grup penerbitan alam
Farmakogenetik Opioid
Andrew A Somogyi 1, Daniel T Barratt 1 dan Janet K Coller 1
Opioid digunakan untuk nyeri dan ketergantungan akut dan kronis. Mereka
memiliki indeks terapeutik yang sempit dan variabilitas antar pasien yang besar
sebagai respons. Faktor genetik yang mengatur farmakokinetik (enzim
pemetabolisme, transporter) dan farmakodinamik (reseptor dan elemen
transduksi sinyal) merupakan kontributor variabilitas tersebut. CYP2D6
polimorfik mengatur O-demethylation dari kodein dan opioid lemah lainnya
menjadi metabolit yang lebih kuat dengan metabolizer yang buruk telah
mengurangi antinociception dalam beberapa kasus. Beberapa opioid adalah
substrat P-glikoprotein, sedangkan, ABCB1
genotipe secara tidak konsisten mempengaruhi
farmakodinamik opioid dan persyaratan dosis. Polimorfisme
nukleotida tunggal dalam gen reseptor opioid mu
berhubungan dengan peningkatan morfin, tetapi tidak
dengan persyaratan dosis metadon dan perubahan efikasi
agonis dan antagonis opioid mu. Karena pengetahuan
tentang interaksi antara gen yang mempengaruhi
farmakokinetik opioid termasuk kinetika serebral dan
farmakodinamik meningkat, pemahaman kita tentang peran
farmakogenomik dalam memediasi variabilitas antar pasien
dalam kemanjuran dan efek samping pada kelas obat yang
penting ini akan lebih terinformasi. Obat opioid sebagai
kelompok telah bertahan dalam ujian waktu dalam
kemampuannya untuk mengurangi nyeri akut dan kronis.
Sejak isolasi morfin pada awal tahun 1800-an oleh Friedrich
Sertürner, sejumlah besar obat opioid diawali dengan
modifikasi 4,
Klasifikasi opioid
Secara tradisional, opioid (definisi mengacu pada semua
senyawa baik alami maupun sintetik yang memiliki aksi mirip
morfin, sedangkan opiat mengacu pada senyawa yang
diturunkan dari Papaver somniferum, seperti morfin dan
kodein dan analog sintetiknya seperti oksikodon dan
buprenorfin) dibagi lagi menjadi yang berasal dari
Papaver somniferum berdasarkan struktur cincin 4,5-epoxymorphinan
(seperti morfin, kodein, heroin, dan nalokson),
1 Disiplin Farmakologi, Sekolah Ilmu Kedokteran, Universitas Adelaide, Adelaide, Australia. Korespondensi: AA Somogyi (
andrew.somogyi@adelaide.edu.au )
doi: 10.1038 / sj.clpt.6100095
FARMAKOLOGI & TERAPEUTIK KLINIS | VOLUME 81 NOMOR 3 | MARET 2007
PRAKTEK
piperidin dan fenilpiperidin (seperti meperidin, loperamida,
dan fentanil), dan difenileptilamina (seperti metadon dan
dekstropropoksifen). Meskipun obat-obat ini memiliki struktur
dan mekanisme kimiawi yang sangat berbeda dan kecepatan
distribusi dan eliminasi obat, satu ciri umum mereka adalah
interaksi dengan reseptor opioid mu sebagai target efektor
utama.
Penggunaan terapeutik opioid
Sebagian besar opioid adalah agonis reseptor opioid mu dan digunakan
untuk pengobatan nyeri ringan hingga berat, akut, dan kronis. Misalnya,
sekitar 80% pasien kanker pada penyakit stadium lanjut mengalami nyeri
sedang hingga parah, dan lebih dari 10 juta pasien kanker di seluruh dunia
menerima opioid. Pengaturan nyeri lain di mana opioid digunakan adalah
pada nyeri kronis non-ganas dan nyeri akut pasca operasi. Agonis metadon
dan buprenorfin juga telah memantapkan diri sebagai terapi substitusi
utama pada heroin dan ketergantungan opioid lainnya. Antagonis,
nalokson, terutama digunakan untuk pengobatan overdosis atau
keracunan opioid, sedangkan naltrexone juga digunakan sebagai
tambahan dalam pemeliharaan pantang dari opioid setelah detoksifikasi
opioid, dan dalam pengobatan ketergantungan alkohol.
Margin terapi opioid
Agonis opioid dicirikan memiliki indeks terapeutik yang sempit,
dengan toksisitas yang paling serius adalah depresi pernapasan,
yang dapat berakibat fatal. Jadi, untuk sebagian besar opioid, ada
keseimbangan regimen dosis yang baik antara mengoptimalkan
kontrol nyeri tanpa efek obat penenang / depresan pernapasan.
Oleh karena itu, ciri khas penggunaan terapeutik opioid
melibatkan pengetahuan tentang karakteristik pasien, persepsi
mereka, tingkat keparahan dan kemungkinan durasi nyeri, serta
pemilihan obat opioid dan regimen dosis. Misalnya, dalam
pengobatan pereda nyeri pasca bedah pada orang dewasa, usia
lanjut memerlukan persyaratan dosis morfin yang lebih rendah. 1 Bahkan
dalam kohort pasien yang relatif homogen, persyaratan dosis
sangat bervariasi. Misalnya, Aubrun dkk. 2 menunjukkan bahwa di
lebih dari 3.000 pasien, persyaratan dosis morfin untuk terapi
penggantian pinggul pasca operasi bervariasi hampir 40 kali lipat.
429
PRAKTEK
Variabilitas besar serupa telah dibuktikan pada pasien kanker yang
menerima morfin melalui berbagai rute. 3 Oleh karena itu, ada
variabilitas antar pasien yang luas dalam menanggapi, dan oleh
karena itu dalam persyaratan dosis untuk, opioid. Variabilitas tersebut
dikontribusikan oleh sensitivitas dan faktor nyeri yang melekat,
termasuk farmakogenetik 4 mempengaruhi farmakologi klinis dari
opioid.
VARIABILITAS INTERINDIVIDU PADA SENSITIVITAS NYERI
Banyak faktor yang dapat memengaruhi kepekaan nyeri
seseorang, termasuk fisiologi mekanisme nyeri, faktor
psikologis, budaya, dan lingkungan, dan kontribusi dari
beberapa faktor yang berinteraksi tergantung waktu pada
orang yang sama. 5 Sampai saat ini, kontribusi faktor genetik
pada manusia jarang diteliti, berbeda dengan penelitian pada
hewan. 6,7 Pada manusia, genetika nyeri lebih sulit untuk
diselidiki karena berbagai rangsangan nyeri eksperimental
berbeda dari segudang respon nyeri klinis, dan identifikasi
gen yang terlibat baru sekarang dijelaskan. Selain itu, untuk
menetapkan komponen genetik utama pada nyeri klinis tetap
sulit, sedangkan pada nyeri eksperimental, penjelasan faktor
genetik dapat lebih mudah diidentifikasi.
Perspektif ini terutama akan membahas kontribusi
farmakogenetik dan genomik dalam menanggapi obat opioid.
Namun, pemahaman tentang target nyeri, polimorfisme
genetiknya, dan respons fenotipiknya perlu dikenali.
Target nyeri dan polimorfisme genetik
Ada sejumlah besar target nyeri di mana polimorfisme genetik
dapat memengaruhi pengalaman, sensasi, dan respons perilaku
nyeri. Belfer dkk. 8 meringkas ini secara komprehensif yang
mencakup reseptor dan sintesis neurotransmitter 9 dan enzim
katabolik. Oleh karena itu, identifikasi faktor-faktor yang
berkontribusi terhadap variabilitas dalam respons terhadap
opioid juga perlu mempertimbangkan kontribusi genetik dari
variabilitas dalam persepsi nyeri dan respons perilaku, beberapa
di antaranya dijelaskan di bawah ini.
Model nyeri eksperimental. Gen subtipe reseptor vanilloid 1:
Dalam percobaan nyeri pressor dingin, Kim dkk. 10 melaporkan bahwa
pada wanita Amerika Eropa, tetapi tidak pada pria, varian homozigot
pada A1753G dari TRPV1 (saluran ion berpagar panas yang memediasi
respons neuron sensorik berdiameter kecil terhadap rangsangan
termal) memiliki waktu toleransi pressor dingin hampir dua kali lipat
lebih tinggi dibandingkan dengan gabungan heterozigot. dan
kelompok tipe liar homozigot.
Gen subtipe reseptor opioid delta 1: Studi yang sama oleh Kim dkk. 10 perbedaan. Selain itu, ketika efek pada saluran kalium
menunjukkan bahwa subjek laki-laki yang merupakan pembawa
polimorfisme nukleotida tunggal T80G heterozigot (SNP) dari OPRD1 memilikiEC 50 menurun tiga kali lipat. Namun, perlu dicatat bahwa
peringkat skala analog visual yang lebih rendah untuk nyeri pressor
dingin eksperimental dibandingkan dengan kelompok tipe liar dan
varian homozigot gabungan.
Gen reseptor melanokortin-1: Fungsi reseptor ini masih belum
jelas sehubungan dengan nyeri karena sebagian besar memengaruhi
430
pigmentasi kulit / rambut. Sejumlah SNP telah diidentifikasi yang
dapat menyebabkan hilangnya reseptor fungsional. Mogil dkk. 11 menunjukkan
bahwa subjek yang memiliki dua varian atau lebih MC1R Gen
mengalami penurunan sensitivitas yang signifikan terhadap nyeri
eksperimental arus listrik dibandingkan dengan mereka yang tidak
memiliki atau hanya satu varian.
Gen Catechol-O-methyltransferase: Zubieta dkk. 12 melaporkan
bahwa subjek homozigot untuk varian A1222G
COMT ( met158met menghasilkan aktivitas enzim yang rendah)
memiliki peringkat nyeri sensoris dan afektif yang lebih tinggi
setelah stimulus nyeri saline hipertonik dibandingkan dengan
heterozigot dan homozigot tipe liar. Pengamatan sebelumnya
tidak dibenarkan oleh Kim dkk. 10 menggunakan pressor dingin
dan nyeri panas. Selain itu, Diatchenko dkk. 13 juga tidak dapat
menunjukkan efek SNP A1222G pada sensitivitas nyeri global,
tetapi menemukan bahwa tiga haplotipe umum sangat terkait
dengan sensitivitas nyeri global, dan asosiasi terkuat untuk nyeri
termal. 14
Oleh karena itu, ada semakin banyak bukti, pada manusia, dengan
menggunakan model nyeri eksperimental, bahwa sejumlah polimorfisme gen
dapat berkontribusi terhadap variabilitas sensitivitas nyeri. Sehubungan dengan
nyeri klinis, hanya ada sedikit data. Oleh karena itu, peran faktor genetik dalam
variabilitas antar individu dalam menanggapi opioid harus mempertimbangkan
genetik dari sensitivitas nyeri; gen yang juga mempengaruhi respons opioid
seperti yang diilustrasikan di bawah ini. Namun, seseorang dapat mendekati
farmakogenetik opioid melalui pemeriksaan faktor genetik yang berkontribusi
terhadap variabilitas dalam farmakodinamik dan farmakokinetik (enzim dan
transporter) dan persyaratan dosis opioid dalam pengaturan klinis.
SITUS TARGET OPIOID
Reseptor opioid mu
Reseptor opioid mu (OPRM1; MOR) adalah target tempat
pengikatan utama untuk obat opioid. Sekitar 100 varian
dalam gen reseptor opioid mu OPRM1 telah diidentifikasi, 15
dengan lebih dari 20 menghasilkan perubahan asam amino
dan memiliki frekuensi polimorfik lebih dari 1%. 16 SNP yang
paling sering diidentifikasi adalah A118G (frekuensi alel 2-48%
tergantung etnis), menghasilkan pertukaran asam amino
pada posisi 40 dari asparagin ke aspartat, yang menyebabkan
hilangnya putatif. N- situs glikosilasi di daerah reseptor
ekstraseluler. Dalam studi asli oleh Bond
dkk., 17 ketika reseptor yang bermutasi ini ditransfeksi menjadi
sel AV12, b- afinitas endorfin 3,5 kali lipat lebih tinggi,
sedangkan afinitas opioid endogen lainnya (met- dan
leuenkephalin, endomorphin-1, -2) dan opioid eksogen
(morfin, fentanil, metadon, dan nalokson) tidak menunjukkan
berpasangan G-protein diperiksa, b- endorfin
orang lain belum dapat memastikan keuntungan fungsi ini
di baris sel yang berbeda. 18,19 Dalam studi yang lebih baru menggunakan
jaringan otak manusia dan sel CHO yang ditransfeksi, varian G menghasilkan
tingkat protein mRNA dan OPRM1 yang lebih rendah, yang menunjukkan adanya
kesalahan transkripsi. 20
VOLUME 81 NOMOR 3 | MARET 2007 | www.nature.com/cpt

