Proses autoimun dimediasi oleh makrofag dan limfosit T dengan autoantibodi yang

bersirkulasi ke berbagai antigen sel β.10 Antibodi yang paling sering terdeteksi terkait dengan DM
tipe 1 adalah autoantibodi sel pulau (ICA/ Islet Cell Autoantibodies). Antibodi lain dapat dibentuk
untuk insulin, asam glutamat dekarboksilase 65 (GAD65), antigen-2 terkait insulinoma (IA-2), dan
transporter Zinc 8 (ZnT8). Antibodi ini umumnya dianggap sebagai penanda penyakit daripada
mediator penghancuran sel . Penanda ini telah digunakan untuk mengidentifikasi individu yang
berisiko terkena DM tipe 1 dan mungkin berguna sebagai tes skrining untuk memulai strategi
pencegahan penyakit. Gangguan autoimun lainnya seperti tiroiditis Hashimoto, penyakit Graves,
penyakit Addison, vitiligo, dan sariawan celiac lebih sering terjadi pada pasien dengan DM tipe 1.

Pada banyak pasien yang mengembangkan DM tipe 1 terdapat periode praklinis yang panjang
dimana penanda autoimunitas dapat dideteksi. 10 Autoimunitas sel β dapat mendahului diagnosis
DM tipe 1 hingga 13 tahun. Autoimunitas berkurang pada beberapa individu atau berkembang
menjadi kegagalan sel β absolut pada orang lain. Hiperglikemia terjadi ketika 60% sampai 90% dari
sel β telah dihancurkan. Setelah diagnosis awal, kadang-kadang ada periode remisi sementara yang
disebut fase "bulan madu" di mana dosis insulin dapat dikurangi atau ditarik sebelum penghancuran
sel β lanjutan memerlukan terapi penggantian insulin seumur hidup.

Amylin adalah hormon yang disekresikan bersama dari sel β pankreas dengan insulin. Amylin
juga kekurangan pada pasien dengan DM tipe 1 akibat penghancuran sel β . Amylin menekan sekresi
glukagon yang tidak tepat, memperlambat pengosongan lambung, dan menyebabkan rasa kenyang.

Diabetes tipe 2

Secara keliru disebut diabetes noninsulin-dependent atau diabetes onset dewasa, DM tipe 2
adalah hasil dari disfungsi sel β yang digabungkan dengan beberapa derajat resistensi insulin.7
Seiring waktu, terjadi hilangnya sel β secara progresif. Kebanyakan individu dengan DM tipe 2
kelebihan berat badan atau obesitas. Adipositas perut merupakan penyumbang utama resistensi
insulin. Genetika memainkan peran penting dalam perkembangan DM tipe 2 karena ada pola
pewarisan yang kuat. Ratusan mutasi gen telah dikaitkan dengan perkembangan DM tipe 2.
Mayoritas mutasi genetik yang terkait dengan DM tipe 2 tampaknya mempengaruhi perkembangan
dan fungsi sel β, sensitivitas sel terhadap kerja insulin, atau perkembangan obesitas. Namun, tidak
satu pun dari mutasi gen tunggal ini yang menunjukkan hubungan yang kuat dengan DM tipe 2.
Dengan demikian, DM tipe 2 kemungkinan besar bersifat poligenetik, dengan lebih dari satu defek
genetik yang berkontribusi terhadap patogenesisnya dan beragam kombinasi gangguan yang
berkontribusi terhadap perkembangannya pada populasi yang berbeda.

Pada pasien dengan DM tipe 2, tekanan darah tinggi dan dislipidemia, yang ditandai dengan
trigliserida serum yang tinggi dan kadar kolesterol HDL yang rendah, merupakan kondisi
komorbiditas yang sangat sering terjadi. Peningkatan serum plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-
1), yang berkontribusi pada keadaan hiperkoagulasi, juga umum terjadi. Ada beberapa faktor risiko
untuk perkembangan DM tipe 2. Lihat Tabel 91-2.

Sebagian besar pasien yang mengalami DM tipe 2 memiliki kelainan multipel yang berdampak
pada regulasi glukosa plasma: (1) gangguan sekresi insulin; (2) defisiensi dan resistensi terhadap
hormon incretin; (3) resistensi insulin yang melibatkan otot, hati, dan adiposit; (4) sekresi glukagon
yang berlebihan; (5) peningkatan produksi glukosa hepatik; (6) peningkatan regulasi kotransporter
natrium-glukosa di ginjal; (7) peradangan sistemik; dan (8) rasa kenyang berkurang. 7 Lihat Gambar
91-2
GAMBAR 91-2 Patofisiologi diabetes mellitus tipe 2. Beberapa cacat yang dikenal sebagai oktet
menyenangkan. (Direproduksi, dengan izin, dari Defronzo RA. Kuliah Banting. Dari tiga
serangkai hingga oktet yang tidak menyenangkan: paradigma baru untuk pengobatan
diabetes mellitus tipe 2. Diabetes. 2009;58(4):773-95.)

