Namun, alat kontrasepsi dalam rahim berkaitan
dengan peningkatan insidensi abortus septik setelah kegagalan kontrasepsi.

Toksin Lingkungan
Pada sejumlah studi, angka abortus pada wanita yang terpajan tidak
meningkat (Axellson dan Rylander, 1982). Rowland dkk., (1995) melaporkan
peningkatan risiko abortus spontan pada perawat gigi yang terpajan Nitrogen
Oksida selama 3 jam atau lebih dikamar praktek tanpa alat pembersih. Dalam
suatu metaanalisis, Boivin(1997), menyimpulkan bahwa berdasarkan data dari era
sebelum adanya alat pembersih, terdapat peningkatan risiko abortus spontan pada
wanitan yang terpajan gas-gas anestetik di tempat kerja.
Pada sebagian besar kasus, tidak banyak informasi yang menunjukkan
bahan tertentu di lingkungan sebagai penyebab; namun, terdapat bukti bahwa
arsen, timbal, formaldelhid, benzena, dan etilen oksida dapat menyebabkan
abortus (Barlow dan Sullivan, 1982). Sambungan monitor video dan pajanan
medan elektromagnetiknya tidak meningkatkan risiko abortus (Schnorr dkk.,

11
1991). Gelombang pendek dan gelombang ultrasonik juga tidak meningkatkan
risiko tersebut (Taskinen dkk., 1990).

Faktor Imunologis
Banyak perhatian ditujukan kepada sistem imun sebagai faktor penting
dalam kematian janin berulang. Dua model patofisiologis utama yang berkembang
adalah teori autoimun (imunitas terhadap tubuh sendiri) dan teori aloimun
(imunitas terhadap orang lain).

Faktor Autoimun
Dari berbagai studi dipastikan bahwa sekitar 15% dari 1000 pasien lebih
dengan kematian janin berulang memiliki faktor autoimunitas (Kutteh dan
Pasquarette, 1995). Antibodi yang paling signifikan memiliki spesifisitas terhadap
fosfolipid bermuatan negatif dan paling sering terdeteksi dengan pemeriksaan
untuk antikoagulan lupus dan antibodi antikardiolipin. Wanita dengan riwayat
abortus dini dan kadar antibodi tinggi memiliki angka kekambuhan keguguran
sebesar 70% (Dudley dan Branch, 1991). Dari kumpulan studi yang total
melibatkan 1500 wanita dengan kematian janin berulang, diperoleh insidensi rata-
rata 17% untuk antibodi antikardiolipin dan 7% untuk antibodi antikoagulan
lupus. Sebaliknya hanya 1 sampai 3% dari pasien obstetri normal yang diketahui
memiliki salah satu dari kedua zat tersebut (Harris dan Spinnato,1991; Lockwood
dkk., 1989). Dalam suatu studi prospektif terhadap 860 wanita yang ditapis untuk
antibodi antikardiolipin pada trimester pertama, Yasuda dkk.(1995) melaporkan
bahwa 7% positif. Abortus spontan terjadi pada 25% dari kelompok antibodi
positif dibandingkan dengan 10% pada kelompok negatif. Namun,pada studi lain
yang baru, Simpson dkk.,(1998) tidak menemukan keterkaitan antara kematian
janin awal dan adanya antibodi antikardiolipin atau antikoagulan lupus. Walaupun
terdapat kontroversi mengenai abortus dini, tercapai konsensus mengenai
meningkatnya kematian janin midtrimester dan sindrom antibodi antifosfolipid
(Blumenfeld dan Brenner, 1999; Cowchock, 1997; Simpson dkk., 1998).
Antikoagulan lupus adalah suatu imunoglobulin (IgG, IgM, atau
keduanya) yang mengganggu satu atau lebih dari beberapa uji koagulasi dependen
fosfolipid in vitro. Istilah ini tidak tepat karena antibodi ini berkaitan dengan
peningkatan insidensi serangan tromboemboli. Yang utama, antikoagulan lupus
yang paling sering didiagnosis pada psaien yang tidak memenuhi kriteria
diagnostik untuk lupus.
Antibodi antifosfolipid adalah antibodi didapat yang ditujukan kepada
suatu fosfolipid. Antibodi ini dapat berupa isotop IgG, IgA, atau IgM. Mekanisme
kematian janin pada para wanita ini diperkirakan melibatkan trombosis dan infark
plasenta. Salah satu mekanisme yang mungkin berperan adalah inhibisi
pembebasan prostasiklin. Produk sel endotel ini adalah suatu vasodilator kuat dan
inhibitor agregasi trombosit. Di pihak lain, trombosis menghasilkan tromboksan
A2, suatu vasokonstriktor dan agregator trombosit. Karena itu, antibodi-antibodi
ini dapat menurunkan produksi prostasiklin, mempermudah timbulnya lingkungan
yang didominasi oleh tromboksan yang kemudian menyebabkan trombosis. Selain
itu, antibodi-antibodi tersebut terbukti menghambat aktivasi protein C.

12
 Para peneliti menyarankan berbagai pengobatan untuk sindrom antibodi
antifosfolipid, termasuk dosis rendah aspirin, prednison, heparin,dan
imunoglobulin intravena (Coulam, 1995). Terapi-terapi ini diperkirakan melawan
kerja antibodi yang merugikan dengan mempengaruhi baik sistem imun maupun
sistem koagulasi. Cowchock dkk.(1992) melakukan suatu uji teracak yang
membandingkan terapi prednison dengan heparin dosis rendah pada 20 wanita
dengan antibodi dan kematian janin berulang. Angka kelahiran hidup setara (75%)
untuk kedua kelompok. Namun,para wanita yang mendapat glukokortikoid
memperlihatkan peningkatan bermakna insidensi morbiditas ibu dan janin. Kutteh
(1996) melaporkan 50 wanita dengan antibodi dan kematian janin berulang yang
diterapi dengan heparin dan aspirin dosis rendah atau aspirin saja. Heparin
dimulai dengan dosis 5000 unit secara subkutan dua kali sehari setelah uji
kehamilan positif dan dititrasi sesuai waktu tromboplastin parsial (PTT) dan
hitung trombosit. Walaupun 76% dari wanita yang mendapat heparin plus aspirin
melahirkan bayi hidup, pada mereka yang mendapat aspirin saja angkanya hanya
44%. Penyulit ibu dan obstetrik pada kedua kelompok rendah. Data terakhir
menunjukkan bahwa antibodi berikatan langsung dengan heparin in vitro dan
berfungsi serupa pada keadaan in vivo sehingga efek antibodi yang merugikan
berkurang (Ermel dkk., 1995).
Branch dan Khamashta (2003) melakukan suatu studi awal terkontrol
plasebo tentang imunoglobulin untuk mengobati sindrom antibodi antifosfolipid
sewaktu kehamilan dan mendapatkan bahwa imunoglobulin intravena tidak
memperbaiki hasil akhir kehamilan lebih dari yang dicapai oleh pemberian
heparin dan aspirin dosis rendah.

Faktor Aloimun
Kematian janin berulang pada sejumlah wanita didiagnosis sebagai akibat
faktor-faktor aloimun. Para wanita ini mendapat beragam terapi yang ditujukan
untuk merangsang toleransi imun ibu terhadap janin. Diagnosis faktor aloimun
berpusat pada beberapa pemeriksaan:
1. perbandingan HLA ibu dan ayah
2. pemeriksaan serum ibu ubtuk mendeteksi keberadaan antibodi sitotoksik
terhadap leukosit ayah
3. pemeriksaan serum ibu untuk mendeteksi faktor penyengat (blocking
factor) pada mixed lymphocyte reaction ibu-ayah

Pada dasarnya, pasangan yang dipastikan memiliki homologi tipe HLA

yang signifikan, atau yang wanitanya diketahui memiliki antibodi antipaternal
minimal, dianggap memiliki suatu gangguan aloimun.
Validitas model ini diragukan. Sebagai contoh, pasangan yang memiliki
HLA yang sama jelas masih mungkin mengalami kehamilan normal. (Ober dkk).
Yang utama, penelitian-penelitian lain tidak menemukan adanya perbedaan dalam
frekuensi kesamaan HLA pada pasangan dengan kematian janin berulang dengan
mereka yang reproduksinya sukses. (Bellingard,1995; Houwert-de Jong,1989;
sargent,1988). Walaupun sebagian peneliti mendapatkan bahwa keberadaan
antibodi limfositotoksik dan inhibitor mixed lymphocyte culture berkaitan dengan

13
keberhasilan kehamilan, Coulam (1992) dengan meyakinkan memperlihatkan
bahwa keduanya merupakan fungsi dari durasi dan jumlah kehamilan dan bukan
penyebab kematian janin.
Lebih lanjut, hasil-hasil dari ketiga pemeriksaan di atas terbukti tidak
memiliki nilai prediktif dalam menilai hasil kehamilan berikutnya pada populasi
wanita dengan abortus rekuren (Cowchock dan Smith, 1992).

Trombofilia Herediter
Beberapa kelainan koagulasi darah genetikmeningkatkan risiko terjadinya
trombosis. Terdapat banyak laporan mengenai keterkaitan abortus spontan dengan
tombofilia herediter (Blumenfeld, 1999; Girling, 1998; Nelen, 1997; Ridker,
1998; Souza, 1999; Younis, 2000). Dalam suatu penelitian terhadap 78 wanita
dengan dua atau lebih abortus trimester pertama atau kedua, Younis dkk, (2000)
melaporkan bahwa 38 % vs 8% kelompok kontrol, mengalami resistensi protein
C-reaktif aktif dan 19% vs 6% kelompok kontrol mengalami mutasi faktor V
Leiden. Nelen dkk. (2000) melaporkan bahwa peningkatan kadar homosistein
serum juga merupakan faktor risiko. Blumenfeld dan Brenner (1999) baru-baru ini
mengulas kematian janin akibat trombofilia.
Terapi optimal bagi berbagai trombofilia selama kehamilan masih belum
jelas, tetapi heparin (termasuk heparin berberat molekul rendah) tampaknya
efektif untuk mengobati defisiensi antitrombin III serta defisiensi protein C dan S.
aspirin plus heparin tampaknya efektif untuk mengobati mutasi faktor V Leiden
dan sindrom antifosfolipid (Blumenfeld dan Brenner, 1999).

Laparotomi
Tidak terdapat bukti bahwa pembedahan yang dilakukan pada kehamilan
tahap awal dapat meningkatkan angka abortus. Sebagai contoh, tumor ovarium
dan mioma bertangkai umumnya diangkat tanpa menggangu kehamilan.
Peritonitis meningkatkan kemungkinan abortus.

Trauma Fisik
Trauma abdomen yang berat dapat menyebabkan terjadinya abortus.
Trauma ringan yang tidak menyebabkan terhentinya kehamilan sering dilupakan.
Yang diingat hanya kejadian tertentu yang tampaknya mengakibatkan abortus.
Namun, sebagian besar abortus spontan terjadi beberapa waktu setelah kematian
mudigah atau janin. Secara umum, trauma walaupun kecil berperan dalam
terjadinya abortus.

Cacat Uterus

Cacat Uterus Didapat

Leiomyoma uterus, bahkan yang besar dan multipel, biasanya tidak
menyebabkan abortus. Apabila menyebabkan abortus, lokasi leiomyoma
tampaknya lebih penting daripada ukurannya. Sinekia uterus (sindroma
Asherman) disebabkan oleh destruksi endometrium luas akibat kuretase. Hal ini
akhirnya menyebabkan amenore dan abortus rekuren yang dipercaya disebabkan

14
oleh kurang memadainya endometrium untuk menunjang implantasi. Diagnosis
dapat ditegakkan dengan histerosalpingogram yang memperlihatkan defek
pengisian multipel khas, tetapi diagnosis paling akurat dan langsung adalah
dengan histeroskopi (Raziel dkk. 1994). Romer (1994) melaporkan bahwa
insidensi perlekatan intrauterus yang didiagnosis dengan histereskopoi hampir
setara setelah abortus inkompletus ayau missed abortion pertama (20%), tetapi
secara bermakna lebih tinggi pada wanita dengan abortus berulang (sekitar 50%).
Terapi yang dianjurkan adalah lisis perlekatan melalui histereskopi dan
pemasangan alat kontrasepsi dalam rahim untuk mencegah kekambuhan. Terapi
estrogen dosis tingg terus-menerus hingga 60 sampai 90 hari juga dianjurkan oleh
sebgaian dokter. March dan Israel (1981) melaporkan bahwa abortus berkurang
dari 80 menjadi 15 % dengan terapi ini.

Defek Perkembangan Uterus

Cacat ini terjadi akibat kelainan pembentukan atau fusi duktus Mulleri;
atau terjadi secara spontan atau diinduksi oleh pajanan dietilstilbestrol in utero.
Beberapa tipe, misalnya uterus bilokularis, menyebabkan abortus. Porcu dkk.
(2000) melaporkan hasil kehamilan pada 63 wanita dengan uterus bilokularis.
Mereka semua menjalani reseksi histereskopik septum karena kematian janin atau
kelainan presentasi janin berulang. Setelah tindakan ini, terjadi 26 kelahiran hidup
aterm. Dalam suatu ulasan baru-baru ini, Homer dkk. (2000) melaporkan bahwa
septoplasti histereskopik memperbaiki hasil kehamilan pada wanita dengan
kematian janin berulang.

Serviks Inkompeten
Istilah serviks inkompeten diterapkan pada suatu entitas obstetri tersendiri.
Kelianan ini ditandai oleh pembukaan serviks tanpa nyeri pada trimester kedua,
atau mungkin pada awal trimester ketiga, disertai prolaps dan menggembungnya
selaput ketuban ke dalam vagina, diikuti oleh pecahnya selaput ketuban dan
ekspulsi janin imatur. Apabial tidak diterapi secara efektif, rangkaian ini akan
berulang pada setiap kehamilan.
Pada wanita tidak hamil dilaporkan beragam metode untuk menegakkan
diagnosis keadaan ini, biasanya dengan dijumpainya os servikalis internum yang
lebih membuka daripada normal. Metode-metode tersebut mencakup histerografi,
teknik pull-through menggunakan balon kateter yang digembungkan, dan
masuknya dilator serviks berukuran khusus ke os internum tanpa resistensi
(Ansari dan Reynolds, 1987). Sewaktu hamil telah dilakukan upaya-upaya untuk
memperkirakan dilatasi serviks prematur dengan teknik-teknik ultrasonografi
dengan tingkat keberhasilan sedang (Michaels dkk, 1989). Iams dkk. (1995)
melakukan suatu studi potong lintang tentang ukuran panjang serviks
menggunakan ultrasonografi transvagina pada wanita dengan riwayat pelahiran
preterm, pada mereka yang memiliki serviks inkompeten, dan kontrol normal
yang melahirkan aterm.
Usia gestasi pada pelahiran preterm pertama secara bermakna berkaitan
dengan panjang serviks pada kehamilan yang dievaluasi setiap usia gestasi antara
20 dan 30 minggu. Andrews dkk. (2000) dalam suatu penelitian terhadap 53

15
wanita menggunakan evaluasi ultrasonografi sebelum minggu ke 20, melaporkan
keterkaitan pendeknya serviks atau os servikalis internuk berbentuk corong
dengan kelahiran preterm spontan dini. Beberapa penulis melaporkan penggunaan
penekanan transfundus sewaktu evaluasi ultrasonografi transvagina untuk
membantu mendeteksi serviks inkompeten asimptomatik (Guzman dkk.,1997a,
1997b, 1998; Rocco dan Garrone, 1999).
Kurup dan Goldkrand (1999), dalam suatu studi yang membandingkan
pengikatan serviks (cerclage) efektif, darurat atau mendesak, menyimpulkan
bahwa ultrasonografi bermanfaat untuk mengidentifikasi wanita dengan
perubahan samar pada serviks yang akan memperoleh manfaat dari pengikatan
serviks mendesak. Ultrasonografi juga digunakan untuk membuktikan adanya
peningkatan panjang serviks setelah pengikatan serviks profilaktik atau terapeutik
(Althuisius dkk. 1999; Funai dkk.,1999). Penggunaan MRI dalam diagnosis
serviks inkompeten baru-baru ini dilaporkan oleh Maldjian dkk.,(1999).
Hampir tidak ada keraguan bahwa ultrasonografi, terutama yang
transvagina, merupakan penunjang yang bermanfaat untuk mendiagnosis
pemendekan serbiks atau os internum berbentuk corong dan untuk mendeteksi
dini serviks inkompeten. Namun diagnosis tetap sulit pada sebagian besar wanita
dan masih didasarkan pada anamnesa dan pemeriksaan klinis.

Prosedur Pengikatan Serviks (Cerclage)

Selama kehamilan terdapat tiga jenis pembedahan yang sering dilakukan.
Yang pertama adalah prosedur sederhana yang dianjurkan oleh McDonald (1963)
dan diilustrasikan pada gambar 9-4. Yang kedua adalah operasi Shirodkar (1955)
yang lebih rumit. Yang ketiga adalah prosedur Shirodkar modifikasi yang
diperlihatkan di gambar 9-5. Pada tindakan McDonald dan Shirodkar modifikasi,
trauma dan perdarahan lebih jarang terjadi dibandingkan pada prosedur Shirodkar
asli.
Pada banyak kasus, pengisisan kandung kencing dengan 600 ml salin
melalui sebuah kateter Foley dalam waktu lama dapat membantu mendorong janin
dan selaput ketuban ke atas akibat menggembungnya segmen bawah. Beberapa
dokter menganjurkan pemasangan sebuah kateter balon Foley 30 ml melalui
serviks dan mengisi balon dengan salin untuk membelokannkantung amnion ke
arah kepala.
Teknik McDonald dan Shirodkar modifikasi memiliki angka keberhasilan
mencapai 85 sampai 90 % (Caspi dkk.,1990; Kuhn dan Papperell,1977). Oleh
karenanya, tampaknya tidak perlu dilakukan prosedur Shirodkar asli yang lebih
rumit. Prosedur Shirodkar modifikasi sering dicadangkan apabila tindakan
McDonald sebelumnya gagal dan apabila terdapat kelainan struktural serviks.
Angka keberhasilan lebih tinggi apabila pembukaan serviks masih minimal dan
tidak terjadi prolaps selaput ketuban.
Pengikatan serviks transabdominal yang dilakukan setinggi ismus uteri
dianjurkan pada beberapa keadaan, terutama pada kasus defek anatomis serviks
atau kegagalan pengikatan serviks transvagina (Cammarano dkk., 1995; Gibb dan
Salaria, 1995; Herron dan Parer, 1988). Tindakan ini memerlukan laparotomi
untuk memasang jahitan dan laparotomi lain untuk mengangkatnya, melahirkan

16
janin, atau keduanya. Kemungkinan trauma dan penyulit lain pada awal dan
sesudah prosedur ini jauh lebih besar dibandingkan dengan tindakan pervaginam.
Turnquest dkk., (1999) baru-baru ini melaporkan penyelamtan janin pada 9 dari
11 wanita dengan cerclage abdomen ini.
Setelah tindakan Shirodkar, jahitan tidak perlu diangkat apabila tetap
ditutupi oleh mukosa, dan seksio sesarea dilakukan menjelang aterm. Sebaliknya,
jahitan Shirodkar dapat diangkat dan pasien boleh melahirkan pervaginam.

Gambar 4. Serviks inkompeten diterapi dengan pengikatan serviks prosedur

McDonald. A.Dimulainya prosedur pengikatanserviks dengan benang
monofilamen no. 2 yang dijahitkan superior terhadap korpus serviks sangat dekat
dengan os internum. B. Penjahitan dilanjutkan di korpus serviks sedemikian
sehingga melingkari os. C. Serviks telah dilingkari seluruhnya. D.Benang
dikencangkan sekeliling kanalis servikalis sehingga diemter kanalis berkurang 5
sampai 10 mm. Jahitan kedua, yang dipasang serupa tetapi letaknya sedikit lebih
tinggi, mungkin bermanfaat –terutama apabila yang pertama terpasang tidak di
dekat os interna.

17
 Gambar 5. Pengikatan serviks cara Shirodkar modifikasi. A. Setelah insisi
serviks melintang, kandung kemih telah terdorong ke arah kepala. B. Mersilen
dengan lebar 5 mm dengan bantuan ujung mayo diletakan dari anterior ke
posterior di masing-masing sisi serviks. C. Jahitan dikencangkan di sebelah
posterior, biasanya mengitari dilator 10 mm. D. Mukosa serviks dijahit jelujur
dengan benang kromik untuk menanam jahitan purse-string di anterior.

Faktor ayah
Tidak banyak yang diketahui tentang faktor ayah dalam terjadinya abortus
spontan. Yang jelas, translokasi kromosom pada sperma dapat menyebabkan
abortus. Saat ini abnormalitas chromosom pada sperma berhubungan dengan
abortus (Carrell dkk., 2003).

Abortus terapeutik/legal/buatan
Abortus terinduksi adalah terminasi kehamilan secara medis atau bedah
sebelum janin mampu hidup (viabel). Pada tahun 2000, total 857.475 abortus legal
dilaporkan ke Centers for Disease Control and Prevention (2003). Sekitar 20%
dari para wanita ini berusia 19 tahun atau kurang, dan sebagian besar berumur
kurang dari 25 tahun, berkulit putih, dan belum menikah. Hampir 60% abortus
terinduksi dilakukan sebelum usia gestasi 8 minggu, dan 88% sebelum minggu ke
12 kehamilan.

18
Aspek Hukum
Sebelum keputusan Mahkamah Agung Amerika Serikat pada tahun 1973,
hanya abortus terapeutik yang dapat dilakukan secara legal di sebagian besar
negara bagian. Definisi legal paling umum tentang abortus terapeutik sampai pada
saat itu adalah terminasi kehamilan sebelum janin mampu hidup dengan tujuan
menyelamatkan nyawa ibu. Beberapa negara bagian memperluas hukum mereka
menjadi “untuk mencegah cedera tubuh yang serius atau permanen pada ibu” atau
“mempertahankan kehidupan atau kesehatan ibu”. Beberapa negara bagian
mengizinkan abortus apabila kehamilan kemungkinan besar melahirkan bayi
dengan malformasi berat.
Hukum abortus ketat yang berlaku hingga tahun 1973 sebenarnya belum
lama diundangkan. Abortus sebelum adanya gerakan janin pertama kali, yang
umumnya terjadi pada usia gestasi antara 16 sampai 20 minggu, sah atau
ditoleransi secara luas di Amerika Serikat dan Inggris sampai tahun 1803. Pada
tahun tersebut, sebagai bagian dari restrukturisasi umum hukum pidana Inggris,
diberlakukan Undang-undang yang menyebabkan abortus sebelum adanya
gerakan janin ilegal. Pelarangan terhadap abortus yang secara tradisional
dilakukan oleh gereja Katolik Roma belum mendapat pembenaran oleh hukum
universal (ekskomunikasi) sampai tahun 1869 (Pilpel dan Norwich, 1969).
Pada tahun 1821 Connecticut menerapkan hukum abortus pertama di
Amerika Serikat. Kemudian, di seluruh Amerika Serikat, abortus menjadi ilegal
kecuali untuk menyelamatkan nyawa ibu. Karena abortus terapeutik untuk
menyelamatkan nyawa ibu jarang diperlukan atau dapat didefinisikan, sebagian
besar operasi abortus yang sebelumnya dilakukan di negara ini tidak dapat
dibenarkan secara hukum tertulis. Borgmann dan Jones (2000) telah mengulas
masalah-masalah legal dalam abortus secara mendalam.

Indikasi
Beberapa indikasi untuk abortus terapeutik dibahas bersama penyakit yang
umumnya menyebabkan tindakan tersebut perlu dilakukan. Indikasi-indikasi yang
telah terbukti adalah penyakit jantung persisten dengan riwayat dekompensatio
cordis dan penyakit vaskular hipertensif tahap lanjut, dan karsinoma serviks
invasif. Sebagai tambahan kelainan medis dan bedah bisa merupakan indikasi
untuk dilakukan terminasi kehamilan. Yang pastinya, dalam kasus perkosaan atau
perzinaan, orang yang berkuasa mempertimbangkan terminasi sebagai indikasi.
Pada umumnya indikasi dilakukan untuk mencegah kelahiran fetus yang memiliki
deformitas anatomi atau mental yang signifikan.

19
 BAB III

DIAGNOSIS ABORTUS

Diagnosis abortus
Abortus spontan secara klinis dibagi menjadi : Abortus iminens,
insipien,incomplit, dan missed abortion. Istilah lain dikenal abortus berulang.

Abortus iminens
Diagnosis abortus iminens (threatened abortion) ; bila terjadi perdarahan
pervaginam pada trimester pertama kehamilan. Perdarahan ini harus dibedakan
dengan bercak darah karena haid, luka servik karena infeksi, polyp dan reaksi
desidua didaerah serviks. Pedarahan abortus biasanya disertai dengan nyeri perut
atau nyeri punggung bawah yang menetap. Umumnya abortus iminens
berlangsung menjadi abortus insipien dan keguguran abortus inkompletus dan
kompletus).
Gejala awal adalah perdarahan, berlangsung beberapa jam sampai beberapa
hari kemudian terjadi nyeri kram perut. Nyeri abortus mungkin terasa di anterior
dan jelas bersifat ritmis. Nyeri dapat berupa nyeri punggung bawah yang menetap
disertai perasaan tertekan di panggul atau rasa tidak nyaman di garis tengah
suprapubis. Diferensial diagnosis kehamilan di luar rahim dan kista torsi.
Abortus pada awal trimester pertama umumnya karena kelainan khormosusm,
prognosis buruk. Tindakan yang dianjurkan adalah tirah baring. Tirah baring
dianjurkan sampai 48 jam. Bila perdarahan tidak berhenti perlu difikirkan
terminasi. Pemberian obat-obatan seperti progesteron atau progestagen i.m/p.o
dapat diberikan. Pemeriksaan penunjang seperti kadar Hb, hCG, progesteron dan
pemeriksaan ultrasonografi dapat dilakukan. Bila kantung gestasi telah terlihat
dengan adar hCG serum kurang dan 1000 mIU/ml, kecil kemungkinannya gestasi
dapat dipertahankan. Namun, apabila timbul keraguan, perlu dilakukan
pengukuran kadar gonadotropin serial.
Al-Sebai dkk. (1995) melaporkan bahwa pengukuran progesteron satu kali
memiliki sensitivitas dan spesifisitas 88 persen. Stovall dkk. (1992) melaporkan
bahwa hanya sekitar 1 persen kehamilan abnormal (abortus inkomplet spontan
dan kehamilan ektopik) yang kadar progesteron serumnya 25 ng/ml atau lebih.
Kadar progestenon serum yang kurang dan 5 ng/ml berkaitan dengan kematian
janin. Apabila kantung janin tampak jelas, kadar gonadotropin kurang dan 1000
mIU/ml, dan kadan progesteron serum kurang dan 5 ng/mi, hampir pasti
menandakan bahwa tidak terdapat kehamilan intrauterus (Hahlin dkk. 1990).

20
Tabel 1. Nilai Sementara untuk Usia Gestasi, Kadar -hCG Serum, dan
Temuan Ultrasonografi Vagina pada Kehamilan Normal
Hari sejak -hCG Ultrasonografi
Haid Terakhir (mIU/ml) Vagina
34,8 ± 2,2a 914 ± 106 Kantung janin
40,3 ± 3,4b 3783 ± 683 Kutub janin
46,9 ± 6,0b 13.178 ± 2898b Aktivitas jantung janin
a
± kesalahan standar dari rata-rata.
b
P < 0,05 apabila dibandingkan dengan kantung janin.
Dimodifikasi dari Fossum dkk. (1988).

Kehamilan inutero janin hidup dapat dilihat dengan ultrasonografi transvagina

pada hari ke-41 gestasi (Lipscomb dkk., 2000). Selain itu, pada sekitar 45 hari
setelah haid terakhir dan sesudahnya, gerakan jantung janin seharusnya terlihat
dengan ultrasonografi real-time. Emerson dkk., gambaran akan lebih baik dengan
menggunakan ultrasonografi berwarna dan Doppler Emerson dkk. 992, Pellerito
dkk.1992). Bila pada kehamilan ini tidak ditemukanjanin (telur kosong/Blighted
ovum), tindakannya terminasi kehamlan. Kuretase cara yang dipakai dan bila
hasilnya meragukan kepada keganasan dapat dilakukan pemeriksaan Patologi
Anatomi..
Wanita dengan abortus iminens yang D-negatif mungkin perlu mendapat
imunoglobutin anti-D. Von Stein dkk. (1992) melaporkan bahwa 10 persen lebih
dari para wanita dengan D-negatif disertai perdarahamn pervaginam.
.

Abortus insipien
Abortus insipien (inevitable) ditandai oleh teraba ketuban dengan disertai adanya
pembukaan serviks. Pada keadaan umumnya dilanjutkan menjadi abortus
inkompletus. Bila buah ehamilan terlepas semua akan menjadi abortus kompletus
dan bila tersisa dapat terjadi infeksi.
biasanya segera terjadi kontraksi uterus, yang mengakibatkan ekspulsi
konseptus, atau terjadi infeksi.