Upaya telah dilakukan untuk menghubungkan asosiasi
fungsional polimorfisme reseptor A118G dan ketergantungan
obat, tanpa hasil yang konklusif. 16,21 Selain itu, ada beberapa
penelitian yang membahas konsekuensi fungsional mutasi ini
pada subjek yang sehat, dan penelitian pasien tentang
berbagai obat opioid yang diberikan.
Studi pada sukarelawan yang sehat. Dalam studi farmakogenomik
pada sukarelawan yang sehat, menggunakan ukuran pupil sebagai responnya, Lötsch
dkk. 22 menyelidiki efek morfin IV dan morfin6-glukuronida
(M6G, dosis pemuatan ditambah infus kecepatan konstan
untuk mencapai konsentrasi plasma target 25 dan
1.200 ng / ml, masing-masing). Menggunakan pemodelan
farmakokinetik-farmakodinamik, ada peningkatan M6G di
situs efektor EC 50 nilai antara tipe liar A118G (714 7 197 nmol /
l, n ¼ 6), heterozigot (1475 7 424 nmol / l,
n ¼ 5), dan varian homozigot (3140 nmol / l), sedangkan ini
tidak ditemukan dengan morfin. Namun, dalam penelitian
selanjutnya yang menggunakan metodologi serupa, efek
genotipe A118G pada M6G dikonfirmasi dan juga ditemukan
untuk morfin. 23 Dalam studi yang sama, tidak ada efek
genotipe A118G pada respons terhadap stimulasi listrik
transkutan untuk morfin dan M6G, dan pembawa alel G
kurang mual dan muntah lebih sedikit setelah M6G, tetapi
tidak dengan morfin.
Romberg dkk. 24 memberikan M6G kepada 20 subjek dan mengukur
toleransi nyeri (menggunakan stimulasi listrik), konsentrasi plasma, dan
menggunakan model farmakokinetik-farmakodinamik. Mereka melakukan
a post hoc penilaian genotipe, dan subjek dengan alel varian G memiliki a
lebih tinggi C 25 ( efek konsentrasi situs menyebabkan 25% peningkatan
arus) dibandingkan dengan tipe liar homozigot (644 versus
192 n M). Dalam studi yang dirancang serupa yang mencakup
respons ventilasi akut isocapnic, 25 mereka menunjukkan
penurunan efek maksimum M6G pada kelompok heterozigot
A118G dibandingkan dengan tipe liar homozigot, sedangkan
tidak ada efek genotipe yang ditemukan untuk respon hipoksia
akut, menunjukkan bahwa efek dari polimorfisme genetik A118G
adalah respon spesifik ( Gambar 1). Dalam jenis studi yang serupa
dengan alfentanil, Oertel dkk. 26 konsentrasi plasma yang diukur,
respons terhadap nyeri yang diinduksi secara elektrik dan kimiawi
dan depresi pernapasan (tantangan hiperkapnik dan frekuensi
pernapasan) pada 10 subjek. Berbeda dengan Romberg
dkk., 25 pembawa varian homozigot membutuhkan konsentrasi
alfentanil 2-4 kali lebih tinggi untuk menghasilkan tingkat
antinociception yang sama dan konsentrasi 10-12 kali lebih tinggi
untuk menimbulkan tingkat depresi pernapasan yang sama. Dalam
studi yang lebih baru, pada 51 subjek yang diberikan levomethadone
dosis tunggal, pembawa dari alel varian memiliki potensi miosis 1,74
kali lipat lebih rendah dibandingkan dengan non-pembawa. 27
Studi klinis. Ada beberapa penelitian yang meneliti efek
polimorfisme A118G pada kemanjuran dan / atau persyaratan
dosis opioid. Caraco dkk., 28 secara abstrak, disarankan bahwa
pada 99 pasien yang membutuhkan analgesia untuk litotripsi
gelombang kejut ekstrakorporeal untuk batu ginjal,
FARMAKOLOGI & TERAPEUTIK KLINIS | VOLUME 81 NOMOR 3 | MARET 2007
PRAKTEK
Sebuah b 1.0
1.6
OPRM1: c.118AA
Toleransi nyeri (relatif terhadap baseline)
1.5
0.8
Respon hipoksia akut
(relatif terhadap baseline)
1.4 0.6
OPRM1: c.118GA
1.3
0.4
1.2 OPRM1: c.118AA
0.2 dan
1.1 OPRM1: c.118GA
1.0 0.0
1 10
100 1.000 10.000 1 10 100 1.00010.000
Konsentrasi M6G yang stabil. (ng / ml) Konsentrasi M6G yang stabil. (ng / ml)
Gambar 1 Hubungan antara A118G SNP dari OPRM1 dan respons M6G. Pengaruh
A118G SNP dari OPRM1 spesifik untuk respons: hubungan antara konsentrasi M6G pada
kondisi-mapan dan ( Sebuah) toleransi rasa sakit atau ( b) respons ventilasi hipoksia akut. 25
mereka dengan alel varian G membutuhkan dosis alfentanil yang lebih
tinggi, memiliki skor skala analog visual yang lebih tinggi secara signifikan,
dan membutuhkan dosis analgesia tambahan yang dikendalikan oleh
pasien. Pada pasien kanker dengan morfin kronis, Klepstad dkk. 29
melaporkan bahwa empat pasien varian homozigot,
dibandingkan dengan 78 pasien tipe liar, memiliki peningkatan
kebutuhan dosis morfin oral (225 7 143 versus 97 7 89mg / hari; P. ¼ 0,006),
tetapi tidak ada hubungan gen-dosis. Pada pasien yang menjalani
pembedahan kolorektal, tidak ada efek polimorfisme A118G pada
persyaratan dosis morfin atau efek samping, tetapi ada
kecenderungan linier untuk dosis yang lebih tinggi pada mereka
yang memiliki alel varian G. 30 Responden yang rendah terhadap
morfin (2 g / hari) diidentifikasi memiliki alel varian G. 31 dan Lötsch
dkk. 32 membandingkan dua pasien gagal ginjal yang
menggunakan morfin, salah satunya memiliki varian G dan
mentoleransi morfin dengan baik dibandingkan dengan pasien
lain yang memiliki efek samping dan konsentrasi M6G plasma
yang lebih rendah, menunjukkan bahwa alel varian G merupakan
faktor pelindung terhadap toksisitas M6G. Data dari laboratorium
kami menunjukkan bahwa polimorfisme A118G tidak berdampak
pada persyaratan dosis metadon pada subjek pemeliharaan
metadon (tidak dipublikasikan).
Meskipun bukti sampai saat ini menunjukkan bahwa varian G
menghasilkan efek yang berkurang menjadi agonis opioid, hal sebaliknya
dapat terjadi pada antagonis. Subjek dengan alel varian G dan diberikan
nalokson memiliki konsentrasi kortisol plasma yang lebih tinggi. 33
Naltrexone digunakan untuk ketergantungan alkohol. Dalam analisis
farmakogenetik retrospektif dari tiga uji klinis yang berbeda, Oslin dkk. 34
menunjukkan bahwa subjek yang varian heterozigot atau homozigot
memiliki tingkat kekambuhan yang jauh lebih rendah ( P. ¼ 0,044),
waktu lebih lama untuk kembali ke peminum berat, dan dalam 12
minggu, kurang dari 20% telah kambuh dibandingkan dengan 55%
untuk kelompok tipe liar homozigot. Hasil ini perlu diverifikasi dalam
kelompok prospektif yang lebih besar.
Singkatnya, efek polimorfisme A118G menyebabkan
penurunan efek opioid (miosis, respons terhadap nyeri
eksperimental, depresi pernapasan) dan peningkatan
kebutuhan dosis opioid pada pasien; namun, ini mungkin
obat opioid dan responsnya spesifik, mungkin karena
431
PRAKTEK

variasi dalam kontribusi faktor lingkungan dan gen lain yang Sebaliknya, konsekuensi fungsional varian UGT2B7
mempengaruhi tanggapan opioid. gen kurang terdefinisi dengan baik. Bagian tinjauan ini akan
menyoroti dampak keragaman genetik dalam gen enzim
Target yang dimediasi opioid lainnya metabolisme pada konsentrasi opioid yang bersirkulasi dan
Beberapa target ini juga telah terbukti berkontribusi pada sebagai konsekuensinya, respons klinis dan terapeutik.
genetika sensitivitas nyeri (lihat bagian sebelumnya).
Dasar genetik variabilitas CYP dan UGT
COMT. Katekol- HAI- metil transferase memetabolisme Itu CYP2D6 gen sangat polimorfik, dengan 100 varian alelik
noradrenalin, adrenalin, dan dopamin, dan Rakvag dkk. 35 menunjukkan
teridentifikasi. 40 Ini, * 3– * 8 tidak berfungsi, * 9,
penurunan dosis morfin oral pada pasien kanker varian * 10, dan * 41 telah mengurangi fungsi, dan * 1, * 2, * 35, dan * 41
heterozigot untuk A1222G dari 155 7 160 hingga 95 7 99mg / dapat diduplikasi sehingga menghasilkan ekspresi CYP2D6
hari. Namun, temuan ini tidak dapat ditiru oleh Ross dkk., 36 yang fungsional yang sangat meningkat. Ada perbedaan antaretnis
tidak menemukan hubungan antara dosis morfin dan COMT genotip. yang besar dalam frekuensi alel varian ini. 41 Kombinasi alel
Namun, mereka menunjukkan bahwa pasien yang harus menentukan fenotipe CYP2D6: dua non-fungsional ¼ pemetabolisme
beralih ke opioid alternatif karena efek samping mengalami yang buruk (PM); setidaknya satu fungsi berkurang ¼
peningkatan frekuensi alel G untuk SNP C7370G ( P. ¼ 0,009). pemetabolisme perantara (IM); setidaknya satu fungsi ¼
pemetabolisme ekstensif (EM); banyak salinan dari fungsional
dan / atau alel dengan mutasi promotor 42 ¼ ultrarapid
MC1R. Mogil dkk., 11,37 menggunakan model nyeri termal lengan iskemik metabolizer (UM). Itu CYP2B6 gen juga sangat polimorfik,
menunjukkan bahwa, dengan pentazocine dan M6G, terdapat efek analgesik dengan 50 varian alel teridentifikasi. 40 The * 8, * 11, * 12, dan
yang jauh lebih besar secara signifikan pada subjek wanita dengan dua alel * 14 - * 16 varian dikaitkan dengan ekspresi atau aktivitas
varian dibandingkan dengan mereka yang memiliki alel nol atau satu. CYP2B6 yang lebih rendah. 43 Mirip dengan CYP2D6, ada
perbedaan etnis dalam frekuensi alel varian. 44 Berbeda
dengan CYP2D6, efek fungsional dari varian in vivo tidak
b- Penangkapan 2. Dalam sebuah penelitian yang melibatkan 162
dikarakterisasi dengan baik dan membutuhkan penyelidikan
pasien nyeri kanker parah, 39 di antaranya tidak dapat mentolerir lebih lanjut terutama di seluruh populasi etnis.
morfin, ada hubungan yang signifikan antara jumlah yang beralih
ke opioid alternatif dan pembawa morfin. b- arresterin 2 varian Mirip dengan CYP gen, itu UGT2B7 gen juga polimorfik,
gen ( P. Hai 0,05 38). Oleh karena itu, tampak bahwa tidak hanya meskipun kurang dari 20 varian alel telah diidentifikasi. 45 Namun,
farmakogenomik reseptor opioid mu, tetapi juga dari elemen berbeda dengan file CYP gen, itu in vitro dan in vivo signifikansi
pensinyalan intraseluler juga dapat mempengaruhi respon fungsional dari varian ini tidak didefinisikan dengan baik. 46,47
terhadap opioid.
Singkatnya, variabilitas antar individu dalam menanggapi
opioid dan persyaratan dosis dapat dipengaruhi oleh In vitro studi
polimorfisme dalam reseptor opioid mu, jalur pensinyalan, Isoform CYP450 (Tabel 1). Kodein: Diketahui dengan baik bahwa
dan gen COMT. pembentukan morfin, agonis dan analgesik opioid mu yang
manjur, dari kodein sangat rendah dalam persentase populasi
METABOLISME OPIOID pasien. Yang pertama in vitro studi untuk mengungkapkan
Variabilitas antar individu dalam respons opioid dapat kemungkinan mekanisme genetik di balik kekurangan ini
disebabkan oleh perbedaan konsentrasi obat induk atau menunjukkan peran CYP2D6 dalam kodein O-demetilasi dengan
metabolit aktifnya di tempat kerja. Selain perbedaan dalam perbedaan lebih besar dari 70 kali lipat dalam klirens intrinsik (CL int)
penyerapan dan distribusi (lihat bagian Pengangkut opioid), antara EM dan PM mikrosom hati manusia. 48 Tambahan,
metabolisme opioid juga berdampak pada konsentrasi situs Penghambatan kuat pembentukan morfin oleh kuinidin dan
aktif. Semua obat opioid dimetabolisme secara substansial, korelasi yang signifikan antara tingkat demetilasi-O kodein
terutama oleh CYP (sitokrom P. 450) dan pada tingkat yang dan dekstrometorfan substrat CYP2D6 prototipe lebih lanjut
lebih rendah oleh UDP-glucuronosyltransferases (UGTs), yang menyoroti peran CYP2D6. 48 Hasil serupa ditemukan oleh
juga terlibat dalam jalur metabolik sekunder. Meskipun Mortimer dkk., 49 yang juga menunjukkan korelasi kuat antara
CYP3A4 terlibat dalam metabolisme banyak opioid, peran kodein O-demetilasi dan konten CYP2D6 hati.
CYP2D6 yang sangat polimorfiklah yang lebih menarik secara
klinis sehubungan dengan opioid yang lebih lemah, kodein, Jenis in vitro penelitian telah diperluas untuk
dihidrokodein, oksikodon, hidrokodon, dan tramadol. 39 karena mengidentifikasi peran CYP2D6 dalam 3-O-demetilasi
pembentukan metabolit hidroksilnya yang lebih kuat (morfin, dihidrokodein, oksikodon, dan hidrokodon.
dihidromorfin, oksimorfon, dan hidromorfon), yang memiliki Dihydrocodeine: Kirkwood dkk. 50 menunjukkan 10 kali lipat
afinitas sekitar 30 kali lipat lebih tinggi untuk reseptor mu. perbedaan CL int dari dihidrokodein menjadi dihidromorfin
Selain itu, ada bukti yang lebih baru untuk CYP2B6 yang antara EM dan PM mikrosom hati manusia, dengan
memediasi metabolisme beberapa opioid, dengan perbedaan penghambatan yang signifikan oleh quinidine dan antibodi CYP2D6 pada
yang diamati antara enzim varian. Di EM, tetapi tidak pada hati PM.

432 VOLUME 81 NOMOR 3 | MARET 2007 | www.nature.com/cpt

 PRAKTEK

Tabel 1 Ringkasan in vitro studi yang menyelidiki dampak polimorfisme genetik CYP2D6 pada metabolisme opioid

HLM PK, EM versus Menyatakan

Opioid Metabolit PM Penghambatan dengan data Korelasi EM CYP Referensi

Kodein Morfin 70 kali lipat m CL int Quinidine DM O-demetilasi Dayer dkk. 48

4 kali lipat m V. maks DM O-demetilasi Mortimer dkk. 49

Konten CYP2D6

Dihydrocodeine Dihydromorphine 10 kali lipat m CL int Quinidine Kirkwood dkk. 50

Antibodi CYP2D6

Oxycodone Oxymorphone 4 10 kali lipat m CL int Quinidine Hanya CYP2D6 Rasmussen 51

Antibodi CYP2D6

Rentang 4 kali lipat Quinidine Hanya CYP2D6 Lalovic dkk. 52

CL int EM saja

Hydrocodone Hydromorphone 200 kali lipat m CL int Quinidine Hanya CYP2D6 Hutchinson dkk. 53
Antibodi CYP2D6

Tramadol HAI- demetil Quinidine DM O-demetilasi CYP2D6 4 2B6 Subrahmanyam

tramadol (M1) S- meph N- demetilase 4 2C19 dkk. 54

Metadon EDDP CYP3A4 4 2B6 Wang dan DeVane; 56

4 2D6 Kharasch dkk .; 57
Gerber dkk .; 58
Iribarne dkk .; 59
Membantu perkembangan dkk. 60

DM, dekstrometorfan; EM, pemetabolisme ekstensif; HLM, mikrosom hati manusia; CL int, izin intrinsik; PK, farmakokinetik; PM, pemetabolisme yang buruk; S-meph, Smephenytoin; V. maks, tingkat
pembentukan.

