Pendahuluan.

Berbeda dengan pleuritis tuberkulosis (TP), belum ada penanda biokimia yang
akurat dan diterima secara umum dari efusi pleura ganas (MPE).

Tujuan. Kami bertujuan untuk mengevaluasi kemampuan rasio kanker (CR) untuk membedakan
antara MPE dan non-MPE; untuk menguji apakah usia memiliki nilai tambahan dalam membedakan MPE
dari non-MPE; dan jika demikian, untuk mengkombinasikan laktat dehidrogenase (LDH) dan usia dengan
biomarker TP lainnya untuk mencari indeks yang berguna dalam identifikasi MPE.

Patients and Methods. Analisis retrospektif data dari 140 pasien dengan efusi pleura ganas (n =
74), tuberkulosis (n = 37), dan parapneumonik (n = 29) dilakukan. Performa diagnostik dari tes untuk
membedakan antara MPE dan non-MPE dievaluasi dengan menggunakan analisis kurva karakteristik
operasi penerima (the receiver operating characteristic curve analysis).

Results. Tiga rasio menunjukkan area terbesar di bawah kurva (Area Under the Curve/ AUC): LDH
serum terhadap Fas ligan larut cairan pleura, usia terhadap adenosin deaminase (ADA) cairan pleura,
dan LDH serum ke interleukin cairan pleura 18; Selain itu, rasio dicirikan oleh sensitivitas tinggi (95%,
93,2%, dan 92,9%, masing-masing) dan spesifisitas yang cukup (64,8%, 71,2%, dan 58,5%, masing-
masing) untuk membedakan MPE dari non-MPE. AUC untuk CR lebih rendah dan menunjukkan
sensitivitas 94,6% dan spesifisitas 68,2%.

Conclussions. Studi kami menunjukkan spesifisitas CR yang lebih rendah untuk membedakan
antara MPE dan non-MPE daripada yang dilaporkan sebelumnya. Kami menunjukkan bahwa kombinasi
LDH serum dengan biomarker cairan pleura dari TP memiliki performa diagnostik yang serupa. Kami juga
menemukan bahwa usia mungkin menjadi faktor penting dalam membedakan antara MPE dan non-MPE
dan mengusulkan rasio baru usia / ADA cairan pleura yang memiliki potensi diskriminatif yang mirip
dengan CR.

Pendahuluan Efusi pleura adalah suatu kondisi klinis umum yang diderita sekitar 1,5 juta pasien
per tahun di Amerika Serikat.1 Ada sejumlah besar penyakit yang mungkin terkait dengan pembentukan
efusi pleura. Ini termasuk kondisi lokal yang mempengaruhi pleura (misalnya, pleuritis tuberkulosis [TP],
mesothelioma pleura), serta penyakit ekstrapulmonal dengan keterlibatan pleura sekunder (misalnya,
gagal jantung kronis, sirosis hati). Sampai saat ini, pembedaan antara 2 jenis efusi pleura - eksudat dan
transudat - adalah pendekatan diagnostik awal yang paling umum untuk pasien dengan efusi pleura.2
Perbedaan lebih lanjut antara penyakit spesifik yang terkait dengan pembentukan eksudat pleura
biasanya memerlukan analisis yang lebih mendalam dari cairan pleura, termasuk jumlah total dan
diferensial sel, kadar pH dan glukosa, aktivitas adenosine deaminase (ADA), serta pemeriksaan sitologi
dan mikrobiologi.3 Jika tidak meyakinkan, pemeriksaan diikuti dengan prosedur diagnostik yang lebih
invasif.

