WADAH INJEKSI

TEKNOLOGI FARMASI SEDIAAN STERIL

 Wadah adalah salah satu komponen yang penting untuk
sediaan farmasi, karena ketidaksesuaian wadah akan
mempengaruhi obat secara keseluruhan termasuk kestabilan
dan efek terapi obat
 Wadah tidak boleh mempengaruhi bahan yang disimpan
didalamnya baik secara fisika atau kimia, yang dapat
mengakibatkan perubahan kekuatan, mutu atau
kemurniannya.
 Pengemas diartikan sebagai wadah, tutup, dan selubung
sebelah luar, artinya keseluruhan bahan kemas, dengannya
obat ditransportasikan dan/atau disimpan.
 Kemasan adalah penyatuan dari bahan yang dikemas (bahan
yang diisikan) dan pengemas.
 Bahan kemas yang kontak langsung dengan bahan yang
dikemas, dinyatakan sebagai bahan kemas primer, sebaliknya
pembungkus selanjutnya seperti kotak terlipat, karton dan
sebagainya dinamakan bahan kemas sekunder.
 Pembagian wadah untuk injeksi dibagi menjadi dua macam
yaitu:
1. Wadah dosis tunggal, adalah wadah satuan tunggal untuk
bahan yang hanya digunakan secara parenteral
Contoh: ampul
2. Wadah dosis ganda, adalah wadah satuan ganda untuk
bahan yang digunakan hanya secara parenteral
Contoh vial atau botol serum
 Hal-hal yang harus diperhatikan untuk wadah :
1. Harus cukup kuat untuk menjaga isi wadah dari kerusakan
2. Bahan yang digunakan untuk membuat wadah tidak bereaksi
dengan isi wadah
3. Penutup wadah harus bisa mencegah :
· Kehilangan yang tidak diinginkan dari kandungan isi wadah
· Kontaminasi produk oleh kotoran yang masuk seperti
mikroorganisme atau uap yang akan mempengaruhi penampilan
dan bau produk.
4. Untuk sediaan jenis tertentu harus dapat melindungi isi wadah dari
cahaya
5. Bahan aktif atau komponen obat lainnya tidak boleh diadsorpsi
oleh bahan pembuat wadah dan penutupnya, wadah dan penutup
harus mencegah terjadinya difusi melalui dinding wadah serta
wadah tidak boleh melepaskan partikel asing ke dalam isi wadah
6. Menunjukkan penampilan sediaan farmasi yang menarik
 Jenis kemasan primer dalam sediaan steril terdapat : wadah gelas,
wadah plastik, wadah metal, wadah karet.
 Gelas umumnya digunakan untuk kemasan dalam farmasi, karena
memiliki mutu perlindungan yang unggul, ekonomis, dan wadah
tersedia dalam berbagai ukuran dan bentuk.
 Gelas pada dasarnya bersifat inert secara kimiawi, tidak
permeable, kuat, keras dan disetujui FDA.
 Gelas tidak menurun mutunya pada penyimpanan, dapat menjadi
penghalang yang sangat baik terhadap hampir setiap unsur, kecuali
sinar.
 Gelas berwarna dapat memberi pelindungan terhadap cahaya bila
diperlukan.
 Kekurangan utama dari gelas sebagai kemasan adalah karena
mudah pecah dan berat.
 Komposisi Gelas
 Secara umum terdiri dari pasir (silica yang hampir murni), soda
abu (natrium karbonat), batu kapur (kalsium karbonat), dan cullet
(pecahan gelas yang dicampur dengan batch pembuatan dan
berfungsi sebagai bahan penyatu untuk seluruh campuran).
 Kation yang paling umum didapatkan dalam bahan gelas farmasi
adalah silicon, alumunium, boron, natrium, kalium, kalsium,
magnesium, zink, dan barium.
 Satu-satunya anion yang penting adalah oksigen.
 Boron oksida ditambahkan untuk membantu proses pencairan
 Timah dalam jumlah kecil membuat gelas jernih dan berkilau.
 Alumina (Alumunium oksida) sering digunakan menambah
kekerasan dan keawetan serta menambah ketahanan terhadap
reaksi kimia.
 Tipe gelas
1. Tipe I – borosilicate glass (gelas borosilikat dengan daya tahan
tinggi)
 Pada proses pembuatan sebagian besar alkali dan kation tanah
diganti oleh boron dan atau alumunium serta zink.
 Mempunyai daya tahan kimiawi yang sangat baik sehingga tidak
mempengaruhi preparat parenteral yang sangat peka, lebih baik
daripada gelas natrium karbonat.
 Umumnya digunakan untuk sediaan parenteral.
2. Tipe II – treated soda lime glass (gelas soda kapur yang diproses)
 adalah gelas soda kapur silikat yang sudah mengalami pengerjaan
permukaan pada bagian yang berhubungan dengan isinya dan
mempengaruhi preparat farmasi yang dikemas.
 Umumnya digunakan untuk sediaan parenteral bersifat asam dan
netral
3. Tipe III – regular soda lime glass (gelas soda kapur biasa)
 adalah gelas soda kapur silikat yang mempunyai daya tahan
kimiawi yang cukup sehingga tidak mempengaruhi preparat
farmasi yang dikemas.
 Biasanya tidak digunakan untuk sediaan parenteral, kecuali
jika data uji stabilitas yang sesuai menunjukkan bahwa kaca
Tipe III memenuhi untuk sediaan parenteral yang dikemas di
dalamnya.
 digunakan untuk bahan padat kering dan cairan bukan air.
4. Tipe NP – general purpose soda lime glass (gelas soda kapur
untuk penggunaan umum)
 adalah gelas soda kapur silikat yang digunakan untuk produk
non parenteral yang dimaksud untuk pemakaian penggunaan
oral dan topical.
 PLASTIK
 Beberapa keuntungan penggunaan plastik untuk kemasan
adalah sebagai berikut :
1. Fleksibel dan tidak mudah rusak/pecah
2. Lebih ringan
3. Dapat disegel dengan pemanasan
4. Mudah dicetak menjadi berbagai bentuk
5. Murah
KERUGIAN WADAH PLASTIK
1. Kurang inert dibandingkan gelas tipe I
2. Beberapa plastik mengalami keretakan dan distorsi jika
kontak dengan beberapa senyawa kimia
3. Beberapa plastik sangat sensitif terhadap panas
4. Kurang impermeabel terhadap gas dan uap seperti gelas
5. Dapat memiliki muatan listrik yang akan menarik partikel
6. Zat tambahan pada plastik mudah dilepaskan ke produk
yang dikemas
7. Senyawa-senyawa seperti zat aktif dan pengawet dari
produk yang dikemas dapat tertarik
 Contoh plastik yang digunakan untuk wadah sediaan
parenteral
Sterile plastic device
Container for blood products
Disposable syringe
Irrigating solution container
IV infusion fluid container
Administration set
Plastic material
Polyvinyl chloride
Polycarbonate, polyethylene,
polypropylene
Polyethylene, polyolefins,
polypropylene
Polyvinyl chloride, polyester,
polyolefins
Acrylonitrile butadiene styrene
Nylone (spike)
Polyvinyl chloride (tube)
Polymethylmetachrylate (needle
adapter)
Polypropylene (clamp)
 Bahan tambahan yang umumnya digunakan dalam wadah
plastik adalah antioksidan, stabilizer, lubricant, plastisizer,
pengisi, dan pewarna
1. Antioksidan
 Polimer sering kali terurai dengan adanya panas, cahaya, ozon
dan tekanan mekanik yang menimbulkan udara yang
terperangkap selama proses pembuatan dan penggunaan akhir
 mengurangi tingkat degradasi secara signifikan dan
memperpanjang umur penggunaan wadah plastik tersebut.
 arilamin sekunder (antioksidan primer), fosfat dan tioester
(antioksidan sekunder)
2. Stabilizer
 Berguna untuk mencegah degragasi polimer oleh panas dan
cahaya. Selain itu juga dapat berguna untuk memperpanjang
umur polimer.
 Contoh: garam asam lemak, oksida anorganik,
organometalik.
3. Lubricant
 Memodifikasi karakteristik permukaan dari polimer yang
dicetak dan membantu proses pencetakan, mengurangi
viskositas dari polimer tersebut, yakni menyebabkan polimer
lebih mudah mengalir selama proses pencetakan.
 asam lemak, logam stearat, lemak paraffin, silicon, fatty
alcohol, fatty esters, fatty amides.
4. Plasticizer
 memperbaiki daya kerja dari polimer, fleksibilitas,
ekstensibilitas, daya banting, dan kelenturan.
 mengurangi daya rentang polimer.
 dialkil phtalat, polimer dengan BM kecil.
5. Pengisi (filler)
 memperbaiki fleksibilitas, ketahanan terhadap bantingan,
stabilitas terhadap panas, dan mengurangi biaya pembuatan.
 Biasanya tidak mengurangi transparansi dari wadah plastik.
6. Colorant (Bahan Pewarna)
 memberikan warna pada plastik.
 KEMASAN METAL
 Penggunaan pengemas metal dalam farmasi relatif terbatas
 timah, aluminium, dan baja.
 Penutup
 mudah teroksidasi dan membentuk korosi (karat), baja harus
digalvanisasi atau disalut dengan epoksi sebelum digunakan
 KARET
 Elastik( elastomer) pada bidang farmasetik, terutama
digunakan sebagai material tutup untuk botol infus dan botol
tembusan serta material slang (juga untuk terapi infus).
 Elastik adalah bahan yang berbentuk dari zat-zat organik,
padat, didominasi oleh polimer tinggi, yang menunjukan sifat
seperti karet elastis.
 produk karet alam dan karet sintetis serta bahan sejenis karet
. Bahan pembantu
1. Katalisator
 Senyawa ini mempercepat proses polimerisasi ( misalnya peroksida
sebagai suplier oksigen).
2. Mempercepat vulkanisasi (accelerator)
 senyawa nitrogen organik atau belerang seperti amin sekunder,
santogenat, ditiokarbamat, tiazol atau bahan anorganik, seperti
magnesium oksida, kalsium hidroksida, antimon trisulfida, atau
antimon pentasulfida.
3. Inhibitor
Senyawa ini berfungsi untuk mengakhiri proses vulkanisasi yang
dikendalikan secara katalik setelah mencapai kekerasan yang
dikehendaki
 garam timbal,nikel dan besi
4. Stabilisator atau bahan pelindung proses penuaan
 senyawa fenol dan amina, misalnya hidrokinon, pirogalol, fenil
naftilamin, fenilendiamin.
5. Modifikator
 Senyawa ini berfungsi sebagai bahan pengeras, pembuat lunak, atau
pengendap pori
 zat yang memepunyai pengaruh penting terhadap sifat produk
akhir.
 parafin cair,ftalat
6. Bahan pengisi
 Senyawa ini digunakan hanya untuk bahan peregang, tetapi sering
juga untuk memperbaiki sifat mekanis, kemantapan terhadap
gesekan.
 kapur, jelaga, pasir, asbes, seng oksida dan barium sulfida.
7. Bahan pewarna
 pigmen atau bahan pewarna sejati
TERIMAKASIH
 UJI STERILITAS

Asas : proses sterilisasi yang tepat

perlu dimonitor (in production
control) karena inilah yang
menentukan steril tidaknya suatu
sediaan
Kontrol proses sterilisasi
1. Pengukuran fisika
- suhu yang tepat (otoklaf, oven)
- tekanan (otoklaf, ster.gas)
- kelembaban (ster.gas)
- “Bubble Pressure test”
NB: peralatan harus dikalibrasi dengan cermat

2. Indikator kimia
ikut disterilkan dan menunjukkan perubahan apabila
kondisi yang diinginkan tercapai.
 a. Browne’s steriliser control tubes
tabung kecil tertutup yang mengandung campuran zat
dan indikator, suhu tinggi menghasilkan perubahan
warna dari merah-kuning-coklat-hijau. (warna hijau
timbul setelah waktu sterilisasi dan suhu tertentu
tercapai)

Jenis untuk Warna hijau setelah :