Pankreas pada orang dengan sel-β yang berfungsi normal mampu menyesuaikan sekresi
insulin untuk mempertahankan kadar glukosa plasma normal. Lihat Gambar 91-3. Pada nondiabetes,
individu obesitas, insulin meningkat sebanding dengan keparahan resistensi insulin dan glukosa
plasma tetap normal. Oleh karena itu, gangguan sekresi insulin diperlukan untuk perkembangan DM
tipe 2. Pada tahap awal disfungsi sel-β, pelepasan insulin fase pertama tidak mencukupi,
mengakibatkan gangguan toleransi glukosa (TGT). Insulin fase pertama melibatkan pelepasan insulin
yang disimpan dalam sel-β dan bertindak untuk "mempercepat" hati untuk asupan nutrisi. Tanpa
pelepasan insulin fase pertama yang tepat, insulin fase kedua harus mengkompensasi beban
karbohidrat postprandial berikutnya untuk menormalkan kadar glukosa. Ketika pelepasan insulin
tidak lagi cukup untuk menormalkan glukosa plasma, disglikemia, termasuk pradiabetes dan
diabetes, terjadi. Pada pasien dengan DM tipe 2, massa dan fungsi sel keduanya berkurang.
Kegagalan sel bersifat progresif, dimulai bertahun-tahun sebelum diagnosis diabetes. Orang dengan
DM tipe 2 kehilangan sekitar 5% sampai 7% fungsi sel per tahun. Hilangnya sel-β secara progresif
kemungkinan disebabkan oleh beberapa faktor, termasuk (1) glukotoksisitas; (2) lipotoksisitas; (3)
resistensi insulin; (4) usia; (5) genetika; dan (6) defisiensi inkretin. Glukotoksisitas terjadi ketika kadar
glukosa kronis melebihi 140 mg/dL (7,8 mmol/L). Sel-β tidak mampu mempertahankan sekresi
insulin yang cukup dan, secara paradoks, melepaskan lebih sedikit insulin ketika kadar glukosa
meningkat.
GAMBAR 91-3 Perubahan metabolik dari waktu ke waktu selama perkembangan diabetes mellitus
tipe 2. Sekresi insulin dan sensitivitas insulin berhubungan, dan sebagai individu
menjadi lebih resisten insulin (dengan berpindah dari titik A ke titik B), sekresi insulin
meningkat. Kegagalan untuk mengkompensasi dengan meningkatkan hasil sekresi
insulin awalnya pada toleransi glukosa terganggu (IGT; titik C) dan akhirnya pada DM
tipe 2 (titik D). NGT, toleransi glukosa normal. (Direproduksi, dengan izin, dari Kasper
DL, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J, eds. Harrison's Principles of
Internal Medicine. ed 19. New York: McGraw-Hill; 2015.)

Pada pasien dengan DM tipe 2, penurunan sekresi insulin postprandial adalah akibat dari
gangguan fungsi sel pankreas dan berkurangnya stimulus dari hormon usus. 7 Peran hormon usus
dalam sekresi insulin paling baik ditunjukkan dengan membandingkan respons terhadap beban
glukosa oral versus infus glukosa intravena (IV). Pada individu yang tidak menderita diabetes, 73%
lebih banyak insulin dilepaskan sebagai respons terhadap beban glukosa oral dibandingkan dengan
glukosa IV yang diberikan untuk meniru kadar glukosa plasma yang dicapai selama beban glukosa
oral. Peningkatan sekresi insulin sebagai respons terhadap stimulus glukosa oral disebut sebagai
"efek inkretin" dan merupakan hasil dari hormon usus, dirangsang oleh asupan nutrisi oral (glukosa,
lemak, atau protein), yang memicu sekresi insulin fase pertama. Pada pasien dengan pasien tipe 2,
"efek inkretin" ini tumpul. Sekresi insulin hampir setengah dari yang terlihat pada individu tanpa
diabetes. Dua hormon, glukagon-like peptide-1 (GLP-1) dan glukosa-dependent insulinotropic
polypeptide (GIP), bertanggung jawab atas lebih dari 90% peningkatan sekresi insulin sebagai
respons terhadap makanan. Saat pasien berkembang dari normoglikemia menjadi DM tipe 2, kadar
GLP-1 menurun seiring dengan peningkatan nilai glukosa. Pasien dengan DM tipe 2 tetap sensitif
terhadap GLP-1 tetapi kadar GIP normal atau meningkat pada DM tipe 2, yang menunjukkan bahwa
beberapa individu mungkin resisten terhadap efeknya.