Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Penyakit Menular Klinis

IDSAGUIDELINE

Resmi American Thoracic Society/Pusat Pengendalian

dan Pencegahan Penyakit/Penyakit Menular Pedoman
Praktik Klinis Masyarakat Amerika: Pengobatan
Tuberkulosis Rentan Obat
Payam Nahid,1 Susan E. Dorman,2 Narges Alipanah,1 Pennan M. Barry,3 Jan L. Brozek,4 Adithya Cattamanchi,1 Lelia H. Chaisson,1 Richard E.Chaisson,2
Charles L.Daley,5 Malgosia Grzemska,6 Julie M.Higashi,7 Christine S.Ho,8 Philip C. Hopewell,1 Salman A. Keshavjee,9 Kristen Lienhardt,6
Richard Menzies,10 Cynthia Merrifield,1 Masahiro Narita,12 Rick O'Brien,13 Charles A. Peloquin,14 Ann Raftery,1 Jussi Saukkonen,15 H.Simon Schaf,16
Giovanni Sotgiu,17 Jeffrey R. Starke,18 Giovanni Battista Migliori,11 dan Andrew Vernon8
1Universitas California, San Francisco; 2Universitas Johns Hopkins, Baltimore, Maryland; 3Departemen Kesehatan Masyarakat California, Richmond; 4Universitas McMaster, Hamilton, Ontario, Kanada;
5Kesehatan Yahudi Nasional, Denver, Colorado; 6Organisasi Kesehatan Dunia, Jenewa, Swiss; 7Bagian Pengendalian Tuberkulosis, Departemen Kesehatan Masyarakat San Francisco, California; 8Divisi
Pemberantasan Tuberkulosis, Pusat Nasional HIV/AIDS, Hepatitis Virus, PMS, dan Pencegahan TB, Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit, Atlanta, Georgia; 9Sekolah Kedokteran Harvard, Boston,
Massachusetts; 10Universitas McGill, Montreal, Quebec, Kanada; 11Pusat Kolaborasi WHO untuk TB dan Penyakit Paru-Paru, Fondazione S. Maugeri Care and Research Institute, Tradate, Italia;
12Program Pengendalian Tuberkulosis, Kesehatan Masyarakat Seattle dan King County, dan Universitas Washington, Seattle; 13Kelompok Penasihat Etika, Persatuan Internasional Melawan TB dan Penyakit Paru-Paru, Paris, Prancis;

14Universitas Florida, Gainesville; 15Universitas Boston, Massachusetts; 16Departemen Pediatri dan Kesehatan Anak, Universitas Stellenbosch, Cape Town, Afrika Selatan; 17Universitas Sassari, Italia; dan18Fakultas
Kedokteran Baylor, Houston, Texas

American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention, dan Infectious Diseases Society of America bersama-sama mensponsori pengembangan pedoman ini untuk pengobatan tuberkulosis yang rentan terhadap obat,

yang juga didukung oleh European Respiratory Society dan Asosiasi Pengendali Tuberkulosis Nasional AS . Perwakilan dari American Academy of Pediatrics, Canadian Thoracic Society, International Union Against Tuberculosis and Lung

Disease, dan Organisasi Kesehatan Dunia juga berpartisipasi dalam pengembangan pedoman ini. Pedoman ini memberikan rekomendasi tentang manajemen klinis dan kesehatan masyarakat tuberkulosis pada anak-anak dan orang

dewasa dalam pengaturan di mana kultur mikobakteri, tes kerentanan obat molekuler dan fenotipik, dan studi radiografi, di antara alat diagnostik lainnya, tersedia secara rutin. Untuk semua rekomendasi, dilakukan tinjauan literatur,

dilanjutkan dengan diskusi oleh komite ahli sesuai dengan metodologi Grading Rekomendasi, Penilaian, Pengembangan dan Evaluasi. Mengingat implikasi kesehatan masyarakat dari diagnosis yang cepat dan manajemen yang efektif

dari tuberkulosis, pengobatan multidrug empiris dimulai di hampir semua situasi di mana tuberkulosis aktif dicurigai. Karakteristik tambahan seperti adanya penyakit penyerta, keparahan penyakit, dan respon terhadap pengobatan

mempengaruhi keputusan manajemen. Rekomendasi khusus tentang penggunaan strategi manajemen kasus (termasuk terapi yang diamati secara langsung), pemilihan rejimen dan dosis pada orang dewasa dan anak-anak (harian vs

