Nyeri

Nyeri dapat berupa nosiseptif atau neuropatik. Istilah nociception, yang berarti "rasa sakit,"
berasal dari kata Latin nocere, "untuk melukai." Nyeri nosiseptif N diinisiasi oleh nosiseptor
yang diaktivasi oleh cedera pada jaringan perifer. Nyeri neuropatik, di sisi lain, timbul dari
cedera langsung atau disfungsi akson sensorik saraf perifer atau pusat.
Dua aspek nyeri mempengaruhi respons individu terhadap stimulus nyeri—ambang nyeri dan
toleransi. Meskipun istilah ini sering digunakan secara bergantian, mereka memiliki arti yang
berbeda. Ambang nyeri berhubungan erat dengan titik di mana stimulus nosiseptif dirasakan
sebagai nyeri. Toleransi nyeri lebih berhubungan dengan pengalaman nyeri total; itu
didefinisikan sebagai intensitas maksimum atau durasi rasa sakit yang seseorang bersedia untuk
bertahan sebelum orang tersebut ingin sesuatu dilakukan tentang rasa sakit. Faktor psikologis,
keluarga, budaya, dan lingkungan secara signifikan mempengaruhi jumlah rasa sakit yang mau
ditoleransi seseorang. Ambang batas rasa sakit cukup seragam dari satu orang ke orang lain,
sedangkan toleransi rasa sakit sangat bervariasi.
Mekanisme nyeri sangat banyak dan kompleks. Seperti bentuk somatosensasi lainnya, jalurnya
terdiri dari neuron orde pertama, kedua, dan ketiga1,2 (Gbr. 35-7). Neuron orde pertama dan
ujung reseptifnya mendeteksi rangsangan yang mengancam integritas jaringan yang
dipersarafi. Neuron orde kedua terletak di sumsum tulang belakang dan memproses informasi
nosiseptif. Neuron tingkat ketiga memproyeksikan informasi nyeri ke otak. Talamus dan
korteks somatosensori mengintegrasikan dan memodulasi nyeri serta reaksi subjektif seseorang
terhadap pengalaman nyeri.
GAMBAR 3 5 -7. Mekanisme nyeri akut Cedera jaringan menyebabkan pelepasan mediator
inflamasi dengan stimulasi nosiseptor berikutnya. Denyut impuls nyeri kemudian
ditransmisikan ke kornu dorsalis medula spinalis, di mana mereka melakukan kontak dengan
neuron tingkat kedua yang menyeberang ke sisi berlawanan medula spinalis dan naik melalui
traktus spinotalamikus ke reticular activating system (RAS) dan talamus. kita. Lokalisasi dan
pemaknaan nyeri terjadi pada tingkat som atosensory cortex. 1, neuron sensorik tingkat
pertama; 2, neuron sensorik orde kedua; 3, neuron sensorik tingkat ketiga.

Sakit Kepala
Sakit kepala adalah masalah kesehatan yang umum, dengan sekitar 25% orang dewasa
melaporkan sakit kepala berulang dan 4% melaporkan sakit kepala setiap hari atau hampir
setiap hari.41 Sakit kepala disebabkan oleh sejumlah kondisi. Beberapa sakit kepala merupakan
gangguan primer dan yang lain terjadi sekunder untuk kondisi penyakit lain di mana sakit
kepala merupakan gejala. Pada tahun 2004, International Headache Society (IHS) menerbitkan
edisi kedua The International Classifcation of Headache Disorders (ICHD-2). Sistem
klasifikasi dibagi menjadi tiga bagian: (1) sakit kepala primer, (2) sakit kepala sekunder akibat
kondisi medis lain, dan (3) neuralgia kranial dan nyeri wajah. Jenis sakit kepala primer atau
kronis yang paling umum adalah sakit kepala migrain, sakit kepala tipe tegang, sakit kepala
cluster, dan sakit kepala harian kronis.
Meskipun sebagian besar penyebab sakit kepala sekunder bersifat jinak, beberapa merupakan
indikasi gangguan serius seperti meningitis, tumor otak, atau aneurisma serebral. Serangan
tiba-tiba dari sakit kepala parah yang tidak dapat diatasi pada orang yang sehat lebih mungkin
disebabkan oleh gangguan intrakranial yang serius, seperti sakit kepala yang mengganggu
tidur, sakit kepala yang dipicu oleh aktivitas, dan sakit kepala yang disertai dengan gejala
neurologis seperti kantuk, penglihatan atau anggota badan. gangguan, atau perubahan status
mental. Indikasi lain dari gangguan sakit kepala sekunder termasuk perubahan mendasar atau
perkembangan pola sakit kepala atau sakit kepala baru pada individu yang lebih muda dari 5
atau lebih tua dari 50 tahun, atau pada individu dengan kanker, imunosupresi, atau kehamilan.
Diagnosis dan klasifikasi sakit kepala memerlukan anamnesis dan pemeriksaan fisik yang
komprehensif untuk menyingkirkan penyebab sekunder. Anamnesis harus mencakup faktor-
faktor yang memicu sakit kepala, seperti makanan dan bahan tambahan makanan, melewatkan
makan, dan hubungannya dengan periode menstruasi. Riwayat pengobatan yang cermat sangat
penting karena banyak obat dapat memicu atau memperburuk sakit kepala. Alkohol juga dapat
menyebabkan atau memperburuk sakit kepala. Buku harian sakit kepala di mana orang tersebut
mencatat sakit kepala dan peristiwa yang terjadi bersamaan atau sebelumnya dapat membantu
dalam mengidentifikasi faktor-faktor yang berkontribusi terhadap timbulnya sakit kepala. Studi
laboratorium dan pencitraan otak yang tepat dapat dilakukan untuk menyingkirkan sakit kepala
sekunder
Sakit kepala Migrain
Sakit kepala migrain mempengaruhi sekitar 20 juta orang di Amerika Serikat. Mereka terjadi
pada sekitar 18% wanita dan 6% pria dan mengakibatkan banyak waktu hilang dari pekerjaan
dan aktivitas lainnya. Sakit kepala migrain cenderung diturunkan dalam keluarga dan dianggap
diturunkan sebagai sifat dominan autosomal dengan penetrasi yang tidak lengkap.
Ada dua jenis utama sakit kepala migrain — migrain tanpa aura dan migrain dengan aura.
Migrain tanpa aura, yang menyumbang sekitar 85% dari migrain, adalah sakit kepala
berdenyut, berdenyut, unilateral yang biasanya berlangsung 1 sampai 2 hari dan diperburuk
oleh aktivitas fisik rutin. Sakit kepala disertai dengan mual dan muntah, yang sering
melumpuhkan, dan kepekaan terhadap cahaya dan suara. Gangguan visual cukup umum terjadi
dan terdiri dari halusinasi visual seperti bintang, percikan, dan abu cahaya.43 Migrain dengan
aura memiliki gejala yang serupa, tetapi didahului oleh pengalaman sensorik yang disebut aura.
Ini biasanya terdiri dari gejala visual, termasuk lampu berkedip, bintik-bintik, atau kehilangan
penglihatan; gejala sensorik, termasuk perasaan tertusuk jarum, atau mati rasa; dan gangguan
bicara atau gejala neurologis lainnya. Gejala-gejala ini mendahului sakit kepala, berkembang
selama 5 sampai 20 menit, dan berlangsung dari 5 menit sampai 1 jam.43 Meskipun hanya
sebagian kecil orang dengan migrain mengalami aura sebelum serangan, banyak orang tanpa
aura memiliki gejala prodromal, seperti kelelahan dan lekas marah, yang mendahului serangan
berjam-jam atau bahkan berhari-hari.
Migrain retina adalah bentuk migrain langka yang ditandai dengan serangan berulang dari kilau
yang sepenuhnya reversibel (sensasi visual percikan atau abu cahaya), skotoma (bintik buta
visual), atau kebutaan yang mempengaruhi satu mata, diikuti dalam satu jam oleh sakit kepala.