Pada beberapa pasien, hasil klinis, radiologis, dan laboratorium mungkin membingungkan dan
tidak terlalu membantu dalam menentukan diagnosis yang tepat. Hal ini tidak hanya mengacu pada
pasien dengan penyakit langka tetapi juga pada pasien dengan penyebab keterlibatan pleura yang
umum, seperti efusi pleura maligna (malignant pleural effusion / MPE). Meskipun MPE dapat didiagnosis
dengan sitologi cairan pleura sederhana, metode ini memiliki keterbatasan yang signifikan, termasuk
sensitivitas yang sangat bervariasi, mulai dari 11,6% hingga 71% .4-6 Berbeda dengan penyebab umum
efusi pleura lainnya seperti TP, belum ada biomarker MPE akurat yang telah ditetapkan. Beberapa
penanda tumor dievaluasi secara ekstensif, termasuk antigen karsinoembrionik, fragmen cytokeratin-19,
dan antigen kanker 125,7 tetapi tidak satupun yang ditemukan sensitif dan cukup spesifik untuk
diterapkan dalam praktik klinis rutin. Menariknya, beberapa penulis melaporkan hubungan antara
tingkat ADA rendah dan MPE, tetapi tidak ada cukup data tentang kinerja diagnostik sebenarnya dari
hubungan di atas.8 Karena keterbatasan alat diagnosis MPE noninvasif atau minimal invasif di atas,
sebagian besar pasien memerlukan tes diagnostik yang lebih invasif. Ini membawa risiko komplikasi dan,
dalam beberapa kasus, dapat menyebabkan penundaan lebih lanjut dalam diagnosis kanker.

Baru-baru ini, Verma et al9,10 melaporkan parameter biokimia baru yang menunjukkan akurasi
diagnostik yang tinggi untuk keganasan pleura. Ini adalah hasil bagi serum laktat dehidrogenase (LDH)
dan ADA cairan pleura, yang disebut oleh penulis sebagai "rasio kanker" (CR). Pada tingkat batas lebih
dari 20, CR menunjukkan sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi untuk mengidentifikasi pasien dengan
MPE. Kinerja diagnostik yang tinggi dari parameter ini didasarkan pada pengamatan bahwa MPE
biasanya dikaitkan dengan kadar LDH serum yang tinggi, sedangkan TP — dengan kadar ADA cairan
pleura yang tinggi. Perlu dicatat, bahwa pada penelitian lain, termasuk yang dilakukan oleh Lee et al, 11
mengungkapkan bahwa pasien yang lebih tua mungkin memiliki efusi pleura tuberkulosis (TPE) dengan
tingkat ADA yang rendah. Oleh karena itu, interpretasi kadar ADA cairan pleura yang rendah pada pasien
usia lanjut yang diduga TP harus berhati-hati. Hubungan antara usia dan tingkat ADA cairan pleura juga
dilaporkan oleh Abrao et al, yang menemukan korelasi negatif tingkatsedang yang signifikan antara 2
variabel ini pada 309 pasien dengan efusi pleura. Dimana TP adalah penyakit yang mendasari pada
56,3% dari 174 pasien yang dilibatkan dalam penelitian ini. Oleh karena itu, penulis menyimpulkan
bahwa penggunaan nilai batas ADA yang lebih rendah pada pasien yang lebih tua dapat mengurangi
jumlah hasil negatif palsu dari ADA di TPE.

Mempertimbangkan laporan di atas, tujuan penelitian kami adalah: untuk menilai kemampuan CR
dalam membedakan MPE dari penyebab eksudat lainnya; untuk menguji apakah usia harus dimasukkan
dalam rasio yang membedakan antara MPE dan non-MPE; dan, jika demikian, untuk menggabungkan
LDH dan usia dengan biomarker TP lainnya untuk mencari indeks yang berguna dalam identifikasi MPE.