intermiten), pengobatan tuberkulosis dengan adanya infeksi HIV (durasi pengobatan tuberkulosis dan waktu memulai terapi antiretroviral), serta pengobatan penyakit ekstrapulmoner (sistem saraf pusat, perikardial di antara tempat-

tempat lain) disediakan. Pengembangan rejimen obat yang lebih poten dan dapat ditoleransi dengan lebih baik, optimalisasi paparan obat untuk obat komponen, pengelolaan TB yang optimal pada populasi khusus, identifikasi

biomarker efek pengobatan yang akurat, dan penilaian strategi baru untuk menerapkan rejimen di lapangan tetap menjadi prioritas utama. daerah untuk penelitian. Lihat versi teks lengkap online dari dokumen untuk diskusi rinci

tentang pengelolaan tuberkulosis dan rekomendasi untuk praktek. serta pengobatan penyakit luar paru (sistem saraf pusat, perikardial di antara tempat-tempat lain) disediakan. Pengembangan rejimen obat yang lebih poten dan

dapat ditoleransi dengan lebih baik, optimalisasi paparan obat untuk obat komponen, pengelolaan TB yang optimal pada populasi khusus, identifikasi biomarker efek pengobatan yang akurat, dan penilaian strategi baru untuk

menerapkan rejimen di lapangan tetap menjadi prioritas utama. daerah untuk penelitian. Lihat versi teks lengkap online dari dokumen untuk diskusi rinci tentang pengelolaan tuberkulosis dan rekomendasi untuk praktek. serta

pengobatan penyakit luar paru (sistem saraf pusat, perikardial di antara tempat-tempat lain) disediakan. Pengembangan rejimen obat yang lebih poten dan dapat ditoleransi dengan lebih baik, optimalisasi paparan obat untuk obat

komponen, pengelolaan TB yang optimal pada populasi khusus, identifikasi biomarker efek pengobatan yang akurat, dan penilaian strategi baru untuk menerapkan rejimen di lapangan tetap menjadi prioritas utama. daerah untuk

penelitian. Lihat versi teks lengkap online dari dokumen untuk diskusi rinci tentang pengelolaan tuberkulosis dan rekomendasi untuk praktek. pengelolaan TB yang optimal pada populasi khusus, identifikasi biomarker yang akurat dari

efek pengobatan, dan penilaian strategi baru untuk menerapkan rejimen di lapangan tetap menjadi bidang prioritas utama untuk penelitian. Lihat versi teks lengkap online dari dokumen untuk diskusi rinci tentang pengelolaan

tuberkulosis dan rekomendasi untuk praktek. pengelolaan TB yang optimal pada populasi khusus, identifikasi biomarker yang akurat dari efek pengobatan, dan penilaian strategi baru untuk menerapkan rejimen di lapangan tetap

menjadi bidang prioritas utama untuk penelitian. Lihat versi teks lengkap online dari dokumen untuk diskusi rinci tentang pengelolaan tuberkulosis dan rekomendasi untuk praktek.

Kata kunci. Mycobacterium tuberculosis; infeksi HIV; agen antituberkular; manajemen kasus; kesehatan masyarakat.

Diterima 4 Juni 2016; diterima 6 Juni 2016; diterbitkan online 10 Agustus 2016. Pedoman ini
didukung oleh European Respiratory Society (ERS) dan Asosiasi Pengendali Tuberkulosis Nasional RINGKASAN BISNIS PLAN
AS (NTCA). Penting untuk disadari bahwa pedoman tidak selalu dapat menjelaskan variasi individu di
antara pasien. Mereka tidak dimaksudkan untuk menggantikan penilaian dokter sehubungan dengan American Thoracic Society (ATS), Centers for Disease Control and
pasien tertentu atau situasi klinis khusus. Masyarakat yang mensponsori dan mendukung Prevention (CDC), dan Infectious Diseases Society of America (IDSA)
menganggap kepatuhan terhadap pedoman ini bersifat sukarela, dengan penentuan akhir mengenai
penerapannya dibuat oleh dokter dengan mempertimbangkan keadaan individu masing-masing
bersama-sama mensponsori pengembangan pedoman ini tentang
pasien. pengobatan tuberkulosis yang rentan terhadap obat, yang juga
Korespondensi: P. Nahid, University of California, San Francisco, San Francisco General Hospital,
didukung oleh European Perhimpunan Pernafasan (ERS) dan
Pulmonary and Critical Care Medicine, 1001 Potrero Ave, 5K1, San Francisco, CA 94110
( pnahid@ucsf.edu ). Asosiasi Pengendali Tuberkulosis Nasional AS (NTCA). Pedoman ini
Penyakit Menular Klinis® 2016;63(7):e147–95 memberikan rekomendasi tentang manajemen klinis dan kesehatan
© Penulis 2016. Diterbitkan oleh Oxford University Press untuk Infectious Diseases Society of
masyarakat tuberkulosis pada anak-anak dan orang dewasa dalam
America. Seluruh hak cipta. Untuk izin, kirim email ke journals.permissions@oup.com. DOI:
10.1093/cid/ciw376 pengaturan di mana kultur mikobakteri, molekul