Abortus inkompletus
Abortus yang terjadi sebelum usia gestasi 10 minggu, janin dan plasenta biasanya
keluar bersama-sama. Bila kehamilan lebih besar akan tersis. Perdarahan
pervaginam adalah gejala awal, bila jaringan plasenta tertahan perlu dilakukan
tindakan digital atau kuretase. Bila terjadi perdarahan masif dapat terjadi shok
hipovolemik. Kuretase dapat denga kuret tumpul (vakum) dan kuret tajam.
Demam bukan merupakan kontraindikasi kuretase, kuretase dilakukan setelah
mendapat terapi antibiotika dan dilakukan dengan kuert tumpul.

21
Missed abortion
Dikatakan Missed Abortion bila terjadi retensi produk konsepsi yang telah
meninggal in utero selama beberapa minggu. Setelah itu, menjadi jelas bahwa
uterus bukan saja tidak bertambah besar tetapi malah mengecil. Banyak wanita
yang tidak memperlihatkan gejala selama periode ini kecuali amenorea menetap.
Apabila missed abortion tersebut berakhir secara spontan, dan sebagian besar
memang demikian, proses ekspulsi sama seperti abortus yang lain. Apabila
konseptus tertahan beberapa minggu setelah kematiannya, konseptus tersebut akan
menjadi kantung kisut yang mengandung janim yang mengalami maserasi
(Gambar 1). Terminasi kehamilan dilakukan dengan pemakaian supusitoria
prostaglandin atau misoprostol (Egarter dkk.. 1995).
Perlu diperhatikan gejala perdarahan karena kelainan pembekuan
(hipofibrinogenemi).

Abortus berulang
Abortus berulang adalah abortus spontan berturut-turut selama tiga kali atau
lebih. Karena insidensi abortus adalah 15%, diduga abortus berulang akan terjadi
dengan perhitungan sbb.; keguguran kedua dapat dihitung terjadi pada 2,3 persen
wanita dan yang ketiga pada 0,34 persen wanita (Alberman, 1988, Blumenfeld
dan Brenner, 1999). Beberapa peneliti lain menduga abortus berulang
berhubungan dengan kelainan khromosom. Umumnya peneliti melaporkan pada
wanita dengan abortus berulang lebih dari 3 kali berkaitan dengan kelainan
khormosom,
endokrin dan sistem
imun.(Tabel 2).

GAMBAR 1. Janin
imatur yang telah
meninggal yang
tertahan bersama
plasentanya in utero
salama berminggu-
minggu. Di tabung
reaksi bertutup. tampak cairan amnion khas yang kental dan opak.

22
Prognosis
Prognosis abortus berulang dilaporkan bahwa selain pada kasus antibodi
antifosfolipid dan serviks inkompeten, “angka kesembuhan” setelah tiga kali
abortus berturut-turut berkisar antara 70 dan 85 persen. Tanpa interfensi terapi
pasca abortus dilaporkan kematian janin tidak berbeda bermakna antara yang
abortus berulang diterapi maupun yang tidak diterapi. Warburton dan Fraser 1964,
Poland dkk.. 1977). Dilaporkan wanita dengan abortus spontan tiga kali atau lebih
berisiko lebih besar mengalami pelahiran preterm, plasenta previa, presentasi
bokong, dan malformasi janin pada kehamilan berikutnyà (Thom dkk. 1992).

Tabel 2. Diagnosis pada wanita normal dan pada wanita dengan abortus berulang

Normal Abortus berulang

Diagnosis
(%) (%)
Genetik (parental) 0,2 2-5
Endokrinologis 3-8 5-29
Anatomis 5-15 1-28
Imunologis 1-3 6-65
Idiopatik - 15-50
a
Presentase mengacu kapada perkiraan frekuensi diagnosis yang dapat ditegakkan
pada wanita normal dan pada wanita dengan abortus rekuren.
Data dari Coulam (1995), Harger (1983), Makino (1992) Stray Pedersen(1984),
dan Tho (1979), dkk.

Abortus terapeutik
Abortus terapeutik adalah terminasi kehamilan secara medis atau bedah sebelum
janin mampu hidup (viabel). Abortus ini legal secara hukum di USA dilaporkan
bahwa, dilakukan abortus terapeutik sebanyak 1.221.585 pada tahun 1966.
Sekitar 20 persen dari para wanita ini berusia 19 tahun atau kurang, dan sebagian
besar berumur kurang dan 25 tahun, berkulit putih, dan belum. Umumnya (88%)
abortus dilakukan sebelum usia gestasi 13 minggu, 55% sebelum minggu ke-8,
dan 16% pada usia 6 minggu atau kurang. (Centers for Disease Control and
Prevention, 2000).

23
 BAB IV

PENATALAKSANAAN ABORTUS

Aspek hukum

Sebelum keputusan Mahkamah Agung Amerika Serikat pada tahun 1973,

hanya abortus terapeutik yang dapat dilakukan secara legal di sebagian besar
negara bagian. Definisi legal paling umum tentang abortus terapeutik sampai pada
saat itu adalah terminasi kehamilan sebelum janin mampu hidup dengan tujuan
menyelamatkan nyawa ibu. Beberapa negara bagian di Amerika Serikat
memperluas hukum mereka menjadi “untuk mencegah cedera tubuh yang serius
atau permanen pada ibu” atau “mempertahankan kehidupan atau kesehatan ibu”.
Beberapa negara bagian mengizinkan abortus apabila kehamilan kemungkinan
besar melahirkan bayi dengan malformasi berat.
Didalam sejarah hukum mengenai abortus dipakai di USA maupun Inggris
didasarkan gerakan janin pada usia gestasi 16-20 minggu kehamilan. Abortus
adalah keluarnya buah kehamilan sebelum terasa adanya gerakan janin. Definisi
ini dipakai sampai tahun 1803. Pelarangan terhadap abortus yang secara
tradisional diberlakukan oleh Gereja Katolik Roma dan dianut sampai tahun 1869
(Pilpel dan Norwich, 1969). Di Amerika Serikat pada tahun 1821, negara bagian
Connecticut menerapkan hukum abortus pertama, kemudian diikuti negara bagian
lainnnya. Abortus tidak diperbolehkan kecuali untuk menyelamatkan nyawa ibu
(abortus terapeutik), hal ini banyak dibahas oleh Borgmann dan Jones (2000).

Indikasi
Indikasi abortus terapeutikus didasarkan penyakit-penyakit yang menyertai
ibu misalnya, penyakit jantung persisten dengan riwayat dekompensatio kordis
dan penyakit vaskular hipertensif berat. Selain itu dipakai juga indikasi adalah
carcinoma serviks lanjut. American College of Obstetricians and Gynecologists
(1987) menetapkan petunjuk untuk abortus terapeutik sbb.:
 Apabila berlanjutnya kehamilan dapat mengancam nyawa wanita yang
bersangkutan atau mengganggu kesehatan secara serius. Dalam
menentukan apakah memang terdapat risiko kesehatan, perlu
dipertimbangkan lingkungan keseluruhan pasien, yang sebenarnya atau
yang dapat diperkirakan.
 Apabila kehamilan terjadi akibat perkosaan atau incest. Dalam hal ini,
pada evaluasi wanita yang bersangkutan perlu diterapkan kriteria medis
yang sama.
 Apabila berlanjutnya kehamilan kemungkinan besar menyebabkan
lahirnya bayi dengan retardasi mental atau deformitas fisik berat.
 Masalah seperti infeksi HIV-1 pada ibu masih kontroversial (Araneta dkk,,
1992).

24
Abortus elektif (volunter)
Abortus elektif atau volunter adalah terminasi buah kehamilan sebelum
janin mampu hidup atas permintaan wanita yang bersangkutan, tetapi bukan atas
alasan penyakit janin atau gangguan kesehatan ibu.
Di Amerika Serikat abortus elektih terdapat 1 dari 3 kelahiran hidup. Abortus
elektif ini di Amerika Serikat telah dilegalkan sejak 25 tahun yang lalu.

Dalam sejarah abortus terdapat beberapa keputusan Mahkamah Agung di Amerika

Serikat sebagai pengetahuan pembanding dengan yang ada di Indonesia.

Roe versus Wade

Legalitas abortus elektif ditetapkan oleh Mahkamah Agung Amerika Serikat pada
tahun 1973 dalam keputusannya tentang Roe v Wade. Keputusan ini
mendefinisikan seberapa jauh negara bagian dapat mengatur abortus:
(a) Untuk tahap sebelum sekitar akhir trimester pertama, keputusan abortus
dan pelaksanaannya harus didasarkan pada pertimbangan medis dan
dokter yang merawat.
(b) Untuk tahap sesudah sekitar akhir trimester pertama, Negara, dalam
upaya melindungi kesehatan ibu dapat, apabila ingin, mengatur prosedur
abortus dengan cara-cara yang terkait dengan kesehatan ibu secara layak.
(c) Untuk tahap sesudah viabilitas, Negara, dalam rangka melindungi potensi
kehidupan manusia dapat, apabila ingin, mengatur dan bahkan melarang,
abortus kecuali apabila diperlukan, berdasarkan pertimbangan medis
yang sesuai, untuk menyelamatkan nyawa atau kesehatan ibu.

Webster versus Layanan Kesehatan Reproduksi

Sejak keputusan Roe v Wade, telah dibuat banyak peraturan berbeda, baik dalam
skala negara bagian maupun nasional, dan sebagian telah diterapkan, untuk
mengatur atau bahkan membatalkan ketiga ketetapan tersebut. Semua upaya
tersebut gagal sampai Mahkamah Agung Amerika Serikat memutuskan kasus
Webster v Layanan Kesehatan Reproduksi pada tahun 1989. Negara bagian dapat
membuat batasan-pembatas dalam pemberian layanan abortus misalnya; 1) hal-hal
seperti periode menunggu, 2) persyaratan persetujuan tindak medis spesifik, 3)
pemberitahuan kepada orang tua/pasangan dan 4) persyaratan rumah sakit.

Keluarga Berencana Southeasten Pennsylvania versus Robert P Casey.

Pada tahun 1992, Mahkamah Agung Amerika Serikat mempertimbangkan apakah
suatu negara bagian dapat meminta persetujuan tindak medis pada wanita yang
bersangkutan sebelum tindakan abortus. Periode yang ditetapkan menunggu 24
jam. Persetujuan harus ditandatangani oleh pasangan, orang tua pada kasus wanita
di bawah umur. Penjelasan dokter harus sudah dilakukan mengenai keadaan janin
dan teknik abortus yang akan dilakukan.

25
Stenberg versus Carchart
Mahkamah Agung Amerika Serikat pada tahun 2000 mempertimbangkan apakah
negara bagian Nebraska, yang diwakili oleh Jaksa Agung Don Stenberg, dapat
mencegah tindakan apa yang disebut sebagai “abortus lahir parsial” (partial birth
abortion) berdasarkan hukum negara bagian, dan khususnya tindakan yang
dilakukan oleh dr. Leroy Carhart. Mahkamah, dalam keputusan 5 lawan 4,
meruntuhkan hukum Nebraska.

Hill versus Colorado

Mahkamah Agung Amerika Serikat menguatkan undang-undang Colorado tahun
1993 yang digunakan untuk mengatur perilaku terkait-berbicara dalam jarak 100
kaki dan pintu masuk suatu fasilitas perawatan kesehatan. Bagian spesifik dan
undang-undang yang digugat oleh Leila J. Hill dan yang lain adalah yang
membahas tentang ketetapan yang melarang tindakan “mendekati dengan
sengaja” dalam jarak 8 kaki dan orang lain tanpa persetujuan orang tersebut
“dengan tujuan memberikan selebaran atau edaran, memperlihatkan tanda, atau
melakukan protes oral, pendidikan, atau penyuluhan kepada orang tersebut...”
Hukum Colorado diterapkan untuk mencegah gangguan terhadap fungsi normal
fasilitas kesehatan oleh protes yang dilakukan atas alasan apapun. Keputusan
Mahkamah Agung untuk menguatkan hukum Colorado tidak mencegah protes
terhadap fasilitas abortus, tetapi jelas akan mengurangi kemungkinan konfrontasi
antara pasien dan pengunjuk rasa. Mahkamah mencatat bahwa hukum Colorado
menjamin “hak untuk tidak diganggu” dan tidak melanggar Amandemen Pertama
karena isi hukumnya “netral”.

Penyuluhan sebelum abortus elektif

Hanya terdapat tiga pilihan untuk wanita yang mempertimbangkan untuk
menjalani abortus. Pilihan tersebut adalah melanjutkan kehamilan dengan risiko
dan tanggung-jawabnya; melanjutkan kehamilan dengan risikonya dan
menyiapkan adopsi; atau memilih abortus dengan risikonya. Bagaimanapun,
penyuluh yang memiliki pengetahuan memadai dan kepedulian merupakan hal
yang sangat penting. Sebagai contoh, wanita yang menunda keputusan abortus ke
usia gestasi lebih tua terbukti memperlihatkan gangguan lebih besar dalam rasa
percaya diri seperti diisyaratkan oleh timbulnya konflik gender/seksual serta
berkurangnya orientasi pencapaian dan berjuang (Cancelmo dkk., 1992).

Tehnik aborsi
Abortus dapat dilakukan baik secara medis maupun bedah. Dilaporkan bahwa
terminasi kehamilan pada tindakan aborsi dipilih tehnik abortus medis dibanding
abortus dengan tindakan bedah. Dari hasil penelitian tindakan medis lehih murah
dibading (Paul 1999, Creinin, 2000).
Dilaporkan beberapa hasil penelitian pengobatan sebelum tindakan. Sebelum
suatu abortus elektif dilaksanakan, apabila dijumpai vaginosis bakterialis, wanita
yang bersangkutan perlu diterapi dengan Metronidazol untuk mengurangi angka
infeksi pascaoperasi (Larsson dkk. 1992). Pemberian krim Clindamycin 2% per
vaginam, selama 3 menurunkan infeksi panggul pasca abortus(Larsson dkk.,

26
2000). Bagi wanita dengan D-negatif dianjurkan mendapat imunoglobulin anti-D
untuk menghindarkan sensitisasi paca abortus.
Pemeriksaan Ultrasonografi dianjurkan untuk menghindari kehamilan ektopik.

Tehnik operasi
Dilatasi dan Kuretase (D&C)
Tehnik kuretase dapat dewngan menggunakan kuret tajam maupun vakum
(MacIsaac dan Jones 2000). Untuk mengurangi komplikasi kuretase seperti,
perforasi uterus, laserasi serviks, perdarahan, pengeluaran janin dan plasenta yang
tidak lengkap, dan infeksi, maka kuretase dianjurkan pada kehamilan dibawah 14
minggu.

TABEL 3. Teknik Abortus

Teknik Bedah Teknik Medis
Dilatasi serviks diikuti oleh evakuasi Oksitosin intravena Cairan
uterus hiperosmotik intraamnion
Kuretase Salin 20%
Aspirasi vakum (kuretase isap) Urea 30%
Dilatasi dan evakusi (D&E) Prostaglandin E2, F2, dan analognya
Dilatasi dan ekstraksi (D&X) Injeksi intraamnion
Aspirasi haid Injeksi ekstraovular
Laparatomi Injeksi vagina
Histerotomi Injeksi parenteral
Histerektomi Ingesti oral
Antiprogesteron–RU 486
(mifepriston) dan epostan
Berbagai kombinasi dari di atas

Untuk usia gestasi di atas 16 minggu, dilakukan dilatasi dan evakuasi (D&E).
Tindakan ini berupa dilatasi serviks lebar diikuti oleh destruksi dan evakuasi
mekanis bagian-bagian janin. Setelah janin seluruhnya dikeluarkan, digunakan
kuret vakum berlubang besar untuk mengeluarkan plasenta dan jaringan yang
tersisa. Dilatasi dan ekstraksi (D&X) serupa dengan D&E kecuali, pada D&X
bagian janin pertama kali diekstraksi melalui serviks yang telah membuka untuk
mempermudah tindakan. Pemasangan laminaria dapat dilakukan untuk
pembukaan serviks.
Tanpa adanya penyakit sistemik pada ibu, kehamilan biasanya diakhiri dengan
kuretase atau evakuasi/ekstraksi tanpa rawat inap. Apabila abortus tidak dilakukan
di lingkup rumah sakit, perlu tersedia fasilitas dan kemampuan untuk resusitasi
jantung paru yang efektif dan akses segera ke rumah sakit.

Dilatator higroskopik
Trauma akibat dilatasi mekanik dapat dikurangi dengan menggunakan suatu alat
yang secara perlahan membuka serviks. Alat ini menarik air dan jaringan serviks
dan juga digunakan untuk pematangan serviks. Batang laminaria sering digunakan
untuk membantu membuka serviks (Gambar 2). Alat ini dibuat dari tangkai

27
Laminaria digitata atau Laminaria japonica, suatu ganggang laut coklat. Tangkai
dipotong, dikupas, dibentuk, dikeringkan, disterilisasikan, dan dikemas sesuai
ukuran (kecil, diameter 3 sampai 5 mm; sedang, 6 sampai 8 mm; dan besar 8
sampai 10 mm). Laminaria yang higroskopis kuat diperkirakan bekerja dengan
cara menarik air dan kompleks proteoglikan, sehingga kompleks ini mengalami
penguraian dan menyebabkan serviks melunak dan membuka.
Dilator higroskopik sintetik juga pernah digunakan. Lamicel dan gemeprost .
Lamicel adalah suatu spons polimer polivinil alkohol yang diberi magnesium
sulfat anhidrose (Nicolaides 1983, Stomes dan Rasmussen 1991).

GAMBAR 2. Pemasangan
laminaria sebelum dilatasi
dan kuretase.
A. Laminaria sesaat setelah
dlmasukan dengan ujung
atas tepat melewali os
internum.
B. Laminaria membesar
sementara serviks
melunak dan membuka
beberapa jam kemudian.
C. Laminaria dimasukkan
terlalu dalam melewati os
internum laminaria dapat
menyebabkan pecahnya
selaput ketuban.
D. Laminara dimasukkan kurang dalam untuk membuka os Internum.

Dilapan terbuat dan polimer hidrogel, dan Walaupun pernah digunakan, alat ini
sekarang tidak lagi tersedia di Amerika Serikat. Alat ini diklaim mampu lebih
cepat membuka serviks daripada dilator yang terbuat dan ganggang laut
tradisional (Blumenthal, 1988; Chvapil, 1982, Patsner, 1996, Hem 1994,
Schneider, 1991).

Tehnik pemasangan
Serviks yang telah dibersihkan dipegang di sebelah depan dengan sebuah
tenakulum. Kanalis servikalis secara hati-hati disonde tanpa memecahkan selaput

28
ketuban, untuk mengetahui panjangnya. Laminaria yang ukurannya sesuai
kemudian dimasukkan sehingga ujungnya berada tepat di os internum dengan
menggunakan forseps tampon uterus atau forseps kapsul radium (Gambar 2).
Kemudian, biasanya setelah 4 sampai 6 jam, laminaria akan membengkak
sehingga terjadi dilatasi serviks yang memadai sehingga dapat dilakukan dilatasi
mekanik dan kuretase. Laminaria dapat menyebabkan kram.

Prostaglandin
Selain menggunakan dilator higroskopik agar serviks melunak, dapat digunakan
pesarium (supositoria) prostaglandin yang dimasukkan ke dalam vagina sampai ke
serviks sekitar 3 jam sebelum upaya dilatasi dilakukan. Chen dan Edler (1983)
melaporkan hasil yang baik dari penggunaan 1 mg prostaglandin E 1 metil ester.
Beberapa produk prostaglandin yang lebih baru pernah digunakan untuk
menginduksi persalinan atau untuk mendatarkan serviks sebelum induksi
persalinan. Banyak produk serupa yang juga pernah digunakan untuk menyiapkan
serviks sebelum dilatasi mekanik atau induksi aborsi. Misoprostol salah satu
derivat prostaglandin yang banyak dipakai sebagai pematang serviks.

Teknik Dilatasi dan Kuretase

Bibir serviks anterior dijepit dengan tenakulum bergerigi. Anestetik lokal
misalnya lidokain 1 atau 2 persen sebanyak 5 ml disuntikkan secara bilateral ke
dalam serviks. Cara lain, digunakan blok paraservikal.
Uterus disonde dengan hati-hati untuk mengidentifikasi status os internum dan
untuk memastikan ukuran dan posisi uterus. Serviks diperlebar lebih lanjut
dengan dilator Hegar atau Pratt sampal kuret isap aspirator vakum dengan ukuran
diameter yang memadai dapat dimasukkan. Seperti diperlihatkan di Gambar 3, jari
keempat dan kelima tangan yang memasukkan dilator harus diletakkan di
perineum dan bokong sewaktu dilator didorong melewati os internum. Hal ini
merupakan pengamanan tambahan agar tidak terjadi perforasi uterus.
Kemudian digunakan kuretase isap untuk mengaspirasi produk kehamilan.
Aspirator vakum digerakkan di atas permukaan secara sistematis agar seluruh
rongga uterus tercakup. Apabila hal ini telah dilakukan dan tidak ada lagi jaringan
yang terhisap, dilakukan kuretase tajam dengan hati-hati apabila diperkirakan
masih terdapat potongan janin atau plasenta. Kuret tajam lebih efektif, dan bahaya
yang ditimbulkannya seharusnya tidak lebih besar daripada yang ditimbulkan oleh
instrumen tumpul. Perforasi uterus jarang terjadi pada saat kuret digerakkan ke
bawah, tetapi dapat terjadi saat memasukkan setiap instrumen ke dalam uterus.
Seperti diperlihatkan di Gambar 4, manipulasi harus dilakukan hanya dengan ibu
jari dan telunjuk.
Pada kasus-kasus yang telah melewati usia gestasi 16 minggu, janin
diekstraksi, biasanya dalam potongan-potongan, dengan menggunakan forseps
Sopher atau yang serupa dan instrumen destruktif lainnya. Risiko perforasi dan
laserasi uterus meningkat akibat janin yang lebih besar dan uterus yang lebih tipis.
Perlu ditekankan kembali bahwa morbiditas, segera atau belakangan, dapat
dijaga minimal apabila:

29
 1. Serviks telah cukup membuka tanpa trauma sebelum mengupayakan
pengeluaran janin dan jaringan gestasi.
2. Pengeluaran hasil konsepsi dilakukan tanpa menyebabkan perforasi uterus.
3. Semua jaringan kehamilan dikeluarkan.

GAMBAR 3. DiLatasi serviks dengan

sebuah dilator Hegar. Perhatikan jari tangan
keempat dan kelima menekan perineum dan
bokong, sebelah lateral dari vagina. Perasat
ini merupakan tindakan pengamanan
terpenting karena apabila serviks melemas
mendadak rnaka jari-jari ini mencegah
dorongan dilator yang mendadak dan tidak
terkontrol, suatu penyebab perforasi uterus
yang umum terjadi.

Perforasi uterus
Perforasi uterus secara tidak sengaja dapat terjadi saat sondase uterus, dilatasi,
atau kuretase. Insidensi perforasi uterus akibat abortus elektif bervariasi. Dua
penentu penting terjadinya penyulit ini adalah keterampilan dokter dan posisi
uterus; kemungkinan perforasi meningkat apabila uterus terletak retrofleksi.
Perforasi uterus yang tidak disengaja ini mudah dikenali, karena instrumen masuk
lebih jauh tanpa tahanan yang seharusnya. Observasi saja mungkin memadai
apabila perforasi uterusnya kecil, seperti yang ditimbulkan oleh sonde uterus atau
dilator kecil.
Kerusakan intra abdomen yang sangat besar dapat ditimbulkan oleh instrumen
yang melewati suatu defek uterus dan masuk ke dalam rongga peritoneum. Hal ini
terutama berlaku untuk kuret isap dan tajam. Dalam hal ini, tindakan yang paling
aman dilakukan adalah laparotomi untuk memeriksa isi abdomen, terutama usus.

30
Aspirasi haid (Menstrual Regulation)
Aspirasi rongga endometrium menggunakan sebuah kanula Karman 5 atau 6
mm fleksibel dan tabung suntik, dalam 1 sampai 3 minggu setelah keterlambatan
haid disebut juga sebagai ekstraksi haid, induksi haid, haid instan, abortus
traumatik, dan mini-abortus. Masalah-masalah yang dapat timbul meliputi wanita
yang bersangkutan tidak sedang hamil, zigot yang berimplantasi lolos tidak
terkuret, kegagalan mendeteksi kehamilan ektopik, dan, walaupun jarang,
perforasi uterus.
Uji kehamilan yang positif akan menghilangkan prosedur sia-sia pada wanita
tidak hamil yang terlambat haid karena sebab-sebab lain. Macisaac dan Jones
(2000) menganjurkan teknik berikut untuk mengidentifikasi plasenta dalam
aspirat. Pertama, isi tabung suntik diletakkan ke dalam sebuah wadah plastik
bening dan diperiksa dengan cahaya dan belakang. Gunakan air keran untuk
mencuci jaringan yang diletakkan di sebuah ayakan. Jaringan direndam dalam air
jernih. Plasenta secara makroskopis adalah jaringan yang lunak, berbulu halus,
dan berjonjot. Pemeniksaan dipermudah dengan lensa pembesar atau kulposkop.
Apabila ada keraguan apakah jaringan tersebut plasenta atau desidua, pemeriksaan
mikroskopik terhadap sepotong kecil janingan di bawah kaca penutup dan kontras
terang akan dapat membedakannya. Vilus plasenta akan tampak jelas.

GAMBAR 4. Pemasukan
kuret tajam. Perhatikan
bahwa alat dipegang
dengan ibu jari dan
telunjuk; pada gerakan
kuret ke atas, hanya
kekuatan dan kedua jari
ini yang boleh digunakan.

Laparotomi
Pada beberapa kasus, histerotomi atau histerektomi abdomen untuk
abortus lebih disukai daripada kuretase atau induksi medis. Apabila terdapat
penyakit yang cukup signifikan pada uterus, histerektomi mungkin merupakan

31
terapi yang ideal. Apabila akan dilakukan sterilisasi, mungkin diindikasikan
histerotomi disertai ligasi tuba atau histerektomi. Kadang-kadang harus dilakukan
histerotomi atau histerektomi karena induksi medis pada kehamilan trimester
kedua gagal.

Induksi abortus secara medis

Sejas zaman dahulu abortifasien dipergunakan sebagai obat untuk
mencegah kehamilan. Umumnya yang terjadi bukan abortus tetapi penyakit
sistemik serius atau bahkan kematian. Dikenal beberapa obat induksi abortus yang
aman.

Oksitosin
Pemberian oksitosin dosis tinggi dalam sedikit cairan intravena dapat
menginduksi abortus pada kehamilan trimester kedua. Salah satu regimen yang
kami buktikan efektif adalah campuran 10 ampul oksitosin 1 ml (10 IU/ml) ke
dalam 1000 ml larutan Ringer laktat. Larutan ini mengandung 100 mU oksitosin
per ml. Infus intravena dimulai dengan kecepatan 0,5 ml/mnt (50 mU/mnt).
Kecepatan infus ditambah setiap 15 sampai 30 menit sampai maksimum 2 ml/mnt
(200 mU/mnt). Apabila pada kecepatan infus ini belum terjadi kontraksi yang
efektif, konsentrasi oksitosin di dalam cairan infus ditingkatkan. Sebaiknya
larutan yang telah diinfuskan dibuang sebagian dan disisakan 500 ml, yang
mengandung konsentrasi 100 mU oksitosin per ml. Kedalam 500 ml ini
ditambahkan lima ampul oksitosin. Larutan yang terbentuk sekarang mengandung
oksitosin 200 mU/ml, dan kecepatan infus dikurangi menjadi 1 ml/mnt (200
mU/mnt). Kecepatan infus kembali ditingkatkan secara bertahap sampai mencapai
2 ml/mnt (400 mU/mnt) dan kecepatan ini dibiarkan selama 4 atau 5 jam, atau
sampai janin dikeluarkan.
Regimen-regimen serupa juga dilaporkan sangat efektif oleh Winkler (1991)
dan Owen (1992) dkk. Dalam suatu perbandingan retrospektif antara supositoria
vagina prostaglandin E2 (PGE2) dan oksitosin dosis tinggi, Winkler dkk. (1991)
melaporkan angka keberhasilan pada pemberian PGE2 dan pemberian oksitosin.
Dalam uji klinis teracak selanjutnya, Owen dkk. (1992) menyimpulkan bahwa
oksitosin pekat merupakan alternatif yang memuaskan untuk prostaglandin E2
bagi abortus midtrimester. Dalam uji klinis yang lebih baru, kelompok Alabama
membandingkan misoprostol vagina (200 g per vaginam setiap 12 jam) dengan
regimen oksitosin pekat plus supositoria PGE2 10 mg setiap 6 jam (Owen dan
Hauth, 1990). Mereka menyimpulkan bahwa tablet vagina misoprostol dalam
dosis ini tidak memuaskan untuk terminasi kehamilan trimester kedua.
Pada penggunaan oksitosin pekat, frekuensi dan intensitas kontraksi uterus
harus diperhatikan dengan cermat, karena setiap peningkatan kecepatan infus akan
sangat meningkatkan jumlah oksitosin yang disalurkan. Apabila induksi awal
tidak berhasil, induksi serial setiap hari selama 2 sampai 3 hari hampir selalu
berhasil. Kemungkinan berhasilnya induksi dengan oksitosin dosis tinggi sangat
diperbesar oleh pemakaian dilator higroskopik seperti batang laminaria yang
dimasukkan malam sebelumnya.