Migrain juga bisa menjadi kronis, terjadi pada 15 hari atau lebih per bulan selama 3 bulan atau
lebih, tanpa adanya penggunaan obat yang berlebihan. Sakit kepala migrain juga dapat muncul
sebagai sakit kepala campuran, termasuk gejala yang biasanya terkait dengan sakit kepala tipe
tegang atau sakit kepala sinus. Ini disebut migrain yang berubah dan sulit untuk
diklasifikasikan
Sakit kepala migrain terjadi pada anak-anak maupun orang dewasa.45,46 Sebelum pubertas,
sakit kepala migrain terdistribusi secara merata di antara kedua jenis kelamin. Kriteria
diagnostik penting untuk migrain pada anak-anak adalah adanya sakit kepala berulang yang
dipisahkan oleh periode bebas rasa sakit. Diagnosis didasarkan pada setidaknya tiga dari gejala
berikut atau temuan terkait: sakit perut, mual atau muntah, sakit kepala berdenyut, lokasi
unilateral, aura terkait (visual, sensorik, motorik), kelegaan saat tidur, dan riwayat keluarga
yang positif.46 Gejala sangat bervariasi di antara anak-anak, dari yang mengganggu aktivitas
dan menyebabkan anak mencari bantuan di lingkungan yang gelap hingga yang hanya dapat
dideteksi dengan pertanyaan langsung. Ciri umum migrain pada anak-anak adalah mual dan
muntah yang hebat. Muntah mungkin berhubungan dengan sakit perut dan demam; dengan
demikian, migrain mungkin dikacaukan dengan kondisi lain seperti radang usus buntu. Lebih
dari separuh anak-anak dengan migrain mengalami remisi spontan berkepanjangan setelah
ulang tahun ke-10 mereka. Karena sakit kepala pada anak-anak dapat menjadi gejala dari
gangguan lain yang lebih serius, termasuk lesi intrakranial, penting untuk menyingkirkan
penyebab sakit kepala lain yang memerlukan perawatan segera.
Mekanisme patofisiologi nyeri yang berhubungan dengan sakit kepala migrain masih kurang
dipahami. Meskipun ada banyak teori alternatif, telah terbukti bahwa selama migrain saraf
kranial trigeminal (CN V) menjadi aktif.47 Hal ini dapat menyebabkan pelepasan
neuropeptida, menyebabkan peradangan neurogenik yang menyakitkan dalam pembuluh darah
meningeal yang ditandai dengan ekstravasasi protein plasma, vasodilatasi, dan degranulasi sel
mast. Mekanisme lain yang mungkin melibatkan vasodilatasi neurogenik dari pembuluh darah
meningeal sebagai komponen kunci dari proses inflamasi yang terjadi selama migrain.
Pendukung dasar neurogenik untuk migrain adalah seringnya adanya gejala pertanda sebelum
sakit kepala dimulai; adanya gangguan neurologis fokal, yang tidak dapat dijelaskan dalam hal
aliran darah otak; dan berbagai gejala yang menyertainya, termasuk yang berhubungan dengan
disfungsi sistem saraf otonom dan somatic
Fluktuasi kadar hormon, terutama kadar estrogen, diduga berperan dalam pola serangan
migrain. Bagi banyak wanita, sakit kepala migrain bertepatan dengan periode menstruasi
mereka. Zat makanan, seperti monosodium glutamat, keju tua, dan cokelat, juga dapat memicu
sakit kepala migrain. Pemicu sebenarnya untuk migrain adalah bahan kimia dalam makanan,
bukan allergen
Pengobatan sakit kepala migrain termasuk pencegahan dan pengobatan nonfarmakologis dan
farmakologis yang gagal.48 Pengobatan nonfarmakologis termasuk menghindari pemicu
migrain, seperti makanan, yang memicu serangan. Banyak orang dengan migrain mendapat
manfaat dari mempertahankan kebiasaan makan dan tidur yang teratur. Langkah-langkah untuk
mengendalikan stres, yang juga dapat memicu serangan, juga penting. Selama serangan,
banyak orang merasa terbantu untuk beristirahat di ruangan yang tenang dan gelap sampai
gejalanya mereda
Perawatan farmakologis melibatkan terapi abortif untuk serangan akut dan terapi pencegahan.
Berbagai macam obat digunakan untuk mengobati gejala akut sakit kepala migrain. Agen lini
pertama termasuk aspirin dan NSAID lainnya (misalnya, naproxen sodium, ibuprofen),
kombinasi asetaminofen, asam asetilsalisilat, dan kafein; agonis reseptor serotonin (5-HT1)
(mis., sumatriptan); turunan ergotamine (misalnya, dihydroergotamine); dan obat antiemetik
(misalnya, ondansetron, metoklopramid). Rute pemberian non-oral mungkin lebih disukai pada
individu yang mengalami nyeri hebat dengan cepat atau saat bangun, atau pada mereka dengan
mual dan muntah yang parah. Baik sumatriptan dan dihydroergotamine telah disetujui untuk
pemberian intranasal. Untuk sakit kepala migrain yang sulit diatasi, dihydroergotamine dapat
diberikan secara parenteral dengan analgesik antiemetik atau opioid. 49 Penggunaan obat sakit
kepala yang gagal dapat menyebabkan sakit kepala rebound. Karena risiko vasospasme
koroner, agonis reseptor 5-HT1 tidak boleh diberikan kepada orang dengan penyakit arteri
koroner. Sediaan ergotamin dapat menyebabkan kontraksi rahim dan tidak boleh diberikan
pada ibu hamil. Mereka juga dapat menyebabkan vasospasme dan harus digunakan dengan
hati-hati pada orang dengan penyakit arteri perifer.
Pengobatan farmakologis preventif mungkin diperlukan jika sakit kepala migrain menjadi
melumpuhkan, jika terjadi lebih dari dua atau tiga kali sebulan, jika pengobatan gagal
digunakan lebih dari dua kali seminggu, atau jika individu menderita migrain hemiplegia,
migrain dengan aura yang berkepanjangan, atau infark migrain.48 Dalam kebanyakan kasus,
pengobatan pencegahan harus dilakukan setiap hari selama berbulan-bulan hingga bertahun-
tahun. Agen lini pertama termasuk obat penghambat -adrenergik (misalnya, propranolol,
atenolol), antidepresan (amitriptyline), dan obat anti kejang (misalnya, divalproex, asam
valproat). Ketika keputusan untuk menghentikan terapi pencegahan dibuat, obat-obatan harus
ditarik secara bertahap.
Sakit Kepala Cluster
Sakit kepala cluster adalah sakit kepala yang relatif jarang yang terjadi pada sekitar 1 dari 1000
orang, menyerang pria (80% hingga 85%) lebih sering daripada wanita dengan usia onset khas
antara 20 hingga 40 tahun.50 Sakit kepala ini cenderung terjadi dalam kelompok selama
berminggu-minggu atau berbulan-bulan, diikuti dengan periode remisi yang panjang dan bebas
sakit kepala. Sakit kepala cluster adalah jenis sakit kepala neurovaskular primer yang biasanya
mencakup nyeri parah, tak henti-hentinya, nyeri unilateral yang terletak, dalam urutan
frekuensi yang menurun, di daerah orbital, retro-orbital, temporal, supraorbital, dan
infraorbital.50-52 Rasa sakitnya cepat onset, mencapai puncaknya dalam waktu sekitar 10
hingga 15 menit, dan berlangsung selama 15 hingga 180 menit. Rasa sakit di belakang mata
menyebar ke saraf trigeminal ipsilateral (misalnya, pelipis, pipi, gusi). Sakit kepala sering
dikaitkan dengan satu atau lebih gejala seperti gelisah atau agitasi, kemerahan konjungtiva,
lakrimasi, hidung tersumbat, rinore, keringat dahi dan wajah, miosis, ptosis, dan edema kelopak
mata. Karena lokasi dan gejala yang terkait, sakit kepala cluster sering disalahartikan sebagai
infeksi sinus atau masalah gigi.
Mekanisme patofisiologis yang mendasari sakit kepala cluster tidak sepenuhnya diketahui.
Diperkirakan bahwa faktor keturunan, melalui gen dominan autosomal, berperan dalam
patogenesis sakit kepala. Mekanisme patofisiologi yang paling mungkin termasuk interaksi
faktor vaskular, neurogenik, metabolik, dan humoral. Pusat pengatur di hipotalamus
diperkirakan berperan karena perubahan biologis sirkadian dan gangguan neuroendokrin
(misalnya, perubahan kortisol, prolaktin, dan testosteron) yang diamati baik pada periode aktif
maupun selama remisi klinis.
Karena durasi yang relatif singkat dan sifat terbatas dari sakit kepala cluster, persiapan oral
biasanya memakan waktu terlalu lama untuk mencapai tingkat terapeutik. Perawatan yang
paling efektif adalah yang bertindak cepat (misalnya, inhalasi oksigen dan sumatriptan
subkutan). Lidokain intranasal juga mungkin efektif.51,52 Penghirupan oksigen dapat
diindikasikan untuk penggunaan di rumah. Obat profilaksis untuk sakit kepala cluster termasuk
turunan ergotamine, verapamil (penghambat saluran kalsium), kortikosteroid, dan asam
valproat. Neurostimulasi bedah otak dalam adalah pendekatan eksperimental yang mulai
menunjukkan harapan dalam menghilangkan sakit kepala cluster.