1. Black spot Otoklaf hingga 126o ≥25’(115o), ≥16 (120o), ≥11’ (125o)
2. Yellow spot High-vac.autoclave ≥4’(130o), ≥3’ (125o)
pada ≥ 130o
3. Green spot Oven pada 160o ≥60’(160o)
4. Blue spot Oven IR pada 180o ≥12’(180o)
b. Filter paper strip
Strip kertas saring yg salah satu ujungnya dicelup dgn 2-4-
dinitrofenilhidrazin. Pada suhu sterilisasi tertentu meleleh dan
akan merambat ke atas. Jarak yg ditempuh menunjukkan waktu
dan suhu sterilisasi.

c. Royce sachet
Khusus utk ster. dgn gas etilenoksida. Kantong polietilen
mengandung MgCl2, HCl dan biru bromfenol. Etilenklorohidrin yg
terbentuk-kuning-ungu

d. Dosimeter radiasi
Paling tepat utk kontrol ster.dgn radiasi. Dibuat dari polimetil
metakrilat merah atau nilon polivinilklorida bentuk slide. Setelah
digunakan, perubahan densitas optik karena radiasi diukur
dengan spektrofotometer cahaya tampak. Untuk radiasi 0,1 – 5,0
Mrad
3. Indikator Biologik
- Dibuat suspensi spora bakteri yg jumlah (antara 105 -
107) dan daya tahannya diketahui
- Suspensi spora ini dioleskan pada strip yg setelah
kering dimasukkan ke dalam sampul plastik atau
tabung yg diikutsertakan pada saat sterilisasi
dilaksanakan.
- Setelah sterilisasi selesai, diinkubasi dan jumlah
bakteri hidup dihitung.
a. Sterilisasi uap untuk barang kering
Strip mengandung Bac. stearothermophillus (FI IV).
Inkubasi (setelah ikut dister.) pd 65o selama 3-5 hari
dlm perbenihan (triptone soy broth).
b. Sterilisasi uap untuk larutan air
Ampul yg mengandung suspensi spora Bac.
Stearothermophillus. Inkubasi : sda
Lanjutan indikator biologik…

c. Sterilisasi dlm oven

Bac. subtilis var. niger (FI IV) atau Clostridium
sporogenus dikeringkan pd pasir steril, alumunium foil
strip, stainless steel atau gelas. Inkubasi
(Cl.sporogenes) pd 37o selama 5 hari dlm perbenihan
cair tioglikolat.

d. Radiasi
Strip yg mengandung Bac.pumilus (FI IV) kering.
Inkubasi pd 35-37o selama 5 hari dlm perbenihan
glukosa. Strept.faecium jg dapat dipakai.

e. Etilenoksida
Strip dgn Bac.subtilis (FI IV). Inkubasi pd 35o selama 5
hari dalam perbenihan glukosa
Pengambilan Sampel utk Uji Sterilitas
 Arti bets (Batch) menurut FI IV :
Sediaan yg disterilkan dlm otoklaf; isi seluruhnya = 1
bets. Sediaan yg disterilkan secara berkesinambungan
(mis.radiasi berkas elektron ) : 1 bets adalah semua
sediaan yg disterilkan menurut cara tsb tidak lebih dari
24 jam.

 Pengambilan sampel (sampling) wadah menurut FI IV-

hlm 111:
sediaan yg dibuat secara aseptik yg diisi dlm waktu ≤ 24
jam secara kesinambungan, diambil pada waktu-waktu
tertentu : jumlah min 20 wadah, maks 100 wadah. Untuk
bets kecil (aseptik atau non-aseptik) : 20-200 wadah
diambil 10%. Jika jumlah sediaan ≤ 20 wadah diambil
minimal 2 wadah.
NB :

 Sampling menurut WHO : 0,4 √N;

 N = jumlah wadah/bets (≥ 3 - ≤20)
 Sampling menurut Eur.Pharm (inj) :
- bets ≤ 100, diambil 10 % atau 4 wadah (yg mana yg
lebih besar)
- bets 100-500, diambil 10 wadah
- bets ≥ 500, diambil 2 % atau 20 wadah (yg mana yg
lebih besar)
Pengambilan jumlah ml untuk inokulasi (FI
IV, hlm 859)
Isi wadah (ml) Vol.min Vol.min tiap media Juml wadah
diambil dr tiap per media
wadah utk tiap Digunakan utk Digunakan utk
media inokulasi membran atau
langsung. Vol. yg setengah bagian
diambil dr tiap membran yg
wadah (ml) mewakili vol.total
dr jml wadah yg
sesuai (ml)
< 10 1 ml atau 15 100 20 (40 jk vol
seluruh isi jk tiap wadah
kurang di 1 ml tidak cukup utk
kedua media)
5 ml 20
10 - <50 40 100
10 ml 20
50 - < 100 50 100
Seluruh isi 10
50 - < 100(iv) - 100
Seluruh isi 10
100 – 500 - 100
500 ml 10
> 500 - 100
Keuntungan cara filtrasi

 Lebih sensitif daripada cara inokulasi

 Zat penghambat dipisahkan (antibiotika,
pengawet, antioksidan)
 Volume besar tidak masalah
 Kesalahan sampling dgn derajat kontaminasi
rendah/dikurangi
Uji Sterilitas
 Asas pengamatan :
Larutan uji + media perbenihan, diinkubasi (30-350;
20-25o) terjadi kekeruhan/pertumbuhan --- TIDAK
STERIL
 Prosedur uji sterilitas
1) inokulasi langsung ke dlm media perbenihan
2) teknik penyaringan dengan filter membran.
(dibagi 2 bagian, lalu diinkubasi)
NB : cara 2) lebih baik drpd cara 1) karena jasad
renik dapat dipisahkan dari cairan yg mengandung
bakteriostatik atau fungistatik sebagai penghambat
pertumbuhan
 Lanjutan uji sterilitas….

 Media yg dipakai utk uji sterilitas

Jasad renik Media Mikroba Uji Suhu inkubasi

Aerob Tioglikolat cair Bac.subtilis 30 – 35o

Cand.albicans
Bacteriodes
vulgatus
Anaerob Tioglikolat Bacteriodes 30 – 35o
alternatif vugatus
Aerob Soybean-casein Bac.subtilis 20 – 25o
digest Cand.albicans
NB:
 Uji fertilitas (baik-tidaknya media); uji bakteriostatik dan
fungistatik
 Perhatikan cara inaktivasi bakteriostatik dan fungistatik :
- dengan pengenceran : benzilalkohol, klorbutanol,fenol,
klorokresol, kresol, feniletilalkohol
- dengan penambahan 0,5% lesitin murni yg disolubilisasi
dengan 3% tween-80 : garam klorheksidin, ester p-
hidroksibenzoat, senyawa amonium kuartener
- dengan penambahan 0,1% natrium tioglikolat dan
pengenceran : garam merkuri, fenil merkuri asetat/nitrat,
tiomersal.
● Inaktivasi senyawa lain :
- sulfonamida : dgn 1 mg asam p-aminobenzoat per 10 mg
sulfonamida
- penisilin dan sefalosporin: dgn penisilinase
- kloramfenikol : dgn CAT (Chloramph.acetyltranferase)
- Neomisin : dgn NaCl atau vit C
Cairan pengencer dan pembilas
Syarat : cairan ini tdk boleh bersifat antibakteri atau anti fungi
jika digunakan sbg pelarut, pengencer atau pembilas
 Cairan A
larutan 1 g digesti peptik jaringan dlm 1 L air
(disaring/disentrifus agar jernih; pH diatur 7,10,2; disterilkan
dlm botol 100 ml dgn uap air)
NB : dipakai dlm campuran dgn penisilinase utk
menginaktifkan penisilin atau sefalosporin
 Cairan D
cairan A + 1 mL polisorbat 80 per liter; pH diatur hingga
7,10,2. sterilkan dengan uap air.
NB : dipakai apabila spesimen uji mengandung lesitin atau
minyak atau utk uji alat kesehatan steril dgn lumen kecil
menggunakan filter membran
 Cairan K
digesti peptik jaringan hewan P 50 g; ekstrak daging P 3,0 g;
polisorbat 80 P 10 g; air 1000 mL, pH setelah sterilisasi dlm
uap air 6,90,2
Pelaksaan uji sterilisasi
1. Inokulasi langsung ke dalam media uji
- vol.tertentu spesimen + vol.tertentu media uji
- inkubasi selama tidak kurang dari 14 hari
- amati pertumbuhan secara visual sesering mungkin,
sekurangnya pd hari ke-3, ke-4, ke-5, ke-7 atau ke-8 dan
pada hari terakhir masa uji.
NB: jika zat uji menyebabkan media menjadi keruh, sehingga
menyulitkan pengamatan secara visual, sejumlah
memadai media dipindahkan ke dlm tabung baru yg berisi
media yang sama sekurangnya 1 kali antara hari ke-1
dan ke-7 sejak pengujian dimulai. Inkubasi media awal
dan media baru dilanjutkan hingga 14 hari sejak inokulasi
awal.
cara inokulasi digunakan utk : 1) salap dan minyak yg tdk
larut dlm isopropilmiristat; 2) zat padat; 3) kapas murni,
perban, pembalut, benang bedah, dst; 4) alat kesehatan
steril; 5) alat suntik kosong atau terisi steril
Lanjutan pelaksaan uji sterilisasi….
2. Penyaringan dengan filter membran
- Penyaringan dgn filter membran (porositas
0,22m;Ø=47mm), kecepatan aliran 55-75 mL/menit; tekanan
70 cmHg. Membran dibilas dgn larutan pepton 0,1 %.
- Membran dipotong menjadi setengah bagian (jika hanya
digunakan satu) lalu dimasukkan ke dalam
a. media tioglikolat cair; inkubasi pd 30-35o = 7 hari b.
soybean-casein digest; inkubasi pd 20-25o = 7 hari
- Yang diuji dgn cara filtrasi :
- cairan yg dpt bercampur dgn pembawa air
- cairan yg tdk bercampur dgn pambawa air
- zat padat yg dpt disaring
- salep dan minyak yg larut dlm isopropilmiristat
- alat kesehatan yg mempunyai saluran kecil
- penisilin dan sefalosporin (+penisilinase); kloramf.(+CAT)
 Penafsiran hasil uji sterilitas
 Tahap pertama
- Kekeruhan dan atau pertumbuhan pd permukaan ---steril Ө
- Jika hasil +, tetapi segi pelaksanaan praktis/teknik tidak
memadai---- tahap pertama diulang
- Jika hasil +, tetapi tdk terbukti uji tahap pertama tidak
absah---- lakukan tahap kedua

 Tahap kedua
- Jumlah spesimen uji : minimum 2X jumlah tahap pertama
- Jika Ө ----steril
- Jika + ----tidak steril
- Jika ada kesalahan atau teknik aseptik tidak memadai
tahap kedua diuang
addendum
 Uji sterilitas oleh Robot
Tujuan : utk mencegah hasil positif keliru (false positive)
karena uji sterilitas dilakukan oleh manusia (human error),
sekalipun dengan fasilitas/sarana yg memadai spt clean
room, LAF hoods, teknik aseptik canggih, dst.