Pasien dan Metode Desain studi ini adalah bagian dari proyek penelitian yang sedang berlangsung
yang berfokus pada kegunaan diagnostik dari biomarker cairan pleura yang berbeda. Pendekatan
diagnostik terpadu untuk pasien dengan efusi pleura telah diterapkan di institusi kami, dengan semua
basis klinis yang relevan. Pendekatan ini telah dipaparkan dalam beberapa publikasi sebelumnya. 13,14
Secara singkat, semua pasien menjalani: 1) pemeriksaan klinis, yang meliputi tanda dan gejala serta
pengambilan riwayat kesehatan; 2) tes darah standar; 3) elektrokardiogram; 4) radiografi dada; dan 5)
torakosentesis diagnostik dengan analisis cairan pleura. Efusi diklasifikasikan sebagai transudat atau
eksudat menggunakan kriteria Light.2 Sampel cairan pleura (rata-rata volume cairan pleura, 100 ml)
untuk pengukuran kadar biomarker dikumpulkan selama torakosentesis diagnostik. Sampel
disentrifugasi pada 2000 RPM selama 10 menit dan supernatan dibekukan pada suhu -70ºC. Aktivitas
atau tingkat biomarker yang telah ditentukan kemudian diukur dalam sampel cairan pleura yang
dicairkan.
 Prosedur diagnostik tambahan, termasuk tes darah, ekokardiografi, pemindaian tomografi dada
dan perut, ultrasonografi perut, bronkoskopi tomografi emisi positron, mamografi dan / atau
ultrasonografi payudara, dan biopsi pleura atau torakoskopi, dilakukan sesuai kebijaksanaan dokter yang
merawat. Penelitian saat ini termasuk analisis retrospektif dari data klinis dan laboratorium pasien
dengan MPE, TPE, dan parapneumonic pleural effusions (PPE) yang dirawat antara 2011 dan 2016.
Pasien dengan transudat pleura dan mereka dengan efusi eksudatif yang tidak biasa dikeluarkan dari
analisis.

Parameter berikut dievaluasi: usia pasien, diagnosis akhir, parameter biokimia cairan pleura dasar
(pH, glukosa, protein total, LHD), jumlah cairan pleura dan hitung jenis sel serta kadar cairan pleura dari
9 biomarker TP yang mapan atau potensial: ADA , interferon γ (IFN - γ), reseptor interleukin - 2 terlarut
(sIL - 2R), IFN - γ induced protein 10 (IP - 10), interleukin - 12 subunit p40 (IL - 12p40), interleukin 18 (IL -
18) , tumor necrosis factor (TNF) dan soluble Fas ligand (sFasL). 14-16 Aktivitas ADA ditentukan dengan
metode kolorimetri oleh Giusti, 17 sedangkan konsentrasi IFN - γ, sIL - 2R, IP - 10, IL - 12p40, IL -18, TNF,
dan sFasL diukur dengan kit uji imunosorben terkait enzim masing-masing (Sistem R&D, Minneapolis,
Minnesota, Amerika Serikat) sesuai dengan petunjuk pabrik.

Protokol penelitian telah disetujui oleh dewan peninjau institusional Universitas Kedokteran
Warsawa dan semua pasien menandatangani informed consent untuk berpartisipasi dalam penelitian.

Analisis statistic. Analisis statistik dilakukan dengan paket perangkat lunak Statistica 13.1
(StatSoft, Tulsa, Oklahoma, Amerika Serikat) dan MedCalc 18.0 (MedCalc Software, Ostend, Belgia ).18
Data disajikan sebagai median dan rentang interkuartil (IQR). Perbedaan antara variabel kontinyu diuji
menggunakan Kruskal-Wallis atau uji Mann-Whitney. Analisis regresi logistik multivariat dengan
keganasan pleura sebagai hasil dilakukan. Kinerja diagnostik dari tes untuk membedakan antara MPE
dan non-MPE dievaluasi dengan menggunakan analisis kurva karakteristik operasi penerima (ROC), yang
mencakup penghitungan area di bawah kurva (AUC) dan interval kepercayaan 95% (CI). Tes DeLong
digunakan untuk membandingkan kurva ROC yang mewakili kinerja diagnostik dari berbagai tes. Semua
nilai P adalah 2-tailed, dan nilai P kurang dari 0,05 dianggap signifikan.

Hasil. Penelitian ini melibatkan 140 pasien dengan MPE, TPEs, dan PPEs (76 laki-laki [54,3%] dan
64 perempuan [45,7%]; usia rata-rata, 64,5 [IQR, 54-75] tahun). Terdapat 74 pasien dengan MPE
(52,9%), 37 pasien dengan TPEs (26,4%), dan 29 pasien dengan PPE (20,7%). Keganasan yang
berhubungan dengan efusi pleura adalah sebagai berikut: kanker paru (38 pasien, 51,4%), kanker
payudara (12 pasien, 16,2%), ovarium kanker (6 pasien, 8,1%), kanker lambung (3 pasien, 4,1%), limfoma
(5 pasien, 6,8%), kanker pankreas (4 pasien, 5,4%), mesothelioma (2 pasien, 2,7%), kanker laring ( 1
pasien, 1,4%), kanker kolorektal (2 pasien, 2,7%), kanker serviks (1 pasien, 1,4%). Karakteristik
perbandingan pasien dengan MPE, TPE, dan APD disajikan pada Tabel 1.