Sakit Kepala Tipe Ketegangan
Jenis sakit kepala yang paling umum adalah sakit kepala tipe tegang. Tidak seperti migrain dan
sakit kepala cluster, sakit kepala tipe tegang biasanya tidak cukup parah sehingga mengganggu
aktivitas sehari-hari. Sakit kepala tipe tegang sering digambarkan sebagai sakit kepala tumpul,
sakit, difus, tidak mencolok, terjadi dengan distribusi pita topi di sekitar kepala, dan tidak
berhubungan dengan mual atau muntah atau diperburuk oleh aktivitas. Mereka bisa jarang,
episodik, atau kronis
Mekanisme pasti sakit kepala tipe tegang tidak diketahui dan hipotesis sebab-akibatnya saling
bertentangan. Salah satu teori populer adalah bahwa itu hasil dari ketegangan berkelanjutan
dari otot-otot kulit kepala dan leher. Teori lain menunjukkan bahwa sakit kepala migrain dapat
berubah secara bertahap menjadi sakit kepala tipe tegang kronis. Disfungsi oromandibular,
stres psikogenik, kecemasan, dan depresi dapat berkontribusi, dan penggunaan analgesik atau
kafein yang berlebihan juga dapat terlibat.
Sakit kepala tipe tegang sering lebih responsif terhadap teknik nonfarmakologis, seperti
biofeedback, pijat, akupunktur, relaksasi, citra, dan terapi fisik, daripada jenis sakit kepala
lainnya. Untuk orang dengan postur tubuh yang buruk, kombinasi latihan rentang gerak,
relaksasi, dan perbaikan postur dapat membantu.
Obat pilihan untuk pengobatan akut sakit kepala tipe tegang adalah analgesik, termasuk asam
asetilsalisilat, NSAID, dan asetaminofen.53 Orang dengan sakit kepala tipe tegang jarang
biasanya mengobati sendiri menggunakan analgesik over-the-counter untuk mengobati nyeri
akut, dan tidak memerlukan obat profilaksis. Agen ini harus digunakan dengan hati-hati karena
sakit kepala rebound dapat berkembang ketika obat diminum secara teratur. Obat lain,
termasuk seluruh jajaran obat migrain, dapat dicoba dalam kasus refrakter
Sakit Kepala Harian Kronis
Istilah sakit kepala harian kronis (CDH) digunakan untuk merujuk pada sakit kepala yang
terjadi 15 hari atau lebih dalam sebulan, termasuk yang disebabkan oleh penggunaan obat yang
berlebihan.54,55 Sedikit yang diketahui tentang prevalensi dan kejadian CDH. Kriteria
diagnostik untuk CDH tidak disediakan dalam Sistem Klasifikasi IHS. Penyebab CDH tidak
diketahui, meskipun ada beberapa hipotesis. Mereka termasuk sakit kepala migrain yang
berubah, sakit kepala tipe tegang yang berkembang, sakit kepala persisten baru setiap hari, dan
sakit kepala pasca trauma. Pada banyak orang, CDH mempertahankan karakteristik tertentu
dari migrain, sedangkan pada orang lain menyerupai sakit kepala tipe tegang kronis. Sakit
kepala harian kronis dapat dikaitkan dengan sakit kepala tipe tegang kronis dan episodik. Sakit
kepala persisten baru setiap hari mungkin memiliki onset yang cukup cepat, tanpa riwayat
migrain, sakit kepala tipe tegang, trauma, atau stres psikologis. Meskipun penggunaan obat
simtomatik yang berlebihan (misalnya, analgesik, ergotamine) telah dikaitkan dengan CDH,
ada sekelompok pasien di mana CDH tidak terkait dengan penggunaan obat yang berlebihan.
Untuk pasien dengan CDH, kombinasi intervensi farmakologis dan perilaku mungkin
diperlukan. Seperti sakit kepala tipe tegang, teknik nonfarmakologis, seperti biofeedback, pijat,
akupunktur, relaksasi, citra, dan terapi fisik, dapat membantu. Langkah-langkah untuk
mengurangi atau menghilangkan penggunaan obat-obatan dan kafein secara berlebihan dapat
membantu. Jika pasien menyalahgunakan obat, penggunaan yang berlebihan harus dikelola
sebelum agen profilaksis efektif. Sebagian besar obat yang digunakan untuk pencegahan CDH
belum diperiksa dalam studi double-blind yang dirancang dengan baik.
Nyeri Sendi Temporomandibular
Penyebab umum sakit kepala adalah sindrom sendi temporomandibular (TMJ). Biasanya
disebabkan oleh ketidakseimbangan dalam gerakan sendi karena gigitan yang buruk, bruxism
(yaitu, penggilingan gigi), atau masalah sendi seperti peradangan, trauma, dan perubahan
degeneratif.56 Rasa sakit hampir selalu dirujuk dan biasanya muncul sebagai otot wajah nyeri,
sakit kepala, sakit leher, atau sakit telinga. Nyeri alih diperburuk oleh fungsi rahang. Sakit
kepala yang terkait dengan sindrom ini umum terjadi pada orang dewasa dan anak-anak dan
dapat menyebabkan masalah nyeri kronis.
Pengobatan nyeri TMJ ditujukan untuk memperbaiki masalah, dan dalam beberapa kasus ini
mungkin sulit. Terapi awal untuk nyeri TMJ harus diarahkan untuk menghilangkan rasa sakit
dan peningkatan fungsi. Pereda nyeri seringkali dapat dicapai dengan penggunaan NSAID.
Relaksan otot dapat digunakan ketika kejang otot menjadi masalah. Dalam beberapa kasus,
penerapan panas atau dingin yang dipilih, atau keduanya, dapat memberikan kelegaan. Rujukan
ke dokter gigi yang berhubungan dengan tim terapis, seperti psikolog, terapis fisik, atau
spesialis nyeri, dapat diindikasikan
Sakit kepala adalah gangguan neurologis yang umum dan biasanya merupakan gejala jinak.
Namun, dapat dikaitkan dengan penyakit serius seperti tumor otak, meningitis, atau penyakit
serebrovaskular (misalnya, arteritis sel raksasa, aneurisma serebral, atau pendarahan otak).
Sindrom sakit kepala yang dibahas di sini adalah jenis kronis berulang yang tidak terkait
dengan kelainan struktural atau penyakit sistemik dan termasuk migrain, cluster, dan sakit
kepala tegang. Karakteristik tipe utama dari sindrom sakit kepala dirangkum dalam Tabel 16-
7.

Migrain
Migrain adalah gangguan neurologis episodik yang ditandai dengan sakit kepala yang
berlangsung selama 4 hingga 72 jam. Ini didiagnosis ketika salah satu dari dua fitur berikut
terjadi: nyeri kepala unilateral, nyeri berdenyut, nyeri memburuk dengan aktivitas, intensitas
nyeri sedang atau berat; dan setidaknya satu dari berikut ini: mual dan/atau muntah, atau
fotofobia dan fonofobia.54 Migrain secara luas diklasifikasikan sebagai (1) migrain dengan
aura dengan gejala visual, sensorik, atau motorik; dan, yang lebih umum, (2) migrain tanpa
aura.
Migrain terjadi pada 18% wanita dan 6% pria di Amerika Serikat dan dapat terjadi pada anak-
anak. Ini lebih sering terjadi pada mereka yang berusia 25 hingga 55 tahun. Sering ada riwayat
keluarga migrain. Pada wanita yang rentan, migrain paling sering terjadi sebelum dan selama
menstruasi dan menurun selama kehamilan dan menopause. Penarikan siklus estrogen dan
progesteron dapat memicu serangan migrain.
Migrain disebabkan oleh kombinasi beberapa faktor genetik dan lingkungan. Orang dengan
migrain memiliki peningkatan risiko epilepsi, depresi, gangguan kecemasan, penyakit
kardiovaskular, dan stroke. Migrain dapat dipicu oleh pemicu. Individu dengan migrain
cenderung memiliki ambang batas yang ditentukan secara genetik untuk pemicu. Pemicunya
bisa termasuk menjadi lelah atau tidur berlebihan, melewatkan makan, aktivitas berlebihan,
perubahan cuaca, stres atau relaksasi karena stres, perubahan hormonal (periode menstruasi),
stimulasi aferen berlebih (cahaya terang, bau menyengat), dan bahan kimia (alkohol atau
nitrat).