Gagasan: peran manusia diganti oleh robot (1987)

Keuntungan :
- “human error”, kontaminasi ketika uji sterilitas
dilaksanakan, dapat dicegah, sehingga suatu bets (karena
hasil positif yg keliru) tdk perlu dimusnahkan
- uji ulang tidak perlu dilakukan lagi---ebih cepat
- biaya pengerjaan dapat ditekan
Lanjutan…

 Masalah “ hasil positif yg keliru”

- Hasil positif yg keliru lebih sering terjadi drpd hasil
positif yg benar
- Akibat hasil positif yg keliru---perlu diteliti kembali
oleh bagian QC dan bagian produksi---uji sterilisasi
diulang
a. bets tetap dikarantina---pengiriman tertunda
b. bets mungkin dimusnahkan, menyita banyak
waktu
- Meniadakan hasil positif yg keliru dgn menggunakan
robot dan tidak lagi manusia
Penerapan robot di industri farmasi
 Hofmann La Roche (AS), 1984, yg pertama. Keistimewaan
Hofmann La Roche adalah bahwa masalah teknis mengenai
uji ster.dgn robot dipublikasi, sehingga cara ini dpt dicontoh
oleh industri lain.
 Farmitalia (Italia) menerapkan penggunaan robot menjelang
akhir dasawarsa sembilan puluhan. A.l.uji sterilitas zat padat
dlm vial
 Takeda (jepang) sekitar 1990 dimulai uji sterilisasi cairan atau
zat padat dlm vial. Sebetulnya cara takeda bukan dilakukan
oleh robot, tetapi suatu cara kerja yg lebih efisien melalui
sistem otomatisasi, yg mirip dgn desain alur produksi
 PRI Autotest 1000
dikembangkan oleh Precision Robots Incoporated (AS)
bersama milipore (1988) utk dijual, dan mirip sistem H.La
Roche.
uji sterilisasi secara filtrasi membran (Millipore Sterites) dlm
ruang kelas 10
UJI PIROGENITAS
Uji pirogenitas
 Yunani : pyrogen = product of fire
 Sejarah :
- 1876 : istilah pirogen dipakai pertama kali oleh Sir John
Burdensanderson (1860: Billbroth)
- 1926 : Seibert : “injection fever” disebabkan oleh sumber bakteri
- 1920 : Centanni : isolasi sb serbuk putih
- 1975: Wesphai, elusidasi struktur lipid A
- 1977: Galanos et al, sda
● Asal pirogen (lipopolisakarida)
- Bakteri pembentuk pirogen kebanyakan Gram-negatif---ada
kaitannya dgn dinding sel (mis.Pseudomonas, Salmonella dan
E.coli)
- Dinding sel terdiri atas 3 lapis (Gram-positif, tidak memiliki
membran luar), BM besar; endotoksin bakteri mati/hidup
Lanjutan uji pirogenitas….
 Lipopolisakarida = lipid A-polisakarida-rantai
antigen O
 Sifat pirogen
- 0,01 mcg/ml (iv)---suhu badan naik setelah 30-60
menit
- Larut dlm air, relatif termostabil, tidak dipengaruhi
oleh bakterisida
● Sumber pirogen :
a. Pelarut air
b. Zat dari bahan alam/fermentasi: glukosa, fruktosa,
na sitrat, garam fosfat, asam amino, heparin, dsb.
c. Alat-alat yg dipakai
d. Produksi sediaan parenteral harus selesai dlm
satu hari (jangan diinapkan)
Depirogenisasi
1. Endotoksin dihilangkan
a. Cara bilas dgn air bebas pirogen
b. Ultra filtrasi (membran selulosa triasetat)
c. Filtrasi molekular
d. Filtrasi dgn asbes (lalu G3)( diatas pH=2, endotoksin
negatif---anion, asbes sebagai kation dibawah pH 8,3----
terjadi daya tarik elektrostatik; asbes juga bekerja sebagai
”depth filter”
e. Destilasi (khusus air suling bebas pirogen + KMnO4(10 mL
0,1 N) + NaOH (5 mL 1N/liter))
NB: tanpa ini juga bisa asal cipratan dicegah ikut uap---
kondensasi
f. Karbon aktif 0,1-0,3% (adsorpsi zat BM besar dan nonionik-
--lebihkan 5 % )
g. Kromatografi kolom Al2O3 (Al+3)
h. Reverse-osmosis (utk air utk inj.)
2. Endotoksin diinaktivasi

 Kalor kering (250o = 30’-USP; 170-180o = 3-4 jam)

 Kalor basah : 120o = 6-7 jam atau 140o = 1 jam (otoklaf)
 Asam/basa encer (K-bikrom + H2SO4; HNO3; soda 5%)
- 0,05 N HCl---100o = 30’
- 1% as.asetat---100o =2-3 jam
- 0,1 M NaOH---30o = 72 jam/4o = 16 jam
 Oksidasi dgn H2O2
- Larutan gelatin + 0,1 M H2O2 digodok = 2 jam atau + 0,4M H2O2-
--116o = 20’
NB: efektifitas H2O2 tergantung dari : kadar, pH, suhu dan waktu
H2O2 mengoksidasi zat berkhasiat
● Alkilasi
- + as.asetat anhidrida --- pengurangan 100x
- + as.suksinat anhidrida --- pengurangan 100-1000x
- + gas etilenoksida (12% + 88% freon; kelembaban 50%; 3,5 psi;
6,5 jam)
● Radiasi pengionan (60CO)
3. Uji pirogenitas
a. Uji biologik (metode seibert-1920;USP XII 1942).
tertera dlm semua farmakope.
Asas (Uji pirogen-FI IV-908):
berdasarkan peningkatan suhu badan kelinci setelah
disuntikkan dgn larutan ≤ 10 mL/kg bobot badan dlm vena
auricularis.
Penafsiran hasil :
- setiap penurunan suhu dianggap nol
- memenuhi syarat: tak seekor kelincipun menunjukkan
kenaikan suhu 0,5oC atau lebih
- jika ada kelinci ---kenaikan suhu 0,5oC atau lebih---
lanjutkan uji dgn 5 ekor kelinci tambahan
- memenuhi syarat : tidak lebih dari 3 ekor dari 8 kelinci
masing-masing menunjukkan kenaikan suhu 0,5oC atau
lebih dan jumlah kenaikan suhu maks 8 kelinci tidak lebih
dari 3,3o
NB :
 Yang perlu diperhatikan/diamati selama
pemeliharaan kelinci :
- Bobot dan suhu badan
- Waktu istirahat untuk kelinci yang baru
dipakai (pirogen positif/negatif)
- Ruang khusus
b. Uji serologi
 Uji endotoksin bakteri (FI IV-905)
USP XX (hal.888): bacterial endotoxin test
1956: Bang menyuntik kepiting (Limulus polyphenus) dgn
endotoksin---penggumpalan
Asas :
Lisat darah kepiting (L.polyphenus) + endotoksin---
gelatinisasi dlm 30’
Pembuatan lisat amebosit limulus (LAL)
- Darah kepiting (Limulus polyphenus, horse shoe crab, mimi
mintaro) diambil melalui punksi dlm jantung.
- Sel darah kepiting (amebosit) dipisahkan dari serumnya
(sentrifuga), lalu dicuci dgn NaCl 0,9%
- Amebosit dihemolisis dg air suling, pisahkan dari dinding
sel (sentrifuga)
- Standarisasi, lalu liofilisasi (Pyrogent)
Keuntungan Uji Endotoksin Bakteri
 Cepat (cocok utk uji pirogenita radiofarmaka)
 Sensitif dan valid
 Zat antipiretik bisa diuji menurut cara ini
 Jumlah sedikit sudah bisa diuji (dgn mikroskop)
 Tidak perlu persiapan yg memakan waktu spt
halnya dgn uji dgn kelinci

Uji Jumlah Leukosit

Asas : berdasarkan bertambahnya lekosit setelah

disuntikkan pada hewan percobaan
TEKNIK ASEPTIK
a = tidak
sepsis = pembusukan

Tujuan : mencegah terjadinya kontaminasi

jasad renik selama pembuatan

Digunakan untuk pembuatan sediaan steril dengan zat

berkhasiat yang tidak tahan pemanasan
Penunjang pembuatan aseptik

 1. Ruang kerja : a. Tata letak : efisien

b. Batasan jumlah partikel
c. Udara
d. Pembersihan
e. Uji
f. Tata ruang

 2. Pekerja/personil: - kostum/pakaian
 - pelaksanaan
1a. Tata letak : efisien
dinding – lantai – flafon ≠ 90o
dapat dicuci dengan desinfektan
2a. Batasan jumlah partikel
Ukuran British Standard US Federal Standard
partikel
kelas Jlh/m2 Jlh/ft3 kelas Jlh/m2 Jlh/ft3

0,5µm 1 3000 86 100(r.LAF) 3500 100

5 µm 1 0 0 100 0 0

0,5µm 2 300.000 8495 10.000 350.000 10.000

5 µm 2 2000 57 10.000 2300 65
10 µm 2 30 0,08 10.000 N/A N/A
(r.bersih)
CPOB 2012
C. Udara
Aliran udara :

konvensional laminar
Jenis aliran British standard US federal
udara standard

Min.20X penggantian Idem BS

Konvensional udara per jam

Ft/mnt m /dtk Ft/mnt m/ dtk

Hor. Vert Hor. Vert

. ..
20±20
0,48±0,10
laminar 84±20 56±10 0,45±0,1
0,3±0,05
Laminar air flow = LAF

LAF vertikal
LAF horizontal
 urutan penyaringan udara

1. pengendapan elektrostatik
2. pra filtrasi
3. penyesuaian suhu: 200C±2 (BS)
22,20±2,8(USFS)
kelembaban:35-50% (BS)
≤ 50 % (USFS)
4. filtrasi dengan HEPA filter
d. Pembersihan & disinfeksi R.Kerja
untuk menghilangkan : - jasad renik
- debu
sumber kontaminan :- udara - pekerja
- bahan baku - perabot
pembersihan : setelah pekerjaan selesai
disinfeksi : permukaan perabot dgn:
deterjen alkali,surfaktan,Na hipoklorit,
Amm.kuaterner,etanol,isopropil alk.,lar.formaldehida

R.aseptik : fumigasi / UV
 Uji ruang kerja ( R.Bersih & R.Aseptik )
1. uji kebocoran filter: aerosol photometer
2. uji kontaminasi partikel: scattering photometers
3. uji tekanan udara,suhu, kelembaban
4. uji kecepatan aliran udara
5. uji mikrobiologi: jlh j.r. hidup
syarat : unit LAF : max. 1/m3
kelas 1 : max. 5/m3
kelas 2 : max. 100/m3
Cara uji mikrob. di R.kerja
1. Settle plates / swab
cawan petri ditaruh di
tempat-tempat
tertentu
2. Bourdillon slit sampler
melalui celah kecil udara
disedot dan mengarah ke
cawan petri
f. Tata ruang (sumber : CPOB 1990)

KORIDOR
R. GP 1 R. GP 2
R. Antara BB
(+) R. penyangga Bak cuci tangan
(++) (+)
(++)

Mesin pencuci
(+) (+)
Ruang Steril
(+++)

sterilisator

(+) Alat pengisi

 Personil / pekerja
- pakaian / kostum : - pakaian baru cuci
& steril
- pelaksanaan :
ganti pakaian di RGP-1 : pakaian kerja
→ RGP-2 : desinfeksi kaki tangan
pakaian steril ,penutup
kepala, mulut,kaki,
sarung tangan , kaca
mata
pintu dibuka-tutup dengan siku tangan
THANK YOU
 STERIL
1. Gennaro AR,
Remington’s Pharmaceutical Sciencens, 17th ed Marck Publishing
Comp. Easton. Pensylvania. 1985

2. Block SS,
Desinfection, Sterilization and Preservation, 3rd ed. Lea & Febiger.
1983

3. Turko & King, Sterile Dosage Forms, 2nd ed. Dosage & Febiger

4. Ansel CH.
Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 4th ed. Lea &
Febiger Philadelphia. 1985

5. Farmakope

6. Lachman L,
Pharmaceutical Dosage Forms, Parenteral Medications
 INJEKTABILITA
SEDIAAN PARENTERAL (PARA ENTERON)
I.Sejarah
• 1616 : William Harvey → Gigitan Ular --- racun masuk ke dalam tubuh
• 1665 : Sir Christopher Wren, suntikan opium → pembuluh vena kaki anjing
• Akhir abadb18 : Edward Jenner, vaksinasi intra dermal → cacar
↓
Subcutan
• 1836 : Lafarque, pisau bedah → dicelup morfin → neuralgia
• 1844 : Francis Rynd, Morfin (Dalam creosot) → bawah kulit,
Sir Alexander wood/ Charles Hunter
Injeksi morfin → subcutan
• 1853 : Charles-Gabriel Pravaz
Tipe Suntikan - penggunaan “ plunger-type “
• 1880 : Pasteur & Lister
- Antiseptic pada pembedahan
- Metode sterilisasi (1890)
- Stanislaus Limosine : Wadah “Ampul”
• 1923 : Florence Seibert: “Pyretic reaction”
↓
Pyrogen
• 1911 : Kausch :Pyretic reaction pada injeksi iv glukosa
• 1920 : introduksi vial (untuk insulin)
• 1926 : NF V : ampul
• 1942 : USP XII : Larutan steril : Injection
 II. Penggunaan Obat Injeksi