Dalam analisis regresi logistik multivariat, kadar ADA cairan pleura, IFN - γ, IP - 10, IL - 18, TNF, dan
sFasL ditemukan sebagai prediktor negatif MPE. Sebaliknya, usia dan kadar LDH serum merupakan
prediktor positif dari MPE (Tabel 2). Kadar IP - 10, ADA, dan IFN - γ cairan pleura dicirikan sebagai nilai
koefisien tertinggi: –0,48, –0,46, dan –0,44, masing-masing (P <0,001). Kadar LDH pleura dan jumlah
limfosit atau neutrofil tidak memprediksi asal mula keganasan cairan pleura.

Sensitivitas, spesifisitas, dan AUC pada parameter diagnostik yang berbeda dan rasionya
ditunjukkan pada Tabel 3. Tiga indeks dengan AUC terbesar adalah LDH serum / sFasL cairan pleura, usia
/ ADA cairan pleura, dan LDH serum / IL-18 cairan pleura. Rasio ini menunjukkan sensitivitas tinggi dan
spesifisitas yang cukup untuk membedakan MPE dari TPE dan PPE (Tabel 3). Kurva KOP untuk 3 rasio
paling akurat disajikan pada Gambar 1-3. Dalam penelitian kami, AUC untuk CR adalah 0,826 dan lebih
kecil dari masing-masing nilai untuk LDH serum / sFasL cairan pleura, usia / ADA cairan pleura, dan rasio
LDH serum / IL-18 cairan pleura. Rasio usia / IL-18 cairan pleura dan IL-18 cairan pleura saja adalah
parameter paling spesifik yang membedakan antara MPE dan jenis efusi pleura lainnya. Data disajikan
pada Tabel 4. Perkembangan rasio yang lebih kompleks yang mencakup parameter di atas menghasilkan
akurasi diagnostik yang serupa atau sedikit lebih tinggi yang diukur sebagai AUC (Tabel 4). Kinerja
diagnostik tertinggi ditemukan pada rasio (LDH serum x usia) / sFasL cairan pleura.

Perbedaan antara AUC yang dipilih untuk rasio usia / biomarker dan AUC untuk biomarker saja
(disajikan pada Tabel 3) ditunjukkan pada Tabel 5. Dalam regresi logistik multivariat, usia adalah
prediktor positif MPE. Analisis komparatif berpasangan dari akurasi diagnostik usia dan berbagai
biomarker TP vs biomarker sendirian mengungkapkan perbedaan yang signifikan pada 3 pasangan.
Perbedaan tertinggi diamati antara ADA cairan pleura dan usia / kurva ADA KOP cairan pleura. Pada 2
pasangan lainnya, perbedaannya lebih kecil tetapi masih signifikan (Tabel 5).