32
Larutan hiperosmotik intraamnion
Abortus dapat diinduksi dengan pemberian obat suntik NaCl 20-25%, atau urea
30-40% ke dalam kantung amnion untuk merangsang kontraksi uterus dan
pembukaan serviks. Cara ini jarang digunakan di Amerika Serikat, dan menurut
American College of Obstetrics and Gynecologists (1987), cara ini telah
digantikan oleh dilatasi dan evakuasi. Manfaat dari teknik dilatasi atau evakuasi
antara lain adalah kecepatan, biaya lebih rendah, dan lebih jarang menyebabkan
nyeri dan trauma emosi.
Dalam suatu studi di Thailand, di antara 125 kehamilan yang menjalani
terminasi midtrimester menggunakan salin hipertonik, rata-rata waktu dari induksi
sampai pelahiran adalah 31,7 jam (Herabutya dan O-Prasertsawat, 1994). Retensi
plasenta terjadi pada 63 persen dan pireksia pada 39 persen. Dalam suatu
penelitian di India, Allahbadia (1992) melaporkan angka keberhasilan 96 persen
untuk kehamilan yang usianya berkisar dari 14 sampai 20 minggu apabila
digunakan 200 ml satin 20 persen. Angka ini cukup baik apabila dibandingkan
dengan angka keberhasilan PGF2 intramuskular yang 90 persen dan penetesan
larutan povidon-iodin 5% ekstraamnion dalam larutan NaCl normal.
1. Efek samping NaCl Hipertonik adalah; hiperosmolar, gagal jantung
sampai kematian (Jasnosz dkk., 1993).

Urea hiperosmotik
Urea 30-40% dilarutkan dalam larutan dekstrosa 5%. Disuntikkan ke dalam
kantung amnion, diikuti oleh oksitosin intravena dengan kecepatan sekitar 400
mU/mnt. Urea plus oksitosin adalah abortifasien yang sama efektifnya seperti
salin hipertonik, tetapi lebih kecil kemungkinannya untuk menimbulkan toksisitas.
Urea plus prostaglandin F2 yang disuntikkan ke dalam kantung amnion juga sama
efektifnya.

Prostaglandin
Prostaglandin dengan berbagai analognya seperti, prostaglandin E 2, prostaglandin
F2 dan analog tertentu khususnya 15-metil prostaglandin F2 metil ester, PGE1-
metil ester (gemeprost), dan misoprostol banyak dipakai sebagai obat induksi
abortus. Prostaglandin dapat bekerja secara efektif pada serviks dan uterus
apabila:
1. Dimasukkan ke vagina sebagai supositoria atau pesarium tepat di dekat
serviks.
2. Diberikan sebagai gel melalui sebuah kateter ke dalam kanalis servikalis
dan bagian paling bawah uterus.
3. Disuntikkan intramuskular.
4. Disuntikkan ke dalam kantong amnion melalui amniosentesis.
5. Diminum per oral.

Berbagai kombinasi dipakai seperti Prostaglandin dan Metotrexate,

Mifepriston, Misoprostol, Milepriston (Kahn dkk. 2000, Christin-Maitre dkk.
2000).

33
 Efektivitas berbagai regimen terapi berkisar dari 86-95%. Interval sejak induksi
sampai melahirkan berkisar dari 4- 48 jam. (Thong dkk., 1992).
Chapman dkk. (1996) melaporkan angka ruptur uteri sebesar 3,8% wanita yang
menjalani terminasi dengan induksi pada rata-rata usia kehamilan 21 minggu.

Mifepriston (RU 486).

Antiprogesteron oral ini telah digunakan untuk menimbulkan abortus pada
gestasi dini, baik tersendiri atau dikombinasikan dengan prostaglandin oral (Baird
dkk., 1992; el-Refaey dkk., 1995; Newhafl dan Winikoff, 2000; World Health
Organization Task Force, 1994) Efektivitas obat ini sebagai abortifasien
didasarkan pada afinitas reseptornya yang tinggi terhadap tempat pengikatan
progesteron (Heaky dkk., 1983). RU 486 dosis tunggal 600 mg yang diberikan
sebelum gestasi 6 minggu menyebabkan abortus pada 85 persen kasus. Pada
kehamilan trimester pertama yang tidak tumbuh, mifepriston dosis tunggal 600
mg memicu ekspulsi pada 82 persen wanita (Lelaidier dkk., 1993)
Ulmann dkk. (1992) melaporkan hasil-hasil penelitian mereka terhadap lebih
dari 16.000 wanita yang mendapat RU 486 setelah analog prostaglandin untuk
terminasi medis. Angka keberhasilan keseluruhan adalah 95 persen tanpa
perbedaan mengenai sifat atau dosis prostaglandin yang digunakan. Median durasi
perdarahan adalah 8 hari dan pada 90 persen wanita durasinya 12 hari atau
kurang. Perdarahan yang mengharuskan dilakukan aspirasi vakum atau kuret
teriadi pada 0,8 % kasus. Transfusi diperlukan pada 1 dari 1000 wanita.
RU 486 juga sangat efektif untuk kontrasepsi pascakoitus darurat apabila
diberikan dalam 72 jam (Glasier dkk, 1993). Setelah 72 jam obat ini semakin
kurang elektif. Penambahan berbagai prostaglandin oral, per vaginam, atau
suntikan ke regimen ini menghasilkan angka abortus sebesar 95 %.

Tabel 4. Regimen Analog Prostaglandin yang Digunakan untuk Abortus

Midtrimester
Peneliti Prostaglandin Rute Dosis dan Interval

Allabadia (1992) F2 Intramuskular Dosis tidak dirinci

dengan interval teratur
El-Refaey (1995) E1 (misoprostol) Per oral 800 g sekali
Per vaginam 800 g sekali
Ferguson dkk. (1993) 15 metil-PGF2 Intraamnion 2,0 mg
Herabutya dan O-Prasetsawat (1994) E2 Intraservikal 3 mg tiap 6 jam x 2
Jaschevatzky dkk. (1992, 1994) F2 Ekstraamnion 20 mg per 500 ml NS
Owen dkk. (1992, 1996) sekali
E2 Per vaginam 20 mg tiap 4 jam
Papageorgiou (1991) PGF2 Intraamnion 40 mg sekali
Thong dan Baird (1992), Tong dkk. (1992) E1 (gemeprost) Pesarium vagina 5 x 1 mg tiap jam
Winkler dkk. (1991) E2 Per vaginam 20 mg tiap 4 jam

Efek samping RU 486 adalah mual, muntah, dan spame otot perut. Risiko
utama yang terkait adalah perdarahan akibat ekspulsi kehamilan parsial dan akibat
perdarahan intra abdomen dari kehamilan ektopik dini yang tidak diperkirakan

34
sebelumnya. Durasi perdarahan per vaginam adalah sekitar 2 minggu setelah RU
486 saja dan sekitar 1 sampai 2 minggu setelah RU 486 plus prostaglandin.

Epostan.
Inhibitor hidroksisteroid-3 dehidrogenase ini menghambat sintesis progesteron
endogen. Apabila diberikan dalam 4 minggu setelah hari pertama haid terakhir,
obat ini akan memicu abortus pada sekitar 85 %. (Crooij dkk, 1988) Respons
klinis mungkin berkaitan dengan kadar progesteron endogen dalam darah. Mual
adalah efek samping yang tersering, dan apabila abortusnya tidak komplet
terdapat risiko perdarahan. Antiprogestin yang lain, misalnya ZK 98.734, sedang
dalam penelitian dan tampaknya menjanjikan untuk abortus dini (Swahn dkk,
1994)

Konsekuensi abortus elektif

Mortalitas ibu
Induksi abortus yang legal merupakan tindakan bedah yang relatif aman,
terutama apabila dilakukan dalam 2 bulan pertama kehamilan. Risiko kematian
akibat abortus yang dilakukan pada 2 bulan pertama adalah sekitar 0,6 per
100.000 tindakan (Berg dkk., 1996; Centers for Disease Control, 1986; Grimes,
1994). Risiko relatif meninggal akibat abortus meningkat sekitar dua kali lipat
untuk setiap penundaan 2 minggu setelah gestasi 8 minggu. Atrash dkk. (1988)
melaporkan bahwa proporsi kematian terkait abortus yang disebabkan oleh
anestesia umum telah meningkat dari 8 % pada tahun 1975 menjadi 29 % pada
tahun 1985. Hal ini mungkin mencerminkan penurunan kematian absolut akibat
penyulit nonanestetik. LeBolt dkk. (1982) memperkirakan bahwa selama tahun
1970-an, risiko keseluruhan meninggal akibat abortus legal adalah 15 % dari
risiko akibat melahirkan (Grimes, 1994). De Swiet (2000) menekankan bahwa di
Inggris sebelum Undang-undang Abortus tahun 1968, 40 persen kematian ibu
disebabkan oleh abortus ilegal. Pada tahun 1994 sampai 1996, hanya 4 persen
kematian yang berkaitan dengan abortus, dan tidak ada yang ilegal.

Dampak pada kehamilan berikutnya

Hogue (1986), dalam suatu ulasan ilmiah tentang dampak abortus elektif pada
hasil kehamilan berikutnya, meringkaskan data dari 200 publikasi lebih. Ia
menekankan bahwa harus dilakukan pertimbangan mengenai metode untuk
menginduksi abortus dan wanita yang dipilih sebagal kontrol haruslah nulipara
karena wanita yang pernah melahirkan mengalami penurunan risiko penyulit pada
kehamilan berikutnya.
Kesuburan tidak terpengaruh oleh abortus elektif. Salah satu pengecualian yang
mungkin terjadi adalah adanya risiko kecil infeksi panggul. Aspirasi vakum tidak
menyebabkan peningkatan insidensi abortus spontan midtrimester, prematuritas
atau bayi berat lahir rendah (BBLR) pada kehamilan berikutnya. Namun, dilatasi
dan kuretase pada primigravida menyebabkan peningkatan risiko kehamilan
ektopik, abortus midtrimester, dan BBLR pada kehamilan berikutnya.

35
 Insidensi kehamilan ektopik tidak meningkat pada kehamilan berikutnya
apabila terminasi pertama dilakukan dengan aspirasi vakum. Pengecualiannya
adalah wanita yang mengalami infeksi Chlamydia atau infeksi pascaabortus.
Abortus elektif berulang tidak meningkatkan insidensi prematuritas dan BBLR
(Mandelson dkk., 1992). Plasenta previa dilaporkan meningkat setelah abortus
elektif (Barrett dkk., 1981), walaupun ini disangkal oleh hasil penelitian Hogue
(1986). Tehnik induksi dengan injeksi pada kehamilan midtrimester mengurangi
risiko komplikasi pada kehamilan berikutnya. Belum cukup banyak data yang
prosedurnya spesifik untuk mengambil kesimpulan yang baik untuk menghindari
risiko pada kehamilan berikutnya setelah suatu abortus midtrismester.

Abortus septik
Penyulit serius pada abortus umumnya terjadi akibat abortus kriminalis.
Perdarahan hebat, sepsis, syok bakterial, dan gagal ginjal akut pernah terjadi juga
pada abortus legal tetapi dengan frekuensi yang jauh lebih kecil. Komplikasi
umumnya adalah metritis, tetapi dapat juga terjadi parametritis, peritonitis,
endokarditis, dan septikemia (Vartian dan Septimus, 1991). Infeksi yang terjadi
umumnya karena bakteria anaerob, kadang-kadang ditemukan koliform.
Organisme lain yang dilaporkan menjadi penyebab abortus septik antara lain
adalah Haemophilus influenzae, Campylobacter jejuni, dan streptokokus grup A
(Denton dan Clarke, 1992; Dotters dan Katz, 1991; Pinhas-Hamiel dkk., 1991).
Terapi infeksi antara lain adalah evakuasi segera produk konsepsi disertai
antimikroba spektrum luas secara intravena. Apabila timbul sepsis dan syok, perlu
diberikan terapi suportif. Abortus septik juga pernah dilaporkan menyebabkan
koagulopati intravaskular diseminata.

36
 BAB V

INFEKSI ABORTUS

Pendahuluan

Dalam bab ini akan dijelaskan hubungan abortus khususnya abortus

berulang dengan infeksi dan perkembangan penelitian epidemiologis, klinis
sampai molekuler.

Tuberkulosis

Tuberkulosis merupakan infeksi khronis yang dihubungkan dengan

infertilitas dan kejadian abortus.3,4 Saracoglu dkk.3 melaporkan pada kasus infeksi
tuberculosis manifestasi klinis tersering adalah infertilitas (47,2%), nyeri panggul
dan abdomen (32%) dan perdarahan abdominal (11%). Ditemukan satu kasus
RPL.
Tuberkulosis genitalis pada wanita umumnya secara fisik dalam batas
normal, infeksi tersering pada tuba fallopii, ditemukan oklusi tuba pada dengan
cara histerosalpingografi. Gejala lain dilaporkan yaitu; akut abdomen, perdarahan
pervaginam pascamenopause.

Listeriosis

Romana dkk.5 telah melaporkan kasus bahwa listeriosis laten dapat

menyebabkan keguguran berkulang. Walaupun demikian peneliti lain dengan
melakukan penelitian Listeria monocytogenes dari serviks dan endometrium
pasien dengan riwayat keguguran sebanyak dua kali atau lebih. Pada percobaan
ini, dilakukan kultur jaringan endometrium dan apus endoserviks. Dalam periode
penelitian selama 10 tahun, tidak ada pasien dengan keguguran berulang yang
ditemukan terinfeksi organisme tersebut (Manganiello dan Yearke).6

Infeksi TORCH
Peranan sitomegalovirus (CMV) dalam abortus berulang masih merupakan
kontroversi. Szkaradkiewicz dkk.7 menemukan adanya peningkatan antibodi IgG.
Diduga terjadi reaktivasi infeksi kronis CMV. Cook dkk. menggunakan metode
PCR untuk mendeteksi CMV pada jaringan gestasional dari wanita dengan
keguguran berulang. Dilakukan ekstraksi DNA dari 25 sampel jaringan
gestasional dari 21 wanita dengan riwayat sedikitnya tiga kali keguguran spontan
yang tidak dapat dijelaskan. Tidak ada sampel yang mengandung DNA CMV,
sehinggga membuktikan bahwa CMV bukanlah merupakan penyebab langsung
yang umum pada abortus berulang ( Cook dkk.)
Skrining untuk infeksi TORCH (Toxoplasmosis, Rubella, CMV, dan HSV)
tidak merupakan pemeriksaan rutin. Abortus dapat terjadi bila terjadi infeksi akut
TORCH dengan meningkatnya kadar IgM, atau terjadi eksarebasi akut dengan

37
meningkatnya kadar IgG berama IGM. Tetapi tidak jelas bahwa TORCH
menyebabkan terjadinya abortus berulang.

Chlamydia

Mezinova dkk.9 melaporkan penelitiannya bahwa Chlamydia ditemukan

pada 41,7% dari wanita dengan abortus berulang.
Chlamydia dapat menyebabkan abortus karena diduga akam menyebabkan
gangguan pertumbuhan placenta. Gejala asimtomatis Chlamydia perlu di ketahui
dan pengobatan yang tepat dapat menurunkan angka kejadian abortus.
Kishore dkk.11 melaporkan adanya hubungan antara peningkatan kadar
serum IgM anti-Chlamydia trachomatis dengan kejadian abortus berulang.
Ttiter IgG yang tinggi terhadap C. trachomatis berkaitan dengan abortus berulang
dan diduga bahwa mekanisme yang terjadi berupa reaktivasi infeksi Chlamydia,
kerusakan endometrium akibat infeksi sebelumnya atau adanya respons imun
terhadap epitop yang berasal dari Chlamydia. Pendapat ini masih kontroversial,
dilaporkan penelitilain bahwa seropositivitas antibodi anti-Chlamydia tidak
berkorelasi dengan luaran kehamilan, khususnya pada kejadian abortus berulang
15.
Walaupun demikian bila ditemukan tes apus direk dari serviks dapat dilakukan
dan hasil yang positif Chlamydia supaya diobati dengan adekuat.

Sifilis

Insidensi Sifilis pada wanita hamil di Afrika dilaporkan 10%. Kelainan ini
dihubungkan dengan abortus, kematian janin dan kelainan bawaan 17. Dianjurkan
pemriksaan rutin terhadap Sifilis di daerah populasi yang berisiko tinggi.

Vaginosis bakterialis
Laktobasili merupakan bakteri utama vagina. Laktobacili bersifat
komensal, menyebabkan penurunan pH vagina dengan memetabolisir glikogen
dari sel skuamosa menjadi asam laktat. Lingkungan asam yang disebabkan oleh
proses tersebut memberikan perlindungan terhadap infeksi. Vaginosis bakterialis
(BV) adalah istilah yang dipakai untuk menjelaskan kondisi klinis yang ditandai
oleh pertumbuhan berlebih dari bakteria anaerob vagina disertai berkurang atau
menghilangnya laktobacili. BV merupakan penyebab yang paling sering
dikeluhkan adanya lendir yang berbau, terutama setelah hubungan seksual. Tanda
BV yang khas adalah tidak adanya tanda inflamasi (sehingga digunakan akhiran
‘osis’ dan bukan ‘itis’). Penunjang diagnosis yang dipakai adalah preparat Gram
dari sekret vagina. Diagnosis ditegakkan bila, ditemukan tiga dari empat kriteria
Amsel18 yakni; adanya clue cells (sel – sel epitel vagian yang terlapisi bacili pada
preparat basah), pH vagina>4,5; lendir yang homogen serta bau amis yang
semakin tercium dengan menambahkan larutan basa (KOH) pada cairan vagina.
Organisme yang paling sering menyebabkan BV adalah Gardnerella vaginalis,
Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Mobiluncus spp., Prevotella,
Porphyromonas, Bacteroides, dan Peptostreptococcus spp. Manifestasi klinis BV

38
bergantung pada interaksi sinergistik berbagai mikroorganisme. Pengobatan
tergantung jenis bakteri, organisme gram-negatif, termasuk Bacteroides, sensitif
terhadap metronidazol, sedangkan Mycoplasma, Ureaplasma, dan Mobiluncus
sensitif terhadap golongan makrolid seperti eritromisin dan tetrasiklin.
Wilson dkk.19 melaporkan hubungan kejadian infertilitas dengan BV.
Pengaruh BV pada kehamilan kemungkinan disebabkan oleh infeksi bakteri yang
asenden kedalam uterus.20,21 Prevalensi BV pada kehamilan bervariasi (9%-
23%).24 Pada wanita hamil BV mungkin terjadi, walaupun demikian dengan
meningkatnya umur kehamilan kejadian BV menurun malah dapat terjadi remisi
spontan (30-50%).

Persalinan prematur

Dilaporkan bahwa BV dapat meningkatkan kejadian prematuritas 2 sampai

3 kali normal.24,27-32 . Diduga hal ini berkaitan dengan kemungkinan terjadinya
abortus. Pemberian antibiotika dianjurkan bagi wanita dengan BV . Mekanisme
terjadinya aborus diduga terjadi infeksi asenden ke cavum uteri27,28 .
Bakterial vaginosis apakah dapat meningkatkan abortus dan parus prematurus
sampai saat ini banyak peneliti melaporkan, walaupun demikian belum ada data
yang memuaskan (McDonald dkk.).29,33

Pengaruh antibiotika pada prevalensi BV

Beberapa penelitian telah melaporkan bahwa pemberian antibiotika pada BV

dapat memperbiki keadaan flora vagina. Clindamycin dan Metronidazol diberikan
pada kasus BV (Ugwumadu dkk.,Borisov dkk.)34 Pemberian Ampicillin
tampaknya kurang bermanfaat (Ugwumadu dkk.)26 Beberapa peneliti
menganjurkan untuk dilakukan penapisan pada kehamilan terhadap BV dan
memberikan pengobatan walaupun perannya dalam menurunkan kejadian
prematur belum jelas. Beberapa laporan penelitian dikemukakakn antara lain
mengenai pengaruh antibiotika pada wanita dengan riwayat kelahiran prematur.
Telah dilakukan penelitian mengenai pengaruh antibiotik pada wanita yang
beresiko tinggi kelahiran prematur dengan BV. Hasil yang diperoleh dari dua
penelitian menunjukkan bahwa antibiotik dapat mengurangi insidensi kelahiran
prematur. Baik Metronidazol maupun Metronidazol kombinasi dengan
Eritromycin atau Clindamycin (Morales dkk., Hauth dkk.)35,
Pada penelitian oleh Carnargo dkk.38 dilaporkan penyulit perinatal
ditemukan lebih tinggi pada wanita dengan BV yang tidak diobati. Rasio resiko
untuk ketuban pecah dini, kelahiran prematur dan BBLR meningkat.
Kurkinen Raty dkk.39 melakukan pengobatan dengan Clindamycin,
persalinan prematur terjadi pada 20,7% (6/29) pada wanita dengan BV persisten,
dibandingkan dengan 0% (0/26) dimana BV berhasil diobati. Oleh karena itu,
tidak cukup hanya dengan mengobati BV- bakteria itu sendiri harus diberantas.
Clindamycin intravaginal juga telah diteliti oleh Rosenstein dkk. 28 34
wanita ditemukan memiliki flora vagina normal pada kunjungan pertamanya ke
klinik antenatal, dibandingkan dengan 268 wanita yang ditemukan memiliki flora

39
vagina abnormal. Dilakukan follow up untuk luaran kehamilan, flora vagina, dan
deteksi M. hominis dan U. urealyticum setelah terapi. Tidak ditemukan adanya
perbedaan luaran kehamilan antara kelompok yang diberikan pengobatan dengan
kelompok plasebo. Wanita dengan flora grade III merespon lebih baik terhadap
clindamycin dibandingkan dengan wanita dengan flora grade II berdasarkan
jumlah luaran abnormal (p=0,03) dan kembalinya flora vagina normal. Wanita
dengan flora abnormal yang secara spontan dan oleh karena itu tidak diterapi
memiliki jumlah luaran abnormal yang sama dengan wanita yang menerima
plasebo, sehingga menandakan bahwa kerusakan yang terjadi oleh spesies
bakteria abnormal ini terjadi pada awal kehamilan.
Hasil yang diperoleh pada penelitian Lamont dkk.31 tidak sesuai dengan
yang diperoleh pada penelitian Kurkinen-Raty dkk.39 maupun Resenstein dkk.28.
Ditemukan penurunan insidensi kelahiran preterm yang signifikan pada kelompok
Clindamycin (4%) dibandingkan dengan kelompok plasebo (10%) (p < 0,03).
Disimpulkan bahwa krim vaginal Clindamycin yang diberikan pada wanita
dengan flora vagina abnormal sebelum usia kehamilah 20 minggu dapat
menurunkan angka kelahiran preterm sebesar 60% dan mengurangi kebutuhan
perawatan intensif neonatal.
Terdapat tiga penelitian meta-analisis yang mengevaluasi potensi manfaat
pengobatan BV pada kehamilan. Penelitian oleh Brocklehurst dkk.40 Antibiotika
ditemukan sangat efektif untuk mengeradikasi infeksi BV. Pengaruh dari
pengobatan terhadap BV adalah kecenderungan penurunan jumlah kelahiran
kelahiran prematur. Penelitian oleh Guise dkk. usia kehamilan kurang dari 34
minggu pada wanita yang tidak terkena BV, namun tetap menerima mengobatan
BV. Kedua meta-analisis ini menyimpulkan bahwa tidak ditemukan bukti yang
mendukung skrining wanita hamil untuk BV. Bagi wanita dengan riwayat
kelahiran preterm sebelumnya, bukti yang ditemukan mendukung diagnosis dan
pengobatan BV pada awal kehamilan untuk mencegah sebagian dari wanita
tersebut untuk mengalami persalinan preterm.
Meskipun demikian,dalam penelitian oleh Varma dan Gupta41 skrining dan
Hay dkk.25 merekomendasikan bahwa pengobatan BV harus diberikan sebelum
permulaan trimester kedua karena BV telah dikaitkan dengan keguguran pada
trimester kedua dan kelahiran preterm. Rosenstein dkk.28 menyimpulkan bahwa
diagnosis dan pengobatan sebelumnya dapat lebih efektif dalam mencegah
terjadinya luaran abnormal dan menyarankan bahwa skrining dan pengobatan
sebelum kehamilan dapat bermanfaat. Sebagian peneliti mengamati bahwa
pengobatan dengan antibiotik topikal vaginal kurang efektif dalam mencegah
persalinan prematur dibandingkan dengan antibiotik oral.42,43 Hal ini menandakan
bahwa mikroorganisme yang mengakibatkan kelahiran abnormal telah asenden
sehingga tidak dapat dijangkau antibiotik topikal, dan bahwa cavum endometrium
merupakan tempat yang paling mungkin bagi mikroorganisme ini untuk
menyebabkan kontraksi. Walaupun umumnya peneliti melaporkan antara efektifita
bebrapa macam antibiotika dan penyembuhan BV dan menurunnya angka
kejadian abortus dan partus prematurus, tetapi ada juga yang mengatakan hal ini
tidak jelas misalnya pada penelitian McDonald dkk.

40
Hubungan antara BV dan abortus
Terdapat beberapa penelitian yang mengaitkan BV dengan abortus dini 45-48
Namun terdapat pula bukti bahwa BV berhubungan dengan keguguran pada akhir
trimester pertama serta pada trimester kedua.49,50 Hubungan antara BV dan
keguguran dini telah diteliti terutama pada pasien – pasien IVF maupun abortus
imminens daripada keguguran berulang.
Angka keguguran telah diteliti pada 867 wanita yang menjalani IVF. 45 BV
ditemukan pada 24,6% dari wanita sebelum diambilnya sel terlur. Dalam suatu
penelitian lebih lanjut untuk menyelidiki pengaruh flora vagina dan inflamasi
vaginal pada konsepsi dan keguguran dini maka diambil data dari 91 wanita yang
menjalani IVF.46 Disimpulkan bahwa pasien IVF dengan BV dapat memiliki
peningkatan resiko terjadinya keguguran dini. French dkk.51 melaporkan hasil
analisis prospektif pada 1100 wanita hamil, 60% wanita dengan perdarahan
trimester pertama memiliki satu atau lebih infeksi yang terdeteksi, misalnya BV
(RR 1,5), Trichomonas vaginalis (RR 2,3) dan C. trachomatis (RR 2,7). Masing-
masing infeksi ini meningkatkan resiko persalinan preterm pada wanita dengan
BV dan perdarahan trimester pertama: RR untuk BV=4,4; RR untuk BV dengan
T. vaginalis=3.0.

Hubungan BV dengan abortus trimester kedua

Sejumlah penelitian telah melaporkan hubungan dengan keguguran pada

akhir masa kehamilan. Llahi-Camp dkk.49 menemukan adanya riwayat satu
keguguran pada akhir masa kehamilan sebesar dua kali lipat Pada penelitian
tersebut, BV tampaknya tidak terkait dgnan keguguran dini berulang.
Hay dkk.32 melaporkan dalam suatu penelitian prospektif bahwa skrining
BV pada 783 wanita yang pertama kali mengunjungi klinik antenatal. Dari temuan
tersebut, korelasi BV dengan keguguran dini tidak cukup kuat, namun
kemungkinan merupakan salah satu faktor keguguran yang terjadi setelah usia
kehamilan 13 minggu.
Donders dkk. Penelitian ini hanya menyelidiki keguguran pada trimester
kedua karena skrining dilakukan pada usia kehamilan 14 minggu. RR keguguran
pada usia kehamilan antara 14 hingga 20 minggu adalah 5,4 apabila ditemukan
BV. M. hominis dan U. urealyticum juga telah dihubungkan dengan meningkatnya
keguguran pada akhir masa kehamilan.

Pengaruh pengobatan BV pada abortus

Terdapat konsensus umum pada kepustakaan bahwa antibiotik dapat mengurangi

insidensi keguguran pada akhir masa kehamilan dan kelahiran preterm pada
wanita dengan BV. Penelitian oleh French dkk. 51 Pengobatan clindamycin telah
dihubungkan dengan menurunnya jumlah keguguran pada akhir masa kehamilan
dan kelahiran prematur pada penelitian oleh Berger dan Kane53 terhadap wanita
dengan BV simtomatis antara usia kehamilan 12 hingga 22 minggu.
McGregor dkk.54 Pada tahap pengobatan dalam penelitian tersebut, wanita
dengan BV menerima Clindamycin per oral. Setelah pengobatan, ditemui

41
penurunan kelahiran preterm (RR=0,5) dan penurunan ketuban pecah dini preterm
(RR=0,5).
Ugwumadu dkk.35 Ditemukan keguguran midtrimester maupun persalinan
preterm yang lebih sedikit pada kelompok Clindamycin. Disimpulkan bahwa
dilakukannya program skrining infeksi sederhana pada perawatan antenatal dapat
secara signifikan mengurangi keguguran pada akhir masa kehamilan dan kelahiran
preterm pada populasi wanita hamil dengan resiko rendah.

