Efek Pemberian Terapi Berbasis Latihan Terhadap Osteoartritis Genu Pasca Pemberian

Injeksi Toksin Botulinum Tipe A, Asam Hialuronat, atau Larutan Salin Intraartikular:
Sebuah Uji Terkontrol Acak
Bao X, Tan J, Flyzk M, Ma X, Liu H, Liu H.

Abstrak
Tujuan: Untuk mempelajari efek pemberian terapi berbasis latihan terhadap osteoartritis lutut
pasca injeksi toksin botulinum tipe A, asam hialuronat atau larutan salin intraartikular.
Metode: Enam puluh partisipan dengan riwayat osteoartritis genu dikelompokkan secara acak ke
dalam 3 kelompok intervensi: injeksi larutan salin (kontrol) (kelompok A), toksin botulinum tipe
A (kelompok B), atau asam hialuronat (kelompok C). Seluruh partisipan mendapatkan terapi
berbasis latihan. Penilaian dengan skor kuesioner Western Ontario McMaster Universities
Osteoarthritis Index, skala nyeri visual analogue scale, dan kuesioner survey kesehatan Medical
Outcomes Study yang berisi 36 butir dilakukan pada awal keikutsertaan dalam penelitian, dan
pada akhir minggu ke-4 dan ke-8.
Hasil: Pada akhir minggu ke-4 dan ke-8, skor kuesioner Western Ontario McMaster Universities
Osteoarthritis Index dan skala VAS didapatkan lebih tinggi pada kelompok kontrol. Terdapat
perbedaan yang signifikan dalam RIngkasan Komponen Fisik-36 dan Ringkasan Komponen
Mental-36 pada penilaian survei kesehatan antara ketiga kelompok (p <0,05) pada akhir minggu
ke-4 dan akhir minggu ke-8, namun perbedaan demikian tidak didapatkan antara kelompok A
(kontrol) dan kelompok C (asam hialuronat) pada kahir minggu ke-4. Tidak didapatkan
perubahan gambaran magnetic resonance imaging (MRI) dan foto polos pada lutut yang terkena
pasca pemberian intervensi.
Kesimpulan: Terapi berbasis latihan ditambah dengan pemberian injeksi toksin botulinum tipe
A ataupun asam hialuronat dapat secara bermakna mengurangi nyeri dan meningkatkan fungsi
lutut. Toksin botulinum tipe A ditambah dengan terapi latihan tampakan didapatkan lebih efektif.
Kata kunci: toksin botulinum tipe A, asam hialuronat, osteoartritis genu, terapi latihan,
disfungsi

PESAN UTAMA
 Pasien-pasien dengan osteoartritis genus sering kali merasakan nyeri dan mengalami
disfungsi sendi, yang mana tidak mudah untuk diterapi hanya dengan menggunakan terapi
konvensional. Efek dari terapi antinyeri baru yang digunakan untuk meringankan nyeri pada
pasien dengan osteortritis genu telah banyak diteliti. Terapi ini melibatkan pemberian injeksi
toksin botulinum tipe A dengan arahan pemeriksaan ultrasonografi, yang diikuti dengan terapi
berbasis latihan. Kami membandingkan terapi ini dengan terapi konvensional dengan
menggunakan injeksi asam hialuronat (suatu komponen cairan sinovial), dan terapi kontrol
dengan menggunakan injeksi salin, yang diikuti dengan terapi latihan yang sama. Hasil
menunjukkan bahwa injeksi toksin botulinum tipe A yang diikuti dengan terapi latihan
menghasilkan perbaikan nyeri dan fungsi lutut yang lebih besar pada pasien dengan osteoartritis
genu. Karenanya, terapi kombinasi dengan toksin botulinum tipe A yang diikuti dengan terapi
latihan direkomendasikan untuk pasien dengan nyeri lutut yang tidak memberikan respons
terhadap terapi konvensional.