Dasar patofisiologi migrain adalah kompleks dan tidak jelas. Tidak ada patologi yang dapat
diidentifikasi tetapi ada perubahan terkait dalam metabolisme otak dan aliran darah. Teori saat
ini meliputi komponen neurologis, vaskular, hormonal, dan neurotransmiter. Aura migrain
dikaitkan dengan depresi penyebaran kortikal (CSD). CSD adalah gelombang spontan dari
depolarisasi glial dan neuronal yang mengakibatkan hiperaktivitas yang dimulai di wilayah
oksipital dan menyebar ke seluruh korteks.57 CSD memulai pelepasan neurotransmiter yang
mengaktifkan sistem vaskular trigeminal (proyeksi aferen dari saraf kranial V), merangsang
vasodilatasi pembuluh darah dural, aktivasi inflamasi, sensitisasi perifer dan sentral dari
reseptor nyeri (hipersensitivitas terhadap nyeri), dan aktivasi area batang otak dan otak depan
yang memodulasi nyeri. Pelepasan mediator inflamasi dengan inflamasi meningeal steril dan
edema pembuluh darah mungkin merupakan komponen penting dari nyeri migrain.
Vasodilatasi pembuluh darah tidak cukup untuk menjelaskan rasa sakit migrain. Pelepasan
calcitonin gene-related peptide (CGRP) oleh sistem vaskular trigeminal berhubungan dengan
nyeri migrain. Mekanismenya tidak jelas, tetapi antagonis CGRP menghentikan sakit kepala.
Konsentrasi glutamat (suatu neurotransmiter rangsang) meningkat dan konsentrasi 5-
hidroksitriptamin (5-HT, serotonin) menurun. 5-HT menyebabkan vasokonstriksi dan
antagonis CGRP. Akibatnya, agonis reseptor 5-HT(1B/1D) (yaitu, triptan) dan reseptor CGRP
dan antagonis reseptor glutamat telah digunakan untuk pengobatan akut migrain.
Fase klinis serangan migrain adalah sebagai berikut:
1. Fase premonitory: Hingga sepertiga orang memiliki gejala premonitory beberapa jam hingga
beberapa hari sebelum timbulnya aura atau sakit kepala. Gejala-gejala ini mungkin termasuk
kelelahan, lekas marah, kehilangan konsentrasi, leher kaku, dan mengidam makanan.
2. Migrain aura: Hingga sepertiga orang memiliki gejala aura setidaknya beberapa waktu yang
dapat berlangsung hingga 1 jam. Gejalanya bisa visual, sensorik, atau motorik.
3. Fase sakit kepala: Nyeri berdenyut biasanya dimulai di satu sisi dan menyebar ke seluruh
kepala. Sakit kepala dapat disertai dengan kelelahan, mual, dan muntah atau pusing. Mungkin
ada hipersensitivitas terhadap apa pun yang menyentuh kepala. Gejala dapat berlangsung dari
4 hingga 72 jam (biasanya sekitar satu hari).
4. Fase pemulihan: Iritabilitas, kelelahan, atau depresi mungkin membutuhkan waktu berjam-
jam atau berhari-hari untuk menyelesaikannya.
Diferensiasi jenis sakit kepala migrain dirangkum dalam Tabel 16-7. Diagnosis migrain dibuat
dari riwayat medis dan pemeriksaan fisik. Diagnosis banding dikonfirmasi dengan pencitraan
dan EEG. Pencitraan saraf fungsional dan studi genetik memajukan pemahaman tentang
mekanisme yang terlibat dalam serangan migrain dan varian individu yang terlibat dengan
kerentanan penyakit.61 Penatalaksanaan migrain mencakup penghindaran pemicu (misalnya,
menggelapkan ruangan, menerapkan es). Tidur dapat memberikan sedikit kelegaan dengan
timbulnya migrain akut. Manajemen farmakologis untuk pengobatan dan pencegahan migrain
tersedia.62,63 Perangkat stimulasi listrik transkutan yang menyediakan neurostimulasi
trigeminal telah disetujui oleh Food and Drug Administration untuk pencegahan migrain.
Migrain kronis biasanya dimulai sebagai migrain episodik yang frekuensinya meningkat
seiring waktu. Migrain kronis terjadi setidaknya 15 hari dalam sebulan (dapat terjadi setiap hari
atau hampir setiap hari) selama lebih dari 3 bulan. Migrain kronis dikaitkan dengan
penggunaan obat migrain analgesik yang berlebihan (kadang-kadang disebut sakit kepala
rebound), obesitas, dan penggunaan kafein yang berlebihan. Perawatannya mirip dengan
migrain episodik. Individu dengan migrain kronis yang tidak responsif terhadap pengobatan
medis harus dievaluasi untuk hipertensi intrakranial tanpa papilledema dan kemungkinan
stenosis vena sinus.
Sakit kepala cluster
Sakit kepala cluster adalah salah satu dari sekelompok gangguan yang disebut sebagai
trigeminal autonomic cephalgias (sakit kepala yang melibatkan divisi otonom saraf
trigeminal).66 Sakit kepala ini terjadi di satu sisi kepala terutama pada pria berusia antara 20
dan 50 tahun. Rasa sakit dapat bergantian sisi dengan setiap episode sakit kepala dan parah,
menusuk, dan berdenyut. Sakit kepala yang tidak biasa ini terjadi dalam kelompok (hingga 8
serangan per hari) dan berlangsung selama beberapa menit hingga berjam-jam selama beberapa
hari, diikuti dengan periode remisi spontan yang lama. Sakit kepala cluster memiliki bentuk
episodik dan kronis dengan intensitas nyeri yang ekstrim dan durasi yang singkat. Jika serangan
cluster terjadi lebih sering tanpa remisi spontan yang berkelanjutan, mereka diklasifikasikan
sebagai sakit kepala cluster kronis (10% hingga 20% kasus) (lihat Tabel 16-7). Pemicunya
mirip dengan yang menyebabkan sakit kepala migrain.
Aktivasi trigeminal terjadi tetapi mekanismenya tidak jelas. Pencitraan fungsional
menunjukkan peran untuk hipotalamus posterior bersamaan dan aktivasi neuromatriks nyeri
dengan keterlibatan sistem opioid.67 Mekanisme patogen untuk nyeri terkait dengan pelepasan
zat vasoaktif dan pembentukan peradangan neurogenik. Disfungsi otonom ditandai dengan
kurangnya aktivitas simpatis dan aktivasi parasimpatis. Terdapat distribusi trigeminal
unilateral dari nyeri hebat dengan manifestasi otonom ipsilateral, termasuk robekan pada sisi
yang terkena, ptosis mata ipsilateral, dan kongesti mukosa hidung. Obat profilaksis digunakan
untuk mengobati sakit kepala cluster, serta menghindari pemicu. Serangan akut dikelola
dengan inhalasi oksigen, sumatriptan atau pemberian ergotamin inhalasi, dan stimulasi saraf.68
Obat baru sedang diselidiki
Sakit Kepala Tipe Ketegangan
Sakit kepala tipe tegang (TTH) adalah jenis sakit kepala yang paling umum. Usia rata-rata
onset adalah selama dekade kedua kehidupan. Ini adalah sakit kepala bilateral ringan sampai
sedang dengan sensasi pita ketat atau tekanan di sekitar kepala dengan nyeri bertahap. Sakit
kepala terjadi dalam beberapa episode dan dapat berlangsung selama beberapa jam atau
beberapa hari. Itu tidak diperburuk oleh aktivitas fisik. Sakit kepala tipe tegang kronis (CTTH)
berkembang dari sakit kepala tipe tegang episodik dan mewakili sakit kepala yang terjadi
setidaknya 15 hari per bulan selama minimal 3 bulan.
Mekanisme sentral dan perifer bekerja dalam menyebabkan sakit kepala tegang. Mekanisme
nyeri sentral dikaitkan dengan sakit kepala tegang kronis dan mekanisme perifer dengan sakit
kepala tegang episodik. Mekanisme sentral mungkin melibatkan hipersensitivitas serat nyeri
dari saraf trigeminal yang mengarah ke sensitisasi sentral. Sensitisasi perifer dari saraf sensorik
myofascial dapat menyebabkan hipersensitivitas otot dan perkembangan CTTH kronis.
Penderita sakit kepala memiliki nyeri yang lebih terlokalisasi dan nyeri tekan otot perikranial.
Banyak orang mengalami sakit kepala tipe tegang dan migrain.