Oxycodone: Studi pada mikrosom EM dan PM telah
mengungkapkan perbedaan kinetika enzim O-demethylation dari
oxycodone menjadi oxymorphone dengan lebih dari 10 kali lipat.
perbedaan CL int, penghambatan signifikan pembentukan
oksimorfon oleh kuinidin dan antibodi CYP2D6 tertentu, dan
pembentukan oleh CYP2D6 yang diekspresikan, tetapi bukan CYP2C19
atau CYP3A4. 51 Baru-baru ini, Lalovic dkk. 52 melaporkan temuan
serupa di mikrosom dari empat hati manusia dengan hampir
variabilitas empat kali lipat di CL int untuk pembentukan oksimorfon,
penghambatan yang signifikan oleh kuinidin, dan pembentukan oleh
mengekspresikan supersom CYP2D6 * 1. Studi terakhir ini juga
menyelidiki O-demethylation dari noroxycodone menjadi
noroxymorphone, yang melibatkan CYP2D6. 52
Hydrocodone: Perbedaan kinetika enzim antara mikrosom EM
dan PM telah menunjukkan penurunan hampir 200 kali lipat
di CL int, penghambatan yang signifikan oleh quinidine dan CYP2D6
monoclonal antibody inhibitor (hanya untuk EM), dan pembentukan
dari hydromorphone hanya dengan mengekspresikan CYP2D6. 53
Hasil serupa untuk empat analgesik opioid dengan gugus
metoksil pada posisi 3 (kodein, dihidrokodein, oksikodon, dan
hidrokodon) menunjukkan peran eksklusif CYP2D6 dalam
pembentukan metabolit hidroksil yang lebih kuat (morfin,
dihidromorfin, oxymorphone, dan hidromorfon) .
Tramadol: Pembentukan file HAI- desmethyl M1
metabolit tramadol sebagian besar dimediasi oleh CYP2D6, sebagaimana
dibuktikan dengan pembentukan dengan CYP2D6 yang diekspresikan (dan
CYP2B6 dan CYP2C19 pada tingkat yang lebih rendah), korelasi yang
signifikan dengan dekstrometorfan HAI- aktivitas demetilase dan pada
tingkat yang lebih rendah dengan S- mephenytoin N- aktivitas
demetilase (CYP2B6), dan penghambatan signifikan oleh kuinidin. 54
Demetilasi-O stereoselektif dan inhibisi kuinidin juga telah
dibuktikan. 55
Metadon: Metadon mengalami banyak hal N- demetilasi yang
dimediasi oleh CYP3A4 menjadi
2-ethylidene-1,5-dimethyl-3,3diphenylpyrrolidine (EDDP); peran untuk
CYP2D6 dan CYP2B6 juga terlibat in vitro oleh beberapa
peneliti dengan satu studi melaporkan CL tertinggi int oleh
CYP2B6. 56–58 Namun, peran penting untuk CYP2D6 di
Pembentukan EDDP tetap tidak meyakinkan. 59,60
UGT. Banyak opioid mengandung gugus hidroksil pada posisi
6, dan opioid poten memiliki hidroksil pada posisi 3 dari
struktur 4,5-metoksimorfinan. 61 UGT2B7
memediasi terutama pembentukan glukuronida dari
buprenorfin, kodein, dihidrokodein, dihidromorfin,
hidromorfon, morfin (3- dan 6-), nalokson, naltrexon, dan
oxymorphone. 46,62,63 Dalam homogenat otak manusia,
pembentukan M3G dan M6G dari n M konsentrasi morfin,
serupa dengan tingkat morfin endogen yang bersirkulasi,
diamati. 64 Namun, terlepas dari peran UGT2B7 dalam
pembentukan M3G dan M6G, efek dari
UGT2B7 * 2 ( 268Y) pada in vitro morfin glukuronidasi telah
dipelajari oleh beberapa kelompok dengan konflik

FARMAKOLOGI & TERAPEUTIK KLINIS | VOLUME 81 NOMOR 3 | MARET 2007 433

PRAKTEK

Tabel 2 Ringkasan in vivo studi yang menyelidiki dampak polimorfisme genetik CYP2D6 pada farmakokinetik dan farmakodinamik opioid

Korelasi
Opioid PM versus EM Pengaruh quinidine data Referensi

Farmakokinetik

Kodein Tidak ada morfin plasma yang terdeteksi 5 Sindrup dkk. 72

kali lipat k morfin, 13 kali lipat k M3G 13 kali DB MR Yue dkk. 73

lipat k M6G

13 kali lipat k morfin DM MR Chen dkk. 74

4 8 kali lipat k morfin, 9 kali lipat k M3G Chen dkk. 75

4 14 kali lipat k M6G

4 25 kali lipat k gabungan M, M3G, M6G DB MR Yue dkk. 76

Oxycodone 50% k plasma AUC oxymorphone 5 Heiskanen dkk. 83

Hydrocodone 5 hingga 10 kali lipat k hydromorphone kali lipat k CL ke hydromorphone DM MR Otton dkk. 84

Dihydrocodeine 6 kali lipat k dihidromorfin S MR Fromm dkk. 85

Tramadol k Plasma C maks / AUC untuk M1 Poulsen dkk .; 86 Borlak dkk .; 87

Fliegert dkk .; 88 Slanar dkk .; 89
Slanar dkk .; 90

S MR Pedersen dkk. 91

Metadon m Plasma (( R) - dan ( S)) Eap dkk. 94

2 Izin lisan Coller dkk. 95

Farmakodinamik

Kodein k Analgesia terhadap LS 2 Analgesia terhadap LS Sindrup dkk .; 72 Sindrup dkk. 99

k Analgesia untuk ES k Analgesia terhadap ES di EM Desmeules dkk. 101

k Analgesia untuk CP Poulsen dkk .; 103 Eckhardt

dkk. 104

m PCA Persson dkk. 107

2 Peringkat nyeri Williams dkk .; 77 Poulsen

dkk. 108

k Miosis pupil, efek pernapasan dan Caraco dkk. 114

psikomotorik

SORE 2, EM m waktu transit orocecal Mikus dkk. 115

EM 2 waktu transit orocecal Hasselstrom dkk. 116

2 Efek samping (sedasi, sakit kepala, pusing, Eckhardt dkk. 104

mulut kering)

Tramadol m Analgesia untuk ES Enggaard dkk. 102

k Analgesia untuk CP Enggaard dkk. 102

m Non-responden, obat penyelamat, dosis Stamer dkk. 110

pemuatan untuk analgesia pasca operasi

k Miosis pupil Fliegert dkk .; 88 Slanar dkk .; 89

Slanar dkk. 90

Oxycodone m Dosis dan penyelamatan opioid, k kontrol nyeri Maddocks dkk. 109

CP, pressor dingin; DB, debrisoquine; DM, dekstrometorfan; EM, pemetabolisme ekstensif; ES, stimulasi listrik; LS, stimulasi laser; M3G, morfin-3-glukuronida; M6G, morfin-6-glukuronida; MR, rasio
metabolik; PM, pemetabolisme yang buruk; S dengan aksen sparteine.

hasil yang diperoleh. 47,65 Opioid mengikat residu asam amino
84–118 dari UGT2B7, menunjukkan bahwa * 2 varian mungkin
tidak mengubah pengikatan dan fungsi. 66
In vivo studi farmakokinetik (Tabel 2)
Kodein. Perbedaan substansial antar individu dalam kemampuan untuk
membentuk morfin dari kodein pertama kali dilaporkan pada tahun 1978 ketika
sebuah penelitian pada 12 subjek laki-laki menunjukkan hasil 120 kali lipat.
kisaran di area plasma morfin di bawah kurva waktu
konsentrasi (AUCs) setelah konsumsi kombinasi
aspirin-kodein (30mg). 67 Variabilitas dalam farmakokinetik
kodein dan kurangnya pembentukan morfin kemudian
diamati oleh orang lain. 68–71
Hubungan antara kurangnya konsentrasi morfin plasma yang
hampir tidak memenuhi syarat dan defisiensi CYP2D6 dilaporkan
oleh Sindrup dkk. 72 setelah kodein (75mg) administrasi-

434 VOLUME 81 NOMOR 3 | MARET 2007 | www.nature.com/cpt


radiasi pada pukul 12 siang, sedangkan 10 dari 12 EM memiliki
konsentrasi morfin plasma yang dapat dideteksi. Lainnya lebih
luas in vivo studi yang bertujuan untuk lebih mengkarakterisasi
perbedaan antara CYP2D6 EM dan PM, dengan sejumlah studi
yang menyelidiki perbedaan farmakokinetik kodein dan
metabolitnya antara subjek yang difenotipe sehubungan dengan
aktivitas CYP2D6, dengan dan tanpa kehadiran kuinidin inhibitor
CYP2D6. Semua bukti mendukung peran utama CYP2D6 dalam
memediasi O-demetilasi kodein menjadi morfin. Yue
dkk. 73 diamati 4 lima kali lipat lebih sedikit ekskresi morfin, M3G, dan
M6G pada pukul 18:00 dibandingkan dengan 114 EM yang mengikuti
kodein 25mg. Chen dkk. 74 melaporkan hasil yang sama dalam dua
penelitian dengan hanya 0,3% dari dosis yang dipulihkan sebagai
morfin pada tiga PM dibandingkan dengan 4% pada tujuh EM, dan
penurunan 17 kali lipat dalam pembersihan parsial kodein menjadi
morfin pada PM dibandingkan dengan tujuh EM. 75 Yue dkk. 76 juga
memasukkan UM dalam perbandingannya, melaporkan bahwa hanya
0,34% dosis yang ditemukan sebagai metabolit O-demetilasi morfin,
M3G, M6G, dan normorfin pada pukul 18:00 dibandingkan dengan
8,7% pada 114 EM dan 15,3% pada 24 UM. Williams dkk. 77 menyelidiki
efek farmakogenetik CYP2D6 pada metabolisme kodein pada
anak-anak, dengan 36% (PM, IM / PM, dan IM) tidak memiliki morfin
yang terdeteksi. 77
Selain data ekskresi dan plasma, beberapa penelitian ini
juga melaporkan data korelasi antara kodein Odemetilasi dan
fenotipe CYP2D6 (debrisoquine atau dextromethorphan MR). 73,74
Faktanya, jenis investigasi ini mengungkapkan indikasi
pertama dari fenomena yang kemudian diidentifikasi sebagai
efek dosis-gen pada aktivitas metabolik CYP2D6 ketika kisaran
aktivitas kodein O-demetilasi di EM berkorelasi dengan
fenotipe. 76 Pengamatan identik dilaporkan dalam kelompok
yang lebih kecil dari subjek dengan korelasi antara aktivitas
kodein O-demetilasi dan MR dekstrometorfan pada lima EM
dan lima PM. 78
Selain perbedaan dalam metabolisme kodein antara EM dan
PM, perbedaan antara EM dari etnis yang berbeda juga telah
disorot dengan EM Cina dilaporkan memiliki tingkat demetilasi
O-kodein yang lebih rendah bila dibandingkan dengan EM
Kaukasia. 79,80 karena frekuensi yang jauh lebih tinggi (50%) dari * 10
( fungsi berkurang) alel dalam bahasa Cina. 41 Ini mungkin
menunjukkan bahwa orang Cina mungkin mengalami lebih
sedikit analgesia dari kodein karena pembentukan morfin yang
lebih sedikit.
Baru-baru ini, perbedaan farmakokinetik kodein dan
morfin antara 11 EM dan 12 UM telah disorot dengan AUC
morfin plasma yang jauh lebih tinggi di UM dibandingkan
dengan EM, dan akibatnya proporsi UM yang mengalami
sedasi lebih tinggi. 81
Oxycodone. CYP2D6 dimediasi O-demethylation menjadi oxymorphone telah
dilaporkan mencapai 11% dari dosis oxycodone. 82 Selain itu, pengobatan
awal dengan quinidine menghasilkan penurunan AUC plasma
oxymorphone sebesar 50%. 83
Hydrocodone. Konsentrasi hidromorphone plasma lima sampai 10
kali lipat lebih tinggi telah dilaporkan pada EM dibandingkan
FARMAKOLOGI & TERAPEUTIK KLINIS | VOLUME 81 NOMOR 3 | MARET 2007
PRAKTEK
dengan PM setelah pemberian hidrokodon. 84 Studi ini juga
melaporkan penurunan dalam klirens parsial menjadi
hydromorphone setelah pretreatment quinidine di EM, dari
28,1% hingga 5,0%, mirip dengan 3,4% yang diamati pada PM,
dan korelasi antara pembentukan hidromorfon dan aktivitas
CYP2D6.
Dihydrocodeine. Perbandingan antara EM dan PM telah menunjukkan
pemulihan dihidromorfin dalam PM secara signifikan lebih rendah
daripada EM, dan korelasi yang signifikan antara dihidrokodein
O-demetilasi dan aktivitas CYP2D6. 85
Tramadol. Menurunkan plasma secara signifikan C maks ( konsentrasi plasma
puncak) dan AUC untuk HAI- demethyltramadol (M1) masuk
PM dibandingkan dengan EM homozigot dan heterozigot
telah dilaporkan. 86–90 Baru-baru ini, ada saran bahwa tramadol
dapat digunakan sebagai probe baru untuk fenotipe karena
hubungannya dengan MR sparteine, 91
sedangkan ada juga korelasi yang dilaporkan antara tramadol
MR dan jumlah fungsional CYP2D6
alel dalam studi post-mortem. 92 Selain itu, paroxetine
(CYP2D6 inhibitor) secara signifikan menghambat ( þ) - dan ()
metabolisme tramadol antara 32% dan 37%. 93
Metadon. CYP2D6 variabilitas genetik juga telah dilaporkan untuk menjelaskan
beberapa variabilitas antar individu dalam konsentrasi kondisi-mapan ( R) - dan ( S)
- metadon, dengan perbedaan yang signifikan antara UM dan PM. 94 Yang
penting, ini mungkin berdampak pada keberhasilan pengobatan
ketergantungan opioid pada individu ini, karena keberhasilan pengobatan
bervariasi antara 40% (UM) dan 72% (PM). 94 Data dari laboratorium kami gagal
untuk mengkonfirmasi pengamatan ini, dengan tidak ada perbedaan signifikan
yang diamati pada jarak mulut ( R) -, (S) -, atau racemicmethadone antara EM, IM,
dan PM. 95 Meskipun demikian, komplikasi lebih lanjut dapat dihadapi dengan
pengobatan metadon sebagai variabilitas genetik CYP2B6 pengaruh ( S) -, dan
pada tingkat yang lebih rendah, plasma ( R) - konsentrasi metadon, dengan pasien
yang membawa * 6 varian alelik yang menampilkan konsentrasi palung dua kali
lipat lebih tinggi dibandingkan dengan non-operator. 96 Selain itu, data
penghambatan menunjukkan bahwa mungkin ada beberapa stereoselektivitas
yang memengaruhi konsentrasi metadon plasma, sebagaimana dibuktikan oleh
fluoxetine (penghambat CYP2D6) yang hanya meningkat ( R) - metadon, 97 dan
paroxetine (CYP2D6
inhibitor) meningkatkan kondisi mapan ( R) -, (S) -, dan ( R, S) -
metadon dalam EM genotipe, tetapi hanya meningkat ( S) -
metadon di PM. 98
In vivo studi farmakodinamik (Tabel 2) Analgesia nyeri eksperimental. Stimulasi
laser: Sindrup
dkk. 72 menunjukkan bahwa 12 CYP2D6 PM, yang tidak
memiliki morfin plasma yang terdeteksi setelah kodein 75mg,
tidak mengalami analgesia apa pun yang dibuktikan dengan
ambang nyeri yang tidak berubah; Namun, ada korelasi yang
signifikan antara peningkatan ambang nyeri dan konsentrasi
morfin plasma pada 10 dari 12 EM. Penyelidik ini nanti
435
PRAKTEK
melaporkan bahwa pengobatan awal dengan quinidine di 16 EM tidak mencegah
analgesia kodein. 99 Ini mungkin menunjukkan ketidakmampuan quinidine untuk
menghambat pembentukan morfin sistem saraf pusat (SSP), karena ekspresi
CYP2D6 ditemukan di otak; 100 namun, konsekuensi fungsional dari ekspresi ini
sehubungan dengan metabolisme masih belum diketahui.
Stimulasi listrik: Dalam tujuh EM dan satu PM di mana
analgesia kodein diselidiki dengan dan tanpa pemberian
bersama kuinidin, PM dan EM dengan kuinidin membentuk
sedikit atau tanpa morfin dan tidak memiliki analgesia
terhadap stimulasi listrik. 101 Sebaliknya, pemberian tramadol
menghasilkan beberapa analgesia untuk PM tetapi tidak
berpengaruh pada EM. 102
Pressor dingin: Hanya EM yang mengalami analgesia kodein yang
dibuktikan dengan penurunan nyeri yang signifikan. 103.104 SEBUAH
Studi pemodelan farmakokinetik-farmakodinamik yang menyelidiki
analgesia setelah dihidrokodein pada subjek sehat menunjukkan
bahwa jangka waktu analgesia dikaitkan dengan konsentrasi
dihidrokodein plasma dan bukan konsentrasi dihidromorfin, yang
menunjukkan bahwa aktivitas CYP2D6 mungkin tidak berdampak
besar pada analgesia. 105 Oleh karena itu, meskipun dihidromorfin
memiliki afinitas yang jauh lebih besar untuk reseptor opioid mu, 105.106
pembentukan metabolit ini mungkin tidak diperlukan untuk
analgesia. Sebaliknya, studi dengan tramadol mengungkapkan bahwa
EM mengalami penurunan intensitas nyeri, yang berkorelasi dengan
AUC plasma M1, sedangkan PM tidak mengalami analgesia. 102 Studi
lain dengan tramadol, yang diberikan bersamaan dengan paroxetine
(penghambat CYP2D6), melaporkan penurunan analgesia hingga tes
nyeri (toleransi tekanan dan nyeri pressor dingin). 93 Menariknya,
tingkat analgesia tramadol tampaknya tergantung pada jenis nyeri
eksperimental yang digunakan. Misalnya, EM melaporkan
peningkatan yang signifikan dalam toleransi terhadap tekanan dan
nyeri pressor dingin; Namun, pada PM, peningkatan yang signifikan
hanya ditemukan untuk toleransi nyeri tekanan. 86 Meskipun demikian,
untuk semua tes dalam penelitian ini, EM mengalami analgesia yang
lebih besar daripada PM.
Analgesia hingga nyeri klinis. Perbedaan kodein
Metabolisme antara EM dan PM telah terbukti berdampak pada
analgesia yang dikendalikan pasien sehingga PM menerima lebih
banyak dosis kodein sebelum meninggalkan penelitian karena
samping kodein (termasuk sedasi, sakit kepala, pusing,
analgesia yang tidak adekuat dibandingkan dengan kelompok EM. 107 Sebaliknya,
studi analgesia kodein pasca operasi di 66 EM dan delapan malam
tidak mengungkapkan perbedaan antara kelompok dalam peringkat
nyeri, dengan tingkat morfin terdeteksi rendah pada kedua kelompok. 108
Demikian pula, sebuah penelitian pada anak-anak mengungkapkan
tidak ada perbedaan dalam skor nyeri atau kebutuhan analgesia
penyelamat setelah pemberian kodein antara EM genotipik, IM, IM /
PM, dan PM. 77 Belum ada uji coba prospektif formal untuk
memastikan bahwa PM tidak mendapatkan analgesia dengan kodein.
Dalam sebuah studi pada pasien perawatan paliatif yang
dialihkan dari morfin ke oksikodon untuk delirium, PM tunggal
dalam kelompok 12 membutuhkan dosis oksikodon tertinggi
memiliki kontrol nyeri paling buruk dan membutuhkan jumlah
dosis opioid penyelamat terbesar. 109
436
Dalam uji coba tramadol di 241 EM dan 30 PM untuk analgesia
pasca operasi, dilaporkan bahwa 47% PM versus 22% EM adalah
non-penanggap; 43% PM versus 22% EM membutuhkan
pengobatan penyelamatan; dan dosis pemuatan 1,4 kali lipat
lebih tinggi digunakan pada PM versus EM. 110
Tampaknya tidak ada efek UGT2B7 * 2 ( H268Y),
UGT1A1 * 28 atau berbagai varian haplotipe pada M3G / morfin
plasma, M6G / morfin, atau M3G / M6G pada pasien kanker yang
menerima morfin kronis. 111.112 Sebaliknya, pada kelompok pasien
lain yang menerima morfin melalui analgesia yang dikontrol
pasien, konsentrasi M3G dan M6G plasma lebih tinggi, dan
konsentrasi morfin lebih rendah pada pasien yang membawa dua
salinan * 2 varian dibandingkan dengan pasien dengan urutan
tipe liar. 113 Namun baru-baru ini, sebuah studi menyelidiki
dampak dari UGT2B7 * 2 varian pada respons morfin pasca
operasi menunjukkan tidak ada perbedaan dalam dosis kumulatif
morfin selama 24 jam antara pasien yang membawa varian
dibandingkan dengan alel tipe liar. 30
Oleh karena itu, in vivo Data hingga saat ini menunjukkan bahwa
dampak polimorfisme genetik ini pada analgesia morfin kecil dan
secara klinis tidak penting.
Efek opioid selain analgesia. Caraco dkk. 114 ob-
memberikan efek pernapasan, psikomotor, dan pupil kodein
yang jauh lebih besar dalam 10 EM dibandingkan dengan
enam PM, yang berkurang dengan pretreatment quinidine.
Kelompok lain untuk mempelajari efek pupil termasuk
laporan dalam empat subjek sehat yang diberikan oksikodon,
di mana jangka waktu efeknya bergantung pada konsentrasi
oksikodon plasma saja. 82 Sebaliknya, formasi HAI- demethyltramadol
(M1) sangat terkait dengan respon pupil, dengan hanya EM
yang mengalami perubahan diameter. 88
Dalam studinya, Slanar dkk. 89,90 melaporkan tanggapan yang
sama dan menambahkan bahwa efek maksimal diamati tercepat
pada EM homozigot (4 jam pasca-dosis), diikuti oleh EM
heterozigot (12 jam pasca-dosis), dan PM dengan efek terendah.
Sebuah studi di lima EM dan lima PM mengungkapkan bahwa
administrasi kodein secara signifikan meningkatkan waktu transit orocecal
hanya di EM dan bukan PM. 115 Namun, studi serupa mengungkapkan tidak
ada peningkatan EM. 116
Eckhardt dkk. 104 tidak mengamati adanya perbedaan efek
pruritus, dan mulut kering) antara EM dan PM. Begitu pula
dengan Heiskanen dkk. 83 tidak melaporkan adanya perubahan
dalam efek samping (termasuk kantuk) oxycodone oral pada
subjek sehat yang diobati dengan quinidine meskipun
konsentrasi oxymorphone plasma turun 50 kali lipat. Namun,
ada laporan kasus baru-baru ini tentang PM yang tidak dapat
mentolerir kodein dan oksikodon karena efek samping (mual,
muntah), yang menerima analgesia yang lebih baik setelah
beralih ke hidrokodon. 117 Beberapa laporan kasus juga
mengomentari dampak klinis kodein di CYP2D6 UM terutama
karena sejumlah besar morfin yang dibentuk oleh pasien ini. 118–120
Efek kejiwaan merugikan lainnya (kecemasan, '' di luar kendali
'') telah dilaporkan di dua UM setelah oksikodon dan
hidrokodon. 121
VOLUME 81 NOMOR 3 | MARET 2007 | www.nature.com/cpt