Osteoartritis (OA) genu merupakan penyakit kronik progresif yang paling banyak
ditemukan di Cina. OA genu ditandai dengan adanya degenerasi kartilago sendi, perubahan
struktur tulang dan pembentukan osteofit. OA genu sering kali menimbulkan nyeri,
pembengkakan, dan disfungsi sendi, yang dapat mempengaruhi kualitas hidup pasien dan
mengarahkan pada depresi.1
Tatalaksana konservatif pada OA genu biasanya mencakup pemberian terapi medis
(farmakologis), terapi fisik, dan intervensi medis lainnya sebagai alternatif. Walaupun obat-
obatan analgesik peroral, seperti obat anti-inflamasi non-steroid (OAINS), dapat menghasilkan
penurunan sedang derajat nyeri pasien dan sedikit perbaikan fungsi lutut, sementara
penggunaannya memiliki banyak keterbatasan. OAINS mungkin tidak cukup meringankan nyeri
sendi yang dialami, biasanya juga menimbulkan efek samping berupa gejala gastrointestinal, dan
dapat menimbulkan interaksi dengan banyak obat lain.2 Terapi fisik dan intervensi medis
alternatif lainnya hampir selalu efektif, namun efeknya tidak bertahan dalam jangka panjang.3,4
Intervensi bedah dengan arhtroscopic lavage dan debrideman dapat menjadi pilihan pada pasien
dengan nyeri sendi yang refrakter ketika terapi medikamentosa gagal, namun manfaat dari
prosedur ini masih diperdebatkan.5 Akan tetapi, pasien-pasien juga tidak selalu ingin menjalani
prosedur pembedahan enggantian sendi ketika gejala OA lututnya persisten. Pada kondisi seperti
ini, pilihan terapi yang mungkin dilakukan adalah menggantinya dengan terapi latihan ditambah
dengan injeksi toksin botulinum tipe A (BoNT-A) atau hialuronat intraartikular.
Efek dasar dari pemberian BoNT-A adalah inhibisi pelepasan asetilkolin secara
eksositosis dari ujung saraf motorik, yang membuatnya bermanfaat dalam penatalaksanaan
spasme otot lokal, seperti spasme ekstremitas pasca stroke, spasme wajah, dan tortikolis
spasmodi.6 Baru-baru ini, efek pemberian BoNT-A dalam modulasi nyeri telah dipelajari. BoNT-
A sering kali dilaporkan untuk penggunaannya pada kasus nyeri punggung bawah, nyeri
miofasial, dan nyeri sendi yang disebabkan karena artritis. Terapi seperti ini telah didapatkanya
menunjukkan perbaikan nyeri dan fungsi yang signifikan dan sangat aman untuk digunakan.7-12
Beberapa keuntungan terapi berbasis latihan untuk OA genu, antara lain sifatnya yng tidak
invasif, lebih dipilih oleh pasien dan dokter, dan dapat memperkuat otot dan memperbaiki
keseimbangan ekstremitas bawah.13 Hingga saat ini, belum ada publikasi studi yang telah secara
prospektif mengevaluasi efikasi pemberian injeksi BoNT-A intraartikular ditambah dengan
terapi latihan untuk penatalaksanaan OA genu.
Hialuronat, komponen utama cairan sinofial, bekerja sebagai lubrikan dan penyerap
goncangan yang membantu menjaga karakteristik struktural dan fungsional dari matriks
kartilago. Hialuronat memainkan banyak peran kunci dalam status trofik kartilago dan regulasi
dari lingkungan intraartikular. Hialuronat menghambat pembentukan dan pelepasan
prostaglandin, menginduksi agregasi dan sintesis proteoglikan, dan memodulasi respons
inflamasi.14,15 Studi-studi sebelumnya telah menunjukkan bahwa pemberian injeksi hialuronat
setiap 3 atau 5 minggu16 atau injeksi hialuronat ditambah dengan terapi latihan di rumah 17 dapat
mengurangi nyeri dan memperbaiki fungsi fisik pada pasien dengan OA genu.
Studi saat ini berhipotesis bahwa nyeri dan disfungsi yang disebabkan oleh OA genu
dapat diperbaiki dengan adanya kombinasi efek terapi farmakologis dan latihan fisik, tanpa
mengubah struktur dari sendi lutut. Terapi seperti ini dapat menjadi sebuah pilihan baru bagi
pasien dengan OA genu. Studi ini, karenanya, mengevaluasi efek-efek pemberian terapi latihan
fisik pasca injeksi BoNT-A atau hialuronat dengan menggunakan bantuan ultrasonografi pada
pasien dengan OA genu. Perubahan-perubahan struktural pada sendi lutut dievaluasi dengan
menggunakan pemeriksaan MRI dan foto polos sebelum dan setelah intervensi.

METOD
Desain studi
Ini merupakan uji terkontrol acak prospektif, single-blinded, dengan periode follow-up
selama 8 minggu. Protokol studi telah disetujui oleh komite etik Rumah Sakit Rakyat Yue Bei
(2015CX/K025) dan studi ini telah sebelumnya diregistrasikan dengan register ISRCTN (studi
IDISRCTN13172678).
Studi ini dilakukan di departemen rehabilitasi medik Rumah Sakit Rakyat Yue Bei di
Shao-Guan. Seluruh pasien direkrut melalui penyebaran poster. Mereka dikelompokkan ke
dalam 3 kelompok berdasarkan jenis obat yang diinjeksikan (kelompok A: larutan salin sebagai
kontrol; kelompok B: BoNT-A; kelompok C; hialuronat) dan mendapatkan regimen terapi
latihan fisik setelah injeksi. Randomisasi dilakukan dengan menggunakan metode randomisasi
sampel terkomputerisasi setelah dilakukan skrining, rekrutmen, dan penandatanganan pernyataan
persetujuan partisipasi dalam studi. Penilaian dilakukan pada awal studi, dan pada akhir minggu
ke-4 dan minggu ke-8 oleh seorang fisioterapis yang dirahasiakan dari jenis intervensi yang
diterima oleh subjek (blinded).

Subjek
Dari total awal sebanyak 86 pasien dengan OA genu yang datang ke rumah sakit
komprehensif akut di Cina, sebanyak 60 pasien memenuhi kriteria inklusi (di bawah) dari Januari
hingga Desember 2016 dan diikutsertakan dalam studi. Usia subjek berkisar antara 59 hingga 72
tahun (rerata 65,9 (simpang baku (SD)) 3,19 tahun). Kriteria inklusi mencakup: (i) fungsi mental
intak, yaitu mampu untuk melakukan 2 langkah perintah; (ii) gambaran radiologis OA dengan
tingkat keparahan derajat 2 atau lebih tinggi untuk sendi lutut berdasarkan skala Kellgren-
Lawrence18 dan skor visual analogue scale (VAS) ≥6 setelah berjalan dengan jarak 100 meter di
lantai dasar; (iii) kegagalan terapi fisik dan/atau terapi medikamentosa dalam 3 bulan terakhir;
(iv) keterlibatan sendi lutut unilateral yang ditentukan melalui pemeriksaan klinis dan
pemeriksaan foto polos genu bilateral. Kriteria eksklusi, mencakup: (i) pasien yang mendapatkan
terapi injeksi intraartikular pada lutut yang terkena dalam 3 bulan terakhir sebelum evaluasi
dilakukan; (ii) komplikasi penyakit, seperti reumatoid artritis, tumor, dan adanya trauma non-
artritis pada lutut yang mengalami OA, dalam 3 bulan terakhir; (iii) disfungsi jantung, hepar,
atau ginjal yang berat yang menyebabkan perawatan di rumah sakit dalam 3 bulan terakhir.
Seluruh pasien memberikan persetujuannya untuk berpartisipasi dalam studi.
Prosedur injeksi
Seluruh pasien mendapatkan injeksi obat dan terapi latihan fisik dengan latar perawatan
rawat jalan. Prosedur pada kelompok B dilakukan dengan pemberian BoNT-A (Botox; Allergan
Inc., Irvine, KY, Amerika Serikat) 100 U yang dilarutkan dengan larutan normal salin 0,9%
tanpa pengawet sebanyak 2,5 ml. Injeksi tunggal diberikan oleh tenaga rehabilitas yang
berpengalaman dengan pasien berada dalam posisi telentang. Pemeriksaan USG Doppler warna
(GE, Fairfield, CT, Amerika Serikat) digunakan untuk mengidentifikasi kavum sendi lutut di
setinggi bursa suprapatella dengan menggunakan gel USG yang steril dan dengan pendekatan
lateral. Untuk melakukan pemeriksaan ini, digunakan sebuah probe USG linier dan dengan
frekuensi 5 MHz. Sendi lutut pasien difikasis pada posisi lurus. Lokasi penyuntikan dibersihkan
dengan iodofor. Jarum berukuran 22 gauge diinsersikan secara langsung ke dalam ruang sendi
pada lokasi yang telah disebutkan di atas dengan arahan USG dengan menggunakan pendekatan
dalam bidang. Kelompok A dan kelompok C masing-masing diberikan injeksi larutan normal
salin (2,5 ml) atau natrium hialuronat (ARTZ, Seikagaku Corporation Takahagi Plant, Ibaraki,
Jepang) dengan metode injeksi yang sama seperti kelompok B. Kelompok C mendapatkan
injeksi hialuronat seminggu sekali selama 5 minggu. Untuk pasien-pasien yang mengalami efusi
pada ruang sendi lututnya, efusi diaspirasi dengan menggunakan jarum sebelum dilakukan
injeksi terapi sesuai kelompok masing-masing.