Diskusi. Penelitian kami, dilakukan untuk menguji kinerja diagnostik dari CR yang baru-baru ini
dilaporkan dan untuk mengevaluasi kegunaan potensial dari penanda khas TPE lainnya dalam
mendiagnosis MPE, menunjukkan beberapa hubungan yang menarik antara berbagai biomarker dan
keganasan pleura. Selain ADA cairan pleura, kami juga menemukan IFN- γ, IP - 10, IL - 18, TNF, dan sFasL
cairan pleura menjadi prediktor negatif MPE. Sebaliknya, didapatkan hubungan positif antara LDH
serum, usia pasien, dan efusi pleura maligna. Sepengetahuan kami, ini adalah studi pertama yang
menguji kinerja diagnostik CR dalam kohort eksternal. Kami memastikan bahwa CR dapat digunakan
untuk mengidentifikasi MPE dengan sensitivitas tinggi dan AUC 0,826. Di sisi lain, spesifisitas CR dalam
penelitian kami secara signifikan lebih rendah daripada yang dilaporkan oleh Verma dkk. Penelitian kami
juga menunjukkan bahwa performa diagnostik yang mirip dengan CR dapat dicapai dengan
menggunakan rasio sederhana lainnya atau bahkan biomarker tunggal. Ini termasuk rasio usia / ADA
cairan pleura, usia / IFN-g cairan pleura, usia / TNF cairan pleura, atau ADA cairan pleura saja. Dengan
demikian, kami percaya bahwa penelitian kami menunjukkan bahwa tidak hanya LDH serum tetapi juga
usia pasien mungkin merupakan faktor penting yang dikombinasikan dengan ADA atau penanda TPE
lainnya untuk membedakan antara MPE dan non-MPE. Dalam konteks ini, kami menambahkan data
baru dan penunjang pada hasil menarik yang sebelumnya dilaporkan oleh Verma et al. 9,10 Selain itu, kami
menemukan bahwa beberapa modifikasi dalam CR dengan substitusi ADA dengan sFasL atau IL - 18
sebagai ganti ADA dapat menghasilkan performa diagnostik yang lebih tinggi daripada CR asli.
Menariknya, dalam publikasi sebelumnya kami melaporkan bahwa sFasL cairan pleura tetapi bukan IL-18
sangat sensitif dan spesifik untuk TPE.13
 Meskipun beberapa biomarker yang berbeda diuji dalam penelitian kami, harus digarisbawahi
bahwa kinerja diagnostik yang relatif tinggi ditunjukkan pada parameter (rasio) yang mengkombinasikan
data sederhana dan tersedia secara luas. Hasil analisis regresi logistik multivariat kami mengkonfirmasi
observasi sebelumnya bahwa kadar LDH serum merupakan faktor independen yang terkait dengan risiko
keganasan pleura.9 LDH adalah enzim yang mengkatalisis konversi laktat menjadi piruvat. Ini sangat
penting dalam produksi energi sel kanker, yang bergantung pada glikolisis dalam proses yang dikenal
sebagai efek Warburg.20 Meskipun pengamatan klinis atau studi sebelumnya tidak menemukan bahwa
kadar LDH serum saja sensitif dan cukup spesifik untuk mendeteksi penyakit ganas, peningkatan
aktivitas serumnya biasa terjadi pada pasien dengan penyakit keganasan, terutama pada leukemia. 21
Brindley et al22 menunjukkan bahwa perubahan kadar LDH serum pada 91 pasien dengan berbagai
tumor padat ganas mencerminkan perubahan ukuran tumor. Menggabungkan LDH serum dengan ADA
cairan pleura meningkatkan kinerja diagnostik LDH saja dan ternyata berguna, setidaknya secara
potensial, untuk membedakan pasien dengan MPE dari pasien dengan patologi pleura lainnya. 9,10 Analisis
regresi logistik multivariat kami menunjukkan bahwa usia pasien lebih terkait erat dengan MPE
(koefisien, 0,29; P <0,001) daripada kadar LDH serum. Hal ini tampaknya mudah untuk dijelaskan, karena
tingkat kejadian sebagian besar keganasan meningkat seiring bertambahnya usia. 23 Di Polandia, sebagian
besar tumor ganas yang dilaporkan antara 2011 dan 2013 didiagnosis pada pasien berusia 60 tahun atau
lebih (70% pada pria dan 60% pada wanita). Tingkat kejadian keganasan meningkat seiring
bertambahnya usia dan tertinggi pada pasien berusia antara 80 dan 90 tahun. 24 Mayoritas kasus kanker
paru didiagnosis pada pasien di atas usia 50 tahun (96% pria dan 95% wanita), dengan puncak insiden
masing-masing diamati pada dekade kesembilan untuk pria dan dekade ketujuh untuk wanita. 25 Statistik
ini sesuai dengan data dari negara-negara Eropa lainnya, misalnya, di Inggris 50% kasus kanker paru
didiagnosis pada pasien pada usia 70 tahun tahun atau lebih