Sejalan dengan pengamatan bahwa EM Cina memiliki klirens
kodein yang lebih rendah dibandingkan dengan EM Kaukasia,
perbedaan antaretnis dalam farmakodinamik kodein juga telah
dilaporkan sehingga kuinidin mengurangi ventilasi, fungsi
psikomotor, dan diameter pupil sebagai respons terhadap kodein
hanya pada orang Kaukasia, dan tidak Mata pelajaran bahasa Cina. 80
Singkatnya, polimorfisme genetik berdampak pada
ekspresi dan fungsi sejumlah enzim pemetabolisme obat.
Namun, berkaitan dengan pengaruh respons klinis opioid
secara keseluruhan, yang paling penting adalah polimorfisme
genetik CYP2D6, meskipun dalam banyak kasus, studi formal
analgesia klinis belum dilakukan. Lebih lanjut, bukti terbaru
menyoroti tantangan yang dihadapi dalam mendapatkan
analgesia yang adekuat tanpa terjadinya efek samping, tidak
hanya pada PM, tetapi juga UM.
PENGANGKUT OPIOID
Pengangkut obat adalah protein struktural penting yang dapat
memengaruhi absorpsi, distribusi, dan eliminasi opioid. Dalam saluran
pencernaan dan hepatosit, mereka memiliki kemampuan untuk
mempengaruhi ketersediaan hayati opioid yang diberikan secara oral
dengan membatasi atau memfasilitasi absorpsi usus dan memfasilitasi
eliminasi bilier presistemik. 122.123 Aktivitas mereka di hati, ginjal, dan usus
kecil masing-masing dapat memainkan peran penting dalam pembersihan
hepatobilier, ginjal, dan usus, dari opioid dan metabolitnya. 124.125 Akhirnya,
lokalisasinya di berbagai organ dan di tempat penghalang penting seperti
sawar darah-otak, sawar cairan darah-serebrospinal, testis dan plasenta,
dapat mengubah distribusi opioid ke dalam kompartemen tubuh dan
jaringan yang berbeda. Secara khusus, ekspresi transporter pada sawar
darah-otak memiliki potensi untuk secara signifikan mempengaruhi
kemanjuran klinis dan keamanan opioid, yang tempat kerja utamanya
terletak di dalam SSP.
Baik efek dan sistem pembawa serapan telah terlibat dalam
pengangkutan obat opioid dan peptida opioid, dengan beberapa
transporter sering berfungsi bersama untuk memfasilitasi
transfer substrat yang efisien melintasi membran biologis. Dua
keluarga utama pengangkut obat yang relevan dengan
farmakokinetik opioid adalah superfamili pengangkut efek kaset
pengikat ATP (ABC), dan superfamili pembawa zat terlarut (SLC)
dari transporter influks.
Pengangkut limbah ABC — ABCB1 (P-glikoprotein)
Superfamili ABC pengangkut efuks terdiri dari hampir 50
anggota manusia yang diketahui dibagi menjadi tujuh
sub-famili. Pengangkut ABC yang paling berkarakteristik
adalah pengangkut efek ABCB1 (MDR1, P-glikoprotein (P-gp)).
P-gp memiliki distribusi jaringan yang luas dan sangat terlihat
pada banyak membran sel epitel apikal, tetapi juga pada sel
endotel kapiler dari sawar darah-otak dan sawar cairan
darah-serebrospinal. 126 Namun, meskipun P-gp memiliki
kemampuan untuk memengaruhi absorpsi dan eliminasi
obat, aktivitas P-gp dalam menentukan keterpaparan SSP
mungkin sangat penting untuk substrat dengan lokasi kerja
SSP. 127.128
FARMAKOLOGI & TERAPEUTIK KLINIS | VOLUME 81 NOMOR 3 | MARET 2007
PRAKTEK
Banyak opioid telah diidentifikasi sebagai substrat P-gp
menggunakan keduanya in vitro 129 dan hewan in vivo teknik
menggunakan inhibitor Pgp 130 atau Mdr1a tikus knockout gen (KO) 131
( Tabel 3). Memang, morfin, metadon, loperamida, dan fentanil
semuanya telah dikonfirmasi sebagai substrat P-gp. 132–137
P-gp juga telah terlibat dalam pengangkutan sejumlah
peptida opioid endogen dan sintetik 138 ( Tabel 3).
In vitro dan penelitian hewan telah diidentifikasi b- endorfin, 139
[ D- Pen2, D- Pen5] -enkephalin (DPDPE), 131.139–141 deltorphin.dll
II, 131 dan DAMGO (Tyr-D-Ala-Gly- (Me) Phe-GIy-ol) 139.142
sebagai substrat P-gp.
Meski ada yang luas in vitro dan hewan in vivo
bukti pengangkutan P-gp dari obat opioid dan peptida, tetap
harus hati-hati dalam mengekstrapolasi temuan ini ke
manusia.
Farmakogenetika. Pengangkutan substrat opioid oleh Pgp
merupakan pertimbangan penting dalam studi
farmakogenetik opioid karena variabilitas interindividual yang
signifikan diamati pada ekspresi dan fungsi P-gp. Misalnya
liver ABCB1 Ekspresi mRNA pada subjek sehat bervariasi 200
kali lipat, dengan variabilitas 20 hingga 50 kali lipat dalam
level protein. 143.144 Demikian pula, ada dua variabilitas 10 kali
lipat dalam ekspresi protein P-gp usus. 145
Sumber yang mungkin untuk variasi ini terletak pada
polimorfisme genetik yang terjadi secara alami dari ABCB1 gen.
Memang, itu ABCB1 pengkodean gen P-gp sangat polimorfik,
dengan lebih dari 100 SNP yang sebelumnya telah diidentifikasi,
masing-masing memiliki potensi untuk mempengaruhi ekspresi
dan / atau fungsi transporter. Lokasi dan frekuensi yang paling
umum ABCB1 SNP telah dibahas dalam tinjauan terbaru oleh Curb 146
dan Cascorbi. 147
C3435T SNP: Yang paling banyak diteliti dari yang umum
ABCB1 polimorfisme genetik adalah non-sinonim ekson 26
SNP, C3435T, yang diamati dengan frekuensi 50-60% di
Kaukasia, 40-50% di Asia, dan 10-30% di Afrika. 146–148 Di
Kaukasia, penyelidikan pada subjek sehat telah
mengungkapkan bahwa varian alel T dikaitkan dengan
penurunan mRNA dan ekspresi protein di ginjal. 149 limfosit, 150 hepatosit,
151 plasenta, 152 dan duodenum. 153 Namun, penelitian lain telah
melaporkan tidak ada efek yang signifikan dari varian 3435T
pada ekspresi di jaringan ini, 144.154–156 dan pengaruh 3435 SNP
pada ekspresi P-gp pada sawar darah-otak masih harus
diselidiki. Meski begitu, Wang dkk. 157 memberikan bukti kuat
bahwa 3435 SNP dapat mengubah stabilitas ABCB1
mRNA, mengungkapkan bahwa alel varian 3435T dikaitkan
dengan tingkat mRNA yang lebih rendah sebagai hasil dari
efek pada struktur sekunder mRNA. Sampai saat ini, tidak in
vitro uji efek fungsional dari 3435 SNP pada transpor opioid
telah dilakukan.
In vivo penelitian manusia juga telah menghasilkan hasil yang
bertentangan mengenai konsekuensi fungsional dari 3435 SNP,
bahkan untuk digoksin substrat P-gp prototipe. 158 Dalam kasus
opioid, penelitian pada subjek sehat yang menyelidiki
farmakokinetik plasma dan depresi miotik atau pernapasan.
437
PRAKTEK

Tabel 3 Opioid yang diidentifikasi sebagai substrat atau non-substrat dari pengangkut limbah ABCB1 manusia yang menggunakan in vitro atau hewan pengerat in vivo
teknik

Hewan pengerat in vivo efek Hewan pengerat in vivo efek dari

Paradigma eksperimental In vitro penyerapan / transportasi penghambatan P-gp Mdr1a KO gen