Prosedur terapi latihan fisik

Kantung es digunakan untuk mengurangi nyeri atau pembengkakan transien pasca injeksi
pada beberapa pasien. Apabila pasien dapat menahan nyeri transien tersebut, mereka mulai
latihan fisik setelah dilakukan injeksi. Latihan dilakukan dengan aktivitas di dalam ruangan di
klinik rawat jalan, yang memiliki bar paralel dan sebuah lorong yang terang dan berkarpet yang
disertai dengan pegangan tangan pada dindingnya untuk menjadi sanggahan partisipan apabila
dibutuhkan selama berjalan. Latihan kekuatan dan keseimbangan diajarkan kepada seluruh
subjek, untuk melakukan latihan selama 30-45 menit per sesi, 5 kali seminggu selama 8 minggu.
Pasien-pasien diberikan instruksi dan dilakukan demonstrasi latihan. Selama 8 minggu ini,
pasien mendapatkan instruksi dan konsultasi latihan fisik dari seorang terapis fisik yang
tersertifikasi yang dirahasiakan terhadap pengelompokkan pasien dalam studi ini. Seluruh pasien
mendapatkan terapi latihan kelompok. Sesuai dengan kapasitas fungsional masing-masing,
resistensi latihan kekuatan ditingkatkan secara perlahan, dan latihan keseimbangan awalnya
dilakukan di dalam bar paralel untuk meningkatkan stabilitas dan mencegah terjadinya jatuh
selama latihan. Latihan berjalan juga disertakan dalam program latihan untuk membantu
memperbaiki keseimbangan dinamis dan ketahanan (endurance) (berjalan dengan jarak yang
ditentukan). Di sepanjang sesi latihan, setiap subjek pada semua kelompok mendapatkan
protokol latihan fisik yang sama; akan tetapi, resistensi untuk melatih kekuatan didasarkan
diberikan secara individu berdasarkan kapasitas fungsional dan toleransi masing-masing pasien.
Progres terjadi ketika subjek mampu untuk melakukan latihan sebanyak 2 set dari 10 set tanpa
mengeluhkan nyeri selama 5 hari berturut-turut. Jumlah beban/resistensi (dalam pound)
ditetapkan ketika seseorang mampu untuk melakukan 1 set dari 5-10 set untuk setiap latihan
dengan resistensi minimal (dari 0 hingga 1 kg dalam studi ini) tanpa mengalami eksaserbasi
gejala (perburukan nyeri, sesak napas, wajah pucat, pusing). Beban maksimum yang diberikan
untuk latihan resistensi adalah 3 kg untuk setiap lutut atau 5 kg untuk pinggang (lihat Tabel SI1).

Intervensi tambahan
Apabila hasil dari kelompok B atau C sama dengan perkiraan kami bahwa BoNT-A lebih
efektif dibandingkan dengan hialuronat untuk mengurangi nyeri lutut, injeksi BoNT-A akan
diberikan pada subjek dalam kelompok A untuk mengurangi nyeri lutut dan memperbaiki fungsi
lutut.

Penilaian klinis
Informasi awal mencakup usia, jenis kelamin, dan waktu onset. Data dari penilaian
dengan skor kuesioner Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index
(WOMAC), skala nyeri VAS, dan Medical Outcomes Study 36-Item Health Survey (SF-36)
dikumpulkan pada tiga titik waktu berbeda (awal studi, akhir minggu ke-4 dan akhir minggu ke-
8). Kuesioner WOMAC merupakan instrumen yang umum digunakan untuk menilai disfungsi
sendi lutut, yang mencakup 24 pertanyaan (5 pertanyaan yang berkaitan dengan nyeri, 2
pertanyaan terkait kekakuan sendi, dan 17 pertanyaan terkait fungsi sendi lulut). Semakin rendah
skor, maka semakin baik fungsi sendi lutut. 4 Reliabilitas untuk subskala nyeri, kekakuan, dan
fungsi fisik masing-masing adalah 0,68, 0,48, dan 0,68.
 Nyeri diukur dengan menggunakan VAS, yang mana 0 mengindikasikan tidak adanya
nyeri dan 10 mengindikasikan nyeri yang tidak dapat ditahan. VAS merupakan instrumen yang
valid dan reliabel untuk mengukur nyeri, dan perubahan nila sebanyak 2 atau lebih dianggap
relevan secara klinis.20 Reliabilitas untuk skor VAS adalah 0,97.21
Gambar 1. Diagram alur pasien selama uji terkontrol acak.
SF-36 dinilai pada 8 domain berbeda dari kesehatan pasien: fungsi fisik (PF), peran fisik
(RP), nyeri di badan (BP), kesehatan secara umum (GH), vitalitas (VT), fungsi sosial (SF), peran
emosi (RE), dan kesehatan mental (MH). Selain itu, Ringkasa Komponen Fisik (PCS) mencakup
PF, RP, dan BP, sedangkan Ringkasan Komponen Mental (MCS) mencakup SF, RE, dan MH.
Skor berkisar dari 0 hingga 100, dengan nilai 0 mencerminkan kualitas hidup terkait kesehatan
(HRQL) yang rendah dan 100 menunjukkan HRQL yang baik.22 Skor dicatat dari setiap domain
untuk menilai kualitas hidup pasien. Reliabilitas untuk SF-36 ini adalah 0,87. 23 Pencitraan sendi
lutut dilakukan dengan pemeriksaan foto polos dan MRI untuk mengevaluasi struktur sendi lutut
pada awal studi, dan pada akhir minggu ke-4 dan akhir minggu ke-8.