Mycoplasma

Di Bartolomeo dkk.57 melaporkan flora vagina sbb.: C.trachomatis,

Neisseria gonorrhoeae, St. agalactiae, T. vaginalis, Candida, M. hominis, U.
Urealyticum. U. urealyticum, Candida, M. hominis, St. agalactiae, T. Vaginalis.
Banyak penelitian terhadap efek pemberian antibiotika terhadap kuman
patogen vagina. Diharapkan pemberian antibiotika dapat mengurangi angka
kejadian abortus pontan58. U. urealyticum. Wanita dengan pregnancy wastage
spontan dan wanita dengan mycoplasma positif dalam traktus genitalianya
diberikan pengobatan secara prospektif. Ditemukan penurunan angka abortus
yang signifikan pada wanita yang diobati dengan doksisiklin sebelum kehamilan
serta pada wanita yang diobati dengan eritromisin selama kehamilan. Manfaat
yang diperoleh tidak bergantung pada usia maternal, jumlah keguguran
sebelumnya, maupun usia kehamilan saat keguguran. Peranan U. urealyticum
dalam abortus maupun abortus berulang diteliti dan disimpulkan bahwa
ditemukan kolonisasi kuman dari serviks yang lebih tinggi pada kasus abortus.
U. urealyticum merupakan mikroorganisme komensal yang umum ditemui pada
traktus genitalia bagian bawah, namun diduga berperan dalam meningkatkan
kejadian abortus dan partus prematurus. Namun demikian pendapat ini masih
kontroversial, peneliti lain mengatakan tidak ada hubungan atara abortus dengan
infeksi U. urealyticum pada penelitian oleh Carey dkk.60
Prevalensi infeksi nampaknya jelas lebih tinggi apabila dilakukan kultur
abortus pada abortus midtrimester maupun pada persalinan prematur, pendapat
ini didapat dari hasil penelitian McDonald dkk.61,.62 Infeksi intrauterin ditemukan
dengan berbagai flora seperti; Mycoplasma, Streptococcus grup B, Escherichia
coli, C. trachomatis, HSV, adenovirus, dan HPV. Tidak satu pun dari organisme
ini yang terdeteksi pada terminasi kehamilan, sedangkan hasil kultur jaringan
abortus ditemukan sedikitnya satu mikroorganisme (Ye dkk.)66.
Dari hasil penelitian skrining mikrobiologis flora vagina dan semen
dilakukan 4 minggu sebelum dilakukan IVF, didapatkan bahwa mikroorganisme
endoservikal, meskipun diobati, dapat mempengaruhi implantasi dan pengaruh ini
meningkat apabila semen juga terinfeksi. 67

Antibiotika pada abortus yang sebabnya tidak jelas

Pada beberapa penelitian, antibiotik diberikan tanpa disertai data

bakteriologis. Dilaporkan bahwa diberikan antiotika pada abortus imminens
menerima doksisiklin 100 mg dua kali sehari selama 4 minggu atau tetrasiklin 500

42
mg empat kali sehari selama 4 minggu untuk pencegahan infeksi C. trachomatis
dan mycoplasma. Peneliti lain memberikan Eritromycin 500 mg, Ampisilin,
Cephalexin atau Clindamycin. Ditemukan peluang abortus yang lebih rendah
secara signifikan pada kelompok yang diobati dengan antibiotik. Diduga bahwa
sebagian abortus dapat disebabkan oleh bakteria yang berada dalam traktus
genitalia pada saat konsepsi dan bahwa bakteria ini mempengaruhi kehamilan.
Disimpulkan bahwa antibiotik dapat mencegah keguguran pada wanita dengan
abortus imminens. Peneliti lain melaporkan bahwa, pemberian Metronidazol oral
selama 7 hari dapat mengurangi kelahiran prematur, dengan cara melihat
penurunan fibronektin fetal pada trimester kedua kehamilan. 69 Fibronektin fetal
merupakan prediktor yang baik untuk kelahiran prematur, dengan nilai prediktif
positif sebesar 99%.

Perkembangan selanjutnya

Lebih dari satu abad lalu, Robert Koch merancang standar prosedur
ilmiah untuk menentukan apakah suatu penyakit disebabkan oleh mikroorganisme
spesifik. Postulat Koch menyatakan bahwa bakteri patogen harus dapat diisolasi
dari media, ditumbuhkan dalam kultur murni, dan proses infeksi penyakit diulang
dengan inokulasi pada media yang sesuai. Menarik untuk dicermati bahwa Koch
sendiri mengakui bahwa postulatnya tidak selalu benar (dikutip oleh Fredricks dan
Relman)2. Dimasa sekarang postulat ini masih relevan, dalam bidang ginekologi
sekarang dikenal infeksi virus Papilloma (HPV) pada kanker serviks. Dibidang
Obstetri sekarang kita kenal BV berhubungan dengan persalinan prematur.
Helicobacter pylori berhubungan dengan ulkus peptikum. Fredricks dan Relman2
menyatakan bahwa terdapat sejumlah penyakit kronis yang etiologinya masih
belum jelas, namun memiliki karakteristik yang ada hubungannya dengan infeksi
bakteri seperti, penyakit Crohn, atherosclerosis, sklerosis multipel, dan diabetes
melitus. Whipple (1907) menggambarkan penyakit yang dinamai menurut
namanya, Sindroma Whipple adalah poliartritis, kaheksi, diare, malabsorbsi, dan
limfadenopati. Whipple mengamati adanya struktur basiler berupa batang pada
nodus limfatikus mesenterik. Fredericks dan Relman2 menyimpulkan bahwa
kegagalan kultivasi mikroorganisme tidak membuktikan bahwa suatu penyakit
tidak disebabkan kuman patogen. Bakteria dapat menyebabkan penyakit sistemik
kronis yang menetap puluhan tahun. Pengobatan dengan preparat steroid dapat
memberikan perbaikan sementara. Sekarang banyak diteliti pada penyakit yang
dikenal sebagai penyakit reaksi inflamasi dan autoimun, hal ini diyakini karena
tidak ditemukan tanda infeksi bakteri dalam media kultur.
Bakteria memiliki kemampuan bertahan hidup yang luar biasa, bahkan
pada lingkungan yang paling keras.70 Sebagian besar mikroorganisme ‘tidak dapat
dikultur’ (unculturable/fastidious). Flora vaginal yang tidak dapat dikultur seperti
bakteri dalam ordo Clostridiales. Penyakit ini dikelompokkan sebagai BV71,72.
Treponema pallidum dan Mycobacterium leprae, merupakan kuman yang sulit
dikultur, namun akibatnya merupakan penyakit yang kita sudah kenal sejak
ratusan tahun yang lalu. Metode molekuler dikembangkan untuk identifikasinya

43
mikroflora. Dilaporkan bahwa abortus berhubungan denga infeksi Mycoplasma
Penyakit periodontal merupakan infeksi kronis yang paling umum dijumpai,
dengan prevalensi 10-60% bergantung pada kriteria diagnostik yang digunakan.
Sejauh ini belum ada laporan mengenai hubungan antara keguguran trimester
pertama dengan periodontitis66,73.
Sindrom antifosfolipid (APS) telah dihubungkan dengan abortus
berulang74. Antibodi antifosfolipid (aPL) dapat pula berhubungan dengan infeksi,
dan terdapat kemungkinan bahwa sebagian kasus abortus, dilaporkan bahwa APS
menghilang ketika H. pylori dieradikasi.75
Meskipun mikroorganisme dapat dikaitkan dengan keguguran, pertanyaan
yang selalu timbul adalah apakan mikroorganisme tersebut bersifat patogenik atau
oportunistik. Pada akhirnya, dari sudut pandang klinis, hal yang penting adalah
apakah pengobatan dapat mengurangi kejadian keguguran spontan. Penelitian
klinis yang telah dilakukan selama ini telah memberikan hasil – hasil yang
menjanjikan, dan diperlukan penelitian lebih lanjut. Telah diketahui bahwa
skrining dan pengobatan BV pada awal masa kehamilan pada wanita dengan
resiko tinggi yang memiliki riwayat keguguran trimester kedua maupun kelahiran
preterm spontan dapat mengurangi resiko abortus pada akhir masa kehamilan dan
kelahiran prematur. Pertanyaan fundamental mengenai efikasi pengobatan
antibiotik terhadap BV sebelum kehamilan pada wanita dengan abortus berulang
masih belum terpecahkan dalam penelitian klinis. Perkembangan dalam tes
serologis dan teknik biologi molekuler semakin meningkatkan kemampuan kita
untuk mendeteksi bukti – bukti infeksi dalam obstetri dan ginekologi. Pada
akhirnya, terdapat pilihan percobaan terapi dengan diagnosis presumtif infeksi
genital berhubungan dengan abortus berulang tanpa konfirmasi laboratorium.
Antibiotik pilihan adalah Metronidazol dan golongan makrolid seperti Eritromisin
yang relatif aman. Meskipun demikian penggunaan antibiotika rasional masih
harus dipegang, pemberian antibiotika secara cermat untuk menghindari
terbentuknya bakteri resisten.

44
 BAB VI

ENDOKRINOLOGI ABORTUS

Pendahuluan
Setelah implantasi maka peran endokrin meningkat dalam tumbuh
kembang janin. Kelainan endokrin dapat menyebabkan abortus, perlu lebih
diperhatikan bila terjadi abortus berulang. Walaupun angka kejadiannya kecil,
dilaporkan bahwa sekitar 8 – 12 % abortus disebabkan faktor endokrin. Selama
periode preimplantasi uterus mengalami perubahan perkembangan penting yang
dipengaruhi oleh estrogen dan progesteron. Progesteron sangat berperan dalam
pemeliharaan kehamilan. Progesteron dihasilkan oleh corpus luteum, gangguan
sekresi sangat berpengaruh pada pertumbuhan janin. Beberapa keadaan yang
berhubungan dengan gangguan endokrin misalnya, Luteal phase deficiency
(LPD), Hiperprolaktinemia dan Sindroma Ovarium Polikistik (PCOS). Selain
progesteron dan estrogen, hormon lain yang berperan adalah tiroid dan insulin.
Beberapa kelainan endokrin seperti penyakit tiroid; Hipoparatiroidisme, Diabetes
Melitus yang tak terkontrol dapat menggangu keluarnya hormon di ovarium dan
dapat menyebabkan abortus berulang. Inhibin dan Aktivin adalah glikoprotein
nonsteroid yang berperan juga dalam proses keseimbangan biokimiawi dalam
tumbuh kembang janin.

Defisiensi fase luteal

Progesteron yang disekresikan oleh korpus luteum berperan penting pada
awal kehamilan. Segera setelah implantasi, di bawah pengaruh human chorionic
gonadotropin (hCG) dari trofoblas, korpus luteum membentuk 17α- progesteron ,
selain itu estradiol, estron dan relaxin-pun meningkat. Relaxin termasuk insulin-
like growth factor family , relaxin bekerja sinergistis dengan progesteron dalam
proses relaksasi otot rahim.
Korpus luteum menghasilkan progesteron dan sampai puncaknya pada
kehamilan 7 minggu, selanjutnya fungsi korpus luteum diambil alih plasenta.
Dilaporkan 35% abortus berulang berhubungan dengan kelainan pada fase luteal.
LDP diduga terjadi karena penurunan kadar progesteron dini yaitu, pada fase
luteal. Faktor-faktor yang berperan pada LDP diketahui seperti, stress, latihan
berat, kehilangan berat badan. Selain progesteron diduga beberapa hormon terkait
dengan terjadinya LDP seperti, gangguan sekresi FSH/LH dan
Hiperprolaktinemia. Banyak peneliti menduga LPD terjadi sejak praovulasi. LPD
mungkin terjadi sekunder dari fertilisasi ovarium abnormal. Diagnosis LPD masih
belum baku. Dilaporkan bahwa untuk mendiagnosis LPD, dianjurkan memeriksa
progesteron serum dan melihat histopatologi dari biopsi endometrium. Diagnosis

45
yang berdasarkan biopsi endometrium dilakukan minimal pada 2 siklus. Kadar
progesteron serum yang lebih dari 10 ng/ml pada fase midluteal jarang
berhubungan dengan abnormalitas fase luteal. Biopsi endometrium mempunyai
kelebihan dalam diagnosis, karena lebih stabil dibanding sekresi progesteron yang
mempunyai variasi lebar pada pemeriksaan Abortus berulang diduga ada
kaitannya dengan gangguan produksi progesteron. Banyak penelitian mengenai
peran progesteron dalam mempertahankan kehamilan, walaupun demikian
pengelolaannya masih belum sepakat, diduga bahwa pemberian progesteron dapat
mencegah terjadinya abortus berulang.
Progesteron banyak dipakai dalam penganganan LDP, selain progesteron beberapa
obat diberikan seperti obat-obat untuk induksi ovulasi; Klomifen Sitrat, hCG,
Bromokriptin, Kabergolin.

Hiperprolaktinemia
Peran prolaktin (PRL) pada steroidogenesis ovarium manusia masih belum
jelas. PRL mungkin berperan dalam regulasi hormon ovarium. Diduga konsentrasi
PRL yang tinggi pada fase folikuler awal menghambat sekresi progesteron. Secara
patologis dapat mengakibatkan gangguan fase luteal. PRL didapatkan relatif lebih
tinggi pada kasus abortus, pemberian Bromokriptin dapat menekan kadar PRL dan
meningkatkan kesuburan. PRL dalam batas kadar normal berperan dalam tumbuh
kembang janin pada fase awal kehamilan.

Kelainan Tiroid
Produksi hormon tiroid biasanya tidak berhubungan dengan kesuburan.
Pada wanita dengan hipertiroid ringan atau subklinis mempunyai kesuburan yang
baik. Dilaporkan bahwa beberapa keadaan kehamilan fase lanjut dapat terganggu
seperti, partus prematurus, pertumbuhan janin terhambat, lahir mati, tetapi belum
ada laporan yang menerangkan adanya hubungan hipertiroid dengan abortus
berulang. Hormon tiroid eksogen diduga ada pengaruhnya pada buah kehamilan
Hipotiroidisme dilaporkan berhubungan dengan kurangnya kesuburan.Tiroid yang
hipoaktif dapat mengakibatkan anovulasi. Pada hipotiroidisme ringan, kehamilan
dapat terjadi, walaupun dilaporkan tingginya jumlah kejadian abortus. Hubungan
ini secara metabolism hormonal belum jelas. Disfungsi tiroid secara umun
termasuk diantaranya, penyakit autoimun, defisiensi yodium berat, tiroiditis
postpartum dan hipotiroidisme karena terapi radikal hipertiroidisme banyak
diteliti. Disfungsi tiroid autoimun adalah yang paling banyak diderita wanita usia
reproduktif, hal ini dapat mengakibatkan infertilitas. Hormon tiroid dalam
keadaan normal berpengaruh pada sel-sel granulosa pada fase luteal yang
mempengaruhi terjadinya ovulasi. Kadar tiroksin yang rendah menyebabkan
feedback positif pada thyrotropin – releasing hormone (TRH). Peningkatan TRH
dapat meningkatkan kadar PRL. Peningkatan PRL mengubah pulsasi
gonadotropin-releasing hormone (GnRH) dan mengakibatkan terjadinya ovulasi.
Berapa kadar TSH normal yang menyatakan eutiroid? The National Academy of
Clinical Biochemistry guidelines, menurunkan batas hipotiroid dari batas atas
rentang TSH normal (4,5 – 5,0 mU/L) sampai 2,5 mU/L.

46
Antibodi Antitiroid (ATA) banyak pula diteliti. Berdasarkan teori dikatakan bahwa
pasien dengan ATA memiliki kemampuan reproduksi yang rendah, bagaimanapun
hubungan antara abortus yang berulang dengan ATA masih belum jelas. Dari hasil
penelitian diduga bahwa dengan adanya fungsi tiroid yang normal, ATA tidak
berpengaruh terhadap kehamilan. Bagaimana kita menjelaskan hubungan antara
abortus berulang dengan ATA? Satu kemungkinan adalah ATA yang positif
bersamaan dengan dengan penyakit autoimun yang lain mengakibatkan adanya
disfungsi imunoregulator. Tetapi sampai saai ini hubungan ATA dengan abortus
berulang belum jelas.

Diabetes Melitus (DM)

Penelitian mengenai pasien dengan DM tipe I (insulin dependen) belum
memberikan jawaban yang memuaskan. Angka terjadinya abortus spontan
ternyata tidak berbeda dengan pasien normal. Dilaporkan bahwa terdapat korelasi
langsung antara nilai glycosilated hemoglobin (HbA1c) dan insidensi abortus
berulang dan kelainan kongenital. Penelitian kearah kerusakan endotel dan
gangguan imunologis memperlihatkan ada hubungan antara beratnya Diabetes
Melitus dengan kejadian abortus.
Secara ringkas, DM yang tidak terkontrol berhubungan dengan abortus.
Untuk mencegah terjadinya abortus pada pasien dengan DM, direkomendasikan
untuk memeriksa kadar HbA1c dan glycosilated hemoglobin. (HbA1c ≤ 7,5%
pra-kehamilan dan glycosilated hemoglobin ≤ 6,6%).

Sindroma ovarium polikistik (PCOS) dan Resistensi insulin

Pasien dengan PCOS mempunyai angka abortus yang tinggi (>50%).
Dilaporkan bahwa sebabnya multifaktorial. Beberapa faktor yang berkaitan antara
lain; obesitas, hiperinsulinemia, hiperandrogenemia, resistensi insulin, tingginya
kadar LH dan kondisi endometrium yang kurang baik untuk kehamilan.
Dilaporkan bahwa ada hubungan antara PCOS dengan abortus. PCOS
menyebabkan hypofibrinolysis yang dimodulasi oleh mutasi 4G4G pada
plasminogen activator inhibitor 1 gene. Terjadi peningkatan aktivitas plasminogen
activator inhibitor activity (PAI-Fx). Dilaporkan bahwa PCOS berhubungan
dengan meningkatnya kadar LH, walaupun hubungannya belum jelas.
Hiperinsulinemia dan resistensi insulin diketahui sebagai penyebab potensial pada
tingginya kejadian abortus berulang pada pasien dengan PCOS.
Metformin dipakai untuk mengatasi keadaan ini, dengan asumsi keuntungan
pemberian Metformin lebih banyak dibanding risikonya.

Peningkatan FSH
Trout dan Seifer mengukur kadar FSH dan estradiol (E2) pada kasus
abortus berulang yang tidak diketahui penyebabnya. Dilaporkan bahwa terdapat
peningkatan FSH dan E2 pada abortus berulang. Hofmann melakukan pemberian
clomiphene pada kasus abortus berulang. Tes ini dipakai untuk mengetahui
besarnya cadangan ovarium. Maka cukup bijaksana bila kita melakukan test
cadangan ovarium pada pasien dengan abortus berulang. Bagaimanapun, kita
harus akui bahwa penilaian cadangan ovarium bukan suatu tes diagnostik, tetapi

47
lebih merupakan suatu alat untuk skrining. Hasil tes yang abnormal tidak
menghindari kemungkinan kehamilan berlanjut, lahir hidup.

Inhibin
Inhibin adalah glycoprotein non steroid yang diduga mempunyai peran
penting dalam fisiologi reproduksi. Inhibin A mempunyai berat molekul 34 kDa,
dan terdiri dari α-subunit diikat oleh ikatan disulfide menjadi βA subunit yang
homolog tinggi. Inhibin B adalah glycoprotein dimerik yang sama dengan α dan
βB subunit. Bentuk yang non bioaktif α subunit termasuk diantaranya adalah
amino-teminally extended product yang disebut inhibin pro-αC. Inhibin A adalah
inhibin bioaktif utama dalam sirkulasi ditemukan pada awal kehamilan. Inhibin B
tidak terdeteksi pada awal kehamilan. Meskipun fungsi utama inhibin adalah
sebagai kontrol feedback negatif terhadap sekresi gonadotropin, fungsinya dalam
kehamilan mungkin untuk promosi dan modulasi aktivitas sekresi plasenta dan
modulasi imun plasenta.
Kadar sirkulasi inhibin A dan pro- αC terlibat dalam proses implantasi dan
pertumbuhan awal kehamilan. Inhibin juga dapat sebagai marker untuk viabilitas
janin. Pada wanita yang tidak hamil, inhibin disekresikan dan disintesis baik oleh
folikel de graff yang sedang berkembang dan korpus luteum. Inhibin juga terlibat
dalam kontrol untuk komunikasi fetomaternal yang diperlukan untuk
mempertahankan kehamilan. Plasenta manusia, desidua dan fetal membran adalah
tempat utama dalam produksi dan sekresi inhibin A dan B dalam serum maternal,
cairan ketuban dan darah talipusat.
Corpus luteum merupakan tempat utama produksi inhibin A. Produksi
inhibin A berlanjut dalam korpus luteum selama kehamilan. Selama awal
kehamilan, mRNA untuk inhibin α, βA dan βB ditemukan di korpus luteum.
Bagaimanapun, inhibin juga disintesis dan disekresikan oleh plasenta manusia
yang sedang tumbuh. Baik α dan βA mRNA subunit dan protein terlokalisasi di
plasenta manusia dan ekspresi utama dari syncytiotrophoblast.
Kerja lokal selama pertumbuhan dan differensiasi plasenta dicerminkan
pada perubahan kadar dalam sirkulasi dimerik inhibin dan inhibin pro-αC sebagai
progres kehamilan. Konsentrasi inhibin A dalam sirkulasi meningkat secara
progresif pada awal kehamilan. Terdapat penurunan konsentrasi sementara dalam
sirkulasi sekitar usia kehamilan 12 minggu, diikuti kemudian peningkatan
konsentrasi sejak usia pertengahan kehamilan. Hasil penelitian menunjukkan
bahwa kadar inhibin A yang rendah pada kehamilan yang gagal telah melibatkan
inhibn A dalam proses keberhasilan implantasi dan perkembangan kehamilan.
Akhir-akhir ini, konsentrasi inhibin A diukur dalam sirkulasi maternal
pada wanita hamil spontan yang sehat dan melahirkan bayi tunggal aterm yang
sehat, pada pasien dengan missed abortion (tidak adanya denyut jantung janin atau
kantung kehamilan kosong) dan abortus komplit (uterus yang kosong dengan
riwayat keluar jaringan konsepsi), dalam hal untuk mengetahui apakah
pengukuran inhibin A dapat bertindak sebagai marker yang dapat diperiksa
dengan cepat dan sangat berguna untuk mengetahui viabilitas pada awal
kehamilan, dibandingkan dengan kadar hCG. Pasien dengan abortus komplit

48
memiliki kadar hCG dan inhibin A terendah, diikuti pasien dengan missed
abortion, kadar yang tertinggi pada kehamilan yang sedang berlangsung.
Nilai potensial inhibin A sebagai marker pada masalah awal kehamilan
perlu dilakukan pemeriksaan bersamaan dengan marker biokimia lainnya seperti
serum β-hCG, progesteron.

49
 BAB VII

IMUNOBIOLOGI

Pendahuluan

Abortus berulang yang terjadi secara spontan (recurrent spontaneous

abortions) diduga disebabkan karena kelainan khromosom janin. Dalam
perkembangannya selain sebab kelainan khromosom (80%), diduga berhubungan
juga dengan kelainan maternal seperti, kelainan anatomis uterus, gangguan
hormonal maupun metabolik, trombofilia herediter, infeksi. Pada saat ini
berkembang pemikiran juga abortus dapat disebabkan oleh kelainan imunologi.
Pada tahun 1980an, abortus yang disebabkan karena gangguan imunologi
(immune-mediated abortions) dikenal sebagai sindrom yang ditandai; 1)lebih dari
dua keguguran kehamilan dari pasangan yang sama, 2) frekuensi kehamilan
ektopik yang lebih tinggi, 3) kecenderungan infertilitas (karena abortus) dan 4)
riwayat pertumbuhan janin terhambat (PJT).2 Tanda lain yang dikenal sekarang
adalah adanya tanda-tanda gangguan autoimun maupun aloimun.3
Dikenal autoantibodi maternal yang dapat menyerang sel desidua dan trofoblas.
Pada abortus yang disebabkan aloimun misalnya terjadi penolakan alogenik
sistem imun maternal bereaksi terhadap embrio dengan cara menyerang trofoblas.

Abortus autoimun
Gangguan autoimun maternal dapat menyebabkan abortus. Abortus
berulang diduga (30%) mempunyai autoantibodi serum yang meningkat, terutama
antibodi antifosfolipin (aPL) dinamakan antiphospholipid syndrome (APS).4 APS
yang terjadi pada masa reproduksi digolongkan kepada reproductive autoimmune
failure syndrome (RAFS).5-.7 Kriteria RAFS adalah wanita abortus dengan riwayat;
1) tiga atau lebih abortus preembrionik atau abortus preembrionik berturut –turut,
2) dua atau lebih kematian janin yang tidak dapat dijelaskan pada usia kehamilan
diatas 10 minggu.
Uji gangguan autoimun harus dipertimbangkan pada wanita dengan
abortus dan dilakukan pemeriksaan terhadap petanda untuk aPL gammopati
(terutama IgM), ANA, dan autoantibodi spesifik organ.8,9

Abortus autoimun yang berhubungan dengan antibodi antipospfolipid

Fosfolipid (PL) merupakan komponen dasar dari membran sel. Pada
kondisi normal, lapisan fosfolipid terdiri dari dua lapis; 1) kelompok alkohol
anionik yang menghadap pada sitoplasma,2) lapisan sebelah luar terdiri dari
kelompok alkohol netral yang menghadap pada cairan ekstraseluler atau aliran
darah.10 Pada keadaan iskemik, jejas sel, maupun imunoregulasi yang abnormal
(autoimunitas), PL anionik akan tereksteriorisasi pada lapisan sebelah luar,
sedangkan dalam kondisi dengan kalsium berlebih maupun pH yang rendah, dapat
terbentuk konfigurasi fosfolipid fase heksagonal (hexagonal phase) berbentuk

50
kerucut (cone-shaped). Perubahan ini dapat menjadi suatu stimulus antigenik
untuk memroduksi aPL. Protein lain dapat meningkat aktivitasnya seperti, protein
serum dengan aktivitas prokoagulan; β2- glikoprotein I [β2-GPI], protrombin,
protein C, protein S, dan annexin V. Protein terpenting yang berikatan dengan PLs
adalah β2-GPI, yakni antibodi yang bereaksi dengan aPL.3,4 Kuwana dkk.12
melaporkan adanya CD4+ spesifik untuk; β2-GPI dan HLA class II restricted
autoreactive T cells. Peptida antigenik ini akan berikatan pPL dan memiliki
kemampuan untuk menstimulasi sel B yang menghasilkan antibodi anti- β 2-GPI
patogenik.12
aPL merupakan kelompok autoantibodi heterogen,11 aPL berikatan dengan
PL pada fase heksagonal kompleks dengan protrombin dan β 2-GPI. Proses ini
dikenal sebagai proses pemanjangan pPL-dependent clotting assays dan hasilnya
dinamakan antikoagulan lupus (LA).

Pembentukan aPL pada masa kehamilan

Dinding sel yang membentuk PL anionik (aPL) ini akan menyebabkan
gangguan perkembangan sel, kofaktor–kofaktor yang aktif dipicu oleh aPL ini
akan mengakibatkan gangguan pertumbuhan jaringan plasenta.
Penyebab utama kematian fetus oleh adanya aPL adalah hipoksia plasenta
karena insufisiensi suplai darah plasenta yang terjadi karena thrombosis, infarkdan
vakuolisasi desidua. aPL juga bekerja langsung pada sel trofoblas dan
mempengaruhi kehamilan dengan menginhibisi fungsi PL normal.15

Abortus antinuclear antibodies (ANA)

Antibodi lain selain aPL dikenal ANA yang masih tergolong dalam
sindroma RAFS. Selain ANA dikenal pula antibodi terhadap DNA. Dikenal 2
macam yaitu; ssDNA dan dsDNA. Keadaan ini meningkat pada wanita dengan
sindroma RSA. Gejala peningkatan petanda ini dikaitkan dengan proses inflamasi
dan di beri pengobatan dengan kortikosteroid, tetapi hasilnya masih
kontroversial .17

Abortus karena Antibodi Anti Tiroid

Autoantibodi Anti Tiroid (ATA) merupakan penanda kehamilan dengan
risiko abortus. 18-21 Pengaruh ATA terhadap kehamilan masih belum diketahui.
Terdapat kemungkinan bahwa tingginya angka keguguran berhubungan dengan
hipofungsi tiroid . Kemungkinan terjadi peningkatan kadar autoantibodi ini
terhadap penurunan kadar tiroglobulin (TG) dan tiroid peroksidase (TPO).
Dilaporkan pemberian terapi pengganti tiroid dapat mengatasi kekurangan tiroid
ini.20 Diduga bahwa ATA berperan dalam merangsang T helper dan sel NK.
Pemberian imunoglobulin intra vena diharapkan dapat menetralisir antibodi
tersebut.21

Autoantibodi lainnya
Terdapat beberapa aPL non-klasik (bekerja terhadap protrombin,
tromboplastin, atau antibodi mitokondrial tipe M5) yang telah ditemui pada
abortus berulang, namun mekanismenya belum jelas.22

51
 Dilaporkan adanya peningkatan CD19+CD5+ . 23 Zat aktif ini dapat
menghasilkan antibodi polivalen (terutama IgM). Akibatnya terjadi gangguan
kerja hormon (estradiol, progesteron, hCG) dan neurotransmiter (endorfin dan
serotonin). Gangguan tersebut menyebabkan gangguan desidualisasi dan
gangguan suplai darah pada endometrium.
Beer dkk.24 telah melaporkan adanya peningkatan alel HLA-DQA1*0501
(dikenal sebagai 0505) pada abortus berulang dengan aPL-positif

Respon imun pada kehamilan normal

Janin merupakan semiallogeneic graft karena dihasilkan dari kontribusi
ibu dan ayah. Meskipun aloantigen fetal yang dikode oleh gen ayah seharusnya
memprovokasi respon maternal dan janin dapat ditolak. Hal ini tidak terjadi dan
keadaan ini dikenal dengan istilah immunological paradox of pregnancy.
Keajaiban ini merupakan tantangan dalam bidang imunologi.