Obat opioid

Morfin Substrat Substrat Substrat

Metadon Substrat Substrat Substrat

Loperamide Substrat Substrat Substrat

Fentanyl Substrat Substrat Substrat

Hydrocodone - Substrat -
Pentazocine Substrat Substrat -
Asimadoline - Substrat Substrat

Bremazocine - - Substrat

Naltrindole - - Substrat

M6G Substrat Substrat Non-substrat

Meperidine Substrat - Non-substrat

Oxycodone - Non-substrat -

Peptida opioid

b- Endorphin - Substrat -
DPDPE - Substrat Substrat

Deltorphin II - - Substrat

DAMGO Substrat - -
Endomorphin-1 - - Non-substrat

Endomorphin-2 - - Non-substrat

Met-enkephalin - - Non-substrat

TYR-MIF-1 - - Non-substrat

DPDPE, [ D- Pen2, D- Pen5] -enkephalin; M6G, morfin-6-glukuronida.

efek sive loperamide oral tidak menemukan hubungan yang
signifikan dengan ABCB1 3435 varian. 159.160 Namun, Skarke
dkk. 159 menemukan hubungan yang signifikan antara 3435
genotipe dan tingkat efek miotik loperamide setelah
penghambatan P-gp oleh quinidine. Oleh karena itu, karena
efisiensi tinggi pengangkutan P-gp loperamide, SNP 3435
mungkin hanya penting dalam menentukan distribusi otak
loperamide ketika aktivitas P-gp juga terganggu oleh inhibitor
P-gp, misalnya, dalam kasus obat- interaksi obat. Sebagai
alternatif, miosis sebagai ukuran farmakodinamik mungkin
tidak cukup sensitif untuk mendeteksi perubahan kecil pada
efek SSP opioid karena farmakogenetik. Dengan demikian,
tindakan alternatif seperti saccades 161 Seharusnya
dipertimbangkan.
Ada bukti bahwa distribusi morfin di otak, yang diangkut oleh P-gp
dengan efisiensi yang lebih rendah dibandingkan loperamide, dapat
dipengaruhi oleh 3435 genotipe. Pemodelan farmakokinetik morfin dalam
plasma dan cairan serebrospinal mengungkapkan hubungan yang
signifikan antara genotipe mutan homozigot dan peningkatan konsentrasi
cairan serebrospinal morfin. 162 Namun, signifikansi klinis dari efek ini
masih kurang jelas. Coulbault dkk. 30 menemukan bahwa tidak ada
hubungan yang signifikan antara 3435
SNP dan persyaratan dosis morfin pasca operasi pada pasien
operasi, sedangkan ada tren penurunan kebutuhan
pengobatan antiemetik di antara pasien tipe liar homozigot,
yang tidak signifikan. Kurangnya hubungan yang signifikan
antara 3435 SNP dan efek miotik opioid pada sukarelawan
yang sehat juga telah dilaporkan untuk enansiomer aktif
metadon. 27
Haplotipe: Ada banyak SNP yang diamati di
ABCB1 gen, dengan ketidakseimbangan hubungan yang
signifikan dilaporkan di seluruh ABCB1 gen. 163.164 Oleh karena itu,
jelas bahwa pertimbangan efek ABCB1 haplotipe, sebagai
pengganti SNP individu, lebih mungkin memprediksi ekspresi dan
fungsi P-gp secara akurat. 165 Misalnya, meskipun Skarke
dkk. 159 menemukan bahwa absorpsi dan efek SSP dari loperamide
oral tidak berhubungan secara signifikan dengan ABCB1
3435 varian (lihat di atas), penyelidikan haplotipe yang dibentuk oleh
2677 dan 3435 SNP mengungkapkan bahwa subjek membawa
ABCB1 haplotipe G2677 / T3435 memiliki konsentrasi loperamide
plasma yang jauh lebih tinggi daripada non-pembawa. Demikian pula
untuk morfin, Coulbault dkk. 30 menemukan bahwa ABCB1
Diplotipe GG2677 / CC3435 adalah prediktor yang lebih baik untuk efek
samping morfin (antiemetik untuk mual dan muntah pasca operasi)
daripada salah satu dari dua SNP yang dianalisis secara terpisah.

438 VOLUME 81 NOMOR 3 | MARET 2007 | www.nature.com/cpt

 PRAKTEK

Namun, baik 2677 dan 3435 berada dalam investigasi ABCB1 farmakogenetik. 148.167.168 SEBUAH
ketidakseimbangan hubungan yang kuat dengan exon 12 sejumlah besar modulator diet dan xenobiotik, termasuk sejumlah opioid, 129.169.170
SNP, C1236T, dan sementara ketiga lokus ini ABCB1 diketahui menghambat dan / atau menginduksi P-gp, dan dengan
haplotipe yang diamati pada Kaukasia, 60 haplotipe demikian mungkin juga merupakan faktor variabel penting saat menilai
tambahan yang lebih jarang juga telah diidentifikasi. 163.164 Denganperan farmakogenetik P-gp dalam kerja opioid. 171.172 Akhirnya, keberadaan
demikian, haplotipe yang melampaui 2677 dan 3435 SNP beberapa transporter (penyerapan dan efluuks) untuk satu opioid juga

cenderung terbukti lebih informatif. Untuk mendukung ini,
studi terbaru dilakukan di laboratorium kami dan oleh Lötsch
dkk., 27 menggunakan konstruksi haplotipe yang berbeda, telah
mencapai kesimpulan yang berbeda mengenai pengaruhnya
terhadap respons klinis terhadap metadon. Lötsch dan rekan
kerjanya menyelidiki ABCB1 haplotipe berdasarkan SNP 2677 dan
3435 saja, dan tidak menemukan hubungan yang signifikan
dengan efek miotik ( R) - metadon pada subjek sehat setelah dosis transporter efek ABCC, ABCC1 (protein terkait resistensi
levomethadone tunggal. Sebaliknya, kami menyelidiki
persyaratan dosis pemeliharaan metadon dan digunakan ABCB1
haplotipe dibangun dari tiga SNP tambahan di posisi 61, 1199,
dan 1236, serta lokus 2677 dan 3435. 166 Dengan menggunakan
konstruksi ini, ditemukan bahwa subjek homozigot untuk
haplotipe tipe liar (A61 / G1199 / C1236 / G2677 / C3435)
membutuhkan dosis metadon hampir 1,7- dan 1,8 kali lipat lebih
tinggi daripada heterozigot dan non-pembawa, masing-masing ( Gambar
2a). Selain itu, pembawa haplotipe AGCTT membutuhkan dosis
1,6 kali lipat lebih rendah dibandingkan dengan non-pembawa ( Gambar
2b). Meskipun ada kemungkinan bahwa perbedaan antara
penelitian ini dapat disebabkan oleh perbedaan antara formulasi
metadon yang diberikan (rasemat versus ( R) - metadon) atau
paparan opioid sebelumnya (tergantung opioid versus subjek
sehat), analisis terpisah dari haplotipe 2677/3435 dalam
penelitian kami juga mengungkapkan tidak ada efek signifikan
pada persyaratan dosis metadon (data tidak dipublikasikan).
Karena itu, hasil sebelumnya ABCB1 studi farmakogenetik
menunjukkan bahwa meskipun polimorfisme pada posisi 2677
dan 3435 mungkin merupakan SNP utama yang menentukan
variasi dalam transpor opioid, mengontrol efek umum lainnya.
ABCB1 polimorfisme sangat penting. Selain itu, pengaruh
perbedaan etnis ABCB1 SNP dan haplotipe juga telah diamati
dan perlu dipertimbangkan dalam setiap
Sebuah
120 * *
Dosis metadon (mg / hari)
merupakan faktor perancu potensial, terutama jika transporter lain juga
menunjukkan polimorfisme genetik. 138.173
Pengangkut limbah ABC - ABCC (protein terkait
resistensi multidrug)
Dari protein terkait resistensi multidrug dalam keluarga
multidrug 1), ABCC2 (protein terkait resistensi multidrug 2),
dan ABCC3 (protein terkait resistensi multidrug 3) adalah
yang paling mungkin terlibat dalam transportasi opioid.
ABCC2 dan ABCC3 menampilkan ekspresi apikal dan
basolateral spesifik, masing-masing, di otak (hanya ABCC2),
hati, usus, ginjal, dan plasenta, sedangkan ABCC1
diekspresikan di mana-mana. 174–176 Langsung
bukti pengangkutan opioid ABCC hanya tersedia untuk
peptida DPDPE, dengan percobaan pada hati tikus beraroma
terisolasi, menunjukkan bahwa Mrp2 (ABCC2) adalah
mekanisme utama ekskresi bilier DPDPE. 177 Namun, ada bukti
tidak langsung untuk pengangkutan morfin oleh ABCC, 178
serta peptida opioid, endomorphin-1, endomorphin-2,
met-enkephalin, dan TYR-MIF-1. 179 Selain itu, ABCC1, ABCC2,
dan ABCC3 semua mengangkut sejumlah konjugat
glukuronida 180 dan oleh karena itu sangat mungkin bahwa
transporter ini juga terlibat dalam efek metabolit glukuronida
opioid; Namun, hal ini masih harus dibuktikan. Meskipun
banyak SNP juga telah diidentifikasi di dalam ABCC1, ABCC2, dan
ABCC3 gen manusia, 181–184 hanya sedikit yang menunjukkan
konsekuensi fungsional, dan relevansi polimorfisme genetik
ABCC ini dengan pengangkutan obat opioid secara khusus
masih harus ditetapkan.
Pengangkut serapan SLC — SLCO (polipeptida pengangkut anion
organik)
Keluarga polipeptida pengangkut anion organik terdiri dari 9 isoform
b
120 * manusia, di mana dua SLCO1A2 (polipeptida pengangkut anion organik

Dosis metadon (mg / hari)

100 100 1A2) dan SLCO1B3 (polipeptida pengangkut anion organik 1B3, polipeptida
80 80 pengangkut anion organik-8) telah terlibat dalam pengangkutan opioid.
60 60 Sedangkan SLCO1A2 diekspresikan di hati, paru-paru, ginjal, dan testis, itu
40 40
paling dominan terlokalisasi di membran basolateral sel endotel kapiler
20 20
otak, 185.186 dan dengan demikian, dapat memainkan peran penting dalam
0 0
0 1 2 Bukan operator Pembawa menentukan penetrasi SSP pada substrat opioid. Sebaliknya, SLCO1B3
Jumlah AGCGC haplotipe AGCTT status operator
hampir secara eksklusif diekspresikan pada membran basolateral
Gambar 2 Hubungan antara ABCB1 haplotipe dan persyaratan dosis hepatosit, di mana ia mengekstrak substrat dari darah vena portal. 187 Sampai
pemeliharaan metadon. 166 ( Sebuah) Dosis metadon harian subjek dependen saat ini, hanya beberapa peptida opioid yang telah diuji untuk transportasi
opioid dengan nol, satu, atau dua salinan wild-type ( AGCGC) haplotype, P. ¼ 0,029,
oleh SLCO1A2 atau SLCO1B3, dengan kedua transporter ditemukan terlibat
uji Kruskal – Wallis; * P. Hai 0,05, uji perbandingan berganda Dunn, nol versus dua,
dalam
dan satu versus dua salinan. ( b) Dosis metadon harian pada subjek yang
bergantung pada opioid dari non-pembawa (nol salinan) atau pembawa (satu
atau dua salinan) dari AGCTT haplotype, * P. ¼ 0,04.