Analisis statistik
Data dianalisis dengan menggunakan perangkat lunak SPSS untuk Windows versi 20.
Data numerik diekspresikan sebagai rerata dan simpang baku. Perbandingkan data awal studi
dengan setiap waktu follow-up (minggu ke-4 dan ke-8) dalam setiap kelompok dilakukan melalui
analisis varian satu arah (uji ANOVA) untuk data numerik dan uji McNemar untuk data
kategorik. Perbandingan antar kelompok pada setiap follow-up dilakukan dengan menggunakan
analisis varian berulang untuk data numerik dan uji x2 untuk data kategorik. Tingkat kemaknaan
pada studi ini ditetapkan dengan nilai p <0,05.

HASIL
Gambar 1 menunjukkan diagram alur pemilihan pasien studi yang memenuhi kriteria
seleksi. Sebanyak 86 partisipan didaftarkan dalam studi pada saat awal rekrutmen dan sebanyak
26 pasien dieksklusi karena berbagai alasan (rincian alasan ditampilkan dalam Gambar 1). Di
antaranya, sebanyak 60 pasien memenuhi kriteria inklusi dan setuju untuk mendapatkan
intervensi dan dilakukan penilaian saat follow-up. Sebanyak 60 pasien (26 laki-laki dan 34
perempuan) menyelesaikan studi tanpa dropout.
Waktu hingga onset berkisar antara 18 hingga 48 bulan (rerata 31,9 bulan SD 8,18).
Tidak ada dropout di sepanjang 8 minggu periode follow-up. Tidak didapatkan perbedaan yang
bermakna antara ketiga kelompok dalam hal jenis kelamin, usia, maupun onset. Data demografik
untuk pasien-pasien yang direkrut ditampilkan dalam Tabel 1.
Tabel 1. Data klinis
Waktu sejak
Jenis
Kellgren- Usia, tahun onset OA
Kelompok Jumlah Kelamin
Lawrence Rerata (SD) (bulan)
(L/P) n
Rerata (SD)
A: normal 20 9/11 14(II), 6(III), 65,3 (3,52) 33,6 (9,39)
salin sebagai 12(II), 7(III)
kontrol
B: BoNT-A 20 10/10 1(IV) 66,4 (3,49) 30,2 (7,93)
C: hialuronat 20 13/7 12(II), 8(III) 66,0 (2,09) 31,8 (6,11)
SD: simpang baku; OA: osteoartritis; BoNT-A: toksin botulinum tipe A; L: laki-laki; P:
perempuan.

Perbandingan di dalam kelompok untuk WOMAC, VAS dan SF-36 ditampilkan dalam
Tabel 2. Baik skor WOMAC dan VAS menurun pada kelompok B dan kelompok C, namun tidak
pada kelompok A pada akhir minggu ke-4 dan akhir minggu ke-8. Terdapat perbedaan skor
WOMAC dan VAS yang signifikan antara minggu ke-4 dan minggu ke-8 pada kelompok B
(p<0,05), namun tidak pada kelompok A dan kelompok C (p>0,05). PCS-36 dan MCS-36
mengalami perbaikan pada kelompok B dan C pada akhir minggu ke-4 dan akhir minggu ke-8
dibandingkan dengan data pada awal studi (p<0,05), namun tidak pada kelompok A (p>0,05).
Terdapat perbedaan skor PCS-36 dan mCS-36 yang signifikan antara minggu ke-4 dan minggu
ke-8 pada kelompok B dan kelompok C (p<0,05), namun tidak pada kelompok A (p>0,05).
Perbandingan antara kelompok A, kelompok B, dan kelompok C menunjukkan perbedaan yang
signifikan dalam hal skor VAS dan WOMAC pada akhir minggu ke-8 (p<0,05). Terdapat
perbedaan yang bermakna pada PCS-36 dan MCS-36 antara kelompok A dan kelompo B,
kelompok A dan kelompok C, kelompok B dan kelompok C ([<0,05) pada akhir minggu ke-4
dan ke-8, namun tidak terdapat perbedaan antara kelompok A dan kelompok C pada MCS-36
pada akhir minggu ke-4.

Temuan pemeriksaan MRI dan foto polos

Tujuan utama pemeriksaan MRI dan foto polos adalah untuk mengevaluasi struktur sendi
lutut dan memahami apakah perbaikan pada fungsi dan nyeri lutut berkaitan dengan struktur
sendi lutut. Tidak terdapat perubahan pasca intervensi dilakukan yang dievaluasi berdasarkan
temuan pada gambaran MRI dan foto polos pada sisi lutut yang terkena berdasarkan sistem
penilaian Kellgren-Lawrence (KL) pada akhir minggu ke-4 dan akhir minggu ke-8 (p>0,05).

Luaran keamanan
Tidak ditemukan adanya efek samping berat, seperti kematian, disfungsi baru pada fungsi
motorik dan sensorik ekstremitas bawah, reaksi anafilaktik terhadap injeksi, maupun inflamasi
pada lokasi suntukan, yang terjadi selama periode studi. Tidak terdapat kelemahan otot transien
yang ditemukan pada kelompok manapun.

DISKUSI
Studi prospektif yang dilakukan pada pasien dengan OA genu ini menunjukkan bahwa
terapi latihan fisik pasca injeksi BoNT-A atau hialuronat intraartikular menghasilkan perbaikan
nyeri dan fungsi lutut.