• Semula : Larutan
• Kemudian : Bentuk Lain

1. Klasifikasi Obat Injeksi

• Larutan
• Zat kering → dilarutkan Faktor yg menentukan;
• Suspensi Kelarutan
• Zat kering → disuspensikan Stabilitas
• Emulsi

2. Rute Obat Injeksi

• Intra dermal (id) = Intra cutan (ic) . Intra pleura
• Subcutan (sc) . Intra articular
• Intra vena (iv) . Infundibilia
• Intra muskular (im) . Intra vasculair
• Intra arteri . Extra vasculair
• Intra kardial . Intra cranial
• Intra tekal = intra spinal . Intra cisternal
• Intra peritonial . Intra synovial
• Intra lesional
• Volume
• Id ≈ ic → Volume kecil 0,1 mL : diagnostik, vaksin

→ absorpsi lambat

• Sc : volume kecil, aksi lebih cepat dari id

= SQ = sub-Q = hypo , volume ≤ 1 ml

• Im : Otot tangan/paha, vol 2 - 5 mL

otot pinggul belakang

Aksi lebih cepat dari Sc, dapat diperlambat (suspensi)

• Iv : Volume besar – kecil → efek cepat

Dapat untuk obat2 yang mengiritasi

3. Keuntungan Injeksi
• Dalam keadaan “Cito”

• Obat yang rusak dalam GI/ Tidak dapat diabsorpsi

• Pasien tidak sadar, muntah-muntah

• Bisa untuk “lokal”

• Dapat dipilih, kerja panjang/pendek

• Dapat infus iv →keseimbangan elektrolit

• Lebih terkontrol
4. Kelemahan 5. Persyaratan Umum
• Diberikan oleh orang terlatih • Dedikasi

• Kondisi harus aseptik • Moral-etika profesi tinggi

• Rasa nyeri : fisik, psikis • Pengetahuan, ketrampilan kefarmasian

• Bila ada kesalahan → sulit dikoreksi → fatal • Teknologi >>

• Relatif lebih mahal • Perlakuan bahan baku

• Bila frekwensi sering → sulit • Penelitian stabilitas, terkontrol

• Resiko toksisitas terhadap jaringan (iritasi) • Program terperinci, terkontrol

• Resiko emboli “trombosis

6. Komplikasi
• Septicemia

• Infeksi jamur

• Ott pada pemberian iv

• Interaksi obat
 III. PROSES UMUM

1. Bahan baku 3. Pengendalian Mutu

• Obat • Evaluasi terhadap semua komponen

• Pelarut/pembawa • Pemeriksaan terhadap jalur proses produksi

• Pembantu • Penyusunan sistem penilaian

• Wadah/Penutup

4. Pengemasan, Penandaan
2. Prosedur & Fasilitas Produksi • Seluruh tahap yang diperlukan untuk

• Pemeliharaan fasilitas/alat/lingkungan mengidentifikasi

• Pembersihan alat-alat/wadah • Memenuhi syarat, aman

• Proses: - Pencampuran • Mudah ditarik bila perlu

- Penyaringan

- Pengisian

- Penyegelan

- Sterilisasi
 BAGAN PEMBUATAN OBAT SUNTIK
Zat berkhasiat
Pembawa Zat bantu Wadah
(Tahan panas)

Pencucian

Pencampuran
Sterilisasi

Penyaringan 2X !

Pengisian

Penutupan Wadah

Sterilisasi

Pengujian

Sterilisasi Akhir
Zat berkhasiat Pembawa ZatZat
pembantu
bantu Wadah
(termolabil)

Sterilisasi Sterilisasi Pencucian

Sterilisasi
(Gas / Radiasi)
Sterilisasi

Pencampuran

Penyaringan 4X

Pengisian

Penutupan

Pengujian
Teknik Aseptis
Zat berkhasiat
Zat berkhasiat Pembawa ZatZat
pembantu
bantu Wadah
(termolabil)

Sterilisasi Sterilisasi Pencucian

Sterilisasi

Pencampuran

Penyaringan
Penyaringan4X

Pengisian

Penutupan

Pengujian
Teknik Aseptis
 IV. KOMPONEN
1. Bahan Obat
2. Bahan Pembawa
3. Bahan Aditif /b.bantu
4. Wadah

1. Bahan Obat ( zat aktif )

Harus sesuai persyaratan kualitas terbaik

( bioburden rendah )
2. Bahan Pembawa

1. Air Pembuatan Air

 Destilasi : Aquadest
Syarat : Aqua demineralisata (aq dm)
 Kandungan ion-ion → kolom → sarang bakteri
 Pirogen → sering diregenerasi → kontrol
 Logam
 Reaksi/pH  Destilasi Kompresi
 Sisa penguapan → Jml besar hemat energi
 Sterilitas
 Reverse Osmosis ( RO )
Macam-macam Air >< osmose
 Air murni Larutan dalam air: Injeksi NaCL
 Air untuk injeksi Injeksi ringer
 Air steril untuk injeksi
Injeksi dextrose
 Air bakteriostatik untuk injeksi
 Deionisasi – Ion Exchange
 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 jam

a = Insulin pH 3,3 – larutan sejati

Efek : ½ jam 8 jam max : antara 1-3 jam
b = Insulin pH 7,3 – larutan sejati
Efek : ½ jam 8 jam max : antara 1-3 jam
c = Insulin Retard pH 7,3 – suspensi protein Zn. Ins.
Efek : ½ jam 8 jam max : antara 4-12 jam
d = Insulin campuran (b+c = 30:70) – suspensi
Efek : ½ jam 24 jam max : antara 4- 8 jam
e = Protamine zinc-Insulin, pH 7,3 – suspensi
Efek : 2 jam 30 jam max : antara 10 – 16 jam
2. Bercampur dengan Air
- Etanol

- PEG cair

- Propilen glikol

- Sol Petit: Etanol 260

Gliserin 350

Aqua 450

Co. : Injeksi:

- Digoksin

- Diazepam
Macam-macam air

Tipe Bebas Steril Kemasan Bakterio- Guna

Pirogen statik

Air Murni Tidak Tidak Rapat Tidak Pelarut sediaan farmasi

Air Untuk Ya Tidak Lihat Tidak Pelarut sediaan parenteral yg

injeksi syarat akan disterilkan

Air steril Ya Ya Tunggal Tidak -Seperti air untuk injeksi

untuk -Pelarut steril
injeksi -Untuk zat padat steril
-Untuk mengencerkan lar
steril
Air ya ya Ganda Ya Pelarut steril
bakterio-
statik unt
injeksi
3. Bukan Air

Minyak
Bukan Minyak
Syarat :
• Dapat dimetaboliser tubuh
• Ethyl Oleat
• Bentuk Cair pada suhu kamar
• Tidak mudah tengik • Isopropyl Myristat
• Benzyl Benzoat
Minyak
• M. Jagung
• M. Biji kapas ɳ < minyak
• M. Minyak wijen
• M. Mineral
• M. Hewani

 Injeksi dalam minyak →”prolonged action”

 Syarat → cair → + ester2 asam
lemak tak jenuh
 Bila kadar unsaturated >>
• Iritasi
• Diberi batasan atas harga”bil jod”(79-128)
• “bil penyabunan” (185-200 )
• Tak mudah tengik → + anti oksidan

Injeksi minyak → hanya im

 Stabilitas
3. Bahan Additive a. Antioxidan:
- Kelarutan garam Na/K: Metabisulfit ( mbs),
Bisulfit (bs), sulfit (s) →0,1%
- Kenyamanan-Tonisitas
tergantung pH.
- Stabilitas
pH ↑ : mbs
- Kontaminasi/mengawetkan
pH netral : bs
(+) memperlambat/mencegah
pH ↓ :s
degradasi kimia, fisika, biologis
* Ascorbic Acid, thyoglycerol, cystein
sediaan HCL.
(-) Interaksi: - inkompatibilitas Sering kali dibantu dengan “Chelating
- Hidrolisa agent” → EDTA
- Oksidasi
- Pembentukan komplex dll. b. Gas inert: N2

Kelarutan: mempermudah/perbesar kelarutan c. Dapar: Perubahan pH → degradasi

Na benzoat→ coffein Penyebab perubahan pH:
Nicotinamid →riboflavin • Wadah
Ethylendiamin →theophyllin • Penutup
• Gas2 terlarut
Isotonis: NaCL, glukosa, NaNO3 • Interaksi
Asam Borat?? Kapasitas dapar → terbatas
<< → kurang efektif
>> mengganggu
Co: Dapar sitrat,asetat dll.
d. Pengawet

• Sediaan takaran ganda → kontaminasi • Sedikit efek bakterisida moderat:

– Hexyl resorcinol 0,5%
• Sediaan yang dibuat secara aseptik, & – Phenyl mercuri benzoat 0,01%
sterilisasi filtrasi
• Faktor yang mempengaruhi efektifitas
→komponen formula dan/wadah.
• Fungsi :Mencegah mikroorganisme
berkembang biak (Bakteriostatik, fungi Misalnya:
statik).
- Ester PABA diikat/diinaktifkan mol makro
seperti polisorbat 80
• Misal pada USP: - Phenyl mercury nitrat →reduksi oleh residu
Phe-mercury citrat 0,01% sulfida dari karet penutup .
Thimerosal 0,01%
Benzethonium chlorid 0,01%
Phenol atau cresol 0,5%
Chlorobutanol 0,5%
Me-prophyl paraben 0,18% & 0,02%

• Pada sediaan oleaginous →tidak ada

yang efektif
2. Bahan Pembawa

1. Air Pembuatan Air

 Destilasi : Aquadest
Syarat : Aqua demineralisata (aq dm)
 Kandungan ion-ion → kolom → sarang bakteri
 Pirogen → sering diregenerasi →
kontrol
 Logam
 Reaksi/pH
 Destilasi Kompresi
 Sisa penguapan → Jml besar hemat energi
 Sterilitas
 Reverse Osmosis ( RO )
Macam-macam Air >< osmose
 Air murni Larutan dalam air :
 Air untuk injeksi Injeksi NaCL
 Air steril untuk injeksi Injeksi ringer
 Air bakteriostatik untuk injeksi Injeksi dextrose
 Deionisasi – Ion Exchange
 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 jam

a = Insulin pH 3,3 – larutan sejati

Efek : ½ jam 8 jam max : antara 1-3 jam
b = Insulin pH 7,3 – larutan sejati
Efek : ½ jam 8 jam max : antara 1-3 jam
c = Insulin Retard pH 7,3 – suspensi protein Zn. Ins.
Efek : ½ jam 8 jam max : antara 4-12 jam
d = Insulin campuran (b+c = 30:70) – suspensi
Efek : ½ jam 24 jam max : antara 4- 8 jam
e = Protamine zinc-Insulin, pH 7,3 – suspensi
Efek : 2 jam 30 jam max : antara 10 – 16 jam
2. Bercampur dengan Air
- Etanol

- PEG cair

- Propilen glikol

- Sol Petit: Etanol 260

Gliserin 350

Aqua 450

Co. : Injeksi:

- Digoksin

- Diazepam
Macam-macam air
Tipe Bebas Steril Kemasa Bakterio- Guna
Pirogen n statik

Air Murni Tidak Tidak Rapat Tidak Pelarut sediaan farmasi

Air Untuk Ya Tidak Lihat Tidak Pelarut sediaan parenteral

injeksi syarat yg akan disterilkan

Air steril Ya Ya Tunggal Tidak -Seperti air untuk injeksi

untuk -Pelarut steril
injeksi -Untuk zat padat steril
-Untuk mengencerkan lar
steril
Air ya ya Ganda Ya Pelarut steril
bakterio-
statik unt
injeksi
3. Bukan Air