FARMAKOLOGI & TERAPEUTIK KLINIS | VOLUME 81 NOMOR 3 | MARET 2007 439

PRAKTEK
opioid peptida DPDPE, 186.187 sedangkan deltorphin II telah
diidentifikasi hanya sebagai substrat SLCO1A2. 186 Tidak ada
penelitian dengan obat opioid.
Studi paling luas tentang SLCO1A2 farmakogenetik telah
dilakukan oleh Lee dkk., 188 yang mendeteksi enam
polimorfisme nonsynonymous di wilayah pengkodean
SLCO1A2 di antara individu-individu dari berbagai latar
belakang etnis. Dari polimorfisme ini, varian A516C dan A404T
menunjukkan penurunan kapasitas serapan yang nyata untuk
deltorphin II dan DPDPE. Jarang ( Hai 2% di Kaukasia) Mutasi
G522C juga telah diidentifikasi SLCO1B3, yang mengakibatkan
retensi transporter intraseluler dan, dengan demikian,
penghapusan kemampuan transportasi biliernya. 189
Oleh karena itu, identifikasi polimorfisme genetik yang relevan
secara fungsional dari SLCO1A2 dan SLCO1B3 memerlukan
penyelidikan lebih lanjut untuk mengidentifikasi substrat opioid
potensial lainnya dan obat opioid dari transporter ini, dan untuk
menentukan relevansi klinis dari SLCO1A2 dan SLCO1B3
variabilitas genetik.
Singkatnya, investigasi sebelumnya tentang ABCB1 farmakogenetik
belum mengidentifikasi SNP tunggal yang dapat memprediksi
respons opioid secara memadai. Namun, beberapa studi klinis telah
menunjukkan bahwa haplotipe yang dibentuk oleh beberapa SNP
dapat memengaruhi persyaratan dosis metadon, dan telah menyoroti
pertimbangan penting seperti etnis dan paparan obat sebelumnya
ketika menganalisis efek dari metadon. ABCB1
variabilitas genetik pada efek opioid. Peran polimorfisme
genetik pada transporter dari famili ABCC dan SLCO pada aksi
opioid masih belum jelas.
PENERJEMAHAN KE DALAM PRAKTIK KLINIS
Banyak studi yang dijelaskan dalam ulasan ini telah meningkatkan
pengetahuan dan pemahaman kita tentang bagaimana farmakogenomik
dapat memengaruhi respons (khasiat, toksisitas, farmakokinetik,
metabolisme, transportasi) obat opioid dan berkontribusi pada variabilitas
antarsubjek dan antar pasien. Ini adalah masalah lain untuk diterjemahkan
ke dalam praktik klinis. Saat ini, basis bukti masih sangat sedikit, dan
meskipun terdapat beberapa hasil studi yang konsisten, secara umum,
jumlah subjek / pasien cukup rendah. Selain itu, orang harus memahami
bahwa ada faktor lingkungan dan biologis yang juga akan berkontribusi
terhadap variabilitas dalam respons dan persyaratan dosis opioid. Lötsch
dan Geisslinger, 190 dalam tinjauan yang menggugah pemikiran mereka
yang terutama mempertimbangkan polimorfisme situs target,
menunjukkan faktor di mana dosis opioid individu dapat dikurangi pada
pasien. Dosis berdasarkan genotipe berkisar antara 0,4 sampai 2, dan tidak
jelas seberapa besar hal ini semata-mata dikaitkan dengan
farmakogenomik dalam pengaturan klinis di mana variabilitas dalam
persyaratan dosis lebih dari 40 kali lipat. Pentingnya farmakogenomik saat
ini berada pada tingkat menjelaskan variabilitas dalam respons obat dan
toksisitas, dan belum tentu terjemahan langsungnya ke dalam praktik
klinis. Pembentukan konsorsium penyelidik internasional yang
menggunakan protokol standar untuk mempelajari beragam etnis yang
besar
440
populasi 191 akan dibutuhkan sebelum pengetahuan kita
tentang farmakogenetik opioid dapat diterjemahkan ke
dalam praktik klinis.
UCAPAN TERIMA KASIH
Dukungan finansial: Pekerjaan ini sebagian didanai oleh NHMRC Project Grants
207710, 299050, dan 349536. Daniel Barratt adalah penerima Beasiswa Dawes
Rumah Sakit Royal Adelaide dan Beasiswa Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas
Adelaide.
KONFLIK KEPENTINGAN
Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
& 2007 American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics
1. Macintyre, PE & Ready, LB Manajemen Nyeri Akut: Panduan Praktis
Edisi ke-2. (WB Saunders, London, 2001). Aubrun, F. dkk. Hubungan antara
2. pengukuran nyeri menggunakan skor analog visual dan persyaratan
morfin selama titrasi morfin intravena pasca operasi. Anestesiologi 98, 1415–1421
(2003).
3. Ashby, M., Fleming, B., Wood, M. & Somogyi, A. Plasma morfin dan konsentrasi
glukuronida (M3G dan M6G) pada pasien rawat inap rumah sakit.
J. Kelola Gejala Nyeri 14, 157–167 (1997).
4. Samer, CF, Desmeules, JA & Dayer, P. Resep analgesik individualisasi
Bagian I: farmakogenetik analgesik opioid.
Med pribadi 3, 239–269 (2006).
5. Fillingim, RB Pengaruh sosial dan lingkungan pada nyeri: implikasi untuk
genetika nyeri Pada The Genetics of Pain (Kemajuan dalam Penelitian dan
Manajemen Nyeri) ( ed. Mogil, JS) 283–303 (IASP Press, Seattle, 2004).
6. Mogil, JS dkk. Heritabilitas nosisepsi II. '' Jenis '' nosisepsi diungkapkan
melalui analisis korelasi genetik. Rasa sakit 80, 83–93 (1999). Xu, X.-J. &
7. Wiesenfeld-Hallin, Z. Perbedaan individu dalam nyeri: model tikus Dalam The
Genetics of Pain (Kemajuan dalam Penelitian dan Manajemen Nyeri) ( ed.
Mogil, JS) 107–121 (IASP Press, Seattle, 2004). Belfer, I. dkk. Studi gen
8. kandidat mekanisme nyeri manusia: metode untuk mengoptimalkan
pilihan polimorfisme dan ukuran sampel.
Anestesiologi 100, 1562–1572 (2004). Tegeder, I. dkk. GTP cyclohydrolase dan
9. tetrahydrobiopterin mengatur sensitivitas dan persistensi nyeri. Nat. Med. 12, 1269–1277
(2006). Kim, H. dkk. Pengaruh genetik pada variabilitas dalam sensitivitas nyeri
10. eksperimental akut manusia yang terkait dengan jenis kelamin, etnis dan
temperamen psikologis. Rasa sakit 109, 488–496 (2004). Mogil, JS dkk. Varian gen
reseptor melanokortin-1 mempengaruhi nyeri dan
11.
m- analgesia opioid pada tikus dan manusia. J. Med. Genet. 42, 583–587 (2005).
12. Zubieta, J.-K. dkk. Genotipe COMT val158met mempengaruhi m- respons
neurotransmitter opioid terhadap stresor nyeri. Ilmu 299,
1240–1243 (2003).
13. Diatchenko, L. dkk. Dasar genetik untuk variasi individu dalam persepsi nyeri
dan perkembangan kondisi nyeri kronis. Bersenandung. Mol. Genet. 14, 135–143
(2005). Diatchenko, L. dkk. Katekol- HAI- polimorfisme gen metiltransferase
14. dikaitkan dengan beberapa rangsangan yang menimbulkan rasa sakit.
Rasa sakit 125, 216–224 (2006). Ikeda, K. dkk. Bagaimana kepekaan
15. individu terhadap opiat dapat diprediksi dengan analisis gen. Tren
Pharmacol. Sci. 26, 311–317 (2005). Lötsch, J. & Geisslinger, G. Are m- Polimorfisme
16. reseptor opioid penting untuk terapi opioid klinis? Tren Mol. Med. 11, 82–89
(2005).
17. Bond, C. dkk. Polimorfisme nukleotida tunggal dalam gen reseptor opioid mu
manusia berubah b- pengikatan dan aktivitas endorfin: kemungkinan implikasi
untuk kecanduan opiat. Proc. Natl. Acad. Sci. Amerika Serikat
95, 9608–9613 (1998).
18. Befort, K. dkk. Mutasi polimorfik nukleotida tunggal pada manusia m- reseptor
opioid sangat merusak pensinyalan reseptor. J. Biol. Chem. 276, 3130–3137
(2001). Beyer, A. dkk. Pengaruh polimorfisme A118G pada afinitas
19. pengikatan, potensi dan endositosis yang dimediasi agonis, desensitisasi,
dan resensitisasi reseptor mu-opioid manusia. J. Neurochem. 89,
553–560 (2004).
VOLUME 81 NOMOR 3 | MARET 2007 | www.nature.com/cpt