Reaksi fasilitasi
Toleransi ibu terhadap janin dapat diterangkan dengan teori reaksi
alogenik yang bersifat bipolar yaitu, reaksi merusak dan reaksi penguat.
Efek merusak seperti reaksi penolakan ditemui misalnya pada
transplantasi. Dihasilkan zat antibodi yang bersifat sitotoksik dan merusk target
antigenik. Efek penguat (enhancing effect) dengan cara memberi respon humoral
yang dapat mengimbangi reaksi penolakan dan menimbulkan efek positif pada
target antigenik.27 Reaksi fasilitasi ini pada kehamilan lebih dominan dari pada
reaksi merusak.
enhancing non-complement-fixing-antibodies dan sel – sel supresor
membantu acceptance embrio dengan mencegah lisis sel yang dimediasi
komplemen dan memblokade reaksi alogenik, bik dengan menutupi aloentigen
maupun melalui fungsi idiotype-anti-idiotype antibody network.28 Apabila reaksi
penolakan ini mengalami upregulation, maka embrio akan ditolak oleh tubuh ibu.
Teori bahwa reaksi fasilitasi melebihi reaksi penolakan ini telah diikuti oleh
sejumlah besar peneltian yang memfokuskan diri pada mekanisme yang
memediasi respon spesifik tersebut.

Respon Imun Tipe Th2

Pada tahun 1987, Wegmann dkk.29 mengemukakan teori imunotropik,
dimana perkembangan normal plasenta disebabkan oleh pengaruh sitokin –
sitokin seperti GM-CSF, TGF-β, dan IL-3. Pada tahun 1993, Wegman dkk. 30
mengemukakan bahwa selama kehamilan terjadi perubahan ekuilibrium Th1/Th2
sehingga sitokin Th2 (IL-4, IL-5, dan IL-10) menjadi predominan terhadap sitokin
tipe Th1 (IL-2, dan IFN-γ), dan membantu embrio yang sedang berkembang
dengan meningkatkan pertumbuhan dan fungsi plasenta serta mencegah reaksi
sitotoksik anti-trofoblas.
Pentingnya peranan sitokin dalam simbiosis maternal-fetal yang berhasil
telah dilaporkan selama tahun – tahun berikutnya. Meskipun demikian, stimulus
antigenik trofoblastik, yaitu sel –sel maternal yang terstimulasi untuk dimulainya

52
enhancing response, dan faktor –faktor pasti yang memodulasi pergeserah Th2
masih belum jelas. Beberapa penelitian telah menyelidiki signifikansi molekul –
molekul beberapa sistem antigenik, yang diekspresikan pada trofoblas (MHC,
antigen – antigen eritrosit, protein regulasi komplemen, reseptor – reseptor Rc,
berbagai isoenzim, molekul adhesi, protein R80K, dsb.), namun tidak ada
antigenisitas spesifik yang terbukti.31 Meski demikian, molekul 0 molekul
trofoblastik spesifik dan berbagai protein yang dihasilkan oleh trofoblas
tampaknya memodulasi pola sitokin ke arah ekspresi sitokin – sitokin Th2. Hsp,
pregnancy-specific β1-glycoprotein, dan meningkatnya kespresi molekul HLA-G
MHC kelas I diduga menstimulasi makrofag endometrial untuk menghasilkan IL-
10, yang membantu pergeseran Th2.32,33 Sel – sel desidua kemungkinan juga
menghasilkan sitokin – sitokin Th2 dengan kadar tinggi setelah berinteraksi
dengan molekul DE1d trofoblastik yang menyajikan antigen glikolipid pada
populasi sel –sel spesifik yang mengandung reseptor sel T dan sel NK.34 Selain
itu, ikatan LIF yang diproduksi oleh sel – sel desidua terhadap reseptornya (LIF-
R) pada sinsitiotrofoblas kemungkinan membantu pertumbuhan dan diferensiasi
plasenta serta pergeseran Th2.35.pada akhirnya, hCG yang dihasilkan oleh
trofoblas menginduksi produksi progesteron oleh korpus luteum. Melalui suatu
protein imunoregulatoir yang dikenal sebagai progesterone-induced-blocking
factor (PIBF) progesteron kemungkinan menginduksi dihasilkannya IL-2 oleh
limfosit Tγδ sehingga meningkatkan respon Th2.36
Sitokin dan jaringan hormon
Konsep pergeseran Th2 sebagai konsep tunggal dalam pemeliharaan
kehamilan harus dipandang sebagai penyederhanaan mekanisme – mekanisme
pembantu kehamilan yang dimediasi sitokin pada antarmuka fetomaternal. Hal
lain yang tidak dapat diabaikan adalah pada tahap – tahap pertama kehamilan,
IFN-γ, sebuah sitokin Th1, turut berkontribusi terhadap perkembangan vaskuler
dan remodeling arteria spiralis uterina yang diperlukan untuk implantasi dan
keberhasilan gestasi.37 Selain itu, harus diingat pula bahwa jaringan sitokin pada
antarmuka fetomaternal sangatlah kompleks dan embrio telah digambarkan
sebagai ‘bathing in the sea of cytokines’.38 Populasi sel yang berbeda potensial
untuk turut terlibat dalam produksi sitokin Th2, Th1 dan sitokin – sitokin lainnya
(y.i., IL-2, IL-15, dan IL-18), kemokin, dan growth factors yang mengendalikan
diferensiasi dan aktivasi sel imun secara lokal. Sebuah sitokin yang
mengendalikan pergeseran ke arah respon Th1 (y.i.IL-12) ko-eksis dengan sitokin
lainnya yang membantu respon Th2 (IL-10) dan hal ini kemungkinan diatur oleh
faktor – faktor regulasi primer yang bersifat kompetitif. Peran regulasi dan
kompetitif ini dimainkan oleh hormon hormon seperti (hCG, progesteron, dan
relaxin), yang sekresinya diinduksi oleh sitokin pada saat yang bersamaan ketika
hormon – hormon tersebut mengendalikan sekresi sitokin. Sebagai contohnya,
sitokin – sitokin tipe Th2 menginduksi sekresi hCG oleh trofoblas, yang akan
menstimulasi korpus luteum untuk menghasilkan progesteron. Progesteron
meningkantkan produksi sitokin – sitokin Th2 dengan berkompetisi dengan
relaxin (yang juga diproduksi oleh korpus luteum dan meningkatkan produksi
sitokin – sitokin Th1)

53
Mekanisme lain yang meningkatkan toleransi terhadap fetus
Walaupun sitokin – sitokin Th2 merupakan ciri khas respon imun dalam
kehamilan normal, pergeseran Th2 hanyalah bagian dari respon imun yang
khusus. Berbagai mekanisme yang berbeda bekerja secara lokal atau dari tempat
lain untuk menjamin toleransi sistem imun maternal terhadap tandur semialogenik
tersebut. Oleh sebab itu, toleransi dimodulasi oleh efek kumulatif dari faktor –
faktor preimplantasi, molekul – molekul yang diekspresikan pada trofoblas, serta
sel – sel imun desidual. Perubahan yang terjadi pada faktor – faktor metabolik,
hormon, dan sitokin ketika ovulasi, koitus, dan fertilisasi akan mengakibatkan
imunosupresi lokal pada traktus genitalia maternal dan menyiapkan uterus untuk
implantasi blastokist.40 Molekul – molekul trofoblastik dapat dikenali oleh sel –
sel imun maternal secara spesifik sebagai loantigen atau dapat bertindak sebagai
molekul – molekul penyaji antigen, ataupun memiliki fungsi
imunosupresif/imunomodulator. Sel – sel imun desidual dapat meregulasi respon
imun melalui produksi sitokin dan growth factors serta pengenalan molekul –
molekul trofoblastik spesifik, supresi reaksi – reaksi sitotoksi, dan kontrol
trophoblast invention dan toksisitas sel NK.
Terdapat beberapa mekanisme imunosupresif spesifik dan mekanisme
penghambat sitotoksisitas yang berkontribusi terhadap toleransi fetal yang telah
dikemukakan.41 Sperma dapat mempromos imunosupresi lokal melalui
prostaglandin, sedangkan TGF-β yang terkandung dalam plasma seminalis
kemungkinan memegang peranan penting dalam menyediakan sinyal – sinyal
antigenik dan lingkungan yang diperlukan untuk produksi GM-CSF oleh epitel
uterus dan dimulainya respon imun yang sesuai terhadap konseptus apabila terjadi
kehamilan.42 Sistem imun bawaan maternal merupakan sistem pertama yang
berinteraksi dengan embrio dan bereaksi secara aktif terhadap embrio dengan
menimbulkan respon inflamasi, yang kemungkinan membantu kondisi untuk
toleransi.43 Makrofag desidual meskipun memiliki kecenderungan untuk
teraktivasi dengan menghasilkan sitokin – sitokin antiinflamasi,kemungkinan
memiliki aktivitas imunosupresif dan kemampuan untuk menyajikan antigen
(antigen presenting capacity).44 Mekanisme protektif lainnya yang diketahui (pada
hewan) melibatkan indoleamin 2,3-deoksigenase (IDO), yakni enzim katabolisme
triptofan. IDO yang diekspresikan oleh sel – sel trofoblastik kemungkinan
mengkatabolisir triptofan dalam sel – sel imun plasenta (sel – sel T maternal) dan
mencegah sel – sel tersebut untuk mengaktivasi respon imun antifetal. 41
Mekanisme apoptosis juga kemungkinan turut berperan dalam proteksi embrio.
Salah satu contohnya adalah molekul CD95L (FasL) (ligan CD95 (fas)) pada sel –
sel trofoblastik, yang memproteksi embrio melalui induksi apoptosis limfosit T
CD95+.45 Modulasi imunitas plasenta lokal selama kehamilan diperankan oleh
HLA-G, yang distribusinya terbatas pada plasenta. Diduga bahwa HLA-G adalah
molekul imunosupresif yang menginduksi apoptosis limfosit T sitotoksik
teraktivasi (CTL) dan men-downregulate proliferasi sel –sel T-helper. Selain itu,
molekul – molekul HLA-G solubel kemungkinan menghambat reseptor pada CTL
dan mencegah kerjanya pada sel –sel target yang mengekspresikan aloantigen
paternal.

54
Imunopatologi abortus aloimun
Berbeda dengan kehamilan normal, pada aborsi spontan terjadi
predominasi respons tipe Th1 atau berkurangnya produksi sitokin-sitokin tipe
Th2.52 Sebagai respons terhadap adanya konseptus atau antigen lainnya, limfosit
desidua akan mengeluarkan sitokin tipe Th1 proinflamasi seperti IL-2, IFN-,
dan TNF-, yang memiliki efek merugikan terhadap perkembangan embrio.
Penolakan fetus terjadi melalui proses inflamasi yang diinduksi reaksi imunitas
(hipersensitivitas tipe lambat yang mengakibatkan infiltrasi limfosit pada
trofoblas), degradasi jaringan (reaksi sitotoksik yang mengakibatkan kerusakan
trofoblas oleh sel NK dan antibodi sitotoksik yang diproduksi oleh subpopulasi sel
limfosit B spesifik), serta koagulasi (upregulasi protrombinase fgl2 yang
mengakibatkan vaskulitis sehingga mempengaruhi suplai darah maternal terhadap
embrio).33,48,53 Selain respons tipe Th1, mekanisme lain yang diduga berperan
sebagai respons terhadap kehamilan normal telah dijumpai pula pada aborsi (yaitu
gangguan katabolisme triptofan dan berkurangnya apoptosis).53
Mekanisme spesifik mengenai penyebab penolakan fetus masih belum
dapat dijelaskan secara pasti, karena tidak ada mekanisme spesifik tunggal yang
diketahui penting untuk mempertahankan keberhasilan suatu kehamilan. Diduga
bahwa gangguan pada satu atau lebih mekanisme yang menyebabkan toleransi
pada kehamilan normal dapat terjadi pada keadaan stres dan mengakibatkan reaksi
penolakan fetus tersebut. Gangguan-gangguan yang terjadi meliputi : a) tidak
adanya faktor proimplantasi imunosupresif pada traktus genitalis wanita, b) tidak
adanya supresi spesifik imunodependen pada lokasi pertemuan fetomaternal, c)
ekspresi yang tidak sesuai atau gangguan pengenalan molekul-molekul
imunoregulator dan trofoblastik oleh sel-sel desidua, termasuk gangguan pada NK
allorecognition system.
Semua gangguan-gangguan tersebut di atas, baik secara sendiri-sendiri
atau gabungan beberapa diantaranya, akan mengganggu keseimbangan toleransi
maternal terhadap embrio dan selanjutnya mengakibatkan ‘penolakan’.
Gambar 12.1 merupakan diagram yang menunjukkan respons pada
kehamilan normal:
- Faktor-faktor preimplantasi menyebabkan supresi imun lokal pada traktus
genitalis dan mempersiapkan endometrium untuk menerima embrio
semialogeneik.
- Pada keadaan hormone-dependent maternally and fetally derived
immunosupression, sel-sel desidua spesifik mengenali molekul-molekul
spesifik pada trofoblas.
- Sel-sel desidua yang teraktivasi akan mensekresikan growth factors (GM-
CSF, TGF-, dan IL-3) yang akan meningkatkan pertumbuhan plasenta
(imunotrofisme).
- Limfosit spesifik pada wanita hamil juga mengalami aktivasi dan
mensekresikan sitokin-sitokin antiinflamasi (IL-4, IL-10, dan IL-13),
sehingga terbentuk respons imun tipe Th2.
- Antibodi-antibodi yang dihasilkan akan menghambat reaksi sitotoksik
yang dapat membahayakan embrio.

55
 Pada aborsi (gambar) kemungkinan tidak dijumpai faktor preimplantasi yang
meningkatkan toleransi, terdapat ekspresi antigen trofoblastik tidak sesuai dan
terjadi gangguan pengenalan antigen trofoblastik dan/atau molekul
imunoregulatori. Sel Th1 memproduksi sitokin-sitokin proinflamasi (IL-2, IFN-,
dan TNF-), yang akan memacu respons Th1. Apabila tidak ada faktor-faktor
yang menghambat, antibodi dan sel-sel sitotoksik (terutama sel NK) akan
mengakibatkan kerusakan pada trofoblas.

Faktor yang menginduksi respon Th1 pada abortus

Walaupun proses imunopatologi yang mendasari peran respons Th1 pada
aborsi masih belum diketahui secara pasti, telah diketahui secara luas bahwa
keadaan-keadaan seperti stres, infeksi, dan autoimunitas dapat mengakibatkan
aborsi yang dicetuskan oleh sitokin Th1. Stres telah diketahui dapat
mengakibatkan perubahan pada sistem endokrin (corticotrophin-releasing
hormone, adernocorticotropin, dan progesteron), yang akan mencetuskan suatu
immune bias terhadap profil sitokin Th1 abortogenik.54 Infeksi juga menyebabkan
aborsi yang dicetuskan oleh sitokin Th1. Clark dkk 55 menunjukkan bahwa jenis
aborsi yang terjadi tergantung adanya endotoksin bakteri seperti lipopolisakarida
(LPS). Agen infeksius dapat menjadi pencetus respons Th1 pada saat dikenali oleh

56
sel T desidua spesifik yang memiliki reseptor V 2 , yang selanjutnya akan
mensekresikan sitokin-sitokin abortogenik apabila teraktivasi. Barakonyi dkk56
telah membuktikan bahwa sel T + dalam darah perifer dari wanita dengan RSA
lebih mengekspresikan kombinasi reseptor sel T V 9 V2. Sel T V9 V2, dapat
mengenali organofosfat non peptida dan antigen alkilamin serta mengeliminasi
bakteri dan parasit. Penulis telah meneliti adanya bias dari sel-sel tersebut di atas
pada wanita dengan aborsi yang ‘tidak dapat dijelaskan’ dan menemukan bahwa
sebagian besar menderita infeksi bakteri pada traktus genitalis bahkan infeksi
bakteri sistemik yang tidak terdiagnosis (data tidak dipublikasikan).
Faktor genetik juga berperan sebagai faktor predisposisi untuk terjadinya
aborsi yang dicetuskan oleh Th1. Diduga bahwa keseimbangan sitokin ditentukan
oleh gen maternal, yang akan meregulasi respons terhadap stres, LPS dan antigen
trofoblastik yang diturunkan secara paternal. 33,37 Lebih lanjut, polimorfisme gen
sitokin (contoh TNF dan IFN-) berkaitan dengan aborsi rekuren pada wanita
dengan imunitas Th1 terhadap trofoblas. 57
Peran sel NK pada abortus
Sel NK desidua merupakan populasi sel utama yang terlibat dalam aborsi
aloimun. Di bawah pengaruh sitokin tipe Th1, sel NK akan terstimulasi menjadi
sel NK klasik yang mengekspresikan CD16 (CD3-CD16+CD56+), yang dapat
merusak trofoblas baik secara langsung dengan melepaskan bahan sitolitik atau
secara tidak langsung dengan menghasilkan sitokin-sitokin proinflamasi. 58
Penelitian-penelitian klinis telah membuktikan bahwa wanita-wanita dengan
kecenderungan abortus memiliki jumlah sel NK (tipe CD3-CD56+CD16+)yang
meningkat dalam uterusnya,59,60 juga memiliki subset sel NK dan aktivitas sel NK
yang tinggi dalam darah, yang kesemuanya berkaitan dengan aborsi dari embrio-
embrio dengan kromosom normal. 61,62
Mengingat fungsi reseptor sel dNK, penolakan embrio dapat diakibatkan
oleh defek pada sistem NK allorecognition. Penelitian pada pasangan RSA seperti
halnya pada kasus aborsi sporadik menunjukkan bahwa wanita yang mengalami
abortus memiliki reseptor inhKIT yang terbatas dan banyak diantaranya tidak
memiliki inhKIR yang tepat untuk berinteraksi dengan molekul HLA-Cw
trofoblastik (tidak adanya maternal inhKIR-fetal HLA-C epitope matching). Oleh
sebab itu, sinyal-sinyal pencetus yang didapat sel dNK untuk menyerang trofoblas
(termasuk sinyal aktivasi yang didapat dari interaksi pasangan NKR-trofoblastik
HLA-Cw yang teraktivasi), tidak dihambat dan embrio tidak terlindungi. 63,64
Walaupun dugaan ini belum dibuktikan secara pasti, data terakhir dari 14th
International Histocompatibility Workshop membuktikan adanya peran KIR
haplotipe (KIR teraktivasi) pada abortus. Persentase tinggi wanita dengan RSA
dengan etiologi aloimun memiliki perbedaan pada AAKIR repertoire yang biasa
yaitu menjadi repertoire dengan A KIR haplotipe mengandung KIR teraktivasi
‘ekstra’, sementara rasio KIR penghambat dengan KIR teraktivasi sedikit lebih
rendah dibandingkan rasio pada wanita subur atau wanita dengan aborsi
autoimun. Kemungkinan ketidakseimbangan dengan KIR teraktivasi yang lebih
banyak ini menyebabkan aktivasi sel dNK yang lebih kuat, sehingga akan
mengakibatkan kerusakan pada trofoblas dan mencegah terjadinya kehamilan.65

57
Diagnosis abortus aloimun
Diagnosis abortus aloimun sangat kompleks karena patofisiologinya masih
belum diketahui secara pasti. Untuk memahaminya diperlukan pengetahuan
mengenai berbagai mekanisme imunologik yang berperan dalam kehamilan
normal dan berbagai gangguan pada kehamilan yang menimbulkan kerusakan
pada trofoblas. Pemeriksaan-pemeriksaan imunologik yang telah banyak
digunakan diantaranya :
- Penentuan tipe HLA pasangan
Peningkatan HLA sharing diantara kedua pasangan telah terbukti
merupakan petanda dari stimulus aloantigenik yang tidak cukup untuk
mengawali respons imun yang sesuai
- Deteksi antibodi limfositotoksik terhadap sel paternal (antibodi
antipaternal), tidak adanya antibodi ini secara tidak langsung menunjukkan
suatu keadaan kurangnya respons maternal dan kurangnya faktor humoral
yang diinduksi oleh kehamilan dalam serum seorang wanita
- Kultur limfosit campuran untuk mengevaluasi apakah respons antipaternal
maternal akan dihambat oleh adanya serum maternal – suatu petunjuk
bahwa serum seorang wanita tidak mengandung kadar antibodi yang
cukup untuk menghambat respons sitotoksik antitrofoblas
Walaupun demikian, tidak ada satupun dari pemeriksaan-pemeriksaan di atas yang
bersifat diagnostik.
Berdasarkan pengetahuan masa kini, perencanaan untuk wanita-wanita
yang diduga mengalami aborsi aloimun harus meliputi pemeriksaan-pemeriksaan
untuk mendeteksi respons Th1 (peningkatan kadar dalam serum atau predominasi
IL-2, IFN-, dan TNF- intraselular), akan tetapi nilai diagnostik dari
pemeriksaan ini juga masih diragukan. Dalam prakteknya aborsi aloimun paling
sering didiagnosis dengan pemeriksaan sel NK dalam darah perifer, adanya
peningkatan dalam jumlah atau aktivitasnya sering berkaitan dengan aborsi
embrio dengan kromosom normal. Kadar sel NK juga digunakan sebagai petanda
dalam proses seleksi wanita-wanita untuk pemberian imunoterapi.61,62 Akhirnya,
diagnosis aborsi aloimun juga dapat ditunjang oleh reaksi tipe alogeneik (pada
vilitis dan peningkatan sel dNK CD3-CD16+CD56+) yang dideteksi dengan
pemeriksaan histologi dan imunohistokimia pada jaringan plasenta yang berasal
dari aborsi sebelumnya.60

Imunoterapi pencegahan pada abortus aloimun

Dikenal 2 tipe imunoterapi yang telah digunakan untuk pencegahan terjadinya
aborsi aloimun yang berulang:
1. Imunisasi aktif pada wanita dengan menggunakan limfosit paternal atau
orang ketiga.
Penggunaan imunoterapi tipe ini dimulai pada awal tahun 1980an saat
ditemukan bahwa beberapa kasus aborsi yang tidak diketahui penyebabnya
diduga diakibatkan oleh peningkatan HLA sharing diantara pasangan. Pada
kasus-kasus ini diharapkan bahwa pemberian limfosit yang
mengekspresikan antigen paternal yang diturunkan pada embrio akan
memperkuat stimulus aloantigenik untuk mengawali peningkatan respons

58
 kehamilan. Berdasarkan sejumlah penelitian, termasuk penelitian-
penelitian multisenter, terapi ini memberikan hasil yang sangat bervariasi
dari hasil yang sangat baik sampai hasil yang meragukan. 66 Saat ini
penggunaan imunoterapi agak terbatas. Mekanisme kerjanya diduga akibat
adanya induksi antigen fetus (berasal dari paternal) yang efektif
(amplifikasi stimulus aloantigenik) dan regulasi respons maternal terutama
melalui supresi aktivitas sel NK67 dan peningkatan respons imun tipe Th2.
68

2. Imunisasi pasif dalam bentuk pemberian imunoglovulin G intravena

(IVIG) (imunomodulasi terhadap hambatan reaksi sitotoksik alogeneik).
IVIG bekerja menekan aktivitas sel NK dan subsetnya,69 selain itu terapi
ini juga merupakan satu-satunya pilihan terapeutik untuk wanita dengan
peningkatan persentase dan aktivitas sel NK perifer. Akhir-akhir ini telah
terbukti bahwa pada wanita-wanita dengan abortus aloimun, pemberian
IVIG akan meningkatkan pergeseran menuju respons sel Th2.70

Sebagai tambahan terhadap imunoterapi, pemberian terapi hormonal

(progesteron atau suplemen hCG) telah digunakan untuk meningkatkan angka
kelahiran hidup pada wanita-wanita yang mengalami aborsi rekuren dengan
cara modulasi keseimbangan antara sitokin Th1 dan Th2, serta kemungkinan
dengan cara mencegah apoptosis yang tidak sesuai. 39

Epilog
Terdapat kemungkinan bahwa 2 kategori abortus yang diperantarai proses
autoimun dan aloimun tidak benar-benar menunjukkan patologi imunologik yang
berbeda. Sitokin-sitokin abortogenik yang telah diketahui memperantarai aborsi
aloimun dapat juga memperantarai aborsi autoimun. Paradigma keguguran yang
berkaitan dengan ATA merupakan contoh yang tepat untuk menunjukkan adanya
kombinasi gangguan autoimun dan Th1. Seperti yang telah dikemukakan oleh
Gleicher,71 gangguan yang terjadi pada dua tipe abortus tersebut, juga pada
beberapa penyakit reproduktif lain yang diperantarai sistem imun, menunjukkan
adanya penyimpangan respons imun yang lebih luas (reproductive Immune
Failure Syndrome, RIFS). Walaupun demikian pada saat ini klasifikasi gangguan
imunologik berupa autoimun atau aloimun dapat membantu menerangkan
mengenai tingginya persentase abortus yang sebelumnya disebut ‘tidak dapat
dijelaskan’, untuk mengidentifikasi kasus yang perlu pemeriksaan imunologik,
dan untuk merencanakan terapi imunologik. Pada abortus autoimun – terutama
yang berkaitan dengan aPL – imunopatologi yang terjadi dapat dijelaskan dengan
lebih baik, diagnosis relatif sederhana, dan terapinya telah dapat diterangkan
secara luas dan terbukti menguntungkan. Pada abortus aloimun, masih terdapat
banyak pertanyaan yang harus dijawab mengenai mekanismenya yang pasti,
karena pada kehamilan normal pun banyak tahap dalam respons imun maternal
masih tetap belum dapat dijelaskan secara pasti. Metode-metode diagnostik yang
tersedia saat ini hanya merupakan petanda secara tidak langsung terhadap proses
patologi yang mendasarinya. Oleh sebab itu interpretasi hasil-hasil pemeriksaan

59
ini harus dilakukan secara hati-hati, agar diagnosis dapat ditegakkan dan terapi
intervensi imunologik dapat diberikan dengan tepat.

Peranan sel NK dalam pemeliharaan kehamilan

Pada tahun1996, diketahui pentingnya peranan sel – sel NK desidual
(dNK) dalam mekanisme allorecognition pada kehamilan, dan telah dikemukakan
pula bahwa konsep fetus sebagai allograft memerlukan suatu definisi yang baru
sehingga dapat mencakup sel – sel ini.47 NK-like cells (CD3-CD6-CD56bright)
merupakan populasi sel – sel desidual yang dominan sejak awal masa – masa
kehamilan hingga sepanjang trimester pertama. Sel – sel ini diperkirakan penting
bagi tercapainya kehamilan normal karena jumlahnya yang semakin meningkat
dan kontak langsungnya dengan trofoblas. Telah didapatkan bukti bahwa
bersamaan dengan implantasi dan desidualisasi blastokist, sel – sel NK uterus
menjadi teraktivasi serta mengkasilkan IFN-γ, perforin, dan molekul – molekul
lainnya termasuk faktor- faktor angiogenik. Dengan cara ini, sel – sel tersebut
dapat mengendalikan invasi trofoblas melalui aktivitas sitotoksiknya dan juga
menyebabkan instabilitas pembuluh darah serta remodeling arteria desidualis
untuk meningkatkan suplai darah pada unit fetoplasental. 37 Selain itu, sel – sel
dNK kemungkinan juga terlibat dalam imunoregulasi respon imun maternal yang
dimediasi sitokin dengan menghasilkan sitokin tipe Th2 dan growth factors
sehingga menyebabkan augmentasi plasental serta imunosupresi dan
imunomodulasi lokal.44,49
Seperti halnya pada populasi sel –sel NK lainnya, cara kerja sel –sel dNK
melibatkan serangkaian reseptor- reseptor aktivasi dan inhibitor yang merupakan
anggota dari tiga famili utama yakni: famili KIR (reseptor killer immunoglobulin-
like, famili lektin tipe C (CD94/NKG) dan immunoglobulin-like transcripts (ILT
atau LIR). Melalui reseptor – reseptor ini, sel – sel dNK dapat mengelanil epitop –
epitop tertentu pada molekul – molekul HLA kelas I yang diekspresikan pada
trofoblas yang sedang berinvasi. Hal yang menarika adlaah bahwa ligan – ligan
spesifik untuk sebagian besar reseptor –reseptor tersebut merupakan molekul –
molekul G dan E HLA kelas I non-klasik serta antigen C HLA kelas I klasik, yang
merupakan molekul – molekul HLA satu – satunya yang diekspresikan pada
trofoblas ekstravili. Selain itu, sebagian reseptor – reseptor yang mengenali epitop
– epitop HLA-G dan HLA-C diekspresikan secara selektif pada sel – sel dNK.
Interaksi spesifik antara reseptor – reseptor sel NK dengan antigen –antigen
trofoblastik ini melahirkan suatu konsep model pengenalan embrio melalui ‘NK-
cell allorecognition system’. Interaksi afinitas tinggi dari reseptor sel NK dengan
ligan – ligan ini kemungkinan menyediakan self-signals baik untuk aktivasi sel
NK sitotoksik (respon Th1) maupun inhibisi aktivasi dan proteksi trofoblas
(respon Th2). Respon predominan dari kedua respon ini ditentukan oleh kerja
reseptor – reseptor inhibisi yang melebihi kerja reseptor aktivasi. Oleh karena itu,
bila reseptor inhibisi dNK mengenali ligan – ligan spesifik pada trofoblas, maka
reseptor tersebut akan menginhibisi aktivasi sel dNK yang akan merusak
trofoblas, apabila hal ini tidak terjadi, maka sel – sel dNK akan dapat
menimbulkan aktivitas anti trofoblas (tinjauan oleh Varla-Leftherioti43).