Mengenai tuberkulosis (TB), angka kejadiannya di negara maju juga meningkat seiring
bertambahnya usia. Namun, epidemiologi TB ekstrapulmoner, termasuk TP lebih kompleks dan
bergantung pada lokasi TB spesifik serta variabel lain. Secara umum, TP diyakini berkembang pada
pasien yang lebih muda. Sebuah studi epidemiologi besar oleh Zhang dkk 27 menunjukkan bahwa TB
pleura adalah bentuk utama TB luar paru di Denmark dan Greenland, sedangkan di Somalia dan Asia
jauh lebih jarang dibandingkan TB limfatik dan TB tulang / sendi. Secara keseluruhan, TB pleura lebih
sering mengenai orang muda berusia antara 15 hingga 24 tahun. 27 Juga, banyak publikasi sebelumnya
tentang efusi pleura melaporkan hubungan antara usia yang lebih muda dan TP. Ini termasuk perbedaan
yang signifikan antara usia pasien dengan TPE vs mereka dengan non-TPE 13 serta hubungan antara usia
yang lebih muda dan risiko TPE. Oleh karena itu, usia yang lebih muda dimasukkan dalam model prediksi
yang berbeda untuk TPE.28,29

Mengingat semua hal di atas, kami percaya bahwa penggunaan usia dalam rasio yang diuji dalam
penelitian kami tidak hanya didukung oleh hasil kami sendiri tetapi juga oleh banyak data yang
diterbitkan sebelumnya. Akan tetapi, perlu dicatat bahwa kinerja diagnostik dari rasio yang mencakup
usia pasien mungkin berubah secara signifikan ketika diterapkan pada populasi di mana TB pleura
mempengaruhi pasien yang lebih tua. Meskipun demikian, penelitian kami menunjukkan suatu
penemuan baru, bahwa rasio usia / ADA yang sebelumnya tidak dilaporkan, dapat menjadi parameter
yang berguna untuk membedakan antara MPE dan TPE.

Meskipun kinerja diagnostik tertinggi ditemukan untuk kadar LDH serum / sFasL cairan pleura,
kami menyadari bahwa rasio ini mungkin tidak akan diterima secara luas sebagai penanda MPE. Ini juga
mengacu pada kadar LDH serum / kadar IL-18 cairan pleura. Ini dikarenakan baik sFasL maupun IL-18
tidak diuji secara rutin pada efusi pleura. Di sisi lain, harus ditekankan bahwa perbedaan antara AUC
untuk 2 rasio di atas hanya sedikit berbeda dari AUC masing-masing untuk rasio ADA usia / cairan pleura
dan CR. Oleh karena itu, untuk alasan praktis, 2 rasio terakhir tampaknya menjadi alat diagnostik yang
lebih menjanjikan daripada yang lain

Perbedaan antara spesifisitas CR yang ditemukan dalam studi oleh Verma et al 9,10 dan dalam studi
saat ini tampaknya menjadi masalah yang menarik. Perbedaannya cukup signifikan, karena Verma et
al9,10 melaporkan spesifisitas 0,94 dan 0,85 (dalam 2 studi), sedangkan spesifisitas yang dihitung dalam
penelitian kami hanya 0,68. Perbedaan tersebut mungkin dapat dijelaskan oleh kriteria inklusi yang
berbeda dan karakteristik kelompok studi yang berbeda. Dalam penelitian kami, proporsi pasien dengan
MPE, TPE, dan PPE masing-masing adalah 53%, 26%, dan 21%, sementara terdapat dominasi yang
signifikan pada pasien dengan MPE dan TPE (87% dari semua) dalam studi pertama oleh Verma et al. 9
Mereka hanya memasukkan 8,5% pasien dengan PPE dan juga 5,5% pasien dengan efusi pleura yang
tidak terdiagnosis. Berbeda dengan penelitian kami, penelitian kedua oleh Verma et al 10 hanya
melibatkan pasien dengan MPE dan TPE. Selain itu, dalam kedua studi yang dikutip, terdapat dominasi
yang signifikan dari pasien dengan kanker paru di antara pasien dengan MPE (95% dan 97.6%, masing-
masing).9,10 Dalam penelitian kami, pasien dengan kanker paru hanya merupakan 51,4% dari pasien
dengan MPE. Karena kadar LDH serum dapat dikaitkan dengan jenis dan penyebaran tumor, masuknya
pasien dengan tumor yang lebih lanjut dan lebih agresif mungkin dapat menghasilkan spesifisitas CR
yang lebih tinggi.