Sakit kepala tipe tegang ringan diobati dengan es, dan bentuk yang lebih parah diobati dengan
aspirin atau obat antiinflamasi nonsteroid. CTTH paling baik dikelola dengan antidepresan
trisiklik dan terapi perilaku dan relaksasi. Beberapa individu mendapat manfaat dari injeksi
toksin botulinum A. Penggunaan analgesik jangka panjang atau obat lain, seperti relaksan otot,
antihistamin, obat penenang, kafein, dan alkaloid ergot, harus dihindari
Nyeri pada Anak-anak dan Orang Dewasa yang Lebih Tua
Nyeri sering kurang dikenali dan tidak diobati baik pada anak-anak maupun orang tua. Selain
kekhawatiran tentang efek analgesia pada status pernapasan dan potensi kecanduan opioid,
hambatan lain untuk manajemen nyeri yang memadai pada anak-anak dan orang tua adalah
mitos bahwa pasien dalam kelompok usia ini merasakan nyeri yang lebih sedikit daripada
pasien lain, dan bahkan jika mereka merasakan sakit yang signifikan, mereka tidak
mengingatnya. Selain itu, dapat sangat sulit untuk menilai secara akurat lokasi dan intensitas
nyeri pada anak-anak yang sangat muda, yang belum matang secara kognitif, atau pada orang
tua yang mengalami gangguan kognitif. Penelitian selama beberapa dekade terakhir telah
menambahkan banyak pengetahuan tentang nyeri pada anak-anak dan orang tua.\
Nyeri pada Anak
Respons manusia terhadap rangsangan nyeri dimulai pada periode neonatus dan berlanjut
sepanjang rentang kehidupan. Meskipun reaksi perilaku spesifik dan lokal kurang ditandai pada
bayi baru lahir, mereka dengan jelas merasakan dan mengingat rasa sakit, seperti yang
ditunjukkan oleh respons fisiologis terintegrasi mereka, termasuk refleks pelindung atau
penarikan, terhadap rangsangan nosiseptif.57-59 Misalnya, bayi baru lahir di neonatus unit
perawatan intensif (NICU) menunjukkan respons penarikan protektif terhadap tongkat tumit
setelah episode berulang. Faktanya, rasa sakit bayi baru lahir dapat ditekankan karena jalur
penghambatan menurun ke kornu dorsalis tidak berkembang dengan baik saat lahir.58
Selanjutnya, neuron kornu dorsalis bayi baru lahir memiliki bidang reseptif yang lebih luas dan
ambang rangsang yang lebih rendah daripada anak-anak yang lebih tua. Pengakuan bahwa
nyeri yang tidak diobati dapat menyebabkan konsekuensi serius telah mengakibatkan
penggunaan opioid yang lebih bebas untuk pengobatan nyeri pada bayi baru lahir, khususnya
di NICU.
Saat bayi dan anak-anak menjadi dewasa secara kognitif dan perkembangan, respons mereka
terhadap rasa sakit menjadi lebih kompleks. Anak-anak memang merasakan sakit dan telah
terbukti dapat melaporkan rasa sakit secara andal dan akurat pada usia 3 tahun.59 Seperti bayi
baru lahir, mereka juga mengingat rasa sakit, sebagaimana dibuktikan dalam penelitian anak-
anak dengan kanker, yang tekanannya selama prosedur yang menyakitkan meningkat dari
waktu ke waktu tanpa intervensi
Nyeri pada lansia
Di antara orang dewasa, prevalensi nyeri pada populasi umum meningkat seiring bertambahnya
usia. Laporan prevalensi untuk nyeri persisten pada orang dewasa yang lebih tua berkisar antara
25% sampai 80%, tergantung pada apakah orang dewasa yang lebih tua tinggal di komunitas
atau tinggal di panti jompo.61 Di antara penyebab umum nyeri pada orang dewasa yang lebih
tua adalah gangguan muskuloskeletal seperti osteoartritis dan kronis. nyeri punggung bawah;
penyakit rematik seperti rheumatoid arthritis dan polymyalgia rheumatica; dan kondisi
neurologis seperti neuropati diabetik, neuralgia pascaherpetik, dan nyeri pasca stroke sentral.
Nyeri yang tidak hilang dapat memiliki efek fungsional, kognitif, emosional, dan sosial yang
signifikan pada orang tua.61,62 Penurunan aktivitas karena nyeri dapat menyebabkan
dekondisi myofascial dan gangguan gaya berjalan, yang pada gilirannya dapat menyebabkan
cedera akibat jatuh. Nyeri pada orang tua memiliki
telah dikaitkan dengan gangguan nafsu makan, peningkatan gangguan tidur, dan dalam
beberapa kasus penurunan fungsi kognitif. Akibat tersebut dapat menyebabkan kurang
optimalnya partisipasi dalam upaya rehabilitasi dan penurunan kualitas hidup. Peningkatan
biaya karena penggunaan perawatan kesehatan juga telah dikaitkan dengan rasa sakit yang tak
tertahankan pada orang tua.
Parkinson Desease
Presentasi klinis
Parkinsonisme adalah sindrom klinis kekakuan, bradikinesia, tremor, dan ketidakstabilan
postural. Sebagian besar kasus disebabkan oleh penyakit Parkinson, gangguan idiopatik dengan
prevalensi sekitar 1-2 per 1000. Pada paruh pertama abad terakhir, parkinsonisme adalah sekuel
umum dari ensefalitis von Economo. Parkinsonisme juga dapat terjadi akibat paparan racun
tertentu seperti mangan, karbon disulfida, 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP),
dan karbon monoksida. Beberapa obat, terutama butirofenon, fenotiazin, metoklopramid,
reserpin, dan tetrabenazin, dapat menyebabkan parkinsonisme reversibel. Parkinsonisme juga
dapat terjadi akibat trauma kepala berulang atau mungkin merupakan ciri dari beberapa
penyakit ganglia basalis, termasuk penyakit Wilson, beberapa kasus penyakit Huntington
awitan dini, sindrom Shy-Drager, degenerasi striatonigra, dan kelumpuhan supranuklear
progresif. Pada gangguan ini, gejala dan tanda lain hadir bersama dengan parkinsonisme.
Patologi & Patogenesis
Pada penyakit Parkinson, terjadi degenerasi selektif populasi sel yang mengandung
monoamina di batang otak dan ganglia basalis, khususnya neuron dopaminergik berpigmen di
substansia nigra. Selain itu, neuron yang tersebar di ganglia basal, batang otak, sumsum tulang
belakang, dan ganglia simpatik mengandung badan inklusi sitoplasma eosinofilik (badan
Lewy). Ini mengandung agregat filamen -synuclein, bersama dengan parkin, synphilin,
neurofilamen, dan protein vesikel sinaptik.
Petunjuk penting tentang patogenesis penyakit Parkinson telah ditemukan melalui studi MPTP
neurotoksin kuat. MPTP adalah produk sampingan dari sintesis turunan opioid sintetik
meperidin. Penggunaan ilegal preparat opioid yang sangat terkontaminasi dengan MPTP
menyebabkan beberapa kasus parkinsonisme pada awal 1980-an. MPTP secara selektif
melukai neuron dopaminergik di otak dan menghasilkan sindrom klinis yang sangat mirip
dengan penyakit Parkinson.
MPTP memasuki otak (Gambar 7-29) dan diubah oleh monoamine oksidase B yang ada di glia
dan terminal saraf serotonergik menjadi N-metil-4-fenildihidropiridin (MPDP+), yang
berdifusi melintasi membran glial dan kemudian mengalami oksidasi dan reduksi nonenzimatik
ke metabolit aktif N-metil-4-fenilpiridinium (MPP+). Pengangkut membran plasma yang
biasanya bertindak untuk menghentikan aksi monoamina dengan mengeluarkannya dari
sinapsis mengambil MPP+. MPP+ yang terinternalisasi menghambat fosforilasi oksidatif
dengan berinteraksi dengan kompleks I dari rantai transpor elektron mitokondria. Ini
menghambat produksi ATP dan mengurangi metabolisme oksigen molekuler, memungkinkan
peningkatan pembentukan peroksida, radikal hidroksil, dan radikal superoksida yang bereaksi
dengan lipid, protein, dan asam nukleat yang menyebabkan cedera sel. Untuk mendukung
peran disfungsi mitokondria dan kerusakan oksidatif dalam patogenesis penyakit Parkinson
adalah bukti bahwa insektisida rotenon, yang menghambat kompleks mitokondria I,
menghasilkan parkinsonisme pada hewan dengan degenerasi neuron dopaminergik
nigrostriatal dan inklusi sitoplasma yang menyerupai badan Lewy. Paparan paraquat, herbisida
umum yang secara struktural mirip dengan MPP+ dan juga menghambat kompleks I, dapat
menyebabkan degenerasi selektif neuron dopaminergik dan agregasi -synuclein. Lebih lanjut,
gangguan aktivitas kompleks I telah diamati pada garis sel yang berasal dari pasien penyakit
Parkinson, dan satu varian genetik NADH dehidrogenase 3 di kompleks I dikaitkan dengan
penurunan risiko penyakit di antara ras Kaukasia. Dengan demikian, perubahan dalam aktivitas
kompleks mitokondria I tampaknya memainkan peran penting dalam patogenesis penyakit
Parkinson.