Mekanisme efek BoNT-A dan hialuronat

Penggunaan baru obat yang telah dikenal dengan baik (BoNT-A) dibandingkan dengan
terapi yang menjadi standar saat ini (injeksi hialuronat intraartikular) dan plasebo untuk pasien-
pasien dengan OA genu. Perbaikan yang signifikan didapatkan dalam hal skor VAS, WOMAC,
dan SF-36 pada kelompok B dan C. Skor VAS pada kelompok B menurun secara signifikan pada
akhir minggu ke-4 dan minggu ke-8. Skor PCS-36 dan MCS-36 menunjukkan perbaikan yang
bermakna pada akhir minggu ke-4 dan minggu ke-8 antar setiap kelompok, namun tidak
ditemukan perbedaan antara kelompok A dan kelompok C pada akhir minggu ke-4. Hal ini
mungkin disebabkan karen faktor psikologis pada partisipan, mengingat penilaian SF-36
melibatkan perasaan subjektif pasien.
Kami beranggapan bahwa baik injeksi BoNT-A dan hialuronat memperbaiki fungsi dan
mengurangi nyeri karena beberapa alasan berikut: (i) terapi mengurangi nyeri lutut dan
karenanya meningkatkan compliance pasien dengan latihan sendi lutut pasca injeksi; (ii) nyeri
berkurang, semakin besar kepercayaan diri pasien, dan hal ini menimbulkan umpan balik yang
positif.
Kelompok B mungkin telah menunjukkan hasil yang lebih baik dibandingkan dengan
kelompok C karena perbedaan mekanisme efek medisnya. Mekanisme penurunan nyeri yang
diinduksi pemberian BoNT-A pada OA lutut masih belum jelas. Telah dilaporkan pada model
tikus24 bahwa kerusakan dan inflamasi sendi yang disebabkan karea OA dapat menyebabkan
pembentukan berbagai senyawa, seperti bradikinin, histamin, serotonin, K+, H+, dan
prostaglandin. Substansi ini dapat bekerja pada nosiseptor dari tiga ujung saraf, dan kemudian
mengaktivasi serabut delta C dan A polimodal pada jaringan sendi lutut. 24 Telah lebih jauh lagi
ditemukan bahwa sinya aferen dari serabut saraf ini dapat sensitif terhadap zat berbahaya di
perifer maupun stimulus yang tdiak berbahawa (sensitisasi perifer0 dan kemudian disebarkan ke
medulla spinalis untuk menstimulasi neuron ganglion akar dorsal untuk melepaskan peptida
nosiseptif, seperti substansi P, kalsitonin, peptida terkait gen (CGRP), dan glutamat (sensitisasi
sentral).25 Mungkin bahwa sensitisasi seperti ini akibat kerusakan atau inflamasi pada sendi lutut
meningkatkan nyeri, yang sulit untuk dikontrol dengan terapi kovensional. 26,27 Baru-baru ini,
telah ditemukan bahwa BoNT-A mampu untuk memblok sensitisasi perifer dan sentral dengan
cara menghambat pelepasan neurotransmiter dari neuron sensorik primer pada model tikus
dengan formalin, yang dihasilkan dengan caya menyuntikkan formalin ke dalam tangan/cakar
tiku28 dan mengurangi ekspresi c-Fos pada hornu dorsalis medulla spinalis.28,29 Peningkatan
ekspresi c-Fos dapat mengindikasikan adanya peningkatan aktivasi neuron melalui stimulus
berbahaya. Selain itu, data dari investigasi lainnya menunjukkan bahwa BoNT-A mungkin
memiliki efek anti-nosiseptif dengan cara menurunkan regulasi ekspresi kanal Na + bervoltase
pada tikus dengan trigeminal neuralgia,30 atau dengan cara mengurangi pelepasan
neurotransmiter perifer (substansi P, CGRP) dan sitokin pro-inflamasi seperti IL-1β pada artritis
temoromandibular.31 Berdasarkan informasi ini, penjelasan yang mungkin untuk menjelaskan
inhibisi nyeri oleh BoNT-A adalah bahwa ia mengurangi pelepasan neurotransmiter, seperti
substansi P dan lainnya, sehingga memblok jaras persinyalan nyeri. Hialuronat, yang merupakan
lubrikan, dapat menghasilkan efeknya dengan cara mengurangi friksi tulang dan menjaga
jaringan kartilago.32

Pilihan larutan salin sebagai kontrol dan dosis BoNT-A

Pada studi-studi sebelumnya, triamsinolon atau salin telah sering digunakan sebagai
kontrol.33 Akan tetapi, pada studi kami, kami memilih larutan salin sebagai kontrol injeksi,
karena studi sebelumnya melaporkan bahwa injeksi triamsinolon intraartikular pada lutut dapat
menyebebakan penurunan volume kartilago yang signifikan dan penurunan nyeri yang tidak
signifikan pada lutut setelah 2 tahun.33
Selain itu, untuk dosis BoNT-A, kami memilik BoNT-A 100 U berdasarkan studi-studi
dalam literatur mengenai injeksi BoNT-A intraartikular, yang menunjukkan bahwa kelompok
yang diberikan BoNT-A dosis tinggi tidak menunjukkan adanya efek peningkatan efek kuratif
dibandingkan dengan dosis standar.34 Tidak didapatkan adanya efek samping pada seluruh
pasien. Hasil ini mengonfirmasi bahwa dosis BoNT-A 100 U aman, sama dengan hasil dari
studi-studi terkini yang menggunakan dosis yang sama.35