Minyak Bukan Minyak

Syarat :
• Dapat dimetaboliser tubuh • Ethyl Oleat
• Bentuk Cair pada suhu kamar • Isopropyl Myristat
• Tidak mudah tengik • Benzyl Benzoat

Minyak
ɳ < minyak
• M. Jagung
• M. Biji kapas
• M. Minyak wijen
• M. Mineral
• M. Hewani

 Injeksi dalam minyak →”prolonged

action”
 Syarat → cair → + ester2 asam
lemak tak jenuh
 Bila kadar unsaturated >>
• Iritasi
• Diberi batasan atas harga”bil
jod”(79-128)
• “bil penyabunan” (185-200 )
• Tak mudah tengik → + anti oksidan
Injeksi minyak → hanya im
EVALUASI SEDIAAN STERIL
Syarat sediaan parenteral
 Steril
 Bebas kontaminasi pirogenik dan endotoksin
 Bebas partikel partikulat
 Stabil secara fisika, kimia, mikrobiologi
 Isotonisitas
Evaluasi meliputi
 IPC (In Process Control)
 Konfirmasi produk ruahan telah memenuhi spesifikasi
 QC (Quality Control)
Evaluasi kimia :
 Identifikasi

 Penentuan potensi/kadar

 Produk hasil urai atau pengotor

Evaluasi fisika :
 pH (FI IV <1071>

 Penetapan volume injeksi dalam wadah (FI IV <1131>

 Distribusi ukuran partikel untuk suspensi dan ukuran globul untuk

emulsi
 Kandungan air untuk sediaan hasil liofilisasi (liofilisat)

 Bahan partikulat dalam injeksi (FI IV <751>

Partikulat : zat asing, tidak larut dan melayang, kecuali gelembung

gas , yang ada dalam larutan parenteral
bahayanya?
kapiler terkecil (pulmonal) berukuran 7 µm
Pengujian mikrobiologi :
 Uji sterilitas (FI IV <71>)

 Uji endotoksin bakteri (FI IV <201>

menggunakan LAL (Limulus Amoebocyte Lysat) yang

mengandung protein yang dapat mengikat molekul
LPS koagulasi
 Uji pirogen (FI IV <231>)
Analisis partikulat :
1. Secara visual
Inspeksi produk terhadap latar belakang hitam dan
putih menggunakan cahaya dengan intensitas 100-
300 foot candles dengan jarak 10 inci, biasanya
dengan cermin pembesar 2,5x
Inspektur terlatih : 40-50 µm
AQL yang dapat diterima: 0,25% - 1% dari besarnya
lot
2. Perhitungan partikel secara elektronika
Pengujian partikulat menurut USP :
 Perhitungan partikel secara otomatis, untuk SVP
 Metode gerhana (obscuration)
 Metode pemencaran cahaya (laser)

 Metode mikroskopis , untuk LVP

 Menggunakan membran, pembesaran 100x. Partikel
≥10 µm dan ≤25 µm ditentukan ukurannya secara
manual
Interpretasi hasil :
 Untuk metode gerhana cahaya :
 ≥10 µm – 6000 per kontener, ≥ 25 µm – 600 per
kontener
 Untuk metode mikroskopik :
 ≥10 µm – 25 per kontener, ≥ 25 µm – 3/mL
Sumber partikulat
 Bahan kimia, baik berupa bahan tidak larut atau
ataupun sesepora kontaminan
 Pengotor
 Komponen pengemasan (gelas, plastik, karet, set
untuk pemberian obat secara iv)
 Kontaminan lingkungan (udara, permukaan)
 Serat dari filter (penyaring)
 Kulit, rambut, pakaian personalia
 Tugas
Membuat slide tentang sediaan steril:
1. Larutan irigasi
2. Larutan dialisis
3. Larutan/suspensi/salep mata
4. Sediaan vaksin/bahan diagnostik
5. Bedak steril
6. Pelet steril
Uraikan tentang :
1. Batasan sediaan
2. Syarat sediaan
3. Komposisi
4. Cara pembuatan
5. Evaluasi sediaan
6. Pengemasan

falenasril@gmail.com
 III. PROSES UMUM
1. Bahan baku
3. Pengendalian Mutu
• Obat
• Evaluasi terhadap semua
• Pelarut/pembawa
komponen
• Pembantu
• Pemeriksaan terhadap jalur proses
• Wadah/Penutup
produksi

• Penyusunan sistem penilaian

2. Prosedur & Fasilitas Produksi

• Pemeliharaan
fasilitas/alat/lingkungan 4. Pengemasan, Penandaan

• Pembersihan alat-alat/wadah • Seluruh tahap yang diperlukan

untuk mengidentifikasi
• Proses: - Pencampuran
• Memenuhi syarat, aman
- Penyaringan
• Mudah ditarik bila perlu
- Pengisian

- Penyegelan

- Sterilisasi
 BAGAN PEMBUATAN OBAT SUNTIK

Zat berkhasiat
Pembawa Zat bantu Wadah
(Tahan panas)

Pencucian

Pencampuran
Sterilisasi

Penyaringan 2X !

Pengisian

Penutupan Wadah

Sterilisasi
Sterilisasi Akhir
Pengujian
Zat berkhasiat Pembawa ZatZat
pembantu
bantu Wadah
(termolabil)

Sterilisasi Sterilisasi Pencucian

Sterilisasi
(Gas / Radiasi)
Sterilisasi

Pencampuran

Penyaringan 4 X

Penutupan
Pengisian

Teknik Aseptis
Penutupan

Pengujian
 IV. KOMPONEN

1. Bahan Obat
2. Bahan Pembawa
3. Bahan Aditif /b.bantu
4. Wadah

1. Bahan Obat ( zat aktif )

Harus sesuai persyaratan kualitas terbaik

( bioburden rendah )
2. Bahan Pembawa

1. Air Pembuatan Air

 Destilasi : Aquadest
Syarat : Aqua demineralisata (aq dm)
 Kandungan ion-ion → kolom → sarang bakteri
 Pirogen → sering diregenerasi →
kontrol
 Logam
 Reaksi/pH
 Destilasi Kompresi
 Sisa penguapan → Jml besar hemat energi
 Sterilitas
 Reverse Osmosis ( RO )
Macam-macam Air >< osmose
 Air murni Larutan dalam air :
 Air untuk injeksi Injeksi NaCL
 Air steril untuk injeksi Injeksi ringer
 Air bakteriostatik untuk injeksi Injeksi dextrose
 Deionisasi – Ion Exchange
2. Bercampur dengan Air
- Etanol

- PEG cair

- Propilen glikol

- Sol Petit: Etanol 260

Gliserin 350

Aqua 450

Co. : Injeksi:

- Digoksin

- Diazepam
Macam-macam air
Tipe Bebas Steril Kemasa Bakterio- Guna
Pirogen n statik

Air Murni Tidak Tidak Rapat Tidak Pelarut sediaan farmasi

Air Untuk Ya Tidak Lihat Tidak Pelarut sediaan parenteral

injeksi syarat yg akan disterilkan

Air steril Ya Ya Tunggal Tidak -Seperti air untuk injeksi

untuk -Pelarut steril
injeksi -Untuk zat padat steril
-Untuk mengencerkan lar
steril
Air ya ya Ganda Ya Pelarut steril
bakterio-
statik unt
injeksi
3. Bukan Air

Minyak Bukan Minyak

Syarat :
• Dapat dimetaboliser tubuh • Ethyl Oleat
• Bentuk Cair pada suhu kamar • Isopropyl Myristat
• Tidak mudah tengik • Benzyl Benzoat

Minyak
ɳ < minyak
• M. Jagung
• M. Biji kapas
• M. Minyak wijen
• M. Mineral
• M. Hewani

 Injeksi dalam minyak →”prolonged

action”
 Syarat → cair → + ester2 asam
lemak tak jenuh
 Bila kadar unsaturated >>
• Iritasi
• Diberi batasan atas harga”bil
jod”(79-128)
• “bil penyabunan” (185-200 )
• Tak mudah tengik → + anti oksidan
Injeksi minyak → hanya im
 Stabilitas
3. Bahan Additive a. Antioxidan:
- Kelarutan garam Na/K: Metabisulfit ( mbs),
Bisulfit (bs), sulfit (s) →0,1%
- Kenyamanan-Tonisitas
tergantung pH.
- Stabilitas
pH ↑ : mbs
- Kontaminasi/mengawetkan
pH netral : bs
(+) memperlambat/mencegah
pH ↓ :s
degradasi kimia, fisika, biologis
* Ascorbic Acid, thyoglycerol, cystein
sediaan HCL.
(-) Interaksi: - inkompatibilitas Sering kali dibantu dengan “Chelating
- Hidrolisa agent” → EDTA
- Oksidasi
- Pembentukan komplex dll. b. Gas inert: N2

Kelarutan: mempermudah/perbesar kelarutan c. Dapar: Perubahan pH → degradasi

Na benzoat→ coffein Penyebab perubahan pH:
Nicotinamid →riboflavin • Wadah
Ethylendiamin →theophyllin • Penutup
• Gas2 terlarut
Isotonis: NaCL, glukosa, NaNO3 • Interaksi
Asam Borat?? Kapasitas dapar → terbatas
<< → kurang efektif
>> mengganggu
Co: Dapar sitrat,asetat dll.
d. Pengawet

• Sediaan takaran ganda → • Sedikit efek bakterisida moderat:

kontaminasi
– Hexyl resorcinol 0,5%
• Sediaan yang dibuat secara aseptik,
– Phenyl mercuri benzoat 0,01%
& sterilisasi filtrasi
• Fungsi :Mencegah mikroorganisme
berkembang biak (Bakteriostatik, • Faktor yang mempengaruhi efektifitas
fungi statik). →komponen formula dan/wadah.

• Misal pada USP: Misalnya:

Phe-mercury citrat 0,01% - Ester PABA diikat/diinaktifkan mol
makro seperti polisorbat 80
Thimerosal 0,01%
- Phenyl mercury nitrat →reduksi oleh
Benzethonium chlorid 0,01%
residu sulfida dari karet penutup.
Phenol atau cresol 0,5%
Chlorobutanol 0,5%
Me-prophyl paraben 0,18% &
0,02%

• Pada sediaan oleaginous →tidak ada

yang efektif
4. Wadah
Wadah merupakan komponen dari formula Tipe II :
a. Gelas yang diproses dengan soda kapur
Wadah* Gelas
b. Oksida Na dan K merupakan komponen
Plastik
utama
*Karet Penutup
c. Kurang tahan terhadap reaksi-reaksi
GELAS kimia
Komposisi oksida Si + oksida d. Mudah melunak pada suhu yang terlalu

logam/oksida tinggi sehingga mudah dibentuk, menurut

kebutuhan.
Boron temp tinggi Gelas tipe !, !!, !!!
e. Thermal coefisien lebih besar dari tipe I
Tipe I :
f. Kadar oksida bebas < tipe III
a. Merupakan gelas borosilikat
g. Sudah diproses dengan SO2 untuk de
b. Terutama terdiri silikon dioksida dan alkalisasi permukaan dalam wadah.
boron oksida dengan kadar Na2O h. Tipe ini cocok untuk larutan yang didapar
bebas rendah pada pH <7 atau yang tidak reaktif
terhadap gelas.
c. Tahan terhadap produk alkali
i. Sebaiknya disterilkan dulu sebelum diisi.
d. Thermal koefisien rendah
Tipe III Tipe NP:
• Tidak cocok untuk sediaan parenteral
a. Merupakan gelas yang diproses dengan
soda kapur. Pertanyaan:
Apa pengaruh wadah terhadap sediaan?
b. Osida Na dan K merupakan komponen
Bagaimana memilih wadah gelas?
utama.

c. Kurang tahan terhadap reaksi-reaksi Contoh Wadah Gelas:

kimia. 1. Ampul: - Sediaan dosis tunggal
- Kapasitas 0,5-10mL (lebih)
d. Mudah lunak pada suhu yang tak terlalu - Sekali dibuka, wadah rusak,
tinggi sehingga mudah dibentuk, menurut bekas tidak dapat dipakai.