Ketika membahas peran berbagai biomarker dalam diagnosis MPE, penting untuk memahami
masalah ini dalam konteks yang lebih luas dari diagnosis banding efusi pleura. Meskipun pedoman
berkualitas tinggi untuk penyelidikan efusi pleura unilateral telah diterbitkan, diagnosis efusi pleura
masih dapat menjadi tantangan. 30 Pendekatan umum adalah lebih memilih strategi diagnostik invasif
minimal, dengan thoracentesis dan analisis cairan pleura sebagai mayor dan langkah diagnostik yang
sangat penting. Namun, sensitivitas analisis cairan pleura, termasuk sitologi, terbatas. Meskipun
menurut survei terbaru, sitologi cairan pleura diminta pada 93% pasien yang diduga MPE, 31 sitologi
cairan pleura hanya memiliki sensitivitas sekitar 60%. Dengan demikian, sebagian besar pasien dengan
MPE mungkin memerlukan prosedur diagnostik yang lebih invasif, termasuk biopsi pleura perkutan atau
torakoskopi. Penggunaan berbagai biomarker cairan pleura dan / atau serum dapat menjadi alternatif
yang menarik untuk prosedur diagnostik yang lebih invasif atau dapat memfasilitasi pemilihan pasien
untuk biopsi pleura dan torakoskopi.

Studi kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, merupakan studi retrospektif satu pusat.
Kedua, hanya termasuk pasien dengan MPE, TPE, dan PPE tetapi tidak ada pasien dengan penyebab lain
dari efusi pleura eksudatif, seperti emboli paru atau efusi pleura yang diinduksi obat. Pasien dengan
penyakit lain yang mendasari tidak dimasukkan karena jumlahnya relatif rendah dan mereka
membentuk kelompok yang sangat heterogen. Namun demikian, skenario di kehidupan nyata mungkin
harus melibatkan pasien dengan penyebab eksudat pleura yang sulit didiagnosis. Ketiga, analisis kami
terbatas pada pasien dengan MPE secara keseluruhan, tanpa subanalisis pada pasien dengan tipe dan
stadium tumor yang berbeda. Kami tidak dapat melakukan analisis seperti itu karena sedikitnya jumlah
pasien bila dimasukkan ke subkelompok berbeda yang ditentukan oleh jenis tumor dan stadium
penyakit. Namun demikian, kami yakin analisis ini dapat mengungkapkan data baru dan menarik yang
menunjukkan jenis tumor dan tahapan penyakit yang terkait dengan MPE, yang sangat sulit dibedakan
dari penyakit lain yang mendasari. Hal ini tidak hanya mengacu pada kadar LDH serum tetapi juga ADA
cairan pleura. Kadar ADA cairan pleura yang tinggi dilaporkan pada pasien dengan keganasan limfatik. 32
Kami menyadari fakta bahwa alat baru (rasio) yang diusulkan dalam penelitian kami harus menjalani
validasi eksternal dalam studi prospektif yang lebih besar, mungkin multisenter.

Kesimpulan Studi kami mengkonfirmasi kemungkinan peran CR sebagai alat yang membedakan
antara MPE dan non-MPE. Namun, spesifisitas tes ini lebih rendah dibandingkan penelitian sebelumnya.
Kami juga menemukan bahwa kinerja diagnostik serupa mungkin dicapai ketika menggabungkan kadar
LDH serum dengan penanda cairan pleura TP lainnya. Kami menunjukkan bahwa rasio baru usia / ADA
cairan pleura memiliki potensi diskriminatif yang mirip dengan CR ketika membedakan antara MPE dan
non-MPE. CR dan rasio usia / ADA cairan pleura mudah digunakan dalam praktek sehari-hari karena
hanya mencakup informasi dasar dan hasil tes yang tersedia secara luas dan rutin dilakukan. Studi
prospektif di masa depan harus dilakukan untuk mengevaluasi peran usia / ADA cairan pleura dalam
praktik klinis rutin.