GAMBAR 7-29 Mekanisme yang diusulkan dari parkinsonisme yang diinduksi MPTP. MPTP
memasuki astrosit otak dan diubah menjadi MPDP+ melalui aksi monoamine oxidase tipe B
(MAO-B). MPDP+ kemudian dimetabolisme secara ekstraseluler menjadi MPP+, yang
diambil melalui tempat pengambilan dopamin di terminal saraf dopamin dan terkonsentrasi di
mitokondria. Gangguan yang dihasilkan dari fungsi mitokondria dapat menyebabkan kematian
neuron. (Digambar ulang, dengan izin, dari Greenberg DA et al, eds. Neurologi Klinis, edisi
ke-5. McGraw-Hill, 2002.)
Alasan mengapa neuron dopaminergik tampak rentan secara selektif terhadap penghambatan
kompleks I tidak jelas. Meskipun kontroversial, beberapa bukti menunjukkan bahwa dopamin
dapat meningkatkan neurotoksisitas. Penambahan dopamin eksogen adalah racun bagi neuron
dalam budaya. Dopamin mengalami autooksidasi untuk menghasilkan radikal superoksida atau
dimetabolisme oleh monoamine oksidase untuk menghasilkan hidrogen peroksida.
Superoksida dismutase mengkatalisis konversi superoksida menjadi H2O2, yang diubah oleh
glutation peroksidase dan katalase menjadi air. Namun, H2O2 juga dapat bereaksi dengan besi
besi untuk membentuk radikal hidroksil yang sangat reaktif. Dengan demikian, dopamin dalam
neuron dopaminergik dapat menyediakan sumber spesies oksigen reaktif, yang bila
digabungkan dengan fungsi kompleks I yang berkurang, dapat meningkatkan kematian sel.
Sekitar 5% kasus penyakit Parkinson bersifat familial. Studi genetik telah mengidentifikasi
mutasi penyebab pada lima gen yang memberikan informasi penting tentang jalur molekuler
yang terlibat dalam penyakit ini. Gen-gen ini termasuk gen untuk -synuclein (PARK1), parkin
(PARK2), DJ-1 (PARK7), ubiquitin-C-hydrolase-L1 (PARK5), PTEN (phosphatase dan tensin
homolog yang dihapus pada kromosom 10)-induced kinase 1 (PINK1), dan repeat kinase 2
yang kaya leusin (LRRK2).
Mutasi pada gen untuk -synuclein pada kromosom 4q21-23 menyebabkan penyakit Parkinson
autosomal dominan. Bahkan pada penyakit sporadis, -synuclein adalah faktor risiko genetik
tunggal terbesar. Alpha-synuclein ditemukan di terminal saraf di dekat vesikel sinaptik. Fungsi
normalnya tidak diketahui. Ekspresi berlebih dari -synuclein manusia nonmutan pada tikus
transgenik menghasilkan pembentukan badan Lewy, berkurangnya terminal dopaminergik di
striatum, dan gangguan kinerja motorik karena pembentukan kompleks abnormal pada sinaps
dengan protein SNARE. Triplikasi genom -synuclein yang mengarah ke ekspresi berlebih telah
didokumentasikan dalam keluarga manusia dengan penyakit Parkinson dominan autosomal.
Ini menunjukkan bahwa produksi inklusi neuron yang mengandung -synuclein daripada
perubahan fungsi -synuclein yang berkontribusi terhadap degenerasi neuron dopaminergik.
Menariknya, tikus yang kekurangan -synuclein resisten terhadap efek toksik dari MPTP
inhibitor kompleks I, menunjukkan bahwa disfungsi mitokondria menghasilkan lingkungan
yang mendukung agregasi -synuclein dan neurodegenerasi.
Protein yang salah lipat, rusak, atau tidak dirakit umumnya terdegradasi oleh proses yang
melibatkan perlekatan kovalen ubiquitin. Ubiquitin adalah protein 76-residu yang menandai
protein untuk diproses oleh kompleks proteolitik (proteasome). Mutasi missense pada salah
satu komponen sistem ubiquitin-proteasome, ubiquitin carboxyl terminal hydrolase L1, telah
ditemukan dalam satu keluarga dengan penyakit Parkinson autosomal dominan. Mutasi pada
parkin pada kromosom 6q25 telah diidentifikasi dalam kasus parkinsonisme juvenil resesif
autosomal. Parkin adalah ligase E3 ubiquitin yang mengkatalisis penambahan ubiquitin ke
protein spesifik untuk menargetkan mereka untuk degradasi. Mutasi yang diketahui
menyebabkan hilangnya fungsi, yang diduga menyebabkan gangguan pada degradasi protein.
Namun, sebagian besar pasien dengan mutasi parkin kekurangan badan Lewy, menunjukkan
bahwa mekanisme lain, seperti peningkatan stres oksidatif, menyebabkan neurodegenerasi
pada pasien ini. Untuk mendukung mekanisme ini adalah temuan bahwa mutan Drosophila
yang kekurangan parkin menunjukkan patologi mitokondria.
Bentuk genetik penyakit Parkinson yang paling umum diketahui baru-baru ini ditemukan.
Mutasi pada enzim glukoserebrosidase (GCase) menyebabkan 3% kasus penyakit Parkinson
sporadis dan 25% kasus penyakit Parkinson remaja. Enzim ini terlibat dalam pemrosesan
lisosom. Aktivitas enzim berkurang 58% pada substantia nigra pasien heterozigot dan 33%
lebih rendah pada pasien dengan penyakit Parkinson sporadis. Menghambat enzim ini
menyebabkan akumulasi -synuclein, yang mengarah pada penghambatan lebih lanjut dari
enzim ini

Myeastenia Gravis
Presentasi klinis
Miastenia gravis adalah gangguan autoimun transmisi neuromuskular. Gambaran klinis utama
adalah kelelahan dan kelemahan yang berfluktuasi yang membaik setelah periode istirahat dan
setelah pemberian inhibitor asetilkolinesterase. Otot dengan unit motorik kecil, seperti otot
mata, paling sering terkena. Otot orofaringeal, fleksor dan ekstensor leher, otot tungkai
proksimal, dan otot erector spinae lebih jarang terlibat. Dalam kasus yang parah, semua otot
lemah, termasuk diafragma dan otot interkostal, dan kematian dapat terjadi akibat kegagalan
pernapasan.
Sekitar 5% pasien memiliki hipertiroidisme yang hidup berdampingan. Artritis reumatoid,
lupus eritematosus sistemik, dan polimiositis juga lebih sering terjadi pada pasien dengan
miastenia gravis daripada populasi umum, dan hingga 30% pasien memiliki kerabat ibu dengan
gangguan autoimun. Asosiasi ini menunjukkan bahwa pasien dengan miastenia gravis
memiliki kecenderungan genetik untuk penyakit autoimun.
Patologi & Patogenesis
Abnormalitas struktural utama pada miastenia gravis adalah penyederhanaan daerah
postsinaptik sinaps neuromuskular. Pelat ujung otot menunjukkan celah sinaptik yang jarang,
dangkal, dan lebar atau tidak ada. Sebaliknya, jumlah dan ukuran vesikel prasinaps adalah
normal. Kumpulan limfosit yang tersebar, beberapa di sekitar pelat ujung motorik, mungkin
ada. IgG dan komponen komplemen C3 terdapat pada membran pascasinaps.
Studi elektrofisiologis menunjukkan bahwa membran postsinaptik memiliki penurunan respon
terhadap asetilkolin yang diberikan. Studi dengan -bungarotoxin berlabel yodium-125, yang
berikatan dengan afinitas tinggi pada AChR nikotinat otot, menunjukkan penurunan 70-90%
dalam jumlah reseptor per pelat ujung pada otot yang terkena. Antibodi yang bersirkulasi
terhadap reseptor terdapat pada 90% pasien, dan gangguan tersebut dapat secara pasif ditransfer
ke hewan dengan pemberian IgG dari pasien yang terkena. Selain itu, imunisasi dengan protein
AChR dari otot dapat menghasilkan miastenia pada hewan coba. Antibodi memblokir
pengikatan asetilkolin dan aktivasi reseptor (Gambar 7-30). Selain itu, antibodi cross-link
molekul reseptor, meningkatkan internalisasi dan degradasi reseptor. Antibodi terikat juga
mengaktivasi destruksi yang diperantarai komplemen pada daerah pascasinaps, menghasilkan
penyederhanaan pelat ujung. Banyak pasien yang kekurangan antibodi terhadap AChR
memiliki autoantibodi terhadap reseptor tirosin kinase (MuSK) spesifik otot, yang merupakan
mediator penting dari pengelompokan AChR di pelat ujung. Antibodi ini menghambat
pengelompokan reseptor dalam kultur sel otot.