Tabel II. Perbandingan WOMAC, VAS, dan SF-36 dalam kelompok pada minggu ke-4 dan
minggu ke-8
Butir Baseline Minggu 4 Minggu 8
IK 95% IK 95% IK 95% IK 95% IK IK
95% 95%
Rer Ba Ba R Ba Ba R Ba Ba N Ba Ba N Ba B N B B
ata tas tas er tas tas er tas tas il tas tas il tas at il at at
(S ba at at ba at at ba at ai ba at ai ba as ai as as
D) w as a w as a w as P w as P w at P ba at
ah (S a (S ah 1 ah 2 ah as 3 w as
D D ah
) )
WOMAC
A Ny 59, 55 63 55 51 58 56 52 58 0, - 0, 0, - 0, 0, - 4,
eri 5 ,8 ,1 ,1 ,4 ,7 ,5 ,1 ,2 0 8, 08 0 0, 1 9 4, 5
(4, 17 82 (4 14 85 (3 13 87 7 88 49 5 78 8 6 3 8
88) 5 5 ,0 4 6 ,4 2 49 8 49 4 2 8 5
4) 7) 9 4
9
Ke 41, 38 44 39 35 40 37 34 40 0, - 0, 0, - - 0, - 3,
kak 2(3 ,3 ,0 ,8 ,1 ,6 ,6 ,8 ,3 0 6, 21 0 7, 0, 8 3, 2
uan ,73 82 17 (3 92 07 (4 98 02 7 81 82 5 11 0 6 8 1
) 6 4 ,5 8 2 ,5 2 82 1 82 8 3 1 8
9) 2) 1 8
8 2
Dis 42, 40 44 39 37 41 40 37 42 0, - 0, 0, - 0, 0, - 3,
fun 4 ,1 ,6 ,8 ,9 ,6 ,3 ,6 ,9 0 5, 29 1 4, 7 7 2, 3
gsi (2, 58 42 (5 59 40 (3 86 13 5 49 15 8 99 9 2 3 9
97) ,4 1 9 ,4 8 2 7 15 4 15 1 9 2
4) 6) 5 1
5
B Ny 61, 59 63 43 37 48 26 28 37 < - - < - - < - -
 eri 6 ,4 ,7 ,2 ,9 ,4 ,3 ,7 ,8 0, 23 12 0, 33 2 0, 1 4,
(2, 09 90 (7 02 97 (5 75 24 0 ,8 ,9 0 ,7 2, 0 5, 4
90) 4 6 ,0 3 7 ,0 1 9 1 08 91 1 09 8 1 3 9
2) 8) 8 2 9 0 1
1 9
Ke 43, 40 45 33 29 37 28 24 32 < - - < - - < - -
kak 2 ,9 ,4 ,5 ,9 ,0 ,5 ,8 ,1 0, 13 5, 0, 18 1 0, 9, 0,
uan (2, 68 31 (4 91 08 (4 95 04 0 ,7 62 0 ,7 0, 0 0 9
95) 2 8 ,6 4 6 ,7 5 5 1 75 46 1 75 6 5 7 2
5) 8) 4 2 5 5
5 4
Dis 41, 39 43 34 32 37 29 26 32 < - - < - - < - -
fun 2 ,1 ,2 ,8 ,2 ,3 ,1 ,1 ,0 0, 9, 3, 0, 15 8, 0, 8, 2,
gsi (2, 26 73 (3 36 63 (3 70 29 0 66 13 0 ,3 8 0 9 4
74) 7 3 ,4 2 8 ,8 8 2 1 63 37 1 66 3 1 6 3
0) 8) 3 6 4
7 3
C Ny 60, 58 62 54 50 57 48 42 54 < - - < - - 0, - -
eri 3 ,1 ,4 ,1 ,7 ,4 ,3 ,2 ,3 0, 11 0, 0, 17 6, 0 1 0,
(2, 92 07 (4 37 62 (8 10 89 0 ,5 81 0 ,3 6 7 1, 4
79) 7 3 ,4 1 9 ,0 8 2 5 82 72 1 83 1 5 1 1
5) 7) 8 7 8 7
2 3
Ke 41, 38 44 37 34 40 33 28 37 < - 0, < - - 0, - -
kak 5 ,5 ,4 ,7 ,9 ,4 ,1 ,7 ,4 0, 8, 59 0, 12 4, 0 8, 2,
uan (3, 94 05 (3 59 40 (5 10 89 0 19 54 0 ,7 0 5 9 0
85) 2 8 ,7 4 6 ,8 3 7 5 54 1 95 0 9 9 5
6) 2) 4 5
6 4
Dis 42, 39 46 38 36 41 34 30 38 < - 0, < - - 0, - -
fun 8 ,3 ,2 ,6 ,1 ,0 ,2 ,2 ,1 0, 8, 10 0, 12 4, 0 8, 0,
gsi (5, 64 35 (3 17 82 (5 18 87 0 50 97 0 ,9 2 5 7 0
56) 3 7 ,2 3 7 ,2 2 5 97 1 1 9 1 0 9
9) 8) 0 9
3 7
A VA 6,6 5, 7, 5, 5, 6, 5, 5, 6, 0, - 0, 0, - 0, 0, - 0,
S (0, 99 20 9 37 42 9 27 52 0 1, 05 0 1, 0 9 0, 7
80) 68 32 (0 22 78 (0 36 64 6 45 34 8 45 5 8 7 5
,7 ,8 3 34 5 34 3 4 5 3
2) 3) 4 3
4
B VA 6,8 5, 7, 4, 4, 5, 3, 3, 4, < - - < - - < - 0,
S (1, 98 61 7 11 28 9 27 52 0, 2, 1, 0, 3, 2, 0, 1, 0
07) 79 21 (0 11 89 (0 36 64 0 97 22 0 77 0 0 6 7
,7 ,8 1 59 41 1 59 2 5 7 6
8) 3) 4 5
 1 9
C VA 6,6 5, 7, 5, 4, 6, 4, 4, 5, < - - < - - 0, - 0,
S (0, 90 29 6 83 36 7 02 37 0, 1, 0, 0, 2, 0, 0 1, 0
91) 89 11 (1 1 9 (0 14 86 0 91 08 0 81 9 6 8 1
,0 ,9 5 59 41 5 59 8 2 1 6
1) 0) 4 5
1 9
SF-36
A PC 36, 32 39 36 33 39 36 33 39 0, - 4, 0, - 4, 0, - 4,
S- 2 ,8 ,5 ,6 ,6 ,5 ,5 ,9 ,1 8 3, 54 8 3, 4 9 4, 0
36 (9, 23 76 (7 76 90 (6 74 58 3 67 6 6 74 7 7 1 4
04) 8 2 ,9 6 ,9 7 7 93 6 9 7 6
1) 4) 3 9
3
M 44, 41 47 45 42 47 44 42 47 0, - 4, 0, - 4, 0, - 3,
CS 6 ,7 ,4 ,0 ,1 ,9 ,9 ,2 ,6 8 3, 31 8 3, 2 9 3, 8
-36 (7, 11 88 (7 51 14 (7 66 67 2 44 58 5 51 4 7 9 1
73) 6 4 ,7 8 9 ,2 3 91 58 9 4 6
1) 3) 1 9
1
B PC 37, 34 40 47 43 51 56 52 61 < 4, 14 < 14 2 < 4,1
S- 3 ,5 ,1 ,3 ,5 ,0 ,9 ,7 ,0 0, 96 ,9 0, ,5 4, 0, 54,
36 (7, 33 33 (1 15 84 (1 10 89 0 62 67 0 66 5 0 9 6
49) 4 0, 9 1 1, 4 6 5 1 5 2 6 5 9
13 21 7 6
) )
M 43, 40 46 54 51 57 61 58 65 < 6, 14 < 13 2 < 3, 1
CS 6 ,7 ,5 ,3 ,3 ,3 ,7 ,4 ,1 0, 45 ,9 0, ,8 2, 0, 1 1,
-36 (7, 41 24 (8 24 42 (8 20 13 0 56 44 0 88 3 0 8 6
74) 8 9 ,0 7 ,9 1 2 5 4 5 9 7 5 8 8
5) 6) 8 9
C PC 36, 33 39 41 39 44 47 44 50 < 1, 9, < 7, 1 < 1, 9,
S- 4 ,6 ,1 ,9 ,2 ,6 ,4 ,2 ,5 0, 58 48 0, 04 4, 0, 5 4
36 (7, 06 93 (7 46 20 (8 76 23 0 32 34 0 99 9 0 1 1
48) 4 6 ,1 1 5 ,3 5 5 5 5 5 5 6 7
9) 6) 6
M 40, 37 44 47 43 50 52 48 55 < 1, 11 < 6, 1 < 0, 9,
CS 9 ,7 ,0 ,3 ,9 ,8 ,1 ,6 ,7 0, 80 ,1 0, 60 5, 0, 1 4
-36 (8, 46 53 (9 03 30 (9 22 10 0 59 27 0 59 9 0 3 6
45) 2 8 ,2 2 2 ,4 8 6 5 5 5 2 5 9 1
7) 9) 8 2
P1: perbandingan antara baseline dan minggu 4; P2: perbandingan antara baseline dan minggu 8;
P3: perbandingan antara minggu ke-4 dan minggu ke-8; IK: interval kepercayaan; WOMAC:
Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index Questionnaire score; VAS:
visual analogue scale; SF-36: Medical Outcomes Study 36-item Health Survey;PCS-36
Riangkasan Komponen Fisik, yang mencakup fungsi fisik (PF), peran fisik (RP), dan nyeri pada
tubuh (BP); MCS-36: Ringkasan Komponen Mental, yang mencakup fungsi sosial (SF), peran
emosi (RE), dan kesehatan mental (MH).