60
 Sebagian besar penelitian yang menyelidiki pengaruh reseptor sel dNK
dalam pemeliharaan kehamilan telah memfokuskan diri pada interaksi – interaksi
yang melibatkan molekul – molekul HLA-G karena terbatasnya distribusi molekul
tersebut dalam jaringan plasenta. HLA-G telah terbukti merupakan ligan untuk
sedikitnya tiga reseptor inhibisi, dan ekspresi beberapa isoform HLA-G telah
terbukti memberikan efek protektif pada sel – sel trofoblastik dari lisis oleh klon
sel sitotoksik teraktivasi.50 Meskipun demikian, pengendalian aktivitas anti
trofoblast sel DNK kemungkinan diakibatkan oleh interaksi kumulatif beberapa
reseptor pada sel – sel dNK maternal dengan munculnya molekul – molekul kelas
I self dan non-self pada haplotipe HLA yang diekspresikan pada trofoblas. Dari
berbagai interaksi antara reseptor sel NK yang berbeda dengan molekul – molekul
spesifik reseptor tersebut pada trofoblas, interaksi antara reseptor – reseptor
inhibisi dari famili KIR (inhKIR) dan ligannya (molekul – molekul HLA-C)
merupakan interaksi utama yang terlibat dalam fungsi sistem allorecognition yang
diemdiasi sel NK dalam kehamilan.51 Oleh karena perangkat inhKIR dan alotipe
HLA C yang berbeda pada manusia yang tidak berhubungan darah, maka setiap
kehamilan akan menunjukkan kombinasi berbeda dalam reseptor inhKIR maternal
pada sel – sel dNK dan alotipe HLA-C self dan nonself pada trofoblas.
Kombinasi ini diduga menjamin interaksi reseptor-ligan yang sesuai untuk
menginhibisi aktivitas anti trofoblas sel dNK sehingga membantu kehamilan.

BAB VIII

61
 GENETIKA

Pendahuluan
Sebab dari abortus umumnya (50-80%) berhubungan dengan kelainan
genetika. Kelainan genetika ini terjadi pada abortus spontan trimester pertama.
Aborus berulang dapat terjadi karena kelainan genetik, para peneliti
melihat kelainan ini dari tingkat gen atau turunannya seperti didapat dari marka-
marka protein yang abnormal.
Marka-marka protein dikenal seperti faktor V Leiden, dan gen-gen lain
yang terkait dengan tromboembolisme, alloimun (yang dapat melibatkan molekul-
molekul HLA/human leukocyte antigen). Bab ini akan membatasi pembahasan
pada frekuensi dan penyebab-penyebab genetik paling umum ditemukan.

Keabnormalan kromosom pada embrio

Frekuensi kehilangan embrio manusia cukup tinggi. Satu dari 10
kehamilan gugur. Pada pengelolaan transfer embrio sampai saat ini dilaporkan
keberhasilannya berkisar 25-35%. Kelainan yang sering di dapat adalah
aneuploidi dan poliploidi. Kelainan dapat datang dari oosit maupun sperma.
Kelainan oosit adalah 4 kali lebih tinggi. Angka kejadian meningkat dengan
meningkatnya umur ibu. Kemajuan di bidang laboratorium memungkinkan
penelitian kelainan morfologis sel janin, dapat dilihat dengan tehnik
FISH(.....).Ditemukan 50-75% kelainan karena gangguan ditingkat khromosom
janin

Kelainan kromosom
Dari hasil penelitian didasarkan pada biopsi khorion disimpulkan bahwa
lebih dari setengah abortus spontan berkaitan dengan kelainan khromosom yang
di dapat dengan cara kariotiping. Tehnik CGH (comparative genomic
hybridization/ microarray analysis) mempunyai ketepatan diagnosis yang lebih
tinggi dari tehnik kariotiping yang diambil dari biopsi khorion. Kelainan
khromosom lebih banyak ditemukan pada abortus yang terjadi pada trimester awal
(80%). Pada trimester kedua dilaporkan kelainan seperti; trisomi 13, 18, dan 21;
monosomi X dan polisomi kromosom seks (15%). Pada kehilangan trimester
ketiga dilaporkan frekuensi kelainan kromosom 5% dari seluruh kematian janin in
utero. Kurang lebih setengah dari abortus spontan ditemukan kelainan trisomi
otosomal. (Hefler dkk. Schaeffer dkk.).
Trisomi yang paling umum adalah; trisomi 16, 22, 21, 15, 13, dan 14
(dalam urutan menurun). Trisomi 13, 18, dan 21 umumnya dapat bertahan dan
lahir hidup.

62
 Umumnya trisomi berkaitan dengan umur ibu (maternal). Kelainan
terbentuk dalam berbagai fase pembelahan. Kelainan dapat terjadi pada proses
meiosis, proses meiosis I (trisomi 16,13,21) dan pada meiosis II (trisomi 18).
Gangguan pembelahan sel pada faktor paternal hanya 10% saja, umumnya trisomi
akrosentrik (trisomi; 13,14,15,21 dan 22).

63
 Dilaporkan keadaan trisomi dapat terjadi trisomi ganda. Ditemukan
umumnya pada khromosom X, pada otosom 21,18,16,22,13,8,2 dan 15 (dalam
urutan kejadian menurun).Angka kejadiannya berkisar antara 0,7-2,2% dari
abortus spontan. (Reddy, Diego-Alvarez dkk.).

Umumnya abortus terjadi pada kehamilan 8-10 minggu, anembrionik,

memperlihatkan kantung kosong (blighted ovum). Dilaporkan pula ada yang
mengandung embrio dengan morfologi (48,XXX,+16,+21) memperlihatkan gejala
klinik hydrops fetalis. Karakteristik ibu yang menonjol adalah umur, umur rata-
rata adalah 39 tahun (Diego-Alvarez dkk).

Poliploidi adalah keadaan terdapatnya lebih dari dua komplemen kromosom

haploid. Dikenal istilah triploidi non-mosaik (3n = 69) dan tetraploidi (4n = 92) .
Kejadian poliploidi adalan 30% dari blastokis, dapat diwariskan secara maternal
maupun paternal.
Dikenal triploidi diandrik (diwariskan secara paternal) misalnya pada mola
hidatidosa. Terdapat pula kelainan khromosom parental (diandri atau digini).
Abortus triploid biasanya merupakan 69,XXY atau 69,XXX. Diduga karena
dispermi. Triploidi dapat terjadi karena fertilisasi oleh dua sperma haploid atau
oleh sperma diploid tunggal.
Tetraploidi (4n=92) jarang ditemukan. Umumnya terjadi abortus sebelum minggu
ke 3. Diduga terjadi kegagalan pertumbuhan sitokinesis. Kegagalan sitokinesis
dilaporkan pada kelainan khromosom seperti, 92,XXXX atau 92, XXYY.
Monosomi X ditemukan pada 15-20% spesimen jaringan abortus yang
abnormal secara kromosom. Monosomi otosomal nampak bersifat letal,
ditemukan pada jaringan abortus pada trimester awal. Bila berlangsung sampai
lahir cukup bulan didapatkan bayi dengan kelainan bawaan seperti Turner. Lebih
kurang 80% monosomi X, terjadi sebagai akibat kehilangan kromosom seks
paternal.

Polisomi khromosom seks (X atau Y)

Polisomi khromosom seks terjadi pada 10% abortus. Komplemen khromosom
47,XXY dan 47, XYY ditemukan 1: 800 kelahiran.
Aneploidi berulang
Aneploidi berulang dapat terjadi pada abortus berulang. Kejadiannya belum jelas,
tetapi ada hubungan dengan meningkatnya umur ibu dan kejadian trisomi
(Warburton dkk, Hassold dkk, Bianco dkk, Drugan dkk, Rubio, Munne dkk.
Stephenson, Carp).

64
Risiko terjadinya aneuploidi pada abortus berulang.
Terjadinya aneuploidi berulang dapat terjadi pada wanita hamil. Hasil
kehamilannya dapat terjadi abortus atau dapat hidup sampai lahir cukup bulan.
Jika pasangan- pasangan dipredisposisi untuk aneuploidi kambuhan, secara logik.
Pada trisomi 21 dapat berulang dan dapat menghasilkan janin hidup dan lahir
cukup bulan. Bila terjadi sindroma Down pada wanita yang telah 3 kali abortus,
risiko 1/200 (Snijders dan Nicholaides, Bianco dkk.).

Diagnosis laboratoris
Aneuploidi pada abortus berulang dapat didiagnosis dengan cara
pemeriksaan sitologi FISH dan CGH. Parafin blok dari jaringan abortus dan
dianalisis secara FISH dan CGH. Hasil penelitian memperlihatkan bahwa kelainan
yang mungkin terjadi pada aneuploidi abortus berulang trisomi (13, 14, 16, 18, 21
dan 22). Pemeriksaan spesimen dari amniosintesis mempunyai sensitivitas tinggi
(85%-95%) untuk mendeteksi aneuploidi.

65
Translokasi khromosom dapat menjebabkan gangguan pada fenotip janin.
Kelainannya tergantung dari adanya duplikasi atau defisiensi gen.
Secara genotip diduga terjadi translokasi berulang (4%-5%) dan fenotipnya dapat
normal, lahir hidup. Umumnya jenis kelainan ini terdapat pada bayi wanita yang
bertahan hidup (Simpson dkk., Goddijn dkk).
Kelainan khromosom dapat hidup normal. Pada kasus translokasi dikenal 2
bentuk yaitu ; 1) translokasi Robertsonian 2) translokasi resiprokal.
Translokasi Robertsonian mencakup fusi sentrik suatu kromosom akrosentrik (13,
14, 15, 21, 22). Pronosis terbaik adalah kelainan khromosom 21.
Pada translokasi resiprokal, terjadi pertukaran 2 atau lebih kromosom metasentrik.
Seperti pada translokasi Robertsonian, risiko-risiko teoritis untuk turunan
abnormal (translokasi reciprocal yang tak seimbang) jauh lebih besar daripada
risiko empiris. Perbedaan jenis kelamin kurang terlihat jelas. Risikonya 12%
untuk turunan dari heterozigot wanita ataupun laki-laki.

penyusunan kembali, oosit donor atau embrio donor harus

dipertimbangkan.
Sebagai kesimpulan, jika translokasi seimbang terdeteksi pada satu
pasangan yang mengalami abortus berulang, prognosis lahir hidup tetap tidak
pasti, dibandingkan dengan situasi jika translokasi tidak terdeteksi. Menurut
pendapat saya, peningkatan frekuensi kehilangan mengatur memberikan opsi
PGD, dimana 80-100% dapat non-viable. Strateginya adalah mengidentifikasi dan
hanya mentransfer (sedikit) embrio seimbang. Sebenarnya, hal ini menurunkan
kemungkinan abortus.

Inversi
Inversi adalah istilah untuk susunan gen terbalik. Gambaran kliniknya
seperti gambaran translokasi genetik. Individu heterozigous untuk inversi bersifat
normal karena ada kemampuan menyusun kembali gen. Pada keadaan tapi gennya
disusun kembali. Hal yang sama, individu2 ini menderita akibat2 reproduktif yang
tidak diharapkan sebagai akibat fenomena meiotik normal. Namun, crossing-over
yang melibatkan segmen inversi dapat menghasilkan gamet2 tak seimbang.
Terdapat duplikasi pada beberapa region dan defisiensi pada region lainnya.
Terdapat 2 macam inversi. Pada inversi perisentrik, pematahan terjadi pada kedua
lengan sedangkan pada inversi parasentrik, pematahan terjadi pada lengan yang
sama. Frekuensi inversi pada pasangan2 yang mengalami abortus berulang
kurang dari 1%. Janin wanita dengan inversi perisentrik mempunyai risiko lahir
hidup abnormal 7%; laki2 membawa risiko lebih kurang 5%. Hampir semua
rekombinan parasentrik akan bersifat letal. Kelainan ini dapat diturunkan
walaupun risikonya kecil (4%.). Terdapat sedikit data mengenai kemungkinan
abortus berulang dari orangtua carrier inversi. Stephenson dkk, Carp dkk.
melaporkan bahwa, terdapat 30-50% lahir hidup dari orangtua pembawa sifat
inversi.

66
Kelainan genetik Mendelian dan poligenik (multifaktorial)

Telah dikemukakan bahwa keabnormalan khromosom terdapat pada 50-

80% kasus abortus trimester pertama. Dengan lain perkataan 20-50% daripadanya
adalah tidak mempunyai etiologi genetik. Namun demikian perlu diperhatikan
sifat kelainan yang diturunkan secara mendelian dan sebab-sebab multifaktorial
juga berperan dalam menjelaskan sebab abortus dari segi diluar keabnormalan
khromosom seperti yang telah dibahas sebelumnya. Dalam menjelaskan hal ini
para peneliti mengalami kesulitan karena terdapat jutaan gen yang mempunyai
potensi dalam terjadinya kematian janin. Pada penelitian binatang disimpulkan
bahwa banyak gen yang mempunyai letalitas seperti penelitian Baek, ditemukan
lebih dari 30 gen kandidat yang sangat masuk akal menyebabkan letalitas seperti
diperlihatkan oleh Null mutant (knock out) pada mencit. Penelitian dengan
mengaitkan kepada pedigree dari sistem Mendel pada embrio manusia telah
dilaporkan. Misalnya dilaporkan terjadi letalitas gen yang dituurunkan, pada
embrio manusia dikenal gen tertentu yaitu, OCT4 mempunyai sifat letal.
Penelitian pada embrio yang hidup ini masih terbatas.
Phillips dan Kalousek menguraikan peran mendelian dengan cara
menghubungkan gambaran sitogenetik jaringan abortus. Embrio yang mengalami
keabnormalan kromosom biasanya memperlihatkan satu atau lebih kelainan
eksternal, ditemukan pula embrio euploid juga memperlihatkan kelainan
anatomis. Peneliti lain yang meneliti pada embrio manusia melaporkan bahwa,
mosaisisme dapat terbatas hanya pada plasenta, embrio sendiri normal. Dikenal
istilah “mosaisisme yang terbatas pada plasenta”, fenomena ini disebut sebagai
corollary uniparental disomy (UPD). UPD adalah kedua homolog untuk satu
kromosom tertentu berasal dari satu orangtua tunggal. UPD diduga terjadi sebagai
akibat dari pengeluaran kromosom dari suatu zigot trisomi (penyelamatan
trisomi). sekalipun kariotipe tersebut bersifat euploid (46,XX atau 46,XY).
Dilaporkan terdapat UPD pada jaringan embrio pada kromosom 21. Dilaporkan
hasil penelitian berhubungan dengan pedigree lain pada eksistensi gen mutan pada
inaktifasi-X. Wanita dengan inaktivasi-X bila hamil dan janinnya laki-laki
kemungkinan akan terjadi abortus.

67
 BAB IX

ANTIOKSIDAN DAN ABORTUS

Pendahuluan
Antioksidan
Tubuh mempunyai sistem antioksidan berlapis yang melindungi terhadap
produksi berlebihan reactive oxygen (ROS). Bila keseimbangan antara ROS dan
mekanisme perlindungan bergeser ke arah prooksidan, kemudian timbul ROS
berlebihan, maka akan timbul kerusakan. Kerusakan akibat radikal bebas ( stres
oksidatif ) dan peroksidasi lipid terlibat dalam patofisiologi dari berbagai keadaan
klinis. Peranan antioksidan dalam kehamilan banyak dilaporkan. Kehamilan
dengan stres oksidatif seperti pada kejadian Preeklamsi telah banyak diteliti, stres
oksidatif pada kejadian abortus belum banyak (Simsek dkk, 1998).

Farmakokinetik
Selenium merupakan trace mineral yang dibutuhkan untuk kesehatan
normal manusia dan reproduksi. Selenium merupakan komponen kunci dari
beberapa fungsi selenio-protein termasuk antioxidant glutathion peroksidase
(glutathion-Px ). Gluthation adalah antioksidan internal dibuat dalam tubuh dan
berfungsi mengkatalisis reduksi hydrogen peroksidase dan mencegah peroksidasi
lipid membran sel.
Peran selenium dalam abortus berulang masih belum jelas (Barrington
dkk.1996, Nicoll dkk. 1999, Zachara dkk. 2001). Diduga definsiensi Selenium
berperan sekunder karena defisiensi nutrisi secara umum (Kumar dkk. 2002).
Beberapa peneliti melaporkan bahwa pemberian Selenium dapat memperbaiki
metabolisme tubuh dalam mempertahankan kehamilan (Al-Kunani dkk. 2001).
Kadar glutathion-Px seperti juga Selenium merupakan komponen integral enzim.
Diduga glutathion-Px mungkin memegang peranan penting dalam
gangguan metabolisme enzimatis pada abortus berulang, walaupun ini masih
kontroversial (Behne dan Watters 1979, Simsek dkk. 1998).
Vitamin E, A dan betakaroten merupakan antioksidan yang diduga
berperan dalam kejadian abortus.Vural dkk (2000) meneliti jumlah kadar asam
askorbat, -tocopherol, thiol total, seruloplasmin, asam urat, albumin dan
erythrocyte glutathion dalam plasma wanita hamil, wanita yang mengalami
abortus mempunyai kadar total thiol, seruloplasmin, asam askorbat, -tocopherol
dan erythrocyte glutathion yang lebih rendah secara bermakna dibandingkan
kelompok kontroldan mendukung terjadinya peningkatan lipid peroksidasi.
Dilaporkan juga bahwa terjadi ganguan keseimbangan reaksi redoks dengan
akibat peningkatan sters oksidatif menyebabkan abortus.
Jenkins dkk (2000) meneliti peranan antioksidan pada wanita hamil sehat
dan yang mengalami abortus pada trimester pertama. Hasilnya menunjukkan
bahwa jika contoh darah diambil pada saat kehamilan dan kehamilan tersebut
berhasil, berhubungan dengan peningkatan kadar seruloplasmin dan superoxide
dismutase (SOD) pada awal trimester pertama. Perubahan ini menyebabkan

68
adanya perlindungan sel dari kerusakan yang disebabkan karena meningkatnya
stres oksidatif yang berhubungan dengan kehamilan.Wanita yang mengalami
abortus pada trimester pertama mempunyai kadar SOD yang menurun secara
bermakna. Penurunan kadar SOD ini, suatu sampah ion O 2- , dapat mengakibatkan
peningkatan produksi ROS. Perubahan ini ditemukan pada sirkulasi perifer dan
dapat mencerminkan perubahan yang terjadi di dalam uterus. Trimester pertama
kehamilan yang berlanjut berhubungan dengan peningkatan aktivitas antioksidan
seperti ditunjukkan pada peningkatan kadar seruloplasmin dan SOD dan hal ini
dapat memberikan perlindungan terhadap serangan antioksidan. Penulis juga
menemukan penurunan kadar SOD pada wanita yang mengalami abortus pada
kehamilan kedua, menunjukkan bahwa abortus dicetuskan oleh peristiwa khusus
dan tidak dipengaruhi oleh kehamilan sebelumnya. Perubahan ini menunjukkan
bahwa kehamilan dini berhubungan dengan peningkatan stres oksidatif tetapi
kerusakan dapat dihindari karena adanya sistem antioksidan berlapis. Pada
penderita yang mengalami abortus, penurunan kadar sampah ion O2- SOD dapat
meningkatkan produksi ROS.
Glutathion adalah salah satu thiol non enzimatik sel yang penting. Telah
diketahui bahwa zat ini memegang peranan penting dalam berbagai proses dasar,
detoksifikasi radikal bebas dan toksin endogen, membantu melindungi
keseimbangan redoks dan terlibat dalam abortus berulang. Telah diketahui bahwa
abortus berhubungan dengan produksi sitokin tipe Th1 dan kehamilan yang
normal berhubungan dengan produksi sitokin tipe Th2. Walaupun demikian
penentuan apakah pola yang predominan sitokin tipe Th1 atau Th2 belum
diketahui dengan jelas. Jeffrey dkk (1998) menunjukkan bahwa kadar glutathion
intrasel pada antigen presenting cells (APC) mempengaruhi pola respon sitokin
Th1/Th2. Penulis juga menemukan bahwa penipisan glutathion dari APC in vivo
dan in vitro menghambat produksi sitokin Th1 dan atau menyerupai respons yang
berhubungan dengan Th2. Miller dkk (2000) meneliti 11 wanita hamil yang
mempunyai riwayat abortus berulang dan menemukan bahwa kadar glutathion
pada awal trimester pertama lebih tinggi secara bermakna pada wanita yang
kemudian mengalami keguguran dibandingkan dengan yang dapat meneruskan
kehamilannya.

Gambar 3.1 Perubahan sel Th1 menjadi Th2 dan sebaliknya

69
 Penipisan glutathion menurunkan produksi IL-12 (Jeffrey dkk, 1998) dan
bila abortus berulang berhubungan dengan peningkatan IL-12, maka peningkatan
kadar glutathion pada wanita-wanita tersebut dapat mengakibatkan respon Th1
yang berhubungan dengan abortus.
Kehamilan juga berhubungan dengan beberapa tingkat stres oksidatif.
Pada kehamilan yang berlanjut, perubahan kadar antioksidan terjadi untuk
melindungi kehamilan peningkatan stres oksidatif. Pada wanita yang mengalami
abortus, perubahan kadar antioksidan tidak terjadi. Belum diketahui dengan jelas
apakah peningkatan aktivitas antioksidan mempengaruhi perubahan yang terjadi
pada sistem imunitas.
Produksi sitokin telah diketahui memegang peranan penting dalam
kehamilan normal ataupun yang berakhir dengan abortus. Beberapa penelitian
telah dilakukan pada sirkulasi perifer dan menemukan bahwa kadar sitokin darah
perifer berbeda secara bermakna antara wanita yang mengalami abortus dengan
yang kehamilannya berlanjut. Tetapi terdapat perbedaan antara populasi limfosit
perifer dengan endometrial.

Farmakodinamik antioksidan pada abortus

Desidua merupakan jaringan maternal yang berhubungan sangat erat
dengan trofoblas fetal dan interaksi imunologis antara ibu dan janin terjadi dalam
Gambar
jaringan 3.2 Desidua
ini. Sitokin sebagai lingkaran komunikasi
mengandung dalam sistem
jumlah leukosit yangimmun
amatdantinggi
organtermasuk
lain
makrofag dan limfosit. Limfosit desidua mempunyai potensi sitotoksik terhadap
trofoblas (King dan Loke, 1990). Olivares dkk (2002) membandingkan aktivitas
sitotoksik limfosit desidua yang berasal dari wanita yang mengalami abortus
spontan. Limfosit desidua dalam proporsi yang lebih tinggi didapat dari wanita
yang mengalami abortus ditemukan untuk menunjukkan tanda-tanda aktivasi
dibandingkan dengan jaringan desidua yang didapat pada saat terminasi. Pada saat
populasi limfosit dapat menyebabkan lisis pada batas sel JEG-3 dalam
pemeriksaan 51Cr-release, limfosit yang didapat dari desidua dari wanita yang
mengalami abortus dapat menyebabkan apoptosis sel JEG-3. Hasil ini mendukung
hipotesis bahwa limfosit desidua yang teraktivasi dapat berperan dalam abortus
spontan dengan menyebabkan apoptosis tetapi tidak menimbulkan nekrosis
trofoblas.

70
 Karena banyak pengaruh sel T yang diperantarai sitokin, maka adanya
bagian feto-plasental bergantung pada tipe sitokin yang dihasilkan sel T desidua
selama kehamilan. Pemeliharaan kehamilan berhubungan dengan adanya sitokin
Th2, dengan IL-4 sebagai factor yang predominan dalam polarisasi Th2. Abortus
berhubungan dengan adanya sitokin Th1 dengan IFN yang mengembangkan
diferensiasi sel T naïve menuju sel Th1. IL-4 yang dihasilkan sel Th2
menyebabkan perkembangan sel T yang menghasilkan leukaemia inhibitory
factor (LIF) dan colony stimulating factor (M-CSF) yang diperlukan dalam
perkembangan embrio. Penelitian murine (Lin dkk,1993) menemukan bahwa saat
sitokin Th2 terdeteksi pada hubungan fetal-maternal selama kehamilan, INF yang
merupakan sitokin Th1, hanya terdeteksi pada awal kehamilan.
Implantasi embrio merupakan faktor yang menentukan fertilitas manusia.
Faktor-faktor yang berperan dalam keberhasilan implantasi blastokist belum
sepenuhnya dimengerti, tetapi tampaknya peranan jaringan hormion sitokin pada
hubungan fetal maternal yang mempengaruhi implantasi blastokis dan untuk
mempertahankan kehamilan. Progesteron yang diketahui sebagai imunosupresif
(Szekeres-Bartho, 1992) dan juga mencetuskan diferensiasi sel T menjadi efektor
Th2 diduga merupakan bagian kecil yang bertanggung jawab terhadap perubahan
TH2 pada hubungan fetal maternal. Piccinni dkk (2000) menemukan bahwa
progesteron dalam konsentrasi yang lebih tinggi daripada yang ditemukan dalam
serum wanita hamil, tetapi serupa dengan yang ditemukan pada hubungan fetal
maternal dapat menyebabkan dihasilkannya IL4 dan IL5. Hormon-hormon lain
termasuk 17 estradiol dan hCG yang dikelaurkan dalam jumlah banyak selama
kehamilan tidak berpengaruh terhadap produksi sitokin Th1 dan Th2.
Walaupun demikian tidak semua penelitian mendukung pandangan ini.
Lim dkk (2000) meneliti pengaruh sitokin Th1 dan Th2 endometrium pada
keberhasilan ataupun kegagalan reproduksi. Mereka menemukan bahwa pada
wanita tanpa riwayat abortus berulang tidak terdeteksi adanya IL-12, INF, IL-2
dan TNF atau IL-2 pada endometrium dekat tempat implantasi, sehingga
menghambat perkembangan sel Th0 menjadi Th1. IL-4 juga terdeteksi, membantu
perkembangan sel Th0 menjadi Th2 dan kemudian menggeser keseimbangan
menjauhi respon sitotoksik. Tetapi pada wanita dengan riwayat abortus berulang,
IL –12 terdeteksi pada endometrium, seperti adanya sitokin Th1, INF, IL-2 dan
TNF menghasilkan respon penolakan sitokin Th1 pada saat implantasi. Kadar
sitokin peri implantasi tidak merupakan faktor yang dapat memperkirakan hasil
kehamilan pada wanita dengan riwayat abortus berulang. Tidak seperti penelitian
sebelumnya oleh Piccinni dkk (2000), penulis menemukan tidak ada bukti
hubungan antara kadar hormon sistemik dengan kadar sitokin endometrium,
menunjukkan bahwa sistem endokrin dan imunitas berperan masing-masing.
Penelitian Murine menyokong bahwa LIF merupakan kebutuhan
endometrium untuk implantasi dan perkembangan embrio (Stewart dkk, 1992).
LIF yang terutama dihasilkan oleh sel NK dan sel T, pengeluarannya dipengaruhi
Th1 seperti IL-12 dan INF dan up-regulated oleh IL-4 dan progesteron (Piccinni,
2002). Sel desidua yang diambil dari wanita yang menderita keguguran berulang
ditemukan menghasilkan lebih sedikit IL-4, IL-10 dan LIF dibanding wanita yang
hamil normal (Piccinni dkk, 1998), tetapi mungkin perubahan fungsional pada sel

71
T merupakan hasil, bukan penyebab kegagalan kehamilan. Perbedaan ini hanya
ditemukan dalam jaringan desidua dan tidak dalam darah perifer, penulis
menyimpulkan bahwa perubahan ini merupakan hasil perubahan lingkungan
mikro. Kadar M-CSF uterus meningkat 1000 kali lipat selama kehamilan, M-CSF
adalah sitokin lain yang penting dalam perkembangan embrio (Bartocci dkk,
1986). Sebagaimana M-CSF mRNA diperlihatkan pada endometrium uterus hamil
dan reseptor M-CSF telah dideteksi pada trofoblas, sehingga menunjukkan bahwa
M-CSF adalah mediator lokal dalam interaksi antara endometrium dan trofoblas
(Pollard dkk, 1987).