Pedoman Praktik Klinis ATS/CDC/IDSA untuk TB Rentan Obat • CID 2016:63 (1 Oktober) • e147
Tabel 1. Interpretasi Penilaian Rekomendasi “Kuat” dan “Kondisional” Penilaian, Pengembangan, dan Rekomendasi Berbasis Evaluasi
Implikasi
untuk: Rekomendasi Kuat
pasien Kebanyakan individu dalam situasi ini menginginkan kursus yang direkomendasikan
tindakan, dan hanya sebagian kecil yang tidak.
Klinisi Kebanyakan individu harus menerima intervensi. Kepatuhan ini
rekomendasi menurut pedoman dapat digunakan sebagai kriteria kualitas atau
indikator kinerja. Alat bantu keputusan formal tidak mungkin diperlukan untuk
membantu individu membuat keputusan yang konsisten dengan nilai dan
preferensi mereka.
Aturan Rekomendasi dapat diadopsi sebagai kebijakan dalam kebanyakan situasi.
Sumber: Penilaian Rekomendasi Kelompok Kerja Penilaian, Pengembangan dan Evaluasi [1, 2].
dan tes kerentanan obat fenotipik, dan studi radiografi, di
antara alat diagnostik lainnya, tersedia secara rutin.
Sembilan pertanyaan PICO (populasi, intervensi,
pembanding, hasil) dan rekomendasi terkait, dikembangkan
berdasarkan bukti yang dinilai menggunakan metodologi
GRADE (Grading of Recommendations Assessment,
Development, and Evaluation) [1, 2], diringkas di bawah ini.
Panel ahli yang dipilih dengan cermat, disaring untuk
konflik kepentingan, termasuk spesialis dalam kedokteran
paru, penyakit menular, farmakokinetik, pediatri, perawatan
primer, kesehatan masyarakat, dan metodologi tinjauan
sistematis dikumpulkan dan menggunakan metode GRADE
untuk menilai kepastian dalam bukti ( juga dikenal sebagai
kualitas bukti) dan kekuatan rekomendasi (lihatTambahan
Lampiran A: Metode dan Tabel 1). Ringkasan eksekutif ini
adalah versi ringkas dari rekomendasi panel. Diskusi rinci
tambahan tentang pengelolaan TB paru dan ekstra paru
tersedia dalam versi teks lengkap dari pedoman ini.
TUJUAN TERAPI ANTITUBERKULOSIS
Pengobatan tuberkulosis difokuskan pada penyembuhan pasien secara
individu dan meminimalkan penularan penyakit Mycobacterium
tuberculosis bagi orang lain, dengan demikian, keberhasilan pengobatan
tuberkulosis memiliki manfaat baik bagi pasien secara individu maupun
masyarakat di mana pasien tinggal.
Tujuan terapi tuberkulosis adalah (1) untuk secara cepat
mengurangi jumlah basil yang tumbuh aktif pada pasien, sehingga
mengurangi keparahan penyakit, mencegah kematian dan
menghentikan penularan. M.tuberkulosis; (2) membasmi populasi
basil persisten untuk mencapai kesembuhan yang tahan lama
(mencegah kekambuhan) setelah selesai terapi; dan (3) untuk
mencegah terjadinya resistensi obat selama terapi.
Keputusan untuk memulai kemoterapi kombinasi untuk tuberkulosis
didasarkan pada faktor klinis, radiografi, laboratorium, pasien, dan kesehatan
masyarakat (Gambar ). 1). Selain itu, penilaian klinis dan indeks kecurigaan
tuberkulosis sangat penting dalam membuat keputusan untuk memulai
pengobatan. Misalnya, pada pasien (anak-anak dan orang dewasa) yang
berdasarkan pertimbangan-pertimbangan tersebut memiliki kemungkinan
besar menderita tuberkulosis atau sakit parah dengan
e148 • CID 2016:63 (1 Oktober) • Nahid dkk
Rekomendasi Bersyarat
Mayoritas individu dalam situasi ini ingin yang disarankan
tindakan, tetapi banyak yang tidak mau.
Kenali bahwa pilihan yang berbeda akan sesuai untuk individu
pasien dan bahwa Anda harus membantu setiap pasien sampai pada keputusan
manajemen yang konsisten dengan nilai dan preferensinya. Alat bantu keputusan