kebutuhan.
2. Vial: - Umumnya untuk dosis ganda
e. Thermal koefisien lebih besar dari tipe 1 - kapasitas 0,5-100 mL
f. Kadar oksida bebas > tipe II - Isi dapat diambil sebagian.
-Sisa masih steril
g. Tipe ini cocok untuk cairan2 anhidris/zat2
yang kering 3. Botol: - Infus sekali pakai
h. Harus disterilkan sebelum diisi dg - Kapasitas 100-1000mL
- Wadah bekas masih dapat
sterilisasi panas kering, tidak dengan dipakai
otoklaf.
 Spesifikasi tipe gelas menurut USP-NF
Tipe Gambaran umum Tipe Uji Ukuran H2SO4

I Resisten tinggi, gelas Serbuk gelas Semua 1,0

borosilikat ukuran

II Gelas natrium khusus Rembesan air  100 0,7

>100 0,2
III Natrium kalsium silikat Serbuk gelas Semua 8,5
ukuran
IV Kalsium natrium silikat Serbuk gelas Semua 15,0
penggunaan umum ukuran

Perbandingan relatif atom :

Gelas natrium kalsium silikat (Si : Al : Na : Ca : O = 24 : 1 : 10 : 5 : 60)
Gelas borosilikat (B : Si : Al : Na : O = 6 : 25 : 2 : 4 : 6)
Syarat-Syarat Wadah Gelas

1. Harus cukup kuat terhadap:

- Bantingan→dalam proses pembuatan dan pengiriman.
- Beda tekanan →dalam proses sterilisasi

2. Tahan perubahan suhu

3. Transparan

4. Ukuran isi terbatas →tunggal, ganda

5. Untuk sediaan yang peka cahaya →warna gelap

Wadah tunggal: - lebih praktis

- resiko kontaminasi (-)

- pengawet (-)

→ lebih banyak digunakan

KARET PENUTUP Accelerator: Menambah kecepatan vulkanisasi.
Digunakan pada: Vial multiple dose - Derivat guanidin
Botol infus - 2 mercapto benzothiazole

Juga untuk: Disposable syringe Activator: Mengaktifkan accelerator

Pipet - ZnO, as stearat

Keuntungan: Elastis Pengisi (Filler): Mempengaruhi daya regang,

Resealability (penutupan
kembali).
Sesudah penggunaan(Mis:tusuk
jarum suntik).
Adaptasi terhadap bermacam
macam bentuk.
Komposisi Utama: Karet Alam
Sintesis
Campuran
Vulcanizing agent :
Sulfur (dipanaskan dengan api). Untuk
mengurangi plastisitas dan menambah
ketahanan terhadap pengaruh
perubahan suhu.
kekerasan dan permeabilitas.
- Carbon black, kaolin, Ba-Sulfat
Antioxidan
PT
Proses:
Bahan utama + bahan pembantu vulcanizir
Bentuk/cetak→bentuk yg diinginkan.
Syarat: 1. Elastis – menutup dengan rapat
- reseability >>
2.Tidak terlalu keras
Tidak terjadi”coring” (terbentuk core)
Pencegahan: - Sudut jarum PLASTIK
- Pada rekonstitusi, suhu
Komposisi :
“Coring” → komposisi/komponen rontokan 1. Polymer: Poli
stabilitas. etilen/polipropilen
3. Tidak boleh beraksi dengan larutan Resistensi thdp pemanasan<<
sediaan/bahan2 yg terkandung
didalamnya→ warna, keruh, degradasi.
Sterilisasi otoklaf
2. Plasticiser→flexibilitas
Surfaktan dapat berinteraksi dengan zat 3. Stabilisator panas
kimia dari penutup karet.
4. Lubrikan
Absorbsi pengawet oleh karet → kadar 5. Antioxidan
<< 6. Pengisi
4. Mampu menahan perembesan uap,
- Permeasi uap & molekul mll
terutama pada bahan padat→degradasi dinding plastik
- Terkikisnya konstituen
5. Yang ideal: Jarang→pemilihan: plastik → larutan
- Kebutuhan spesifik produk
- Terserapnya molekul/ion2
- Stabilitas pd penyimpanan
- Fisiko kimia
obat → plastik
- Toksikologis
KEUNTUNGAN
• Tidak mudah pecah
• Ringan
• Flexible/lentur: pada tetes pencetakan
pada infus tdk perlu
penggantian udara.

KEKURANGAN
• Tidak bening→kontrol kurang
• Mudah melunak/meleleh
• Relatif baru→perlu penelitian
 V. PYROGEN

Definisi?
Berada dalam sediaan
- Kontaminasi dalam bahan baku
- Kontaminasi dalam sediaan
΅ Secara umum: adanya pyrogen→pertanda kondisi produksi tak
terkontrol baik

Hasil mikro organisme kompleks

- Lipo-polisacharida protein lipoid
larut dalam air

Sumber bermacam-macam→reaksi yang ditimbulkan bermacam-

macam
- Demam, menggigil, nyeri dipunggung, pusing, kaki lemas
Reaksi pyrogenic: 45’-8jam: periode laten: 45’-90’
periode dingin 10’-20’→2-3jam
MENGHILANGKAN PYROGEN
1. Pemanasan suhu tinggi
250ºC→30-45’
170-180ºC→3-4jam Alat2 gelas
650ºC→1’
Otoklaf tdk mampu
2. Pemanasan dengan alkali kuat
3. Pemanasan dengan oksidator
kuat(H2O2)
4. Penyerapan dng karbon aktif 0,1-
15%
Tetapi kurang populer: filtrat tdk
bebas karbon.
- Absorbsi obat
5. Filtrasi(filter seize ttt)
6. Resin penukar ion
7. Destilasi air (pyrogen tdk menguap)
-Alat2 gelas cuci dengan deterjen
-Alat2 plastik→lindungi semaksimal
mungkin cara2 yang ada dapat
merusak plastik.
SUMBER PYROGEN
1. Air untuk produksi
2. Alat-alat
3. Solute
4. Proses produksi
TES PYROGEN
1. Biologis
a.Kelinci (hanya kualitatif)
Larutan→vena telinga→kenaikan
suhu tubuh→USP; FI ed III
b.Lymulus lysate test
Amebocyte dari kepiting kaki kuda
(lymulus polyphemus).
(Mengandung protein yg
menggumpal dng adanya
pyrogen/bakterial/endotoxin)
2. Fisiko-kimia
Spektro dan elektro foresis
KONTAMINASI PARTIKEL PROSEDUR PRODUKSI
Berupa: partikel gelas, serpihan logam, Pencucian wadah dan peralatan
bahan organik, jamur. - Setiap wadah/peralatan→dibersihkan
- Digunakan khusus parenteral untuk satu
Bahaya: produk
1. Menimbulkan inflamasi, neoplastik - Alat2 untuk pencucian: manual
2. Dapat bersifat antigenik→alergi Semi-otomatis
3. Dapat menyumbat kapiler Otomatis
paru2→granuloma,necrosis, inflamasi. 1. Siklus pencucian
4. Tersekat pada arteriole halus (mata, otak, - Tergantung jenis wadah
ginjal)→fungsi organ terganggu - Deterjen jarang dipakai
5. Penyumbatan pada pembuluh darah - Kejutan termis→melepas kotoran
tertentu (paru2, jantung)
pd dinding.
6. Gangguan lain: aglutinasi butir darah,
reaksi pirogenik, vasokonstriksi reflek di - Wadah baru, untuk serbuk
paru2 kering→peniupan
- Wadah bekas pakai
Upaya menekan bahaya. - Kebersihan kurang meyakinkan
1. Kurangi re-entry pd vial takaran ganda - Perlu biaya >
2. Utamakan sediaan takaran tunggal →parenteral: wadah baru
3. Periksa visual larutan injeksi sebelum
digunakan. 2. Mesin pencuci
4. Ruang penyimpanan baik
5. Menjamin dilaksanakannya rotasi
persediaan
6. Gunakan alat suntik yg dilengkapi filter
3. Penanganan setelah pencucian
- Permukaan basah lebih mudah kena
kontaminasi.
- Mikroorganisme lebih mudah tumbuh
dalam suasana lembab.
→ lebih disukai: wadah disterilkan panas
kering→langsung digunakan.
KEUNTUNGAN
- Tidak perlu: ruang simpan
- Proses penyimpanan
- Tahap sterilisasi
- Tidak melalui proses dipirogenasi
4. Bahan-bahan penutup (→dilapisi dng
lubrikan).
Karet penutup: cuci dengan larutan 0,5% Na
pirofosfat lebih baik lagi dengan larutn
bakteriostatik.
5. Peralatan
Preteli semaksimal mungkin→bersihkan
Kaca: - dikhromat-asam
Karet: - Na pirofosfat 0,5%
Persiapan produksi
Persiapan: - Pengukuran, penimbangan→
cermat
- Cek orang kedua
Perhatikan urutan-urutan bekerja
Penyaringan
Produk campur – bentuk larutan – Saring (I)
jernih (part < 0.2µ→lar sangat jernih)
Prinsip proses penyaringan:
1. Pengayakan untuk penyaringan
2. Jebakan dalam lorong/pori berkelok-kelok
3. Tarikan elektrostatik
Filter membran
Keunggulan: - Efektif, cepat, non reaktif,
disposable.
Contoh membran:
- Ester selulosa, poli karbonat,
teflon, polimer2 plastik
- Tersedia dalam lembaran2
membran
Pengisian
Selama proses pengisian: aturan ketat untuk
mencegah kontaminasi, terutama untuk
proses secara “aseptik”