Keuntungan penggunaan USG

Injeksi intraartikular dilakukan dengan menggunakan berbagai metode. Beberapa peneliti
menggunakan arahan dari tanda-tanda fisik atau dengan elektromiografi permukaan;36,37 akan
tetapi, teknik-teknik ini tidak akurat karena ujung jarum dapat dengan mudah menembus taji
tulang dan bantalan lemak, dan pembuluh darah dan serabut saraf dapat terkena jarum.
Tresley & Jose38 menemukan bahwa mudah untuk melakukan injeksi intraartikular
dengan arahan USG pada sendi lutut, dengan akurasi 100% dan tidak ada komplikasi pada 67
pasien OA genu yang direkrut secara berurutan. Ini merupakan teknik yang aman, ekonomis, dan
dapat ditoleransi dengan baik dibandingkan dengan metode lain. Metode ini dapat membantu
dokter untuk memvisualisasikan arah dan kedalaman injeksi, dan karenanya dapat menghindari
kemungkinan cedera pada struktur di sekitarnya.

Kepentingan latihan fisik

Kekuatan, keseimbangan, dan mobilitas fungsional otot merupakan komponen kinerja
(performance) yang penting ketika berdiri, berjalan, dan melakukan banyak aktivitas sehari-hari.
Pasien-pasien dengan OA genu dapat mendapatkan manfaat dari latihan seperti ini untuk
meningkatkan kekuatan otot sendi lutut dan memperbaiki keseimbangan ekstremitas bawah.
Nyeri yang berkaitan dengan OA lutut sering kali menyebabkan penurunan aktivitas dan
pelemahan otot, yang berdampak pada peningkatan instabilitas lutut.
Studi ini menunjukkan bahwa latihan fisik pasca injeksi BoNT-A atau hialuronat
berkaitan dengan perbaikan nyeri, disabilitas dan aktivitas sehari-hari, sama dengan hasil yang
dilaporkan pada studi-studi sebelumnya.39 Yang menarik, kelompok B menunjukkan perbaikan
yang lebih besar dalam hal nyeri, disfungsi, dan aktivitas sehari-hari dibandingkan dengan kedua
kelompok lainnya, khususnya pada akhir minggu ke-8. Akan tetapi, terdapat perbedaan ayng
bermakna dalam hal skor WOMAC dan VAS pada kelompok C dibandingkan dengan kelompok
kontrol hingga akhir minggu ke-8. Hal ini mungkin disebabkan karena efek pemberian BoNT-A
 yang menghambat pelepasan neurotransmiter nyeri, yang merupakan faktor kunci dalam
menginduksi nyeri.