mungkin berguna dalam membantu individu untuk membuat keputusan yang konsisten
dengan nilai dan preferensi mereka.
Pembuatan kebijakan akan membutuhkan perdebatan substansial dan keterlibatan berbagai pihak
pemangku kepentingan.
kelainan yang dicurigai tuberkulosis, pengobatan empiris
dengan rejimen 4 obat (Tabel 2 dan 3) harus dimulai segera
bahkan sebelum hasil pemeriksaan mikroskopis BTA, uji
molekuler, dan kultur mikobakteri diketahui.
Enam puluh lima tahun penyelidikan, termasuk banyak uji klinis,
secara konsisten mendukung perlunya pengobatan dengan beberapa
obat untuk mencapai tujuan pengobatan ini, meminimalkan toksisitas
obat, dan memaksimalkan kemungkinan penyelesaian pengobatan [3, 4
]. Keberhasilan pengobatan obat, bagaimanapun, tergantung pada
banyak faktor, dan banyak penelitian telah menemukan peningkatan
risiko kekambuhan di antara pasien dengan tanda-tanda penyakit yang
lebih luas (yaitu, kavitasi atau penyakit yang lebih luas pada radiografi
dada) [5–9], dan/atau respons yang lebih lambat terhadap pengobatan
(yaitu, konversi kultur tertunda pada 2-3 bulan) [4, 6, 10, 11].
ORGANISASI DAN PENGAWASAN PENGOBATAN
Karena implikasi kesehatan masyarakat dari diagnosis segera dan pengobatan
tuberkulosis yang efektif, sebagian besar negara dengan insiden rendah
menunjuk lembaga kesehatan masyarakat pemerintah sebagai otoritas
hukum untuk mengendalikan tuberkulosis [12, 13]. Organisasi pengobatan
tuberkulosis yang optimal seringkali memerlukan koordinasi sektor publik dan
swasta [14–16]. Di sebagian besar pengaturan, seorang pasien ditugaskan
sebagai manajer kasus kesehatan masyarakat yang menilai kebutuhan dan
hambatan yang dapat mengganggu kepatuhan pengobatan [17]. Dengan
masukan aktif dari pasien dan penyedia layanan kesehatan, manajer kasus,
bersama dengan pasien, mengembangkan "rencana manajemen kasus"
individual dengan intervensi untuk mengatasi kebutuhan dan hambatan yang
diidentifikasi [18–20] (lihat Pertanyaan PICO 1 dan Tambahan Lampiran B,
Profil Bukti 1-3). Intervensi kesehatan masyarakat yang paling tidak
membatasi yang efektif digunakan untuk mencapai kepatuhan, dengan
demikian menyeimbangkan hak pasien dan keselamatan publik. Mengingat
bahwa pengobatan tuberkulosis memerlukan beberapa obat yang diberikan
selama beberapa bulan, sangat penting bagi pasien untuk terlibat dengan
cara yang berarti dalam membuat keputusan mengenai pengawasan
pengobatan dan perawatan secara keseluruhan. Standar internasional telah
dikembangkan yang juga menekankan pentingnya menggunakan pendekatan
yang berpusat pada pasien untuk pengelolaan tuberkulosis [14–16].
Pertimbangan utama ketika mengembangkan rencana manajemen kasus
termasuk (1) meningkatkan “melek pengobatan” dengan mendidik
Gambar 1. Faktor-faktor yang harus dipertimbangkan dalam memutuskan untuk memulai pengobatan secara empiris untuk tuberkulosis (TB) aktif (sebelum konfirmasi mikrobiologis). Singkatan: BTA, basil tahan
asam; HIV, virus imunodefisiensi manusia; IGRA, uji pelepasan interferon-γ; gunung,Mycobacterium tuberculosis; TNF, faktor nekrosis tumor; TST, tes kulit tuberkulin.
pasien tentang tuberkulosis dan pengobatannya, termasuk
kemungkinan efek samping [21,22];(2) membahas hasil pengobatan
yang diharapkan, khususnya kemampuan untuk menyembuhkan
penyakit pasien; (3) meninjau metode dukungan kepatuhan dan rencana
untuk menilai respons terhadap terapi; dan (4) mendiskusikan tindakan
infeksi dan pengendalian infeksi menggunakan istilah yang sesuai