Proses pembagian
Bulk → kontaminasi>> (dng lingkungan,
alat2, gerakan operator)
Jadi gunakan proteksi maksimal: HEPA filter
Cairan→kontaminant <
Cairan kental/lengket: Sulit, mesin khusus
Penyegelan.
1. Ampul
- Tip-Seals (penyegelan ujung)
Semburan api burner:
merata, dari dua sisi, ampul diputar
Nyala api harus optimal, bila >> timbul
gelembung, bila <<bocor
- Pull-Seals (Penyegelan tarik)
Lbh lambat, hasil lebih baik.
Perhatikan:
- Leher ampul harus kering: retak,
pengarangan.
- Aliri gas inert (N2, CO2)
2. Vial, Botol
-Tutup dng karet stl diisi, ukuran tutup pas.
- Pasang kap aluminium
Dibuka dng merusak
Sbg jaminan sediaan belum dirusak
Sterilisasi.
Sterilisasi sebaiknya dalam wadah final
Perhatikan stabilitas bahan terhadap panas
Sterilisasi dingin: filtrasi, radiasi (aseptik)
Contoh: Antibiotik, Vitamin,
Hormon
Alat2 injeksi: benang
bedah, dispossable
Sterilisasi panas: Sed kering, alat2 logam
Keuntungan: alat2→ kering
Bila suhu>>→2X depirogenasi
Sterilisasi Otoklav: Sed cair
- Tdk efektif untuk anhidrat, lar minyak
- Dpt untuk alat2 karet, polipropilen
- Dpt mencegah kontaminasi, alat dibungkus
kertas perkamen (syarat bisa penetrasi).
Pengecekan stabilitas:
Mikrobiologi
 Lyofilisasi (Pengeringan beku)
Batasan; proses pengeringan, dimana
partikel air disublimasikan dari suatu
sediaan setelah dibekukan terlebih dahulu.
Titik tolak: Es dapat mengalami sublimasi
pada tekanan 3mmHg.
KEUNTUNGAN
1. Sediaan biologis dan farmasi tertentu
yang sebenarnya tidak tahan dalam air
dapat diproses dalam air (→untuk
memudahkan proses pengisian) dikeringkan
pada suhu rendah (→gangguan faktor
suhu<<).
Disimpan/dipasarkan dalam keadaan kering
(→relatif lebih stabil)
2. Produk lebih mudah larut/ lebih cepat
3. Produk relatif lebih stabil
PROSES
Filtrasi
Isikan kewadah secara aseptis
Selama proses wadah tetap terbuka
Lindungi terhadap kontaminasi menjelang
selama; setelah proses pengeringan
FAKTOR YG MEMPENGARUHI KECEPATAN
PENGERINGAN
1. Ketinggian atau kedalaman larutan
2. Kadar/ kandungan zat padat dalam
larutan
3. Daya hantar panas
4. Ukuran partikel es, makin halus makin
cepat
Catt: Proses ini lambat →24jam
FAKTOR YG MEMPENGARUHI FORMULASI
- Bila bahan aktif kadar <<, langsung
diproses, sisa pengeringan sukar terlihat.
- → + zat padat: 10-25%
a) Na IK fosfat
b) As sitrat
c) As Tartrat
d) Gelatin
e) Karbohidrat: dextrose,
manitol
 PENGENDALIAN MUTU
Persyaratan yang ketat →sistem kontrol tetap
1. QC = produk lain : sed.cair/ padat ? ? ?
2. Uji sterilisasi: terhadap tiap lot
• Proses steril akhir
• Proses aseptik
3. Uji pyrogenitas: untuk bahan tertentu uji
pyrogen hanya terhadap bahan pembawa
4. Uji kejernihan
Untuk partikel > 5 µm
Pengujian dipengaruhi oleh:
- Ukuran partikel
- Perbedaan daya visual
seseorang
- Kelelahan mata
- Faktor individual lainnya
5. Uji Kebocoran: →ampul
- Merendam dalam larutan zat warna
- Sterilisasi dalam larutan warna
- Sterilisasi dengan posisi terbalik
6. Uji Keamanan
- terhadap hewan percobaan
(→USP)
PENGEMASAN/PENANDAAN
Proteksi yang cukup terhadap kerusakan
fisik pada: - Pengiriman
- Penanganan
- Penyimpanan
Melindungi bahan obat yang peka cahaya
KEMASAN:
Persyaratan pengemasan/penyimpanan
(USP)
1. Volume wadah takaran tunggal →max 1 lt
2. Sediaan untuk intraspinal, Intracisternal
Kemasan takaran tunggal
3. Volume wadah takaran ganda → < 30 ml
4. Untuk sediaan irigasi
hemofiltrasi/dialisa
5. Untuk hewan (vet) → khusus
PENANDAAN
Pada etiket dan brosur
 FASILITAS PRODUKSI • TATA RUANG
• Ruang cuci/pembersihan
1. Tata ruang
• Ruang persiapan
2. Pembersihan udara
• Ruang aseptik
3. Radiasi ultra violet
4. Pemeliharaan daerah aseptik • Ruang karantina
5. Personil • Ruang pengemasan
6. Pengujian lingkungan
• RANCANGAN RUANG DPT
Sediaan parenteral yang baik MEMPERHATIKAN:
• Pencucian efektif dan mudah
• Efisiensi seluruh rangkaian
Komponen mutu tinggi produksi kerapian
Prosedur pembuatan • Kenyamanan bagi karyawan
Fasilitas produksi hrs memenuhi • Pengendalian pengisian secara
standard aseptik
METODE STERILISASI
 Pustaka
• Avis KE, Lachman L,Lieberman A; 1986; Pharmaceutical Dosage Forms:
Parenteral Medication;vol.2; Marcel Dekker,Inc.,New York

• Aulton ME (Ed.);1988;Pharmaceutics:The Science of Dosage Form Design;

Churchill Livingstone,London, Edinburgh

• Parrott EL; 1971; Pharmaceutical Technology, Fundamental

Pharmaceutics;Burgess Publ.Co., Minneapolis

• Collett DM, Aulton ME;1990; Pharmaceutical Practice; Churchill

Livingstone,Edinburgh,London

• DitJen POM;2012;Petunjuk Operasional Penerapan CPOB; DepKes RI,

Jakarta
METODE PRINSIP STERILISASI ALAT/JENIS SYARAT/KOND UJI DIGUNAKAN
ISI EFEKTIVITAS UNTUK:
1. METODE KALOR 1.OTOKLAF
BASAH 2.UAM

3.GODOK DENGAN
AIR
4.TYNDALISASI
5.PASTEURISASI
2. METODE KALOR 1.OVEN
KERING 2.PIJAR
3.API BUNSEN
4.BAKAR DENGAN
ETANOL
3. FILTRASI FILTER 0,22 µm
4. KIMIA

5. GAS

6. RADIASI
 Metode sterilisasi
 Tujuan : Agar sediaan menjadi steril
 Cara Sterilisasi :
1. Dengan kalor : “Basah”
- uap air jenuh di bawah tekanan (otoklaf)
- uap air mengalir (dandang)
- digodok dalam air
- Tyndalisasi dan Pasteurisasi
2. Dengan kalor : “ Kering”
- Pemijaran
- Dengan api bunsen
- Dibakar dengan etanol (96%)
- Udara panas (oven)
 …lanjutan Cara Sterilisasi

3. Dengan penyaringan (cold sterilisation)

4. Dengan zat kimia
5. Dengan gas tertentu
6. Dengan radiasi
 Sterilisasi dengan kalor : Basah
a. Uap air jenuh di bawah tekanan (otoklaf)

FI III : 115-116o = 30’

FI IV : 121o = 15’
terdiri dari :
- otoklaf konvensional (pressure cooker): dinding
tunggal
- otoklaf berdinding ganda : downward
displacement autoclave
- otoklaf “high vaccum”

Prinsip
Jasad renik mati : koagulasi/denaturasi protein
• High vacuum autoclave
• Cara pakai otoklaf

- didihkan air,
- katup dibuka ± 10’ ( udara keluar )*
- tutup katup --- suhu 121oC
- catat waktu, biarkan 15’
- matikan pemanas ,tunggu sp tek.0
- buka katup -- biarkan beberapa
saat
- sediaan dikeluarkan
 …lanjutan ster.kalor basah
Tekanan Suhu (oC)
(psig) Uap Camp. 50-50 Udara
5 109 94 72
10 115 105 90
15 121 112 100

Suhu (oC) Tekanan (psig) Waktu ster. (menit) Farmakope

(Exposure / holding time)

115 10 30 BP
118 12,5 30 BP
121 15 15 BP + USP
124 18 15 BP
126 20 10 BP
129 24 10 BP
134 30 3 BP
138 40 3 BP
 Waktu ster. untuk wadah volume tertentu

Volume wadah (mL) Waktu penetrasi (Mnt)

10 3–5
50 6
100 10
500 15
1000 18 – 20
2000 25 – 30

Penetrating time + exposure time = sterilisation time

Wadah kecil : pen. time singkat ; wadah besar : pen.time lama

Siklus otoklaf = pembuangan udara + lag time (waktu tunggu)

waktu sterilisasi + waktu pendinginan
Keunggulan uap air jenuh
1. Suhu tinggi (> 100oC)
2. Kalor laten besar dan sensible heat kecil
3. Kondensasi (air + kalor laten) lembab untuk mematikan
jasad renik pada alat kedokteran, pembalut, kapas, dll
4. Kontraksi volume uap pada saat kondensasi
(pada 121oC : 865 mL uap 1 mL air)
Contoh : flanel yang digulung disterilkan :
Uap air jenuh (120oC) : suhu dlm gulungan setelah 10’ =
117oC.
Udara panas(150oC) : suhu dalam gulungan setelah 3 jam =
80oC

Latent heat : pada 1 bar dan 100oC = 2258 kJ/kg ( 84%

dari energi kalor total)
Sensible heat : pada 1 bar dan 100oC = 417kJ/kg
 Yang harus dister. dlm otoklaf

Asas : “ air dengan air”

- semua sediaan atau cairan yang
mengandung air
- alat presisi, kapas, kasa pembalut
(sebagai kecualian terhadap asas)

Tidak untuk : minyak nabati, lemak, vaselin,

parafin cair atau padat, gliserin, zat padat,
dsb (oven).
Uji efektivitas
metode kalor basah/otoklaf:

• Bacillus stearothermophilus
 b. Uap air mengalir (UAM) dlm dandang

1. FI II : 98 – 100OC = 30’
2. FI III : 98 – 100OC = 30’ (+ klorkresol 0,2%)
 Tujuan : zat berkhasiat terurai pada suhu
otoklaf.
 Perlu ditambah bakterisida lain, seperti :
benzalkonium Cl- 0,01%, fenol 0,5 %, fenil
merkuri asetat/nitrat 0,002%

Volume wadah (mL) Waktu ster.(98-100oC)

30 30
50 45
100 50
500 60
 Larangan penambahan bakterisida
• Larutan untuk suntikan iv. dosis tunggal >15 mL
• Larutan untuk suntikan intratekal, intrasisternal,
peridural, dan ke dalam cairan cerebrospinal (aseptic
meningitis)
• Larutan untuk suntikan intra-kardial dan intra-okular

Harus dgn penambahan bakterisida

- Dosis ganda
- Sterilisasi uap air mengalir
- Pembuatan aseptik
 c. Digodok dalam Air
• Sebagai alternatif b1 dan b2 : digodok dalam air
• Juga untuk cara sterilisasi alat kedokteran gigi (+
boraks)

d. Tyndallisasi dan Pasteurisasi

1. Tyndallisasi
BP 1932 : Sterilisasi zat yang tidak tahan 115oC
Asas : pemanasan pada 80oC = 1 jam, selama 3
hari berturut-turut (vegetatif mati-sporaveg-
mati, dst)
 …lanjutan

• Hasil tidak memuaskan untuk obat suntik

sebab spora tidak menjadi bentuk vegetatif :
pH tak sesuai, zat berkhasiat dan pengawet
(dihapus dari BP 1941)
• Diganti dengan filtrasi dengan filter bakteri
terbuat dari esterselulosa asetat, porositas
0,22m
 Pasteurisasi
• Pasteur : 50-60oC=beberapa menit: anggur
tidak menjadi asam.
• Sekarang penting untuk sterilisasi susu (thd
Mycobact.tuberculosis)
• “Holder method”: suhu 62,8oC=30’, lalu
segera didinginkan.
 Sterilisasi dengan kalor : kering
a. Pemijaran : NaCl, talk, dsb.
b. Dengan api bunsen : spatel dan sendok logam/porselen,
kaca arloji, pinset, batang pengaduk, gelas, dsb.
c. Dibakar dengan etanol 96% : lumpang dan alu.
d. Udara panas
- alat : oven (elemen listrik, thermocouple, kipas)
- asas/ prinsip mati jasad renik : dehidrasi
oksidasi
- Waktu sterilisasi (exposure time) :
FI III (BP) : 150o =1 jam; FI IV : 250o =15’
BPC (khusus alat gelas dan alat logam : 160o = 1 jam,
180o = 11’)
 …lanjutan
- Cara sterilisasi dengan oven:
- oven dipanaskan hingga suhu yang
diinginkan
- Setelah suhu yang diinginkan dicapai,
dimasukkan alat/bahan (posisi longgar)
- Sterilkan menurut suhu dan waktu
- Setelah selesai, biarkan dalam oven
sampai dingin
 Yang disterilkan dengan kalor kering

Ingat : “ kering dengan kering”!!!!