GAMBAR 7-30 Patogenesis miastenia gravis. Asetilkolin yang dilepaskan pada ujung saraf
oleh impuls saraf biasanya berikatan dengan reseptor asetilkolin. Ini membangkitkan potensial
aksi di otot. Pada miastenia gravis, antibodi reseptor antiasetilkolin berikatan dengan reseptor
asetilkolin dan menghambat kerja asetilkolin. Antibodi terikat membangkitkan penghancuran
pelat ujung yang dimediasi oleh kekebalan. (Digambar ulang, dengan izin, dari Chandrasoma
P et al, eds. Concise Pathology, 3rd ed. Awalnya diterbitkan oleh Appleton & Lange. Hak Cipta
© 1998 oleh The McGraw-Hill Companies, Inc.)
Selama stimulasi berulang dari saraf motorik, jumlah kuanta yang dilepaskan dari terminal
saraf menurun dengan rangsangan yang berurutan. Biasanya, hal ini tidak menyebabkan
kerusakan klinis karena sejumlah saluran AChR yang cukup dibuka oleh penurunan tingkat
neurotransmitter. Namun, pada miastenia gravis, di mana terdapat defisiensi jumlah reseptor
fungsional, transmisi neuromuskular gagal pada tingkat pelepasan kuantum yang lebih rendah.
Secara elektrofisiologis, ini diukur sebagai penurunan potensial aksi otot majemuk selama
stimulasi berulang dari saraf motorik. Secara klinis, ini dimanifestasikan oleh kelelahan otot
dengan aktivitas yang berkelanjutan atau berulang.
Pengobatan telah mengurangi angka kematian dari sekitar 30% menjadi 5% pada miastenia
gravis umum. Dua strategi dasar untuk pengobatan yang berasal dari pengetahuan tentang
patogenesis adalah untuk meningkatkan jumlah asetilkolin pada sambungan neuromuskular
dan untuk menghambat penghancuran AChR yang dimediasi oleh imun.
Dengan mencegah metabolisme asetilkolin, inhibitor kolinesterase dapat mengkompensasi
penurunan normal neurotransmitter yang dilepaskan selama stimulasi berulang. Terapi dengan
inhibitor kolinesterase juga dapat menyebabkan peningkatan kelemahan paradoks yang dikenal
sebagai krisis kolinergik. Ini karena kelebihan asetilkolin. Pada tingkat molekuler, pengikatan
asetilkolin pertama kali membuka saluran kation nikotinik, tetapi dengan terus terpapar agonis
saluran tersebut menjadi tidak peka dan menutup kembali. Saluran desensitisasi memulihkan
sensitivitasnya terhadap asetilkolin hanya setelah neurotransmitter dihilangkan. Penghapusan
asetilkolin terganggu ketika aktivitas kolinesterase dihambat. Hal ini dapat mengakibatkan
blok depolarisasi neurotransmisi serupa dengan efek dari agen paralitik suksinilkolin atau
insektisida organofosfat dan gas saraf yang secara nyata menghambat asetilkolinesterase. Oleh
karena itu, dosis penghambat kolinesterase harus diatur dengan hati-hati untuk mengurangi
miastenia tetapi menghindari krisis kolinergik.
Plasmapheresis, kortikosteroid, dan obat imunosupresan efektif dalam menurunkan kadar
autoantibodi terhadap AChR dan menekan penyakit. Timus dianggap memainkan peran
penting dalam patogenesis penyakit dengan memasok sel T pembantu peka terhadap protein
timus yang bereaksi silang dengan AChRs. Pada kebanyakan pasien dengan miastenia gravis,
timus mengalami hiperplastik, dan 10-15% memiliki timoma. Thymectomy diindikasikan jika
thymoma dicurigai. Pada pasien dengan miastenia menyeluruh tanpa timoma, timektomi
menginduksi remisi pada 35% dan memperbaiki gejala pada 45% lainnya pasien.
Untuk pasien dengan miastenia gravis antibodi AChR negatif yang dites positif untuk antibodi
MuSK, gambaran klinis dan pengobatannya berbeda. Pasien cenderung wanita yang lebih
muda dengan kelemahan bulbar, dan atrofi otot sering terlihat, terutama di lidah, sehingga sulit
dibedakan dari penyakit neuron motorik. Hasil studi stimulasi berulang dan studi EMG serat
tunggal pada tungkai seringkali normal, sehingga memerlukan studi wajah untuk membuat
diagnosis. Inhibitor kolinesterase sering memperburuk pasien ini, tetapi pertukaran plasma
sangat efektif, seperti terapi imunosupresif yang kurang konvensional. Timektomi tidak jelas
bermanfaat pada populasi ini.
Terakhir, ada pasien miastenia gravis yang tidak memiliki antibodi untuk antibodi AChR atau
MuSK, yang disebut sebagai pasien sero-negatif ganda. Baru-baru ini, antibodi baru telah
ditemukan pada 50% pasien ini. Antibodi terhadap protein terkait lipoprotein 4 (LRP4), yang
merupakan reseptor pengikat arin dari kompleks MuSK, mengganggu pengelompokan AChR
yang diinduksi agrin, menyebabkan gejala penyakit. Presentasi klinis pasien ini mirip dengan
pasien dengan AChR-myasthenia gravis tanpa timoma.

Epilesi
Presentasi klinis
Kejang adalah gangguan paroksismal pada fungsi serebral yang disebabkan oleh pelepasan
sinkron abnormal dari neuron kortikal. Epilepsi adalah sekelompok gangguan yang ditandai
dengan kejang berulang. Sekitar 0,6% orang di Amerika Serikat menderita kejang berulang,
dan epilepsi idiopatik menyumbang lebih dari 75% dari semua gangguan kejang. Dalam
beberapa bentuk epilepsi idiopatik, dasar genetik terlihat jelas. Bentuk lain adalah sekunder
dari cedera otak akibat stroke, trauma, lesi massa, atau infeksi. Sekitar dua pertiga kasus baru
muncul pada anak-anak, dan sebagian besar kasus ini bersifat idiopatik atau disebabkan oleh
trauma. Sebaliknya, kejang atau epilepsi dengan onset pada kehidupan dewasa lebih sering
disebabkan oleh lesi otak yang mendasari atau penyebab metabolik.
Kejang diklasifikasikan berdasarkan data perilaku dan elektrofisiologi (Tabel 7-2). Kejang
tonikklonik umum adalah serangan yang ditandai dengan hilangnya kesadaran secara tiba-tiba
yang diikuti dengan cepat oleh kontraksi tonik otot, menyebabkan ekstensi tungkai dan
punggung melengkung. Fase tonik berlangsung 10-30 detik dan diikuti oleh fase klonik dari
gerakan menyentak. Sentakan itu meningkat frekuensinya hingga mencapai puncaknya setelah
15–30 detik dan kemudian melambat secara bertahap selama 15–30 detik berikutnya. Setelah
itu, pasien tetap tidak sadarkan diri selama beberapa menit. Saat kesadaran kembali, ada
periode kebingungan pascaiktal yang berlangsung beberapa menit. Pada pasien dengan kejang
berulang atau kelainan struktural atau metabolik yang mendasari, kebingungan dapat bertahan
selama beberapa jam. Abnormalitas fokal dapat ditemukan pada pemeriksaan neurologis
selama periode postiktal. Temuan tersebut menunjukkan lesi otak fokal yang memerlukan studi
laboratorium dan radiologi lebih lanjut.
TABEL 7-2 Klasifikasi kejang yang disederhanakan

Kejang absen yang khas dimulai pada masa kanak-kanak dan biasanya hilang pada masa
dewasa. Kejang ditandai dengan penurunan kesadaran yang singkat yang berlangsung beberapa
detik tanpa kehilangan postur. Mantra ini mungkin terkait dengan kelopak mata berkedip,
sedikit gerakan kepala, atau sentakan singkat otot tungkai. Segera setelah kejang, pasien
sepenuhnya sadar. Mantra dapat terjadi beberapa kali sepanjang hari dan mengganggu kinerja
sekolah. Elektroensefalogram (EEG) menunjukkan karakteristik runcing dan gelombang
dengan kecepatan tiga per detik, terutama setelah hiperventilasi (Gambar 7-31). Gangguan ini
ditransmisikan sebagai sifat dominan autosomal dengan penetrasi yang tidak lengkap.
GAMBAR 7-31 EEG pasien dengan kejang absans (petit mal) tipikal, menunjukkan ledakan
aktivitas spike-and-wave 3-Hz umum (pusat rekaman) yang simetris bilateral dan bisinkron.
Sadapan bernomor ganjil menunjukkan penempatan elektroda di sisi kiri kepala; bilangan
genap, yang di sebelah kanan. (Digambar ulang, dengan izin, dari Greenberg DA et al, eds.
Neurologi Klinis, edisi ke-8. McGraw-Hill, 2012.)