20. Zhang, Y. dkk. Ketidakseimbangan ekspresi alel reseptor opioid mu manusia
(OPRM1) disebabkan oleh varian A118G. J. Biol. Chem. 280,
32618–32624 (2005).
21. 44.
Mayer, P. & Hollt, V. Farmakogenetik reseptor opioid dan kecanduan. Pharmacogenet.
Genom. 16, 1–7 (2006). Lötsch, J. dkk. Polimorfisme A118G dari gen
22. reseptor mu-opioid manusia menurunkan efek penyempitan pupil dari
morfin-6-glukuronida tetapi tidak pada morfin. Farmakogenetika 45.
12, 3–9 (2002).
23. Skarke, C. dkk. Efek analgesik morfin dan morfin-6 glukuronida dalam 46.
model nyeri listrik transkutan pada sukarelawan yang sehat. Clin.
Pharmacol. Ada. 73, 107–121 (2003). Romberg, R. dkk. Pemodelan
24. farmakokinetik-farmakodinamik dari analgesia yang diinduksi
morfin-6-glukuronida pada sukarelawan yang sehat. 47.
Anestesiologi 100, 120–133 (2004). Romberg, RR dkk. Polimorfisme m-
25. gen reseptor opioid (OPRM1: c.118A 4 G) tidak melindungi
terhadap depresi pernafasan yang diinduksi opioid meskipun
respon analgesik berkurang. 48.
Anestesiologi 102, 522–530 (2005). Oertel, BG dkk. Polimorfisme gen
26. reseptor mu-opioid 118A 4 G menghabiskan analgesia yang diinduksi
alfentanil dan melindungi dari depresi pernapasan pada pembawa
homozigot. Pharmacogenet. Genom. 16, 625–636 (2006). Lötsch, J. dkk. Modulasi
efek saraf pusat levomethadone oleh polimorfisme genetik yang 49.
27. berpotensi mempengaruhi metabolisme, distribusi, dan kerja obatnya. Clin.
Pharmacol. Ada. 79,
72–89 (2006).
28. Caraco, Y., Maroz, Y. & Davidson, E. Variabilitas dalam analgesia alfentanil dapat
dikaitkan dengan polimorfisme pada reseptor mu-opioid. Clin. Pharmacol. Ada. 39,
63 (2001). Klepstad, P. dkk. 118 A 4 Polimorfisme G pada manusia m- Gen reseptor
29. opioid dapat meningkatkan kebutuhan morfin pada pasien dengan nyeri yang
disebabkan oleh penyakit keganasan. Acta Anaesthesiol. Skand. 48,
1232–1239 (2004).
30. Coulbault, L. dkk. Faktor lingkungan dan genetik berhubungan dengan
respon morfin pada periode pasca operasi. Clin. Pharmacol. Ada. 53.
79, 316–324 (2006).
31. Hirota, T. dkk. Variabilitas urutan dan analisis gen kandidat pada dua
pasien kanker dengan hasil klinis yang kompleks selama terapi morfin. Obat. 54.
Metab. Buang. 31, 677–680 (2003). Lötsch, J. dkk. Apakah polimorfisme
32. A118G di m- gen reseptor opioid melindungi terhadap toksisitas
morfin-6-glukuronida? 55.
Anestesiologi 97, 814–819 (2002). Tongkat sihir, GS dkk. Polimorfisme gen
33. reseptor mu-opioid (A118G) mengubah aktivasi aksis HPA yang diinduksi oleh
blokade reseptor opioid.
Neuropsikofarmakologi 26, 106–114 (2002). Oslin, DW dkk. Polimorfisme
34. fungsional dari m- Gen reseptor opioid dikaitkan dengan respons 57.
naltrexone pada pasien ketergantungan alkohol. Neuropsikofarmakologi 28,
1546–1552 (2003). Rakvag, TT dkk. Polimorfisme Val158Met dari katekol
35. manusia- HAI- Gen methyltransferase (COMT) dapat mempengaruhi
kebutuhan morfin pada pasien nyeri kanker. Rasa sakit 116, 73–78 (2005). 58.
Ross, JR, Riley, J. & Welsh, K. Variasi genetik dalam katekol- HAI- gen
36. metil-transferase dikaitkan dengan respons terhadap morfin pada pasien
kanker. Kongres Dunia ke-11 tentang Rasa Sakit ( eds. Flor, 59.
H., Kalso, E. & Dostrovsky, JO) 461-467 (IASP Press, Seattle, 2006). Mogil,
37. JS dkk. Gen reseptor melanokortin-1 memediasi mekanisme analgesia
khusus wanita pada tikus dan manusia.
Proc. Natl. Acad. Sci. Amerika Serikat 100, 4867–4872 (2003). Ross, JR dkk. Respon
38. klinis terhadap morfin pada pasien kanker dan variasi genetik pada
kandidat gen. Farmakogenomik J. 5,
324–336 (2005).
39. Mikus, G. & Weiss, J. Pengaruh genetika CYP2D6 pada kinetika opioid,
metabolisme dan respon. Curr. Farmakogenom. 3, 43–52 (2005). Sim, S.,
40. Ingelman-Sundberg, M., Daly, AK & Nebert, DW Halaman muka dari
Nomenklatur Alel Sitokrom P450 (CYP) Manusia, http: //
www.cypalleles.ki.se/ (2006).
41. Zanger, UM, Raimundo, S. & Eichelbaum, M. Cytochrome P450 2D6:
gambaran umum dan update tentang farmakologi, genetika, biokimia.
Gapura Naunyn-Schmiedeberg. Pharmacol. 369, 23–37 (2004). Lovlie, R. dkk. 64.
42. Polimorfisme pada individu duplikasi-negatif CYP2D6 dengan fenotipe
pemetabolisme ultrarapid: peran alel CYP2D6 * 35 dalam metabolisme
ultrarapid? Farmakogenetika 11,
45–55 (2001).
FARMAKOLOGI & TERAPEUTIK KLINIS | VOLUME 81 NOMOR 3 | MARET 2007
PRAKTEK
43.
Lang, T. dkk. Beberapa polimorfisme gen CYP2B6 nonsynonymous baru di
Kaukasia: demonstrasi alel null fenotipik. J. Pharmacol. Exp. Ada. 311, 34–43
(2004). Guan, S. dkk. Perbedaan intra dan antar etnis dalam frekuensi alel
gen sitokrom P450 2B6 di Cina. Pharm. Res. 23,
1983–1990 (2006).
Saito, K. dkk. Analisis haplotipe gen UDP-glukuronosiltransferase 2B7 ( UGT2B7)
polimorfisme dalam subjek bahasa Jepang yang sehat. Clin. Biochem. 39, 303–308
(2006).
Coffman, BL, King, CD, Rios, GR & Tephly, TR Glukuronidasi opioid,
xenobiotik lain, dan androgen oleh UGT2B7Y manusia (268) dan UGT2B7H
(268). Obat. Metab. Buang. 26, 73–77 (1998).
Bhasker, CR dkk. Polimorfisme genetik UDP-
glukuronosiltransferase 2B7 (UGT2B7) pada asam amino 268:
keragaman etnis alel dan signifikansi klinis potensial.
Farmakogenetika 10, 679–685 (2000).
Dayer, P., Desmeules, J., Leemann, T. & Striberni, R. Bioaktivasi kodein
obat narkotika di hati manusia dimediasi oleh polimorfik monooksigenase
yang mengkatalisis debrisoquine 4hydroxylation (sitokrom P-450 db1 /
bufI). Biochem. Biofis. Res. Komun. 152, 411–416 (1988). Mortimer, Ö. dkk. Pembentukan
polimorfik morfin dari kodein dalam metabolisme dekstrometorfan yang
buruk dan ekstensif: hubungan dengan adanya sitokrom P-450IId1 yang
tidak teridentifikasi. Clin. Pharmacol. Ada. 47, 27–35 (1990).
50. Kirkwood, LC, Nation, RL & Somogyi, AA Karakterisasi enzim sitokrom
P450 manusia yang terlibat dalam metabolisme dihidrokodein. Br. J. Clin.
Pharmacol. 44, 549–555 (1997). Rasmussen, I. Identifikasi Sitokrom P450
51. Isoform yang Terlibat dalam Metabolisme Oksikodon Tesis Magister
Sains, Universitas Adelaide, Adelaide. hlm 141 (2000).
52. Lalovic, B. dkk. Kontribusi kuantitatif CYP2D6 dan CYP3A untuk
metabolisme oksikodon di mikrosom hati dan usus manusia.
Obat Metab. Buang. 32, 447–454 (2004). Hutchinson, MR dkk. Keterlibatan
CYP2D6 dan CYP3A4 dalam metabolisme oksidatif primer hidrokodon
oleh mikrosom hati manusia. Br. J. Clin. Pharmacol. 57, 287–297 (2003).
Subrahmanyam, V. dkk. Identifikasi isoform sitokrom P-450 yang
bertanggung jawab cis- metabolisme tramadol dalam mikrosom hati
manusia.
Obat Metab. Buang. 29, 1146–1155 (2001).
Paar, WD, Frankus, P. & Dengler, HJ Metabolisme tramadol oleh mikrosom hati
manusia. Clin. Menginvestasikan. 70, 708–710 (1992).
56. Wang, J.-S. & DeVane, CL Keterlibatan CYP3A4, CYP2C8, dan CYP2D6
dalam metabolisme ( R) - dan ( S) - metadon in vitro. Obat Metab. Buang. 31,
742–747 (2003).
Kharasch, ED, Hoffer, C., Whittington, D. & Sheffels, P. Peran sitokrom hati
dan usus P450 3A dan 2B6 dalam metabolisme, disposisi dan efek miotik
metadon. Clin. Pharmacol. Ada.
76, 250–269 (2004).
Gerber, JG, Rhodes, RJ & Gal, J. Metabolisme stereoselektif metadon
N-demetilasi oleh sitokrom P4502B6 dan 2C19.
Chirality 16, 36–44 (2004). Iribarne, C. dkk. Keterlibatan enzim sitokrom
P450 3A4 dalam N-demetilasi metadon dalam mikrosom hati manusia. Chem.
Res. Toksikol. 9, 365–373 (1996).
60. Foster, DJR, Somogyi, AA & Bochner, F. Methadone Ndemethylation
dalam mikrosom hati manusia: kurangnya stereoselektivitas dan
keterlibatan CYP3A4. Br. J. Clin. Pharmacol. 47, 403–412 (1999).
61. Hutchinson, MR & Somogyi, AA Hubungan antara
4,5-epoxymorphinan struktur dan in vitro modulasi proliferasi sel. Eur.
J. Pharmacol. 494, 251–262 (2004).
62. Coffman, BL, Rios, GR, King, CD & Tephly, TR Manusia UGT2B7
mengkatalisis glukuronidasi morfin. Obat Metab. Buang. 25, 1–4
(1997).
63. Kirkwood, LC, Nation, RL & Somogyi, AA Glucuronidation dari
dihydrocodeine oleh mikrosom hati manusia dan efek inhibitor. Clin.
Exp. Pharmacol. Physiol. 25, 266–270 (1998). Yamada, H. dkk. Pembentukan
sangat analgesik
morfin-6-glukuronida mengikuti konsentrasi fisiologis morfin di otak
manusia. J. Toxicol. Sci. 28, 395–401 (2003). Pengadilan, MH dkk. Evaluasi 3 0-
65. azido-3 0- deoxythymidine, morfin, dan kodein sebagai substrat probe
untuk UDP-glukuronosiltransferase
441
PRAKTEK
2B7 (UGT2B7) dalam mikrosom hati manusia: spesifisitas dan pengaruh
polimorfisme UGT2B7 * 2. Obat Metab. Buang. 31, 1125–1133 (2003).
66. Coffman, BL dkk. Opioid mengikat asam amino 84 dan 118 dari
UDP-glukuronosiltransferase UGT2B7. Mol. Pharmacol. 63, 283–288
(2003).
67. Findlay, JWA, Jones, EC, Butz, RF & Welch, RM Kodein plasma dan
konsentrasi morfin setelah dosis oral terapeutik analgesia yang
mengandung kodein. Clin. Pharmacol. Ada. 24, 60–68 (1978). Rogers, JF dkk.
68. Disposisi kodein pada perokok dan bukan perokok.
Clin. Pharmacol. Ada. 32, 218–227 (1982). Findlay, JWA dkk. Disposisi
69. komparatif kodein dan pholcodine pada manusia setelah dosis oral
tunggal. Br. J. Clin. Pharmacol. 22,
61–71 (1986).
70. Quiding, H. dkk. Konsentrasi plasma kodein dan metabolitnya, morfin,
setelah pemberian oral tunggal dan berulang.
Eur. J. Clin. Pharmacol. 30, 673–677 (1986).
71. Shah, JC & Mason, WD Kodein plasma dan konsentrasi morfin setelah
dosis oral tunggal kodein fosfat. J. Clin. Pharmacol. 30, 764–766 (1990).
Sindrup, SH dkk. Kodein meningkatkan ambang nyeri untuk rangsangan
72. laser uap tembaga dalam pemetabolisme sparteine yang ekstensif tetapi
tidak buruk. Clin. Pharmacol. Ada. 48, 686–693 (1991). Yue, QY dkk. Kodein
O-demetilasi bersegregasi dengan hidroksilasi debrisoquine polimorfik. Br.
73. J. Clin. Pharmacol. 28,
639–645 (1989).
74. Chen, ZR, Somogyi, AA & Bochner, F. Polimorfik O-demetilasi kodein. Lanset
2, 914–915 (1988).
75. Chen, ZR, Somogyi, AA, Reynolds, G. & Bochner, F. Disposisi dan metabolisme
kodein setelah dosis tunggal dan kronis dalam satu pemetabolisme buruk dan
tujuh pemetabolisme ekstensif. Br. J. Clin. Pharmacol. 31, 381–390 (1991).
76. Yue, QY, Alm, C., Svensson, JO & Säwe, J. Kuantifikasi O- dan
N-demetilasi dan metabolit kodein glukuronidasi relatif terhadap rasio
metabolisme debrisoquine dalam urin di hidroksilator debrisoquine
ultrarapid, cepat, dan buruk. Ada. Drug Monit. 19, 539–542 (1997).
77. Williams, DG, Patel, A. & Howard, RF Farmakogenetik metabolisme kodein
dalam populasi perkotaan anak-anak dan implikasinya untuk keandalan
analgesik. Br. J. Anaesth. 89, 839–845 (2002). Hedenmalm, K. dkk. Ekskresi
78. kodein, etilmorfin, dan metabolitnya dalam urin: kaitannya dengan
aktivitas CYP2D6. Ada. Drug Monit. 19, 643–649 (1997).
79. Yue, QY & Säwe, J. Perbedaan antar individu dan antaretnis dalam
metabolisme kodein Dalam Farmakogenetik Metabolisme Obat
(ed. Kalow, W.) 721–727 (Pergamon Press Inc., New York, 1992).
80. Caraco, Y., Sheller, J. & Wood, AJJ Dampak asal etnik dan pemberian
kinaidin pada disposisi kodein dan efek farmakodinamik. J.
Pharmacol. Exp. Ada. 290, 413–422 (1999).
81. Kirchheiner, J. dkk. Farmakokinetik kodein dan morfin metabolitnya
dalam metabolisme ultra-cepat karena CYP2D6 duplikasi.
Farmakogenomik J ..
82. Lalovic, B. dkk. Farmakokinetik dan farmakodinamik oksikodon oral
pada subjek manusia sehat: peran metabolit aktif yang bersirkulasi. Clin. 107.
Pharmacol. Ada. 79, 461–479 (2006).
83. Heiskanen, T., Olkkola, KT & Kalso, E. Pengaruh pemblokiran CYP2D6 pada
farmakokinetik dan farmakodinamik oxycodone. Clin. Pharmacol. Ada. 64, 603–611
(1998). Otton, SV dkk. Fenotipe CYP2D6 menentukan konversi metabolik
84. dari hidrokodon menjadi hidromorfon. Clin. Pharmacol. Ada.
54, 463–472 (1993).
85. Fromm, MF, Hofmann, U., Griese, E.-U. & Mikus, G. Dihydrocodeine:
substrat opioid baru untuk CYP2D6 polimorfik pada manusia. Clin.
Pharmacol. Ada. 58, 374–382 (1995).
86. Poulsen, L., Arendt-Nielsen, L., Brøsen, K. & Sindrup, S. Efek hipoalgesik 110.
tramadol dalam kaitannya dengan CYP2D6. Clin. Pharmacol. Ada. 60, 636–644
(1996).
87. Borlak, J., Hermann, R., Erb, K. & Thum, T. Pengujian genotipe CYP2D6 yang
cepat dan sederhana — studi kasus dengan tramadol analgetik. Metabolisme
52, 1439–1443 (2003).
88. Fliegert, F., Kurth, B. & Gohler, K. Pengaruh tramadol pada pupilometri
statis dan dinamis pada subjek sehat — hubungan antara
442
farmakodinamik, farmakokinetik dan status metabolisme CYP2D6. Eur. J.
Pharmacol. 61, 257–266 (2005). Slanar, O. dkk. Aksi miotik tramadol
89. ditentukan oleh genotipe CYP2D6. Physiol. Res. E-pub 23 Feb (2006).
Slanar, O. dkk. CYP2D6 polimorfisme, farmakokinetik tramadol dan respon
90. pupil. Eur. J. Clin. Pharmacol. 62, 75–76 (2006). Pedersen, RS, Damkier, P. &
Brøsen, K. Tramadol sebagai probe baru untuk fenotipe sitokrom P450
91. 2D6: studi populasi. Clin. Pharmacol. Ada. 77, 458–467 (2005). Levo, A. dkk. Analisis
post-mortem SNP gen CYP2D6 menunjukkan korelasi antara genotipe
dan rasio metabolit obat opioid (tramadol) dalam darah. Forensik Sci. Int. 135,
92. 9–15 (2003). Laugesen, S. dkk. Paroxetine, penghambat sitokrom P450
2D6, mengurangi demetilasi-O stereoselektif dan mengurangi efek
hipoalgesik tramadol. Clin. Pharmacol. Ada. 77, 312–323 (2005).
93.
94. Eap, CB dkk. Genotipe sitokrom P450 2D6 dan konsentrasi
kondisi-mapan metadon. J. Clin. Psikofarmakol. 21, 229–234 (2001).
95. Coller, JK dkk. Kurangnya pengaruh CYP2D6 genotipe pada pembersihan
(R) -, (S) - dan rasemat-metadon. Int. J. Clin. Pharmacol. Ada. ( dalam pers,
2007). Crettol, S. dkk. Kadar plasma enansiomer metadon, genotipe
96. CYP2B6, CYP2C19, dan CYP2C9, dan respons terhadap pengobatan. Clin.
Pharmacol. Ada. 78, 593–604 (2005).
97. Eap, CB, Bertschy, G., Powell, K. & Baumann, P. Fluvoxamine dan
fluoxetine tidak berinteraksi dengan cara yang sama dengan
metabolisme enansiomer metadon. J. Clin. Psikofarmakol. 17, 113–117
(1997).
98. Begre, S. dkk. Paroxetine meningkatkan konsentrasi kondisi-mapan ( R) - metadon
di CYP2D6 ekstensif tetapi bukan pemetabolisme yang buruk.
J. Clin. Psikofarmakol. 22, 211–215 (2002). Sindrup, SH dkk. Pengaruh
99. quinidine pada efek analgesik kodein. Eur. J. Clin. Pharmacol. 42, 587–591
(1992). Siegle, I. dkk. Lokalisasi seluler dan distribusi regional mRNA
100. CYP2D6 dan ekspresi protein di otak manusia.
Farmakogenetika 11, 237–245 (2001).
101. Desmeules, J., Gascon, M.-P., Dayer, P. & Magistris, M. Dampak faktor
lingkungan dan genetik pada analgesia kodein. Eur. J. Clin. Pharmacol. 41, 23–26
(1991). Enggaard, TP dkk. Efek analgesik tramadol setelah injeksi intravena
102. pada sukarelawan sehat dalam kaitannya dengan CYP2D6. Anesth. Analg.
102, 146–150 (2006).
103. Poulsen, L. dkk. Kodein dan morfin dalam metabolisme sparteine yang
luas dan buruk: farmakokinetik, efek analgesik dan efek samping. Eur. J.
Clin. Pharmacol. 51, 289–295 (1996). Eckhardt, K. dkk. Kejadian efek
104. samping obat yang sama setelah pemberian kodein terlepas dari
perbedaan yang ditentukan secara genetik dalam pembentukan morfin. Rasa
sakit 76, 27–33 (1998). Webb, JA dkk. Kontribusi dihidrokodein dan
105. dihidromorfin untuk analgesia setelah pemberian dihidrokodein pada
manusia: analisis pemodelan PK-PD. Br. J. Clin. Pharmacol. 52, 35–43
(2001). Schmidt, H. dkk. Afinitas dihidrokodein dan metabolitnya dengan
reseptor opioid. Pharmacol. Toksikol. 91, 57–63 (2002). Persson, K. dkk. Analgesia
106. yang dikontrol pasien (PCA) dengan kodein untuk menghilangkan nyeri
pasca operasi pada sepuluh pemetabolisme ekstensif dan satu
pemetabolisme dekstrometorfan yang buruk. Br. J. Clin. Pharmacol. 39, 182–186
(1995).
108. Poulsen, L. dkk. Kodein dalam nyeri pasca operasi: studi tentang
pengaruh fenotipe sparteine dan konsentrasi serum morfin dan
morfin-6-glukuronida. Eur. J. Clin. Pharmacol. 54,
451–454 (1998).
109. Maddocks, I. dkk. Atenuasi delirium yang diinduksi morfin dalam
perawatan paliatif dengan substitusi dengan infus oksikodon. J. Kelola
Gejala Nyeri. 12, 182–189 (1996). Stamer, UM dkk. Dampak genotipe
CYP2D6 pada analgesia tramadol pasca operasi. Rasa sakit 105, 231–238
(2003). Holthe, M. dkk. Rasio plasma morfin glukuronida-ke-morfin tidak
111. terpengaruh oleh polimorfisme UGT2B7 H268Y dan UGT1A1 * 28 pada
pasien kanker yang menjalani terapi morfin kronis. Eur. J. Clin. Pharmacol.
58, 353–356 (2002).
112. Holthe, M. dkk. Variasi urutan di UDP-
glukuronosiltransferase 2B7 (UGT2B7) gen: identifikasi 10
VOLUME 81 NOMOR 3 | MARET 2007 | www.nature.com/cpt