Gambar 3.3 Aksi immunoregulator INF

Piccinni dkk (2001) menemukan produksi M-CSF lebih rendah pada klon
CD4+ sel T yang berasal dari desidua wanita yang mengalami abortus berulang
dibandingkan dengan M-CSF yang dihasilkan klon kontrol yang didapat dari
desidua wanita yang sengaja melakukan aborsi. Penemuan ini membuat penulis
menyimpulkan bahwa produksi LIF, sitokin Th2 dan M-CSF oleh sel T pada
hubungan fetal maternal dapat mempertahankan kehamilan.
Vives dkk (1999) meneliti ekspresi sitokin pada jaringan desidua dan
trofoblas dari wanita yang tidak mengalami masalah dalam kehamilannya dan
menjalani seksio sesarea, partus pervaginam, partus pervaginam dengan bayi
IUGR, abortus yang pertama dan wanita dengan riwayat abortus berulang pada
saat terjadinya abortus. Hasilnya menemukan peningkatan bermakna ekspresi
INF pada jaringan desidua wanita yang mengalami abortus. Kadar IL-10 rendah
pada kelompok ini dibandingkan dengan kelompok yang hamil normal. Penemuan
ini menunjukkan adanya keseimbangan antara sitokin tipe 1 dan 2 selama
kehamilan yang diperlihatkan dengan ekspresi INF pada hubungan fetal
maternal.
Apa yang mempengaruhi produksi sitokin pada hubungan fetal maternal
masih belum jelas, tetapi sebuah penelitian in vitro oleh Polgar dan Hill (2002)
menunjukkan bahwa sel T dan NK yang diperas / diambil dari sel mononuklear
darah perifer (PBMC) diambil dari wanita tidak hamil dengan riwayat abortus

72
berulang dapat menyebabkan toksisitas embrio secara in vitro. Adanya sitokin
yang dihasilkan ( produksi IL-2 mencapai puncak dalam 24 jam, TNF dan IFN
dalam 96 jam ) membuat penulis menyimpulkan bahwa trofoblas dapat
menghasilkan imunitas Th1 pada wanita yang mempunyai riwayat abortus
berulang yang mempunyai efek terhadap embrio in vitro. Choi dkk (2000) juga
mempelajari toksisitas embrio dan menemukan bahwa pada wanita dengan
riwayat abortus berulang yang menghasilkan faktor embriotoksik yang
mempengaruhi produksi sitokin Th1, Th2 dan TGF-b oleh trofoblas yang
diaktivasi PBMC. Efek embriotoksik ini diperburuk dengan ditambahkannya
progesteron atau IL-10 pada media tanam.
Invasi trofoblas menyebabkan perubahan dinamis pada sel-sel dan
interaksi sel-matriks. Hal ini terjadi pada endometrium, sebuah reaksi yang serupa
dengan reaksi inflamasi. Urban dkk (2001) meneliti kadar inducible form of nitric
oxide synthetase (iNOS), adrenomedullin (AM), fatty acid synthetase (FAS) dan
s-100 protein. Keempat komponen tersebut terdapat pada sel desidua dan trofoblas
pada awal kehamilan. Kadar AM dan iNOS lebih tinggi secara bermakna dalam
jaringan yang diambil dari wanita yang sengaja mengakhiri kehamilannya.
Perbedaan yang ditemukan dapat menggambarkan modifikasi fungsional jaringan
plasenta.
Dengan menggunakan contoh jaringan endometrium yang didapat dari
wanita dengan dan tanpa riwayat abortus berulang, pemeriksaan kuantitatif dan
kualitatif dengan menggunakan ELISA dan teknik reverse transcriptase
polymerase chain reaction (PCR) (Lim dkk, 2000). Contoh jaringan yang diambil
pada periode peri implantasi, menunjukkan bahwa wanita dengan riwayat abortus
berulang menunjukkan adanya sitokin Th1, sedangkan pada wanita tanpa riwayat
abortus menghasilkan kadar sitokin Th1 yang lebih rendah dan sitokin Th2 lebih
tinggi. Hasil ini mendukung bahwa respons T helper maternal tampaknya
berperan independen dengan faktor humoral dalam mempengaruhi keberhasilan
ataupun kegagalan reproduksi manusia, dan tidak ada hubungan yang ditemukan
antara kadar hormon serum dan kadar sitokin, menunjukkan bahwa sistem
endokrin dan imunitas bekerja terpisah.
Stres dipikirkan merupakan faktor yang terlibat dalam abortus berulang.
Arck (2001) membuat kuesioner stres dan menghitung nilai stres pada wanita
dengan riwayat abortus berulang. Kemudian jaringan desidua diperiksa secara
imunohistokimia dan hibridisasi in situ untuk menghitung jumlah sel NK, CD8 +,
CD3+ dari sel T dan sel TNF. Hasilnya menunjukkan pada jaringan desidua yang
diambil dari wanita dengan nilai stres lebih tinggi mengandung jumlah CD8 + dan
TNF yang lebih banyak, sehingga penulis menyimpulkan bahwa stres yang
menyebabkan abortus pada manusia dapat dihubungkan dengan gangguan
keseimbangan imunologis.
Sebuah teori alloimmune dikemukakan (Hill dan Choi, 2000) untuk
menerangkan imunitas tipe Th1 terhadap trofoblas. Setelah invasi trofoblas, APC
dalam desidua menjadi teraktivasi dan akibatnya dikeluarkan sitokin dari Th1 dan
Th2. Apabila Th1 yang predominan, termasuk IFN, TNF atau IL-1, maka hal ini
akan mengganggu diferensiasi dan pertumbuhan sel plasenta awal dan juga
bersifat toksik terhadap perkembangan embrio. Hipotesis ini kemudian didukung

73
adanya penemuan predisposisi genetis adanya respon sitokin Th1 yang hebat
sebagai hasil adanya polimorfism pada daerah promotor 1 (Wang dkk, 2002).
Baru-baru ini terjadi perubahan pada hipotesis Th1/Th2. Zenclussen dkk
(2002) menghitung produksi IL-12 dari sel desidua dan pada saat kadar intrasel
lebih rendah pada wanita yang mengalami abortus spontan disbanding dengan
wanita yang hamil normal, hal ini secara statistik tidak bermakna sehingga penulis
menyimpulkan bahwa paradigma Th1/Th2 tidak cukup untuk menerangkan
adanya abortus. Hipotesis Th1/Th2 kemudian berubah dengan adanya bukti
adanya sitokin-sitokin baru yang tidak dapat dimasukkan ke dalam dikotomi
Th1/Th2. Chaouat dkk (2002) menganalisis ekspresi sitokin baru tertentu pada
hubungan fetal maternal dan ditemukan bahwa pada aborsi cenderung ada
kombinasi ekspresi CBA/J x DBA/2J dan sekresi lebih sedikit IL-18 dibandingkan
dengan kombinasi non aborsi yaitu CBA/J x BA2B/c. Penulis juga menemukan
ekspresi IL-11, IL-12, IL-15, IL-16, IL-17 dan IL-18 dalam uterus, daerah
periimplantasi embrio, jaringan desidua dan plasenta. Bila sitokin mempunyai
lokasi yang tepat, maka menunjukkan bahwa masing-masing mempunyai fungsi
regulasi. Penemuan ini menunjukkan bahwa paradigma Th1/Th2 sebelumnya
sederhana. Sebagai tambahan, telah diketahui pula bahwa hubungan fetal maternal
adalah contoh adanya toleransi maternal terhadap jaringan asing.
Dari penelitian ini tampak bahwa sitokin berperan terhadap kelangsungan
hidup janin. Progesteron berperan pula dalam membentuk keseimbangan sitokin
masa kehamilan. Hasil sitokin dari daerah desidua akan berbeda dengan yang
didapat pada daerah perifer maternal.

DAFTAR PUSTAKA
Al Kunani AS, Knight R, Haswell SJ, Thompson JW. The Selenium status of
women with a history of recurrent miscarriage. 2001; 108 : 1094 – 7.

Barrington JW, Lindsay P, James D, Smith S, Roberts A. Selenium deficiency and

miscarriage : a possible link ? BJOG. 1996; 103 : 130 –2.

Gucer F, Balkanli-Kaplan P, Yuksel M, Sayin NC, Yuce MA, Yardirn T. Maternal

serum levels of tumour necrosis faktor alpha and interleukin 2 receptor in
threatened abortion: a comparison with normal and pathologic pregnancy. Fertil
Steril 76 ; 2001: 707-11.

Hakim RB, Gray RH, Zacur H. Infertility and early pregnancy loss. Am J Obstet
Gynecol. 1995; 172 : 1510 – 7.

Jeffrey D, Peterson D, Herzenberg LA, Vasquez K, Waltenbaugh C. Glutathione

levels in antigen presenting cells modulates Thl versus Th2 response patterns.
Plroc Nat Acad Sci USA 95 ; 1998: 3071-6.

Jenkins C, Wilson R, Roberts J, Miller H, McKillop JH, Walker J1. Antioxidants:

their role in pregnancy and miscarriage. Antioxid Redox Signal 2000: 623-8.

74
Piccinni M-P, Scaletti C, Maggi E, Romagnani S. Role of hormone controlled Thl
and Th2-type cytokines in successful pregnancy. J`Neuroimmunol 109 ; 2000:
30-3.

Kumar KS, Kumar A, Prakash S, Swamy K, Jagadeesan V, Jyothy A. The role of

selenium in recurrent pregnancy loss. J Obstet Gynecol. 2002; 22 : 181 –3.

Miller H, Wilson R, Jenkins C, MacLean MA, Roberts J Walker JJ. Glutathione

and miscarriage. Fertility and Sterility. 2000; 74 : 1257 – 8.

Nicoll AE, Norman J, Macpherson A, Acharya U. Association of reduced

selenium status in the aetiology of recurrent miscarriage. BJOG. 1999; 106 : 1188-
91.

Wilson R. Recurrent abortus and preeclampsia the roles played by the immune
system and antioxidants. World Scientific. 2004; 83 – 101.

75
 BAB X

SITOKIN PERIFER ABORTUS

Pada proses kehamilan terjadi proses imunologi. Sifat bapak merupakan

bagian dari sperma dan sifat ibu yang didapat dari ovarium melebur menjadi satu
dalam sifat anak. Anak berhubungan dengan ibu melalui sirkulasi darah. Ibu
mempunyai toleransi terhadap sifat anak yang terdapat sebagian dari sifat bapak.
Untuk menjaga terjadinya pertumbuhan dan perkembangan janin perlu ada daya
toleransi imunologik ibu.
Janin membawa material genetik bapak selain sifat ibu. Sel dan plasma
janin dapat melaui sawar plasenta masuk kedalam sirkulasi ibu dan dapat
dideteksi dalam darah perifer. Embrio yang berada dalam rahim tidak ditolak
sevbagai benda asing. Sifat bapak digambarkan dalam percobaan mencit, antigen
MHC (major histocompatability complex) bapak tidak ditolak. Penjelasaannya
melalui proses keseimbangan imunologi dengan model Th1/Th2. Pada manusia
dikenal sedikitnya tiga subkelompok fungsional yang berkenaan dengan proses
imun ibu hamil. Berdasar profil sitokin dari sistem limfosit CD4 Th (T helper)
yaitu; 1) tipe limfosit CD4+, yaitu sel T helper 1 (Th1) memproduksi IFN dan
IL-12, 2) Th2 memproduksi IL-4 dan IL-5 dan 3) Th0. T helper 0 adalah asal dari
sel yang memproduksi memproduksi sitokin tipe Th1 dan Th2.
Peran Th1 adalah; 1)meningkatkan produksi antibodi opsonisasi dan
antibodi pemfiksasi komplemen, 2)mengaktifkan makrofag dan sitotoksisitas sel
yang tergantung pada antibodi. Sedangkan peran Th2 adalah merespon sistem
imunohumoral yang mencakup; 1) merubah isotipe IgE dan 2) meningkatkan
imunitas mukosa. Proses kegusuran dapat diterangkan sebagai berikut; terdapat
disfungsi daya imun ibu. Adapun peran ini diperlihatkan dengan adanya gangguan
keseimbangan kerja Th1 dan Th2 Marzi dkk (1996). Para peneliti menemukan
kehamilan terkait dengan penurunan produksi IL-2 dan IFN (sitokin dihasilkan
Th1) dan meningkatnya produksi IL-4 dan IL-10 (sitokin yang dihasilkan Th2).
Pada keadaan patologis ditemukan peningkatan IL-2 dan IFN, dilain fihak
produksi IL-10 kurang (sitokin dari Th2). Pada kasus abortus berulang dilaporkan
bahwa peran Th2 menurun, diduga gangguan keseimbangan imunologis ini
menyebabkan terjadinya abortus (Raghupathy dkk. 2000). Gangguan imunologis
dari janin dapat dilihat dari kadar darah perifer ibu Jenkins dkk. (2000). Sehingga
IL 10 dapat menggambarkan kehamilan yang baik, sedangkan meningkatnya
produksi sitokin Th1 yaitu, IFN mengakibatkan keguguran.

Makhseed dkk (2000) mengukur kadar sitokin Th1 IL-2, TNFα, TNFβ,
IFN dan kadar sitokin Th2 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 dan juga kadar CD3 selama
masa kehamilan dan pada saat melahirkan. Para peneliti menemukan bahwa
wanita yang normal mempunyai kadar sitokin Th2 IL-6 dan IL-10 yang lebih
tinggi dibanding dengan wanita yang mempunyai riwayat abortus.
Sebaliknya, wanita yang mempunyai riwayat abortus mengalami
peningkatan konsentrasi TNFα dibandingkan dengan kehamilan normal.

76
 Pada wanita yang cenderung abortus yang kehamilannya berhasil, kadar
IL-6 signifikan lebih tinggi dan TNFα signifikan lebih rendah dibandingkan
dengan wanita yang cenderung abortus berulang. TNFα, yang diproduksi oleh sel2
Th1 dan Th2, disekresikan pada kadar yang lebih tinggi sebagai respon Th1
bukannya respon Th2 dan diketahui mengakibatkan produksi IFN. Wilson dkk
(2004) menemukan bahwa wanita hamil trimester pertama dengan riwayat
keguguran yang mengalami lagi kehamilan yang tidak berhasil memperlihatkan
pola produksi sitokin yang signifikan berbeda dari yang terlihat pada wanita hamil
dengan riwayat keguguran yang kehamilannya pada kali ini berakhir dengan
berhasil. Wanita2 yang mengalami keguguran memproduksi sitokin tipe Th1
serum dalam jumlah yang lebih besar dan kelompok yang berhasil memproduksi
sitokin tipe Th2 dalam jumlah yang lebih besar. Dalam penelitian ini pengukuran
IL-18 (Gb. 2) yang dibuat pada trimester pertama dini ketika semua wanita masih
hamil nampak mendiskriminasi antara wanita yang kehamilannya akan terus
berlanjut sampai aterm dan wanita yang akan mengalami abortus lagi pada saat
kemudian pada trimester pertama.
Tidak semua penelitian menyetujui profil sitokin Th1/Th2 pada kehamilan.
Suatu penelitian prospektif terkini oleh Bates dkk (2002) dicoba menentukan
apakah kegagalan mengubah keseimbangan sitokin Th1 dan Th2 untuk melihat
efeknya terhadap terjadinya abortus. Hasilnya memperlihatkan bahwa respon
imun ibu pada abortus kadar IFN ditemukan lebih rendah daripada wanita hamil
normal
Apa yang memicu perubahan dari produksi sitokin tipe Th1 ke Th2 pada
wanita hamil tidak dimengerti sepenuhnya. Terdapat bukti yang menyatakan
bahwa beberapa hormon, yang kadarnya meningkat selama kehamilan, dapat
mempengaruhi timbulnya respon Th1 dan Th2. Progesteron telah ditemukan
meningkatkan produksi IL-4 dan IL-5, sedangkan relaksin akan meningkatkan
produksi IFN dari sel2 T. LIF (faktor inhibisi leukemia) diketahui diperlukan
untuk implantasi embrio. Produksi LIF oleh sel T perifer di-upregulasi oleh IL-4
dan progesteron. Sebaliknya IL-12 dan IFN di-downregulasi oleh Th1. Selama
kehamilan hormon2 steroid berfungsi menyiapkan endometrium untuk implantasi.
Progesteron bersifat imunosupresif dengan cara meningkatkan kadar sitokin dari
Th2 (Piccinni dkk. 1995). Sedangkan hormon 17β-estradiol dan hCG (human
chorionic gonadotrophin) yang disekresikan dalam jumlah besar selama
kehamilan, tidak mempunyai efek terhadap produksi sitokin Th1 maupun Th2.

Peranan IL-2 diketahui mempunyai efek merusak terhadap kehamilan.

(Maclean dkk.2001 dan Kilpatrick 1992). Peneliti lain mengadakan pengamatan
yang sama dengan yang dibuat oleh Gucer dkk. 2001 yaitu, mengukur kadar IL-
2R dan sitokin abortogenik TNFα. Dilaporkan bahwa meskipun kadar keduanya
meningkat pada wanita yang mengalami keguguran, tetapi tidak terdapat
perbedaan yang signifikan (Gaucer dkk. 2001, Wilson dkk 2003). Hasil penelitian
Zenclussen dkk. 2000, menafsirkan bahwa abortus berulang sebagai
ketidakmampuan ibu untuk mengenali antigen parental (orangtua). Pengobatan
dengan cara aloimunisasi pada abotus berulang menghasilkan respon protektif,

77
disimpulkan bahwa, IL-6 dan IL-6R mempunyai peran dalam memodulasi respon
imun. Banyak dibahas akhir-akhir ini mengenai polimorfisme gen. Hasilnya masih
kontroversial, dilaporkan polimorfisme gen pada daerah promotor dapat merubah
transkripsi gen penghasil sitokin yang berperan dalam proses peradangan yaitu;
TNFα, IFN , IL-1β, IL-6, dan IL-10. Gangguan keseimbangan protein-protein
ini diduga mengakibatkan terjadinya abortus berulang, dilain fihak ada yang
mengatakan bahwa tidak ada hubungan antara keguguran berulang dengan
polimorfisme gen tersebut. (Reid dkk. 2001, Unfried dkk 2001, Babbage dkk.
2001).

78
 BAB XI

SITOKIN DESIDUA ABORTUS

Produksi sitokin telah diketahui memegang peranan penting dalam

kehamilan normal ataupun yang berakhir dengan abortus. Beberapa penelitian
telah dilakukan pada sirkulasi perifer dan menemukan bahwa kadar sitokin darah
perifer berbeda secara bermakna antara wanita yang mengalami abortus dengan
yang kehamilannya berlanjut. Tetapi terdapat perbedaan antara populasi limfosit
perifer dengan endometrial. 14
Desidua merupakan jaringan maternal yang berhubungan sangat erat
dengan trofoblas fetal dan interaksi imunologis antara ibu dan janin terjadi dalam
jaringan ini. Desidua mengandung jumlah leukosit yang amat tinggi termasuk
makrofag dan limfosit. Limfosit desidua mempunyai potensi sitotoksik terhadap
trofoblas. Olivares dkk membandingkan aktivitas sitotoksik limfosit desidua yang
berasal dari wanita yang mengalami abortus spontan. Limfosit desidua dalam
proporsi yang lebih tinggi didapat dari wanita yang mengalami abortus ditemukan
untuk menunjukkan tanda-tanda aktivasi dibandingkan dengan jaringan desidua
yang didapat pada saat terminasi. Pada saat populasi limfosit dapat menyebabkan
lisis pada batas sel JEG-3 dalam pemeriksaan 51Cr-release, limfosit yang didapat
dari desidua dari wanita yang mengalami abortus dapat menyebabkan apoptosis
sel JEG-3. Hasil ini mendukung hipotesis bahwa limfosit desidua yang teraktivasi
dapat berperan dalam abortus spontan dengan menyebabkan apoptosis tetapi tidak
menimbulkan nekrosis trofoblas. 2,14
Karena banyak pengaruh sel T yang diperantarai sitokin, maka adanya
bagian feto-plasental bergantung pada tipe sitokin yang dihasilkan sel T desidua
selama kehamilan. Pemeliharaan kehamilan berhubungan dengan adanya sitokin
Th2, dengan IL-4 sebagai faktor yang predominan dalam polarisasi Th2. Abortus
berhubungan dengan adanya sitokin Th1 dengan IFN yang mengembangkan
diferensiasi sel T naïve menuju sel Th1. IL-4 yang dihasilkan sel Th2
menyebabkan perkembangan sel T yang menghasilkan leukaemia inhibitory
faktor (LIF) dan colony stimulating faktor (M-CSF) yang diperlukan dalam
perkembangan embrio. Penelitian murine menemukan bahwa saat sitokin Th2
terdeteksi pada hubungan fetal-maternal selama kehamilan, INF yang merupakan
sitokin Th1, hanya terdeteksi pada awal kehamilan. 2,14,18
Implantasi embrio merupakan faktor yang menentukan fertilitas manusia.
Faktor-faktor yang berperan dalam keberhasilan implantasi blastokist belum
sepenuhnya dimengerti, tetapi tampaknya peranan jaringan hormon sitokin pada
hubungan fetal maternal yang mempengaruhi implantasi blastokis dan untuk
mempertahankan kehamilan. Progesteron yang diketahui sebagai imunosupresif
dan juga mencetuskan diferensiasi sel T menjadi efektor Th2 diduga merupakan
bagian kecil yang bertanggung jawab terhadap perubahan TH2 pada hubungan
fetal maternal. Piccinni dkk menemukan bahwa progesteron dalam konsentrasi
yang lebih tinggi dari pada yang ditemukan dalam serum wanita hamil, tetapi
serupa dengan yang ditemukan pada hubungan fetal maternal dapat menyebabkan

79
dihasilkannya IL4 dan IL5. Hormon-hormon lain termasuk 17 estradiol dan hCG
yang dikelaurkan dalam jumlah banyak selama kehamilan tidak berpengaruh
terhadap produksi sitokin Th1 dan Th2. 2,14,16
Walaupun demikian tidak semua penelitian mendukung pandangan ini. Lim
dkk meneliti pengaruh sitokin Th1 dan Th2 endometrium pada keberhasilan
ataupun kegagalan reproduksi. Mereka menemukan bahwa pada wanita tanpa
riwayat abortus imminens tidak terdeteksi adanya IL-12, INF, IL-2 dan TNF
atau IL-2 pada endometrium dekat tempat implantasi, sehingga menghambat
perkembangan sel Th0 menjadi Th1. IL-4 juga terdeteksi, membantu
perkembangan sel Th0 menjadi Th2 dan kemudian menggeser keseimbangan
menjauhi respon sitotoksik. Tetapi pada wanita dengan riwayat abortus
imminens, IL–12 terdeteksi pada endometrium, seperti adanya sitokin Th1,
INF, IL-2 dan TNF menghasilkan respon penolakan sitokin Th1 pada saat
implantasi. Kadar sitokin perimplantasi tidak merupakan faktor yang dapat
memperkirakan hasil kehamilan pada wanita dengan riwayat abortus
imminens. Tidak seperti penelitian sebelumnya oleh Piccinni dkk, penulis
menemukan tidak ada bukti hubungan antara kadar hormon sistemik dengan
kadar sitokin endometrium, menunjukkan bahwa sistem endokrin dan
imunitas berperan masing-masing. 2,14
Penelitian Murine menyokong bahwa LIF merupakan kebutuhan
endometrium untuk implantasi dan perkembangan embrio. LIF yang terutama
dihasilkan oleh sel NK dan sel T, pengeluarannya dipengaruhi Th1 seperti IL-12
dan INF dan up-regulated oleh IL-4 dan progesteron. Sel desidua yang diambil
dari wanita yang menderita keguguran berulang ditemukan menghasilkan lebih
sedikit IL-4, IL-10 dan LIF dibanding wanita yang hamil normal, tetapi mungkin
perubahan fungsional pada sel T merupakan hasil, bukan penyebab kegagalan
kehamilan. Perbedaan ini hanya ditemukan dalam jaringan desidua dan tidak
dalam darah perifer, penulis menyimpulkan bahwa perubahan ini merupakan hasil
perubahan lingkungan mikro. Kadar M-CSF uterus meningkat 1000 kali lipat
selama kehamilan, M-CSF adalah sitokin lain yang penting dalam perkembangan
embrio. Sebagaimana M-CSF mRNA diperlihatkan pada endometrium uterus
hamil dan reseptor M-CSF telah dideteksi pada trofoblas, sehingga menunjukkan
bahwa M-CSF adalah mediator lokal dalam interaksi antara endometrium dan
trofoblas. 2,14,16
Piccinni dkk menemukan produksi M-CSF lebih rendah pada klon CD4+
sel T yang berasal dari desidua wanita yang mengalami abortus imminens
dibandingkan dengan M-CSF yang dihasilkan klon kontrol yang didapat dari
desidua wanita yang sengaja melakukan aborsi. Penemuan ini menyimpulkan
bahwa produksi LIF, sitokin Th2 dan M-CSF oleh sel T pada hubungan fetal
maternal dapat mempertahankan kehamilan. 2
Vives dkk meneliti ekspresi sitokin pada jaringan desidua dan trofoblas
dari wanita yang tidak mengalami masalah dalam kehamilannya dan menjalani
seksio sesarea, partus pervaginam, partus pervaginam dengan bayi IUGR, abortus
yang pertama dan wanita dengan riwayat abortus imminens pada saat terjadinya
abortus. Hasilnya menemukan peningkatan bermakna ekspresi INF pada jaringan

80
desidua wanita yang mengalami abortus. Kadar IL-10 rendah pada kelompok ini
dibandingkan dengan kelompok yang hamil normal. Penemuan ini menunjukkan
adanya keseimbangan antara sitokin tipe 1 dan 2 selama kehamilan yang
diperlihatkan dengan ekspresi INF pada hubungan fetal maternal. 2,14
Apa yang mempengaruhi produksi sitokin pada hubungan fetal maternal
masih belum jelas, tetapi sebuah penelitian in vitro oleh Polgar dan Hill
menunjukkan bahwa sel T dan NK yang diperas / diambil dari sel mononuklear
darah perifer (PBMC) diambil dari wanita tidak hamil dengan riwayat abortus
imminens dapat menyebabkan toksisitas embrio secara in vitro. Adanya sitokin
yang dihasilkan ( produksi IL-2 mencapai puncak dalam 24 jam, TNF dan IFN
dalam 96 jam ) menyimpulkan bahwa trofoblas dapat menghasilkan imunitas Th1
pada wanita yang mempunyai riwayat abortus imminens yang mempunyai efek
terhadap embrio in vitro. Choi dkk juga mempelajari toksisitas embrio dan
menemukan bahwa pada wanita dengan riwayat abortus iminens yang
menghasilkan faktor embriotoksik yang mempengaruhi produksi sitokin Th1, Th2
dan TGF-b oleh trofoblas yang diaktivasi PBMC. Efek embriotoksik ini
diperburuk dengan ditambahkannya progesteron atau IL-10 pada media tanam. 2,14
Invasi trofoblas menyebabkan perubahan dinamis pada sel-sel dan
interaksi sel-matriks. Hal ini terjadi pada endometrium, sebuah reaksi yang serupa
dengan reaksi inflamasi. Urban dkk meneliti kadar inducible form of nitric oxide
synthetase (iNOS), adrenomedullin (AM), fatty acid synthetase (FAS) dan s-100
protein. Keempat komponen tersebut terdapat pada sel desidua dan trofoblas pada
awal kehamilan. Kadar AM dan iNOS lebih tinggi secara bermakna dalam
jaringan yang diambil dari wanita yang sengaja mengakhiri kehamilannya.
Perbedaan yang ditemukan dapat menggambarkan modifikasi fungsional jaringan
plasenta. 9
Dengan menggunakan contoh jaringan endometrium yang didapat dari
wanita dengan dan tanpa riwayat abortus imminens, pemeriksaan kuantitatif dan
kualitatif dengan menggunakan ELISA dan teknik reverse transcriptase
polymerase chain reaction (PCR). Contoh jaringan yang diambil pada periode
peri implantasi, menunjukkan bahwa wanita dengan riwayat abortus imminens
menunjukkan adanya sitokin Th1, sedangkan pada wanita tanpa riwayat abortus
menghasilkan kadar sitokin Th1 yang lebih rendah dan sitokin Th2 lebih tinggi.
Hasil ini mendukung bahwa respons T helper maternal tampaknya berperan
independen dengan faktor humoral dalam mempengaruhi keberhasilan ataupun
kegagalan reproduksi manusia, dan tidak ada hubungan yang ditemukan antara
kadar hormon serum dan kadar sitokin, menunjukkan bahwa sistem endokrin dan
imunitas bekerja terpisah. 2,14
Stres dipikirkan merupakan faktor yang terlibat dalam abortus iminens.
Arck membuat kuesioner stres dan menghitung nilai stres pada wanita dengan
riwayat abortus imminens. Kemudian jaringan desidua diperiksa secara
imunohistokimia dan hibridisasi in situ untuk menghitung jumlah sel NK, CD8 +,
CD3+ dari sel T dan sel TNF. Hasilnya menunjukkan pada jaringan desidua yang
diambil dari wanita dengan nilai stres lebih tinggi mengandung jumlah CD8 + dan
TNF yang lebih banyak, sehingga penulis menyimpulkan bahwa stres yang

81
menyebabkan abortus pada manusia dapat dihubungkan dengan gangguan
keseimbangan imunologis.1,4
Sebuah teori alloimmune dikemukakan untuk menerangkan imunitas tipe
Th1 terhadap trofoblas. Setelah invasi trofoblas, APC dalam desidua menjadi
teraktivasi dan akibatnya dikeluarkan sitokin dari Th1 dan Th2. Apabila Th1 yang
predominan, termasuk IFN, TNF atau IL-1, maka hal ini akan mengganggu
diferensiasi dan pertumbuhan sel plasenta awal dan juga bersifat toksik terhadap
perkembangan embrio. Hipotesis ini kemudian didukung adanya penemuan
predisposisi genetis adanya respon sitokin Th1 yang hebat sebagai hasil adanya
polimorfisme pada daerah promotor 1.2,14,19
Chaouat dkk menganalisis ekspresi sitokin baru tertentu pada hubungan fetal
maternal dan ditemukan bahwa pada aborsi cenderung ada kombinasi ekspresi
CBA/J x DBA/2J dan sekresi lebih sedikit IL-18 dibandingkan dengan kombinasi
non aborsi yaitu CBA/J x BA2B/c. Peneliti lain juga menemukan ekspresi IL-11,
IL-12, IL-15, IL-16, IL-17 dan IL-18 dalam uterus, daerah periimplantasi embrio,
jaringan desidua dan plasenta. Bila sitokin mempunyai lokasi yang tepat, maka
menunjukkan bahwa masing-masing mempunyai fungsi regulasi. Dari penelitian
ini tampak bahwa sitokin yang dihasilkan dari hubungan fetal maternal
mempengaruhi apakah kehamilan itu berlanjut ataupun tidak. Progesteron yang
diketahui sebagai obat imunosupresif mungkin bertanggung jawab terhadap
pergeseran ke arah Th2 pada hubungan fetal maternal. 2,17

82
 BAB XII

ANTIBODI TIROID PADA ABORTUS

Pendahuluan
Kelenjar tiroid menghasilkan hormon tiroid. Hormon tiroid bekerja dalam
proses metabolismo tubuh di berbagai organ antara lain bekerja sebagai pengatur
mengatur metabolisme lemak dan karbohidrat. Hormon tiroid merangsang
penggunaan 02 pada sebagian besar sel tubuh Kelenjar tiroid tidak esensial untuk
kehidupan, namun bila tidak terdapat kelenjar tiroid, orang tidak akan tahan
dingin, akan timbul kelambanan mental dan fisik. Kekurangan hormon tiroid pada
pertumbuhan akan menyebabkan terjadi retardasi mental dan dwarfism. Sekresi
tiroid bila terjadi berlebihan dapat menyebabkan metabolismo meningkat,
memberikan gejala; gugup, takikardi, tremor dan terjadi produksi panas yang
berlebihan dan berat badan menurun. Kelenjar tiroid diatur oleh Thyroid
Stimulating Hormone (TSH) dari hipofisis anterior. Sekresi hormon tropik ini
diatur sebagian oleh umpan-balik langsung dari kadar hormon tiroid yang tinggi
dalam darah dan sebagian melalui mekanisme saraf melalui poros hipotalamus.
Kelenjar tiroid juga menghasilkan kalsitonin, hormon yang menurunkan kadar
kalsium.
Embriogenesis
Tiroid berasal dari suatu evaginasi dasar farings. Sisa masa embriologis
ditemukan ductus thyroglossus yang kadang-kadang masih tetap ada pada orang
dewasa. Pada manusia, kedua lobus tiroid dihubungkan oleh suatu jembatan
jaringan yang disebut isthmus tiroid. Kadang-kadang ditemukan lobus piramidalis,
tumbuh dari isthmus ke atas berada di bagian depan larings. Kelenjar ini
mengandung banyak pembuluh darah, dan tiroid merupakan salah satu organ
tubuh dengan kecepatan arus darah per gram jaringan tertinggi.