Tabel III. Perbandingan WOMAC, VAS dan SF-36 antara kelompok pada minggu ke-4 dan
minggu ke-8
IK 95% IK 95% IK 95%
Grup
Grup Grup
A
B C Nila Batas Batas Nilai Batas Batas Nilai Batas Batas
Waktu Parameter Rerat
Rerata Rerata i P1 Bawah Atas P2 Bawah Atas P3 Bawah Atas
a
(SD) (SD)
(SD)
Minggu
WOMAC
4
55.1 43.2 54.1 < – – – <
Nyeri 0.655 4.3894 5.5106 16.2894
(4.04) (7.02) (4.45) 0.01 17.28946.5106 6.3894 0.01
39.8 33.5 37.7 < – – – <
Kekakuan 0.907 3.6589 0.3411 8.0589
(3.59) (4.65) (3.76) 0.05 8.25890.5411 4.0589 0.05
39.8 34.8 38.6 < – – – <
Disfungsi 0.391 1.7739 0.8261 6.7739
(5.44) (3.40) (3.29) 0.01 7.97392.0261 4.1739 0.05
VAS 5.9 4.7 5.6 < – – – <
0.476 0.5169 0.0831 1.7169
SF-36 (0.7) (0.78) (1.01) 0.01 2.01690.3831 1.1169 0.05
36.6 47.3 41.9 < 15.0335 < <
PCS-36 6.2998 0.9332 9.6668 -9.7335 –0.9998
(7.91) (10.13) (7.19) 0.01 0.01 0.05
45.0 54.3 47.3 < 13.5989 – <0.0 –
MCS-36 5.0011 6.6322 –2.6678
(7.71) (8.05) (9.27) 0.01 0.29 1.9655 1 11.2655
Minggu
WOMAC
8
–
56.5 26.3 48.3 < – –15.8343 < – <
Nyeri 12.965 8.9343 21.0657
(3.47) (5.08) (8.07) 0.01 27.9657 0.05 0.8343 0.01
7
37.6 28.5 33.1 < – –4.4418 < – < -
Kekakuan 0.1582 9.2582
(4.52) (4.78) (5.82) 0.01 13.7582 0.05 9.1582 0.05 0.0582
–
40.3 29.1 34.2 < – –7.0563 < – <
Disfungsi 10.243 0.9563 9.2437
(3.46 (3.88) (5.28) 0.01 15.3437 0.01 1.9563 0.05
7
VAS 5.9 3.9 4.7 < – –1.1736 < – – < -
1.6264
SF-36 (0.8) (0.83) (0.90) 0.01 2.8264 0.01 2.0264 0.3736 0.05 0.0264
36.5 56.9 47.4 < 15.704 24.962 < < –
PCS-36 6.2046 15.462 –4.8713
(6.94) (11.21) (8.36) 0.01 6 0.01 0.01 14.1287
44.9 61.7 52.1 < 12.378 21.2217 < 11.621 < –
MCS-36 2.7783 –5.1783
(7.23) (8.96) (9.49) 0.01 3 0.01 7 0.01 14.0217
P1: perbandingan antara kelompok A dan kelompok B pada minggu ke-4 dan minggu ke-8; P2:
perbandingan antara kelompok A dan kelompok C pada minggu ke-4 dan minggu ke-8; P3:
perbandingan antara kelompok B dan kelompok C pada minggu ke-4 dan minggu ke-8; IK:
interval kepercayaan; WOMAC: Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis
Index Questionnaire score; VAS: visual analogue scale; PCS-36 Riangkasa Komponen Fisik;
MCS-36: Ringkasan Komponen Mental.

Karakteristik studi kami

Walaupun penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa injeksi BoNT-A dan
hialuronat dapat memperbaiki fungsi lutut dan mengurangi nyeri, terdapat perbedaan antara
studi-studi sebelumnya dengan penelitian kami. Pertama, kami menggunakan injeksi BoNT-A
atau hialuronat ditambah dengan terapi latihan fisik progresif selama 8 minggu untuk
menatalaksana pasien dengan OA lutut. Kedua, kami secara akurat menginjeksikan obat ke
dalam ruang sendi lutut pada seluruh subjek dengan bantuan USG, yang meminimalisir potensi
cedera lutut dengan menghindari risiko ujung jarum menyentuh taju tulang atau bantalan lemak
infrapatela. Ketiga, kami melakukan evaluasi gambaran MRI dan foto polos lutut dan
menemukan masih adanya cedera taji tulang dan meniskus setelah injeksi, dan tidak terdapat
perubahan antara awal studi dan setelah dilakukan intervensi, yang mungkin dapat menjadi bukti
untuk efek BoNT-A dalam menghambat pelepasan neurotransmiter daripada menimbulkan
perubahan struktur sendi lutut atau memperbaiki meniskus.

Keterbatasan studi
Walaupun hasil-hasil ini cukup positif, beberapa keterbatasan studi ini perlu diperhatikan.
Pertama, kami tidak melakukan analisa perubahan neurotransmiter pada area lutut yang terkena
pada setiap titik waktu penilaian. Oleh karena it, kami tidak dapat mengonfirmasi kemungkinan
korelasi antara efek BoNT-A dan perubahan neurotransmiter. Kedua, kami hanya mengevaluasi
luaran pada minggu ke-4 dan minggu ke-8 pasca intervensi, namun tidak melakukan evaluasi
lama waktu yang efektif untuk setiap intervensi setelah minggu ke-8. Ketiga, hialuronat
diberikan sebagai rangkaian yang terdiri atas 5 dosis injeksi, namun BoNT-A dan salin hanya
diberikan dengan dosis tunggal. Perbedaan dosis injeksi dan frekuensi injeksi ini dapat
mempengaruhi hasil studi.

KESIMPULAN
 Terapi latihan fisik untuk pasien-pasien OA lutut pasca pemberian injeksi BoNT-A atau
hialuronat dapat mengurangi nyeri dan meningkatkan perbaikan fungsi pada pasien, namun
kombinasi BoNT-A dengan latihan fisik tampaknya lebih efektif dibandingkan hialuronat, dan
dapat memberikan suatu pilihan terapi baru bagi dokter untuk penatalaksanaan pasien dengan
OA genu.