Beberapa bentuk epilepsi menyebabkan kejang hanya dengan fase tonik atau klonik. Pada
orang lain, kejang dimanifestasikan oleh hilangnya tonus otot secara tiba-tiba (kejang atonik).
Pada epilepsi mioklonik, terjadi kontraksi otot yang tiba-tiba dan singkat. Kejang mioklonik
ditemukan pada penyakit neurodegeneratif tertentu atau setelah cedera otak difus, seperti yang
terjadi selama iskemia serebral global.
Kejang fokal disebabkan oleh penyakit otak fokal. Oleh karena itu, secara umum, pasien
dengan kejang diskognitif sederhana atau fokal harus diselidiki untuk lesi otak yang
mendasarinya. Kejang fokal sederhana dimulai dengan fenomena motorik, sensorik, visual,
psikis, atau otonom tergantung pada lokasi fokus kejang. Kesadaran dipertahankan kecuali jika
pelepasan kejang menyebar ke area lain, menghasilkan kejang tonikklonik (generalisasi
sekunder). Kejang diskognitif fokal ditandai dengan awitan gangguan kesadaran yang tiba-tiba
dengan gerakan yang stereotipik, terkoordinasi, dan tidak disengaja (automatisme). Segera
sebelum penurunan kesadaran, mungkin ada aura yang terdiri dari sensasi perut yang tidak
biasa, halusinasi penciuman atau sensorik, ketakutan yang tidak dapat dijelaskan, atau ilusi
keakraban déjà vu). Kejang biasanya berlangsung selama 2-5 menit dan diikuti dengan
kebingungan pascaiktal. Generalisasi sekunder dapat terjadi. Fokus kejang biasanya terletak di
lobus temporal atau frontal.
Patogenesis
Aktivitas neuron normal terjadi dengan cara yang tidak sinkron, dengan kelompok neuron
dihambat dan dieksitasi secara berurutan selama transfer informasi antara area otak yang
berbeda. Kejang terjadi ketika neuron diaktifkan secara serempak. Jenis kejang tergantung pada
lokasi aktivitas abnormal dan pola penyebaran ke berbagai bagian otak.
Pelepasan lonjakan interiktal sering diamati pada rekaman EEG dari pasien epilepsi. Ini
disebabkan oleh depolarisasi sinkron dari sekelompok neuron di area otak yang dapat
dirangsang secara abnormal. Secara eksperimental, ini dikenal sebagai pergeseran depolarisasi
paroksismal dan diikuti oleh potensi akhir hiperpolarisasi yang merupakan korelasi seluler dari
gelombang lambat yang mengikuti pelepasan lonjakan pada EEG. Pergeseran ini dihasilkan
oleh arus depolarisasi yang dihasilkan pada sinapsis rangsang dan oleh masuknya selanjutnya
natrium atau kalsium melalui saluran berpintu tegangan.
Biasanya, pelepasan neuron rangsang mengaktifkan interneuron penghambat terdekat yang
menekan aktivitas sel pengosongan dan tetangganya. Kebanyakan sinapsis penghambatan
memanfaatkan neurotransmitter GABA. Arus kalium yang bergantung pada voltase dan
bergantung pada kalsium juga diaktifkan di neuron pengosongan untuk menekan eksitabilitas.
Selain itu, adenosin yang dihasilkan dari adenosin trifosfat (ATP) yang dilepaskan selama
eksitasi lebih lanjut menekan eksitasi saraf dengan mengikat reseptor adenosin yang ada di
neuron terdekat. Gangguan mekanisme penghambatan ini oleh perubahan saluran ion, atau oleh
cedera pada neuron penghambat dan sinapsis, dapat memungkinkan pengembangan fokus
kejang. Selain itu, kelompok neuron dapat menjadi sinkron jika sirkuit rangsang lokal
ditingkatkan dengan reorganisasi jaringan saraf setelah cedera otak.
Penyebaran sekret lokal terjadi melalui kombinasi mekanisme. Selama pergeseran depolarisasi
paroksismal, kalium ekstraseluler terakumulasi, mendepolarisasi neuron di dekatnya.
Peningkatan frekuensi pelepasan meningkatkan masuknya kalsium ke terminal saraf,
meningkatkan pelepasan neurotransmitter pada sinapsis rangsang melalui proses yang dikenal
sebagai potensiasi posttetanik. Ini melibatkan peningkatan masuknya kalsium melalui saluran
berpintu tegangan dan melalui subtipe N-metil-d-aspartat (NMDA) dari saluran ion gerbang
reseptor glutamat. Saluran bergerbang reseptor NMDA secara istimewa melewatkan ion
kalsium tetapi relatif diam selama transmisi sinaptik normal karena mereka diblokir oleh ion
magnesium. Blok magnesium dihilangkan dengan depolarisasi. Sebaliknya, efek
penghambatan neurotransmisi sinaptik tampaknya menurun dengan stimulasi frekuensi tinggi.
Ini mungkin sebagian karena desensitisasi reseptor GABA yang cepat pada konsentrasi tinggi
GABA yang dilepaskan. Efek bersih dari perubahan ini adalah untuk merekrut neuron tetangga
ke dalam pelepasan sinkron dan menyebabkan kejang.
Pada epilepsi sekunder, hilangnya sirkuit penghambatan dan tumbuhnya serat dari neuron
rangsang tampaknya penting untuk menghasilkan fokus kejang. Dalam beberapa epilepsi
idiopatik, studi genetik telah mengidentifikasi mutasi pada saluran ion. Misalnya, kejang
neonatus familial jinak telah dikaitkan dengan mutasi pada dua saluran K+ berpintu tegangan
homolog: KCNQ2 dikodekan oleh gen pada kromosom 20q13.3 dan KCNQ3 dikodekan oleh
gen pada kromosom 8q24. Dua bentuk epilepsi umum yang terkait dengan kejang demam telah
dikaitkan dengan mutasi pada subunit saluran Na+ bervoltase. Kondisi langka lainnya, epilepsi
lobus frontal nokturnal dominan autosomal, dikaitkan dengan mutasi pada kromosom 20q13.2
pada gen untuk subunit 4 reseptor kolinergik nicotinic neuronal. Terakhir, studi asosiasi
genom-lebar pada epilepsi umum idiopatik mengungkapkan varian risiko genetik umum
pertama. Varian ini ditemukan pada gen dengan jalur yang sebagian besar tidak diketahui:
CHRM3, VRK2, ZEB2, PNPO, dan SCN1A.
Model hewan telah memberikan petunjuk tentang patogenesis kejang absen. Kejang tidak ada
timbul dari pelepasan talamus sinkron yang dimediasi oleh aktivasi arus kalsium ambang
rendah (arus T atau "transien") di neuron talamus. Ethosuximide antikonvulsan memblokir
saluran T dan menekan kejang absen pada manusia. Saluran T lebih mungkin diaktifkan setelah
hiperpolarisasi membran sel. Aktivasi reseptor GABAB menyebabkan hiperpolarisasi neuron
thalamus dan memfasilitasi aktivasi Tchannel. Tikus lesu (lh/lh) menunjukkan seringnya absen
yang disertai dengan pelepasan gelombang lonjakan 5 hingga 6 Hz pada EEG dan merespons
obat yang digunakan pada epilepsi absen pada manusia. Mutasi tunggal pada gen pada
kromosom 2 menghasilkan gangguan resesif autosomal ini. Ada peningkatan jumlah reseptor
GABAB di korteks serebral pada tikus ini, dan baclofen agonis GABAB memperburuk kejang,
sedangkan antagonis meredakannya. Ini menunjukkan bahwa regulasi abnormal fungsi atau
ekspresi reseptor GABAB mungkin penting dalam patogenesis kejang absen. Hal ini didukung
oleh temuan bahwa -hidroksibutirat, yang menyebabkan perubahan perilaku dan
elektroensefalografik serupa dengan yang terlihat selama serangan absen, mengaktifkan
reseptor GABAB dan bahwa GABABagonis meningkat dan antagonis GABAB mengurangi
pelepasan gelombang lonjakan pada tikus yang secara genetik rentan terhadap kejang absen
(tikus GAERS )
Target utama antikonvulsan yang tersedia saat ini adalah (1) saluran ion berpintu tegangan
yang terlibat dalam pembangkitan potensial aksi dan dalam pelepasan neurotransmitter dan (2)
saluran berpintu ligan yang memodulasi eksitasi dan inhibisi sinaptik. Banyak agen bertindak
dengan lebih dari satu mekanisme. Beberapa antikonvulsan dan beberapa mekanisme kerjanya
yang diduga tercantum dalam Tabel 7-3.
TABEL 7-3 Mekanisme kerja yang diketahui dari beberapa obat antikonvulsan.