polimorfisme nukleotida tunggal baru (SNP) dan analisis relevansinya
dengan glukuronidasi morfin pada pasien kanker.
Farmakogenomik J. 3, 17–26 (2003). Sawyer, MB dkk. Sebuah studi
113. farmakogenetik uridin difosfat-glukuronosiltransferase 2B7 pada
pasien yang menerima morfin. Clin. Pharmacol. Ada. 73, 566–574
(2003).
114. Caraco, Y., Sheller, J. & Wood, AJ Penentuan farmakogenetik dari efek
kodein dan prediksi interaksi obat.
J. Pharmacol. Exp. Ada. 278, 1165–1174 (1996). Mikus, G. dkk. Pengaruh kodein
115. pada motilitas gastrointestinal dalam kaitannya dengan fenotipe CYP2D6. Clin.
Pharmacol. Ada. 61, 459–466 (1997).
116. Hasselstrom, J., Yue, QY & Säwe, J. Pengaruh kodein pada transit
gastrointestinal di metabolisers luas dan miskin debrisoquine. Eur. J. Clin.
Pharmacol. 53, 145–148 (1997). Susce, MT, Murray-Carmichael, E. & de
117. Leon, J. Respon terhadap hidrokodon, kodein dan oxycodone dalam
metabolizer CYP2D6 yang buruk.
Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psik. 30, 1356–1358 (2006). Dalén, P.,
118. Frengell, C., Dahl, M.-L. & Sjöqvist, F. Onset cepat sakit perut parah setelah
kodein dalam pemetabolisme ultrarapid debrisoquine. Ada. Drug Monit. 19,
543–544 (1997). Gasche, Y. dkk. Keracunan kodein berhubungan dengan
119. metabolisme ultrarapid CYP2D6. N. Engl. J. Med. 351, 2827–2831 (2004).
Koren, G. dkk. Farmakogenetik keracunan morfin pada neonatus yang
120. disusui dari ibu yang diberi resep kodein. Lanset 368, 704 (2006).
121. de Leon, J., Dinsmore, L. & Wedlund, P. Reaksi obat yang merugikan terhadap
oksikodon dan hidrokodon dalam pemetabolisme ultrarapid CYP2D6.
J. Clin. Psikofarmakol. 23, 420–421 (2003).
122. Dietrich, CG, Geier, A. & Oude Elferink, RP ABC bioavailabilitas oral:
transporter sebagai penjaga gerbang di usus. Usus 52, 1788–1795 (2003).
123. Chan, LMS, Lowes, S. & Hirst, BH ABC transportasi obat di usus dan hati:
protein penghabisan membatasi penyerapan obat dan ketersediaan
hayati. Eur. J. Pharm. Sci. 21, 25–51 (2004).
124. Shitara, Y., Horie, T. & Sugiyama, Y. Transporters sebagai penentu
pembersihan obat dan distribusi jaringan. Eur. J. Pharm. Sci. 27, 425–446
(2006).
125. Takano, M., Yumoto, R. & Murakami, T. Ekspresi dan fungsi pengangkut
obat limbah di usus. Pharmacol. Ada. 109,
137–161 (2006).
126. Fromm, MF Pentingnya P-glikoprotein dan penghalang darah-jaringan.
Tren Pharmacol. Sci. 25, 423–429 (2004).
127. Lin, JH & Yamazaki, M. Relevansi klinis P-glikoprotein dalam terapi obat. Obat
Metab. Putaran. 35, 417–454 (2003).
128. Lin, JH & Yamazaki, M. Peran P-glikoprotein dalam farmakokinetik:
implikasi klinis. Clin. Farmakokinet. 42, 59–98 (2003). Wandel, C., Kim, R.,
129. Wood, M. & Wood, A. Interaksi morfin, fentanil, sufentanil, alfentanil, dan
loperamide dengan pengangkut obat limbah P-glikoprotein. Anestesiologi
96, 913–920 (2002). Rodriguez, M. dkk. Pengaruh penghambatan
130. P-glikoprotein pada analgesia metadon dan distribusi otak pada tikus. J.
Pharm. Pharmacol. 56,
367–374 (2004).
131. Dagenais, C., Graff, CL & Pollack, GM Variabel modulasi serapan otak
opioid oleh P-glikoprotein pada tikus. Biochem. Pharmacol. 67,
269–276 (2004).
132. Sadeque, AJM dkk. Peningkatan pengiriman obat ke otak oleh
penghambatan P-glikoprotein. Clin. Pharmacol. Ada. 68, 231–237 (2000).
133. Kharasch, ED, Hoffer, C., Whittington, D. & Sheffels, P. Peran
P-glikoprotein dalam penyerapan usus dan efek klinis morfin. Clin.
Pharmacol. Ada. 74, 543–554 (2003). Drewe, J. dkk. Pengaruh modulasi
134. p-glikoprotein pada farmakokinetik klinis dan efek samping morfin. Br. J.
Clin. Pharmacol. 50, 237–246 (2000). Skarke, C. dkk. Efek pernapasan dan
miotik morfin pada sukarelawan sehat ketika P-glikoprotein diblokir oleh
135. kuinidin. Clin. Pharmacol. Ada. 74, 303–311 (2003).
136. Kharasch, ED, Hoffer, C., Altuntas, TG & Whittington, D. Quinidine sebagai
probe untuk peran p-glikoprotein dalam penyerapan usus dan efek klinis
fentanil. J. Clin. Pharmacol. 44, 224–233 (2004). Kharasch, ED, Hoffer, C. &
137. Whittington, D. Pengaruh quinidine, digunakan sebagai probe untuk
keterlibatan P-glikoprotein, pada absorpsi usus dan farmakodinamik
metadon. Br. J. Clin. Pharmacol. 57, 600–610 (2004).
FARMAKOLOGI & TERAPEUTIK KLINIS | VOLUME 81 NOMOR 3 | MARET 2007
PRAKTEK
138. Ganapathy, V. & Miyauchi, S. Sistem transportasi untuk peptida opioid
dalam jaringan mamalia. AAPS J. 7, E852 – E856 (2005). Raja, M. dkk. Transportasi
139. opioid dari otak ke perifer oleh P-glikoprotein: kerja obat sentral perifer. Nat.
Neurosci. 4,
268–274 (2001).
140. Chen, C. & Pollack, GM Mengubah disposisi dan antinociception [ D- penicillamine
(2,5)] enkephalin pada tikus yang kekurangan mdr1a-gen.
J. Pharmacol. Exp. Ada. 287, 545–552 (1998).
141. Chen, C. & Pollack, GM Meningkatkan antinociception dari model
peptida opioid [ D- penicillamine] enkephalin oleh modulasi
P-glikoprotein. Pharm. Res. 16, 296–301 (1999).
142. Oude Elferink, RP & Zadina, J. MDR1 P-glikoprotein mengangkut peptida
opioid endogen. Peptida 22, 2015–2020 (2001). Owen, A. dkk. Hubungan
143. antara polimorfisme C3435T dan G2677T (A) di file ABCB1 gen dan
ekspresi P-glikoprotein di hati manusia. Br. J. Clin. Pharmacol. 59, 365–370
(2005). Meier, Y. dkk. Variabilitas antar individu ekspresi pengangkut
144. ATP-kaset (ABC) kanalikuli dalam hati manusia.
Hepatologi 44, 62–74 (2006). Thorn, M. dkk. Cytochromes P450 dan
145. ekspresi mRNA MDR1 di sepanjang saluran pencernaan manusia. Br. J.
Clin. Pharmacol. 60, 54–60 (2005).
146. Curb, R. Implikasi polimorfisme genetik dalam pengangkut obat untuk
farmakoterapi. Cancer Lett. 234, 4–33 (2006).
147. Cascorbi, I. Peran farmakogenetik pengangkut kaset pengikat ATP dalam
farmakokinetik obat. Pharmacol. Ada. 112,
457–473 (2006).
148. Ameyaw, M.-M. dkk. MDR1 farmakogenetik: frekuensi mutasi C3435T di
ekson 26 secara signifikan dipengaruhi oleh etnis.
Farmakogenetika 11, 217–221 (2001). Siegsmund, M. dkk. Asosiasi
149. polimorfisme P-glikoprotein transporter MDR1 (C3435T) dengan
kerentanan terhadap tumor epitel ginjal. Selai. Soc. Nephrol. 13, 1847–1854
(2002). Hitzl, M. dkk. Mutasi C3435T pada gen MDR1 manusia dikaitkan
150. dengan perubahan aliran substrat P-glikoprotein rhodamin 123 dari sel
pembunuh alami CD56 +. Farmakogenetika 11,
293–298 (2001).
151. Song, P. dkk. Genotipe dan haplotipe G2677T dan C3435T berhubungan
dengan hati ABCB1 (MDR1) ekspresi. J. Clin. Pharmacol.
46, 373–379 (2006).
152. Hitzl, M. dkk. Ekspresi variabel P-glikoprotein dalam plasenta manusia
dan hubungannya dengan mutasi gen resistensi multidrug 1 ( MDR1,
ABCB1). Farmakogenetika 14, 309–318 (2004).
153. Hoffmeyer, S. dkk. Polimorfisme fungsional dari gen resistensi-multidrug
manusia: variasi urutan berganda dan korelasi satu alel dengan ekspresi
dan aktivitas P-glikoprotein
in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. Amerika Serikat 97, 3473–3478 (2000). Oselin,
154. K. dkk. MDR1 polimorfisme G2677T pada ekson 21 dan C3435T pada ekson
26 gagal mempengaruhi eflux rhodamine 123 pada limfosit darah tepi. Fundam.
Clin. Pharmacol. 17, 463–469 (2003). Oselin, K. dkk. Penentuan kuantitatif
155. ekspresi mRNA MDR1 dalam limfosit darah perifer: kemungkinan peran
polimorfisme genetik dalam gen MDR1. Eur. J. Clin. Menginvestasikan. 33, 261–267
(2003).
156. Siegmund, W. dkk. Efek genotipe MDR1 manusia pada ekspresi
p-glikoprotein duodenum dan disposisi obat probe talinolol. Clin.
Pharmacol. Ada. 72, 572–583 (2002). Wang, D. dkk. Resistensi multidrug
157. polipeptida 1 ( MDR1, ABCB1)
varian 3435C 4 T mempengaruhi stabilitas mRNA. Pharmacogenet. Genom. 15,
693–704 (2005).
158. Chowbay, B. dkk. Meta-analisis pengaruh MDR1 Polimorfisme C3435T
pada farmakokinetik digoksin dan MDR1 ekspresi gen. Br. J. Clin.
Pharmacol. 60, 159–171 (2005). Skarke, C. dkk. Efek mutasi gen ABCB1
159. (multidrug resistance transporter) pada disposisi dan efek saraf pusat
loperamide pada sukarelawan yang sehat. Farmakogenetika 13, 651–660
(2003).
160. Pauli-Magnus, C. dkk. Tidak ada efek varian MDR1 C3435T pada
disposisi loperamide dan efek sistem saraf pusat. Clin. Pharmacol.
Ada. 74, 487–498 (2003).
161. Melichar, JK, Myles, JS, Eap, CB & Nutt, DJ Menggunakan gerakan mata
sakadik sebagai ukuran objektif dari toleransi dalam metadon
443
PRAKTEK
tergantung individu selama tes tantangan hydromorphone.
Addict Biol 8, 59–66 (2003). Meineke, I. dkk. Pemodelan farmakokinetik
162. morfin, morfin-3-glukuronida dan morfin-6-glukuronida dalam plasma
dan cairan serebrospinal pasien bedah saraf setelah infus morfin jangka
pendek. Br. J. Clin. Pharmacol. 54, 592–603 (2002). Kroetz, DL dkk. Keragaman
urutan dan struktur haplotipe pada manusia ABCB1 (MDR1, multidrug
163. resistance transporter) gen.
Farmakogenetika 13, 481–494 (2003).
164. Kim, RB MDR1 polimorfisme nukleotida tunggal: banyaknya haplotipe
dan konsekuensi fungsional. Farmakogenetika 12,
425–427 (2002).
165. Johne, A. dkk. Modulasi kinetika kondisi-mapan digoksin oleh haplotipe
P-glikoprotein MDR1 gen. Clin. Pharmacol. Ada.
72, 584–594 (2002).
166. Coller, JK dkk. Variabilitas genetik ABCB1 dan persyaratan dosis metadon
pada individu yang tergantung opioid. Clin. Pharmacol. Ada.
80, 682–690 (2006).
167. Kim, RB dkk. Identifikasi varian fungsional MDR1 alel di antara orang
Amerika Eropa dan Afrika Amerika. Clin. Pharmacol. Ada. 70, 189–199
(2001). Schaeffeler, E. dkk. Frekuensi polimorfisme C3435T dari MDR1
168.
gen pada orang Afrika. Lanset 358, 383–384 (2001).
169. Aquilante, CL, Letrent, SP, Pollack, GM & Brouwer, KL Meningkatkan
P-glikoprotein otak pada tikus toleran morfin. Life Sci. 66, PL47 – PL51
(2000).
170. Störmer, E., Perloff, MD, von Moltke, LL & Greenblatt, DJ Methadone
menghambat transportasi rhodamine123 dalam sel Caco-2. Obat Metab.
Buang. 29, 954–956 (2001).
171. Matheny, CJ, Lamb, MW, Brouwer, KR & Pollack, GM Implikasi
186.
farmakokinetik dan farmakodinamik dari modulasi Pglikoprotein. Farmakoterapi
21, 778–796 (2001). Deferme, S. & Augustijns, P. Pengaruh komponen
172. makanan pada penyerapan substrat P-gp: review. J. Pharm. Pharmacol. 55,
153–162 (2003).
173. Bourasset, F. & Scherrmann, JM Proses yang dimediasi oleh pembawa
pada beberapa antarmuka otak tikus menentukan neurofarmakokinetik
morfin dan morfin-6-beta- D- glukuronida. Life Sci 78, 2302–2314 (2006).
174. Borst, P. & Elferink, pengangkut ABC mamalia RO dalam kesehatan dan
penyakit. Annu. Rev Biochem. 71, 537–592 (2002). Nies, AT dkk. Ekspresi
175. dan imunolokalisasi protein resistansi multidrug, MRP1-MRP6 (ABCC1 –
ABCC6), di otak manusia.
Ilmu saraf 129, 349–360 (2004). Scheffer, GL dkk. Distribusi jaringan dan
176. induksi protein resisten multidrug manusia 3. Laboratorium.
Menginvestasikan. 82, 193–201 (2002). Hoffmaster, KA, Zamek-Gliszczynski, MJ,
177. Pollack, GM & Brouwer,
KL Disposisi hepatobilier dari peptida opioid yang stabil secara
metabolik [ D- Pen2, D- Pen5] -enkephalin (DPDPE): farmakokinetik
444
konsekuensi dari interaksi antara beberapa sistem transportasi.
J. Pharmacol. Exp. Ada. 311, 1203–1210 (2004).
178. Crowe, A. Pengaruh P-glikoprotein pada transportasi morfin dalam sel
Caco-2. Perbandingan dengan paclitaxel. Eur. J. Pharmacol. 440, 7–16
(2002).
179. Kastin, AJ, Fasold, MB & Zadina, JE Endomorphins, Met-enkephalin,
Tyr-MIF-1, dan sistem pembuangan P-glikoprotein. Obat Metab. Buang.
30, 231–234 (2002).
180. Konig, J. dkk. Pompa ekspor konjugasi dari keluarga multidrug resistance
protein (MRP): lokalisasi, spesifisitas substrat, dan resistensi obat yang
dimediasi MRP2. Biochim. Biofis. Acta 1461, 377–394 (1999).
181. Saito, S. dkk. Identifikasi 779 variasi genetik dalam delapan gen yang
mengkode anggota kaset pengikat ATP, subfamiliC (ABCC / MRP / CFTR). J.
Hum. Genet. 47, 147–171 (2002). Ito, S. dkk. Polimorfisme gen transporter
182. ABC, MDR1, MRP1
dan MRP2 / cMOAT, dalam mata pelajaran bahasa Jepang yang sehat. Farmakogenetika
11, 175–184 (2001).
183. Wang, H. dkk. Ketidakseimbangan keterkaitan dan arsitektur haplotipe
untuk dua gen transporter ABC (ABCC1 dan ABCG2) pada populasi Cina:
implikasi untuk studi asosiasi farmakogenomik.
Ann. Bersenandung. Genet. 68, 563–573 (2004). Lang, T. dkk. Polimorfisme
184. genetik dalam gen multidrug resistance-related protein 3 (ABCC3, MRP3)
dan hubungannya dengan mRNA dan ekspresi proteinnya di hati
manusia. Farmakogenetika
14, 155–164 (2004).
185. Kullak-Ublick, GA dkk. Karakterisasi molekuler dan fungsional dari
polipeptida pengangkut anion organik yang diklon dari hati manusia.
Gastroenterologi 109, 1274–1282 (1995). Gao, B. dkk. Polipeptida
pengangkut anion organik memediasi pengangkutan peptida opioid
melintasi sawar darah-otak. J. Pharmacol. Exp. Ada. 294, 73–79 (2000).
Kullak-Ublick, GA dkk. Polipeptida B pengangkut anion organik (OATP-B)
187. dan perbandingan fungsinya dengan tiga OATP hati manusia lainnya. Gastroenterologi
120, 525–533 (2001). Lee, W. dkk. Polimorfisme dalam polipeptida
pengangkut anion organik manusia 1A2 (OATP1A2): implikasi untuk
188. perubahan disposisi obat dan entri obat sistem saraf pusat. J. Biol. Chem. 280,
9610–9617 (2005).
189. Letschert, K., Keppler, D. & Konig, J. Mutasi pada gen SLCO1B3
mempengaruhi spesifisitas substrat dari transporter serapan
hepatoseluler OATP1B3 (OATP8). Farmakogenetika 14, 441–452 (2004).
190. Lötsch, J. & Geisslinger, G. Bukti terkini untuk modulasi genetik dari
respon terhadap analgesik. Rasa sakit 121, 1–5 (2006).
191. Contopoulos-Ioannidis, DG, Alexiou, GA, Gouvias, TC & Ioannidis,
JP Evaluasi empiris berbagai hasil dalam farmakogenetik:
polimorfisme gen adrenoseptor beta-2 dalam pengobatan asma. Pharmacogenet.
Genom. 16, 705–711 (2006).
VOLUME 81 NOMOR 3 | MARET 2007 | www.nature.com/cpt