1. Alat gelas non presisi : labu erlenmeyer, gelas piala, dsb
(mulut ditutup dengan Al-foil)
2. Wadah : ampul, vial, botol tetes, flakon untuk infus, tube
3. a. minyak nabati (ol.arachidis, Al-monostearat)
dalam botol
b. campuran basis salep mata (vas.flavum , paraf.liquid.)
dalam cawan penguap
c. komponen serbuk tabur: zat aktif : sulfanilamid
No 1 & 2 : suhu 250o = 60’ : pirogen hilang
 …lanjutan
- Dikeringkan dulu pada 105oC = 15’, timbang bobot yang
diperlukan, campur dengan talk 5-10%, ster.150o=1 jam
dalam cawan penguap porselin dlm lapis tipis.
NB: talk sbg hasil tambang mungkin terkontaminasi dengan
Clostridium walchii, Clostridium tetani, atau Bacillus
anthracis.
- Pati dikeringkan pd 105oC = 15’, lalu + zat lain digerus(talk
ster. 150o = 1 jam) sama halnya dgn laktosa(mengencerkan
Proc.Pen.G)
d. Hormon estrogen(estradiolbenzoat) dan androgen
(testoteron propionat) dapat dister. dlm minyak pd suhu
150oC = 1 jam (ster. akhir)
e. Alat kedokteran tertentu : gunting, pisau, dsb.
•
Catatan…
Daya mematikan jasad renik dengan kalor kering
(dioksidasi), memerlukan suhu yang lebih tinggi dan
waktu ster. yg lbh lama apabila dibandingkan dgn cara
ster. dlm otoklaf (koagulasi/denaturasi):
- 1 g udara (100oC) menjadi 99o membebaskan 0,237
kal
- 1 g uap air (100oC) mengembun, membebaskan 536
kal (liat keunggulan lain dari uap air jenuh)
NB: waktu ster. pendek pada suhu tinggi lebih baik
daripada waktu ster. lama pada suhu relatif rendah.
• Keuntungan ster. kering: zat padat, minyak bisa dister.
menurut cara ini, sedangkan kerugiannya adalah suhu
tinggi dan waktu ster. lama dan tdk untuk surgical
dressing
Uji efektivitas metode kalor kering/oven:

• Bac. Subtilis var.niger

• Clostridium tetani
 Dengan penyaringan (“cold ster.”)

• Definisi filtrasi :
memisahkan partikel dari cairan atau gas mll saringan yg
menahan partikel, tetapi meneruskan kedua zat tsb (dgn
tekanan, vakum atau hidrostatik)

• Tujuan :
1. menjernihkan suatu larutan (partikel disaring)
2. mengumpulkan partikel (zat) yg tersaring utk diolah
lebih lanjut;
3. mengumpulkan dan memisahkan jasad renik agar
sediaan cair menjadi steril
 Jenis saringan
1. Berkefeld (Jerman): tanah silika (diatomaceous earth,
kieselguhr)
NB: AS= Mandler; Inggris=Saludor
ukuran V(viel, kasar), N (normal), & W (wenig, filter
bakteri)
2. Pasteur-Chamberland;Doulton;Silas: porselin poreus
3. Seitz: asbes(bentuk pelat)-utk depirogenisasi
4. Gelas masir(sintered glass, glass filtered) : G3 utk
partikel, G5 utk filter bakteri.
5. Filter membran (Millipore, Sartorius): polikarbonat
ester selulosa asetat; 0,22m (filter bakteri)
Cara sterilisasi : no.1,2,3 : 121o=16’ atau 170o=60’
No.4 dicuci dgn campuran H2SO4pekat + HNO3pekat
aa(80o), lalu ster.121o=15’
 Jenis saringan berdasarkan mekanisme penyaringan

a. Screen filter (lembaran logam, plastik,

selulosa asetat) yg berlubang. Bakteri
tertahan pd permukaan; p diperpesar :
bakteri tetap di permukaan, adsorpsi
rendah.
b. Depth filter (tumpukan granul/bahan
porous/serabut). Bakteri bisa lolos, jika p
diperbesar, bakteri lolos
c. Cake filter (pemb.: susp.disaring)
• Cara penyaringan
T-FILTER MEMBRANE

Juli 2008
Uji filter membran :
BUBBLE POINT TEST
Asas: filter dibasahi dgn pelarut tertentu (tek.perm.‫ﻻ‬mN/m2), diberi
tekanan P hingga timbul gelembung udara pd permukaan
D = (30 x 133,322) ‫ﻻ‬
P
D = ukuran pori (m)
P = tekanan (mN/m2)

3,15 bar  0,22 µm

2,45 bar  0,30 µm
1,96 bar  0,45 µm
0,35 bar  1,2 µm
 Menghilangkan pirogen dgn penyaringan

1. Filtrasi molekular : Pellicon-Kasetten System

2. Ultra-filtrasi : filter dengan 1.000.000 nmwl
(nominal mol weight limit), pirogen tersaring
3. + carbo ads. 0,1 – 0,3 %
4. Penyaringan melalui saringan asbes (Seitz)
 Filtrasi udara
• Tujuan :
a. tekanan utk filtrasi dgn filter membran (HgCl2)
b. ventilasi ruangan aseptik/laminar air flow
• Cara :
udara dipompa
a prafiltrasi : bebas dari partikel debu
b filtrasi : bebas jasad renik
• Jenis filter :
a. Filter serat (fibrous filter) :glasswool, cottonwool utk
prafiltrasi; menghilangkan ± 99,9% partikel ukuran1-
5µm(bisa dibasahi dengan minyak).porositas!
b. HEPA-filter (High Efficiency Particulate Air)
 …lanjutan filtrasi udara
• Hepa-filter: serat dilekatkan dgn arpus atau
akrilit; menghilangkan ± 99,9% partikel < 1µm
pd 0,54 m/detik

• NB:
1. antara fibrous dan HEPA filter dilakuan
pengaturan suhu dan kelembaban udara.
2. Sebelumnya udara dilalui pengendapan
elektrostatik (electrostatic precipitator)
 Untung rugi ster. secara filtrasi
Keuntungan :
1. Sterilisasi utk senyawa termolabil
2. Jasad renik mati/hidup tersaring;cocok utk
keadaan darurat (filter membran 0,22 µm)

Kerugian:
1. Syarat pembuatan secara aseptik dipenuhi
(personalia, ruangan)
2. Kecuali dgn filter membran dan G3, ada gejala
absorpsi zat
3. Uji sterilitas dari tiap bacth.
TEKNOLOGI FARMASI
SEDIAAN STERIL
 Pustaka
• Avis KE, Lachman L,Lieberman A; 1986; Pharmaceutical Dosage
Forms: Parenteral Medication;vol.2; Marcel Dekker,Inc.,New York

• Aulton ME (Ed.);1988;Pharmaceutics:The Science of Dosage

Form Design; Churchill Livingstone,London, Edinburgh

• Parrott EL; 1971; Pharmaceutical Technology, Fundamental

Pharmaceutics;Burgess Publ.Co., Minneapolis

• Collett DM, Aulton ME;1990; Pharmaceutical Practice; Churchill

Livingstone,Edinburgh,London

• Pedoman CPOB
 STERILISASI
Tujuan Instruksional
Setelah mengikuti kuliah mahasiswa mampu
- mendefinisikan steril & sterilisasi
- memahami kinetika matinya mikroorg.
- memahami nilai D, Z, Q10, F0 dalam rangka validasi
proses sterilisasi
- menggolongkan mikroorg.berdasarkan resistensi
terhadap suhu
- menguraikan terjadinya termoresistensi mikroorg.
- menyebutkan mikroorg. Uji untuk proses sterilisasi
tertentu
 steril
Definisi klasik
Steril = mutlak bebas (100% bebas) dari mikroorg. (
patogen/ non patogen, vegetatif /non vegetatif )
Def.sekarang
Steril = apabila kemungkinan tidak-sterilnya 1
bets adalah lebih kecil dari 1 per juta ( probability
10-6 )
Farmakope NORWEGIA 1980- FI IV
SAL = Sterility Assurance Level = - log 10
SAL : 6 ( Ster.akhir )
SAL : 3 ( Aseptik )
Kinetika – mati mikroorg.
Mengikuti tingkat reaksi orde satu (first order
reaction)
-dC dN
---- = k C  ---- = - k N
dt dt
- integral : ln Nt – ln N0 = - k t
k = konst.kecep.mati mikroorg.
log Nt – log N0 = K’ t
k’ = atas dasar log
 A: kurva lazim B: mikroorg../spora
Log jml mkr hdp

Log jml mkr hdp

amat resisten

t t

Log jml mkr hdp

C: mikroorg.amat D: mikroorg. yg masih
Log jml mkr hdp

sensitif hidup resisten

t t
Nilai DT ( Decimal Reduction Time )
= waktu (dalam menit ) yg diperlukan
untuk mengurangi mikroorg. Dengan 90 %
atau dengan 1 log siklus pada kurva ( 
sisa 10 % dari jumlah awal )

Bac.stearoth.
D o
121 C = 1 menit
 T = 121oC
104

103
Jumlah j.r. hidup

D=1

102
D=1

101
D=1

100
D=1

10-1
0 1 2 3 4 5 6 menit
• Log Nt = log No – k’t
log 1/10 No = log No – k’D
No = bioburden
Tt - To
D = ------------------- FI = 10 t/D
log No – log Nt

Contoh : Bac.stearoth.
D 121oC = 1,5 menit
Jika 12 menit  pasokan letalitas = 8D (=10 12/1,5)
Jika No= 102 dan pasokan letal.= 2D
 jumlah j.r.= 102-10-2 = 1
Jika 2D, sisa 6D  probabilitas j.r. hidup = 10-6
• Nilai Z = selisih suhu (oF atau oC) yang
menyebabkan perubahan nilai D menjadi
1/10 kalinya

Bac.stearoth.

D 110oC = 20 menit
Bila Z=9 
suhu : 110oC+ 9oC = 119oC  nilai D=2
suhu : 119 + 9 = 128oC  nilai D=0,2
Hubungan nilai D – nilai Z
Z =10
• Nilai Fo ( dalam rangka validasi)
= waktu sterilisasi ( menit) yang setara
jika disterilkan dalam uap air jenuh pada
121oC atau suhu lain

Fo = Dt ( log No + 6 ) ------mis. No =104

Bac.stearoth.

D o = 2 menit
120 C

Fo = 2 ( log 104 + 6 )
= 20 menit
 garis merah :
suhu otoklaf

Garis hitam :
suhu sediaan
Kelomp Jenis mikroorganisme
ok
Waktu inaktivasi mikroorg.
resisten 80oC 100oC 121oC 134oC
si
Ia Bakteri vegetatif 1-5’
Virus,kapang,ragi
Ib Spora kapang 1-10’
Virus hepatitis 1-5’
II Spora bakteri resist. 1-60’
Rendah ( B.anthrax)
III Spora bakt.resist( 60’-60 jam
Bac.stearothermophilus) 8-12’ 1-2’

IV Spora bakteri amat tdk dpt sp 6jam

resisten diinaktifasi
Termoresistensi jasad renik
Kadar Suhu protein
H2O ( %) terkoagulasi

Lapis luar (coat)

50 % 56 oC
Kulit (cortex)
25 % 77 oC
6 % 145oC
Protoplasma : protein + DNA
utk hidup (H2O ± 15%) :
spora ± 70% H2O
• Mikroorganisme uji
Proses sterilisasi Mikroorganisme uji

1. Kalor lembab Bacillus

stearothermophilus
2. Kalor Kering Bac. Subtilis var.niger
Clostridium tetani
3. Radiasi ion Bac.pumilus;
Strept.faecium
4. Etilen oksida Bac.subtilis var. niger
Komponen Sediaan Steril
•Zat berkhasiat + zat bantu + pembawa + wadah
•Perhatikan No (bioburden)

Zat berkhasiat / zat bantu (kebanyakan padat)

Pada umumnya tidak dinyatakan steril kecuali
beberapa bahan baku tertentu, a.l. adrenalin.
Cara steril. : gas, radiasi, dilarutkan → saring
dengan filter bakteri, 150o = 1 jam

Pembawa
Disterilkan sebelum dipakai :
•Air suling → t = 30’ (dididihkan)
•Minyak - nabati (ol. Arach.) :150o = 1j/ 250o = ¼ j
- sintetik
Wadah
Ampul, vial, flakon, botol tetes, tube : dalam kaleng
→ 150o = 1 j/ 250o = ¼ j
NB : - tutup vial karet : 115-116o = 30’
(prakt. : digodok dalam air suling → 30’)
- infus dalam wadah plastik : “blow – fill - seal”

Alat yang dipakai

1. Alat presisi : gelas ukur, pipet ukur :
FI III : 115-116o = 30’ atau FI IV : 121o = 15’
2. Alat non-presisi : erlenmeyer, gelas piala :
FI III : 150o = 1 j atau FI IV : 121o = 15’
3. Pinset, spatel logam, batang pengaduk. Gelas:
dipanaskan dalam api bunsen / spirtus
4. Lumpang + alu : dibakar dengan etanol 90%