Gambar 1. Tiroid manusia

Tiroid terdiri atas sejumlah asinus atau fokikel. Tiap folikel yang berbentuk
bulat dikelilingi oleh selapis sel, dan mengandung suatu bahan yang mirip protein,
yang pada pulasan akan berwarna merah jambu, disebut koloid. Bila kelenjar
dalam keadaan inaktif, koloid menjadi amat banyak, folikel menjadi besar, dan
sel-sel yang mengelilinginya gepeng. Bila menjadi aktif, folikel tampak kecil,

83
sel-sel berbentuk kubus atau torak, dan bagian tepi koloid mencekung membentuk
reabsorption-lacunae, kecil-kecil dan banyak. Dari puncak sel tiroid tampak
mikrovili menyembul ke dalam koloid, yang akan berhubungan dengan
kanalikuli. Jelas tampak adanya retikulum endoplasma, gambaran umum untuk
kebanyakan sel kelenjar, dan tampak pula butir-butir tiroglobulin.

Gambar 2. Sel tiroid. Kiri: Gambaran normal. Kanan: Setelah mendapatkan

rangsangan TSH. Panah-panah pada gambar kiri menunjukkan sekresi tiroglobulin
ke dalam koloid. Pada gambar kanan diperlihatkan endositosis dalam koloid dan
penggabungan vakuola yang mengandung koloid dengan lisosom. Sel terletak di
atas kapiler yang memiliki celah pada dinding endotel.

Sel-sel tiroid terletak di atas lamina basalis, yang memisahkannya dari

kapiler-kapiler. Sel-sel endotel menipis pada beberapa tempat membentuk celah
pada dinding kapiler. Pembentukan celah pada dinding kapiler ini juga dapat di-
lihat pada kebanyakan organ endokrin yang lain.

Hormon tiroid
Tiroksin dan triyodotironin
Hormon utama yang dikeluarkan oleh kelenjar tiroid adalah tiroksin (T4)
dan triyodotironin (T3). Triyodotironin dibentuk pula dalam jaringan perifer
dengan cara deyodinasi tiroksin. Kedua hormon ini adalah asam amino yang
mengandung yodium. Tiroid ditemukan dalam sirkulasi darah dalam berbagai
bentuk; triyodotironin, monoyodotirosin dan senyawa-senyawa lain dalam jumlah
yang amat kecil. Triyodotironin lebih aktif dari pada tiroksin, sedangkan reverse
triyodotironine tidak aktif. Bentuk alamiah tiroksin dan senyawa-senyawa
sejenisnya dengan atom C asimetrik, adalah isomer-L. D-tiroksin juga
mengandung sebagian kecil aktivitas bentuk L.

Tiroglubulin
Tiroksin dan triyodotironin dibentuk dalam koloid dengan cara yodinasi
dan kondensasi molekul-molekul tirosin yang tergabung dalam ikatan peptida
pada tiroglubulin. Glikoprotein ini dibentuk dari 2 subunit dan mempunyai berat

84
molekul 660.000. Sekitar 3% berat protein dibentuk dari residu tirosin, dan sekitar
70% residu ini mempunyai orientasi ruang yang membuatnya peka terhadap
yodinasi. Tiroglobulin disintesis dalam sel-sel tiroid dan disekresi ke dalam koloid
secara eksositosis dari granula-granula yang mengandung tiroid peroksidase.
Sel-sel tiroid mempunyai 3 fungsi yaitu mengumpulkan dan mentransport
yodium; mensintesis tiroglobulin dan triyodotironin dan mensekresinya ke dalam
koloid; dan mengeluarkan hormon tiroid dari tiroglubulin dan mensekresinya ke
dalam sirkulasi.

Metabolisme yodium
Yodium adalah bahan dasar esensial untuk pembentukan hormon tiroid
Yodium yang dimakan akan berubah menjadi yodida, dan diserap. Untuk sintesis
dan sekresi hormon tiroid pada kecepatan normal diperlukan kira-kira 120 mg per
hari. Kelenjar tiroid mengeluarkan 80 mg/hari sebagai yodium dalam
triyodotironin dan tiroksin. Triyodotironin dan tiroksin akan dimetabolisme dalam
hati dan jaringan lain, dan akan melepaskan 60 mg J- ke dalam cairan ekstrasel.
Sebagian derivat hormon tiroid dikeluarkan dalam empedu dan sebagian
yodiumnya akan diserap kembali (sirkulasi enterohepatik), namun ada sejumlah
yang dibuang dalam tinja, yaitu sebesar 20 /mg/hari.

Iodide trapping
Kelenjar tiroid mengumpulkan yodida secara aktif dengan mengangkutnya
dari dalam darah ke koloid. Mekanisme transport ini lazim disebut Iodide
trapping mechanism atau pompa-yodida. Kelenjar liur, mukosa lambung,
plasenta, korpus siliaris pada mata, pleksus koroid dan kelenjar susu juga
mengangkut yodida melawan perbedaan konsentrasi, namun penyerapannya tidak
dipengaruhi oleh TSH. Kelenjar susu juga mengikat yodium, untuk membentuk
diyodotirosin, tetapi tiroksin, dan triyodotironin tidak dibentuk di situ. Kelenjar
hipofisis posterior dan korteks adrenal menyerap yodida dalam jumlah kecil.
Dikatakan bahwa mungkin jaringan-jaringan non-tiroid dapat pula membentuk
tiroksin dalam jumlah kecil, tetapi jumlahnya sama sekali tidak mencukupi untuk
mencegah timbulnya geiala-gejala hipotiroidisme akibat dilakukannya
tiroidektomi.

Sintesis hormon tiroid

Dalam kelenjar tiroid, yodida teroksidasi menjadi yodium. Enzim
bertanggungjawab pada oksidasi, sedang elektron-elektron akan diterima oleh
hidrogen peroksida. Kemudian monoyodotirosin akan mengalami yodinasi
selanjutnya membentuk diyodotirosin. Dua molekul diyodotirosin kemudian akan
mengalami kondensasi oksidatif, dengan melepaskan residu alanin, dan dengan
demikian membentuk tiroksin, yang masih bersatu dengan tiroglubulin dengan
ikatan peptida. Bahwa reaksi ini berlangsung demikian ternyata dari yodium
radioaktif yang disuntikkan mula-mula akan menjadi monoyodotirosin, kemudian
diyodotirosin dan akhirnya menjadi tiroksin. Triyodotironin mungkin dibentuk
dengan kondensasi antara monoyodotirosin dengan diyodotirosin.

85
Sekresi Tiroid
Tiroid manusia mengeluarkan kira-kira 80g/hari tiroksin bebas, dan
sampai 40 g (63 mmol)/hari triyodotironin ke dalarn kapiler. Sel-sel tiroid
mengambil koloid secara endositosis. Bagian tepi koloid yang termakan ini
membentuk reabsorption lacunae yang tampak pada kelenjar aktif. Di dalam sel,
gelembung-gelembung koloid bergabung dengan lisosom. Ikatan peptida antara
gugusan beryodium dengan tiroglobulin akan dipecahkan oleh protease-protease
dalam lisosom, dan dengan demikian tiroksin, triyodotironin, diyodotirosin dan
monoyodotirosin dibebaskan ke dalam sitoplasma. Tirosin yang beryodium, akan
mengalami deyodinasi oleh yodotirosin-dehalogenase dari mikrosom, tetapi
enzim ini tidak bekerja terhadap tironin yang beryodium, maka tiroksin dan
triyodotironin akan masuk dalam sirkulasi darah. Yodida yang dibebaskan oleh
proses deyodinasi tirosin akan digunakan kembali.

Metabolisme hormon tiroid

Protein-binding
Jumlah tiroksin plasma normal kira-kira 8 g/dL (103 mmol/L), dari
triyodotironin total kira-kira 0,15g/dL(2,3 mnol/L). Keduanya terikat pada.
protein plasma. Keduanya dapat diukur dengan radioimmunoassay, tetapi dengan
demikian protein-bound- iodine (PBI) dapat dipakai sebagai indeks untuk
menetapkan kadar hormon troid dalam darah. Kadar PBI normal kira-kira 6 g/dI.
Kerugian pada uji PBI adalah bahwa dengan uji tersebut ikut pula ditetapkan
adanya zat-zat warna serta bahan kontras radiopak yang mengadakan ikatan
dengan albumin plasma. Karena zat-zat warna yang beryodium ini tidak berikatan
dengan TBG, mereka tidak mempunyai pengaruh yang bermakna terhadap fungsi
tiroid. Akan tetapi, PBI dapat tetap tinggi selama beberapa bulan setelah
penggunaan bahan-bahan ini, sedangkan kadar triyodotironin dan tiroksin dalam
plasma tetap normal.

Kapasitas dan affinitas protein plasma -terhadap hormon tiroid

Protein-protein plasma yang mengikat hormon tiroid adalah albumin,
prealbumin yang disebut thyroxine- binding- prealbumin (TBPA) dan globulin
dengan mobilitas elektroforetik antara. -1 dan -2 globulin, disebut
thyroxine-binding-globulin (TBG). Akan tetapi afinitas protein-protein tersebut
terhadap tiroksin, yakni kecenderungannya untuk mengikat tiroksin dalam
keadaan fisiologis, adalah sedemikian rupa dimana sebagian besar tiroksin dalam
darah berikatan dengan TBG, disertai lebih dari satu per tiga tempat ikatan pada
protein diduduki. Dalam jumlah yang lebih sedikit tiroksin diikat pada TBPA dan
albumin. Waktu paruh TBPA adalah 2 hari, sedangkan TBG adalah 5 hari, dan
albumin 13 hari.
Dalam keadaan normal 99,98 % tiroksin plasma berada dalarn keadaan terikat; kadar tiroksin bebas hanya kira-kira 2
g/dI. Amat sedikit tiroksin ditemukan dalam. urin. Waktu paruhnya panjang (kira-kira 6 - 7 hari), dan volume
distribusinya juga lebih kecil dari pada cairan ekstrasel (10 liter atau kira-kira 15 % berat badan). Sifat-sifat ini
merupakan ciri suatu senyawa yang terikat erat pada protein.

86
 Gambar 3. Penyebaran tiroksin dalam tubuh
Pertu dicatat bahwa jumlah triyodotironin dalam darah demikian kecil dibandingkan jumlah tiroksin, hingga tidak
memberi sumbangan yang berarti pada PBI Hormon tiroid bebas dalam plasma berada dalam keseimbangan dengan
hormon tiroid yang berikatan dengan protein dalam jaringan. Hormon tiroid bebas ditambahkan ke dalam darah oleh
kelenjar tiroid. Yang aktif secara fisiologis adalah justru hormon tiroid bebas ini, dan fraksi inilah yang menghambat
sekresi TSH dari kelenjar hipofisis.

Dengan adanya keseimbangan ini, maka jumlah hormon tiroid yang masuk ke
dalam jaringan akan bertambah bila konsentrasi hormon tiroid bebas dalam
plasma meningkat. Sebaliknya, bila kadar hormon tiroid bebas dalam plasma
berkurang, pengambilan oleh jaringan dan kecepatan metabolisme hormon inipun
akan menurun. Sel darah merah mengikat hormon tiroid dan reuptake jaringan de-
ngan mudah dapat diperlihatkan dengan percobaan suspensi darah merah dalam
plasma. Hasil yang sama dapat diperoleh dengan menggunakan renin untuk
mengikat triyodotironin. Pada pokoknya, ukuran uptake jaringan dan renin
merupakan indeks konsentrasi hormon tiroid bebas dalam sirkulasi.

Fluktuasi dalam pengikatan

Bila secara mendadak terjadi peningkatan protein pengikat hormon tiroid
dalam plasma, konsentrasi hormon tiroid bebas akan berkuang. Akan tetapi
perubahan ini bersifat sementara, karena terdapat penurunan yang sama pada
kecepatan pemasukan hormon tiroid bebas dalam jaringan, dan hal ini mengurangi
kecepatan metabolismenya. Selain itu, penurunan konsentrasi hormon tiroid bebas
dalam sikurlasi merangsang sekresi TSH yang selanjutnya menyebabkan
peningkatan pembentukan hormon tiroid bebas. Akhirnya tercapai keseimbangan
baru dimana jumlah total hormon tiroid dalam darah meningkat, tetapi konsentrasi
hormon bebas, kecepatan metabolisme, dan kecepatan sekresi TSH normal.
Perubahan sebaliknya akan terjadi bila konsentrasi protein pengikat hormon tiroid
dalam plasma berkurang.
Kadar TBG meningkat pada penderita yang mendapat pengobatan estrogen
pada kehamilan. Menurun pada pemberian metiltestosteron, dan rendah pada
penderita nefrosis. Dilaporkan adanya beberapa kasus dengan peningkatan atau
penurunan kadar TBG secara kongenital. Penderita-penderita dengan kadar TBG
abnormal tidak akan memperlihatkan tanda-tanda hiper atau hipotiroid, dengan
kata lain mereka adalah eutiroid. Kadar TBPA menurun secara tidak spesifik pada
penderita-penderita penyakit berat dan penderita yang mengalami pembedahan
atau kelaparan.

87
Metabolisme hormon tiroid

Tiroksin dan triyodotironin mengalami deyodinasi dan deaminasi dalam

berbagai jaringan. Sebagian besar tiroksin dalam sirkulasi teriodinasi menjadi
triyodotronin dan reverse triiodotironine. Konsentrasi normal triyodotironin
dalam sirkulasi pada manusia dewasa sekitar 150 ng/mL; dan konsentrasi reverse
triiodothyronine dalam sirkulasi sekitar 40 ng/mL. Sekitar 80% triyodotirionin
dalam sirkulasi dibentuk di perifer dan 20% berasal dari tiroid, sedangkan 97%
reverse triiodothyronine dibentuk di perifer dan hanya 3 % berasal dari tiroid.
Lebih banyak reverse triiodothyronine dan lebih sedikit triyodotironin dibentuk
selama kehidupan fetal, dan rasionya bergeser ke kadar dewasa sekitar 6 minggu
setelah lahir. Karena triyodotironin bekerja lebih cepat dan lebih poten daripada
tiroksin, dianggap bahwa tiroksin secara metabolik tidak berfungsi hingga
mengalami deyodinasi menjadi triyodotironin atau dianggap sebagai prohormon.
Kenyataan bahwa aktivitas deyodinasi tiroksin dalam otot rangka adalah paralel
dengan kecepatan metabolik menyokong hipotesis ini. Selain itu terdapat
triyodotironin yang berikatan dengan reseptor inti bukan tiroksin.
Deaminasi dalam jaringan menghasilkan analog asam piruvat dari tiroksin dan
triyodotironin, dan dekarboksilasi selanjutnya menghasilkan analog asam asetat.
Analog ini mempunyai beberapa aktivitas biologis, tetapi tidak ada bukti bahwa
mereka secara fisiologis penting.
Dalam hepar, tiroksin dan triyodotironin terkonyugasi membentuk sulfat dan
glukoronida. Senyawa ini masuk dalam empedu, dan selanjutnya ke dalam usus.
Kemudian akan terhidrolisis, dan sebagian diserap kembali (sirkulasi
enterohepatik), tetapi sebagian dikeluarkan dalam tinja. Kehilangan yodida me-
lalui jalan ini mencapai kira-kira 4% dari jumlah yodida total yang hilang dalam
sehari.

Pengaruh hormon tiroid

Sebagian besar pengaruh hormon tiroid yang demikian luas dalam tubuh
adalah sekunder terhadap stimulasi penggunaan 02 ( efek kalorigenik ), walaupun
hormon-hormon tersebut juga mempengaruhi pertumbuhan serta maturasi pada
mamalia, membantu pengaturan metabolisme lemak, serta meningkatkan
penyerapan karbohidrat dari dalam usus. Hormon tiroid merangsang
pertumbuhan, tetapi dalam dosis besar akan menyebabkan katabolisme protein
seperti halnya pada orang dewasa.

Mekanisme kerja
Hormon tiroid masuk ke dalam sel, dan konsumsi 02 tidak kembali ke
normal. mRNA yang dibentuk mengendalikan pembentukan protein dalam
ribosom, dan tiroid yang menginduksi protein ini bekerja sebagai enzim yang
mengubah fungai-sel. Protein yang tidak sama mempunyai peranan yang berbeda,
karena tampaknya tidak mungkin sembarang kelompok enzim menghasilkan
banyak dan berbagai efek hormon tiroid.

88
Thyroid Stimulating Hormon (TSH)
TSH manusia adalah suatu glikoprotein yang mengandung 211 residu
asam amino, ditambah heksosa, heksosamin dan asam sialat. TSH terdiri dari 2
sub-unit, yang diberi tanda alpha dan beta. Struktur TSH- adalah identik dengan
sub-unit  dari LH dan FSH, dan hanya sedikit berbeda dari HCG-; ciri khas
fungsional TSH dinyatakan oleh adanya unit . Struktur TSH berbeda antara
spesies yang satu dengan yang lain, tetapi TSH mamalia lain memiliki keaktifan
biologis pada manusia. TSH manusia mempunyai waktu paruh biologis kira-kira
60 menit. TSH mengalami degradasi terutama dalam ginjal, dan juga sedikit
dalam hati. Sekresinya berubah-ubah dan pengeluaran rata-rata meningkat sekitar
jam 21.00, puncaknya pada tengah malam, dan kemudian menurun pada siang
hari. Kecepatan sekresi normal sekitar 110 g/hari. Kadar rata-rata dalam plasma
sekitar 10 mol/L. Ada satu senyawa (mungkin bahkan dua) yang mempunyai
aktivitas TSH, dihasilkan oleh plasenta. Tetapi ternyata tidak memiliki efek yang
berarti terhadap fungsi tiroid ibu, karena nampaknya sekresi TSH kelenjar
hipofisis tetap normal selama kehamilan.

Mekanisme kontrol TSH

Lesi-lesi hipothalamus menghambat sekresi TSH yang biasanya meningkat
pada tikus-tikus yang ditempatkan dalam udara dingin. Rangsangan listrik pada
hipotalamus meningkatkan sekresi TSH. Yang merangsang sekresi TSH adalah
suatu tripeptida (thyrotropin-releasing hormon), yang dalam keadaan normal
disekresi ke dalam pembuluh portal pada eminensia mediana.

Gambar 4. Diagram tentang berbagai rangsangan fisiologis yang mempengaruhi

sekresi tiroid
Efek umpan-balik negatif hormon tiroid terhadap sekresi TSH mungkin sebagian
berlangsung dalam tingkatan hipotalamus, tetapi terutama pada kelenjar hipofisis,
karena tiroksin dan triodotironin menghambat peningkatan sekresi TSH oleh
pengamh TRH. Penghambatan memerlukan beberapa jam untuk timbul dan
memerlukan sintesis protein baru. Rupanya sekresi tiroid dari hari ke hari ber-
gantung pada hubungan timbal balik antara hormon tiroid dengan TSH, sementara
hipotalamus akan mengatur sekresi TSH dalam keadaan tertentu.

89
Gejala Klinik

Hipotiroidisme & hipertiroidisme

Gejala, tanda dan komplikasi hipotiroidisme dan hubungannya dengan
efek-efek fisiologis hormon tiroid telah dijelaskan di atas. Sindrom hipotiroidisme
pada orang dewasa, dikenal sebagai mixedema, meskipun istilah ini juga
digunakan untuk menyatakan kelainan kulit yang timbul pada sindrom ini.
Hipotiroidisme mungkin adalah akibat terakhir dari sejumlah penyakit kelenjar
tiroid, atau mungkin sekunder terhadap payah hipofisis (pituitary hypothyroidism)
atau payah hipotalamus (hypothalamic hypothyrodism). Pada kedua keadaan ini,
berbeda dengan yang pertama, kelenjar tiroid memberikan respon terhadap dosis
pemeriksaan dengan TSH, dan hypothalamic hypothyroidism dapPat dibedakan
dari pituitary hypothyroidism karena pada yang pertama terjadi peningkatan TSH
dalam plasma dengan pemberian TRH. Respon TSH terhadap TRH biasanya
normal pada hypothalamic hypothyroidism, akan meningkat pada hipotiroidisme
yang disebabkan penyakit kelenjar tiroid, dan menurun pada hipotiroidisme oleh
karena umpan-balik hormon tiroid terhadap hipofisis.

Antibodi Tiroid dan Abortus

Saat ini sudah ditemukan bukti adanya hubungan antara antibodi tiroid
dengan abortus. Penderita penyakit autoimun mempunyai sel T yang mengenali
secara spesifik reseptor molekul; tiroid, tiroglobulin, thyroid peroxidase dan
thyroid stimulating hormone (TSH). Beberapa dari sel T tersebut dapat membunuh
sel-sel tiroid dan mengaktivasi sel B untuk mensekresi autoantibodi yang
berikatan dengan molekul tiroid yang sama (O’Connor dan Davis, 1990, Geva
dkk.1997, Scott dkk, 1987, Gowchock dkk, 1986).
Stagnaro-Green dkk (1990) adalah yang pertama menggambarkan
hubungan antara antibodi antitiroid dengan abortus. Sejak itu banyak dilaporkan
adanya hubungan antara antibodi tiroid dengan abortus (Glinoer dkk. 1991, Singh
dkk. 1995, Stagnaro-Green dkk. 1992. Beberapa penelitian memperkuat adanya
antibodi tiroid sebagai penanda abortus berulang (Bussen dan Steck 1995). Bukti
selanjutnya mengenai peranan autoimunitas dalam abortus berulang dikemukakan
oleh penulis lain. Awalnya mereka menemukan angka kejadian antibodi yang
dihasilkan CD5/20 meningkat pada wanita dengan riwayat abortus berulang
(Roberts dkk,1996). Peneliti lain melaporkan bahwa wanita hamil yang kemudian
mengalami abortus, kadar tiroglobulin dan titer antibodi TPO lebih tinggi.
Penelitian aviditas tiroid menemukan bahwa aviditas TPO juga lebih besar secara
bermakna pada wanita dengan riwayat abortus. Walaupun demikian masih
kontroversi mengenai peran antibodi TPO peranannya pada kejadian abortus
(Muller dkk. 1999, Kutteh dkk. 1999, Singh dkk, 1995).

90
DAFTAR PUSTAKA
1. Austin LA, Heath H III: Calcitonin: Physiology and pathophysiology. N Engl
J Med 1981;304:269.
2. Brownstein M, Russell JT, Gainer H: Synthesis, transport and release of
posterior pituitary hormones. Science 1980;207:373.
3. Clark DA, Doya S (1991). Trials and tribulation in the treatment of recurrent
Wilson R. Recurrent miscarriage and preeclampsia the roles played by the
immune system and antioxidants. World Scientific. 2004. 83 – 101.
4. Epslin MS, Branch DW, Silver R, Stagnaro-Green A (1998). Thyroid
autoantibodies are not associated with recurrent pregnancy loss. Amj Obstei
Gynaecol 179: 1583-1586.
5. Gleicher N (1994). Autoantibodies and pregnancy loss. Lancet 343: 747-748.
6. Hedeskoy CJ: Mechanism of glucose-induced insulin secretion. Physiol Rev
1980;60:442.
7. Koenig RJ, Cerarni A: Hemoglobin Alc and diabetes mellitus. Annu Rev Med
1980;31:29.
8. Kutteh W, Yetman DL, Carr AC, Beck LA, Scott RT (1999). Increased inci-
dence of antithyroid antibodies identified in women with recurrent pregnancy
loss but not in women undergoing assisted reproduction. Fertil Steril 71:
843-848.
9. Ooodhart RS, Shils ME (editors): Modern Nutrition in Health and Disease,
6th ed. Lea & Febigir, 1980.
10. Pratt D, Novotny M, Kaberlein G, Dudkiewicz A, Gleicher N (1993).
Antithyroid antibodies and the association with non-organ specific antibodies
in recurrent pregnancy loss. Amj Obstet Gynaecol 168: 837-841.
11. Roberts J, Jenkins C Wilson R, Pearson C, Franklin IA, MacLean MA,
McKillop JH, Walker Ij (1996). Recurrent miscarriage is associated with
increased numbers of CD5/20 positive lymphocytes and increased incidence
of thyroid antibodies. EurjEndocrinol 134: 84-86.
12. Scottj, Rote N, Branch D (1987). Immunologic aspects of recurrent abortion
and fetal death. Obstet Gynaecol 70: 645-656.
13. Stagnaro-Green A, Roman S, Cobin RH, El Harazy E, Alvarez-Marfany M,
Davis TF (1990). Detection of at risk pregnancies by means of a highly
sensitive assay for thyroid antibodies. j Am Med Assoc 264: 1422-1425.
14. Singh A, Dantas Z, Stone SC, Asch RH (1995). Presence of thyroid anti-
bodies in early reproductive failure: biochemical versus clinical pregnancy.
Fertil Steril 63: 277-281.
15. Von Boehmer H, Kisielow P (1990). Self-nonself discrimination by T-cells.
Science 248: 1369-1373.
16. Wilson R, Ling H, MacLean MA, Mooneyj, Kinane D, McKillopjH, Walkerj
(1999). Thyroid antibody titre and avidity in patients with recurrent mis-
carriage. Fertil Stertil 71: 558-561.

91