dengan budaya, bahasa, usia, dan tingkat membaca pasien [23]. Untuk
pasien yang tidak bisa berbahasa Inggris, penggunaan layanan juru
bahasa medis lebih diutamakan daripada menggunakan keluarga atau
teman sebagai juru bahasa [24]. Informasi yang relevan harus diperkuat
pada setiap kunjungan. Komponen lain dari rencana manajemen kasus
termasuk, tetapi tidak terbatas pada, pengaturan pengingat pasien dan
sistem untuk menindaklanjuti janji temu yang terlewat [23, 25–29],
penggunaan insentif dan enabler [30, 31], kunjungan lapangan dan
rumah [32], dan integrasi dan koordinasi perawatan tuberkulosis dengan
perawatan primer dan khusus pasien (termasuk layanan kesehatan
mental, jika sesuai dan diminta oleh pasien) (Tabel 4).
PICO Pertanyaan 1: Apakah menambahkan intervensi manajemen kasus ke
terapi kuratif meningkatkan hasil dibandingkan dengan terapi kuratif saja di
antara pasien dengan tuberkulosis? (Manajemen kasus didefinisikan sebagai
pendidikan/konseling pasien, kunjungan lapangan/rumah, integrasi/
koordinasi perawatan dengan spesialis dan rumah medis, pengingat pasien,
dan insentif/pemampu).
Rekomendasi 1: Kami menyarankan untuk menggunakan intervensi
manajemen kasus selama pengobatan pasien dengan tuberkulosis
(rekomendasi bersyarat; kepastian sangat rendah dalam bukti).
Pedoman Praktik Klinis ATS/CDC/IDSA untuk TB Rentan Obat • CID 2016:63 (1 Oktober) • e149
Mengingat pentingnya kemoterapi, baik untuk pasien dan
masyarakat, pendekatan untuk memastikan kepatuhan terhadap
rejimen pengobatan adalah fokus utama dari rencana manajemen
secara keseluruhan. Untuk memaksimalkan penyelesaian terapi, strategi
manajemen harus menggunakan berbagai pendekatan (lihat "Perawatan
Berpusat pada Pasien dan Manajemen Kasus" dalam versi teks lengkap
dari pedoman). Di antaranya, terapi observasi langsung (DOT), praktik
mengamati pasien menelan obat antituberkulosis mereka, telah
digunakan secara luas sebagai standar praktik di banyak program
tuberkulosis, dan perlu mendapat penekanan khusus (lihat Pertanyaan
PICO 2 danTambahan Lampiran B, Profil Bukti 4). Tinjauan sistematis
yang dilakukan untuk mendapatkan bukti yang mendukung pedoman
praktik ini tidak menemukan perbedaan yang signifikan antara terapi
yang diberikan sendiri (SAT) dan DOT ketika menilai beberapa hasil yang
menarik, termasuk kematian, penyelesaian pengobatan, dan
kekambuhan. Namun, DOT secara signifikan dikaitkan dengan
peningkatan keberhasilan pengobatan (jumlah pasien yang sembuh dan
pasien yang menyelesaikan pengobatan) dan dengan peningkatan
konversi apusan dahak selama pengobatan, dibandingkan dengan SAT.
Karena DOT adalah intervensi kesehatan masyarakat multifaset yang
tidak sesuai dengan pendekatan uji klinis konvensional untuk menilai
manfaat, dan karena partisipasi dalam DOT dapat bermanfaat untuk
pengenalan awal reaksi obat yang merugikan dan penyimpangan
pengobatan, untuk memungkinkan penyedia untuk menetapkan
Tabel 2. Regimen Obat untuk Tuberkulosis Paru Terkonfirmasi Mikrobiologis yang Disebabkan oleh Organisme Rentan Obat

Fase Intensif Fase Lanjutan

Interval dan DosisB, Berbagai

Interval dan DosisB C (Minimum Total rejimen
rejimen Obatsebuah (Durasi Minimum) Narkoba Durasi) Dosis KomentarCD Efektivitas

1 INH 7 hari/minggu untuk 56 dosis INH 7 hari/minggu untuk 126 182–130 Ini adalah rejimen pilihan untuk pasien dengan Lebih besar
RIF (8 minggu), atau RIF dosis (18 minggu), terdiagnosis tuberkulosis paru.
PZA 5 hari/minggu untuk 40 dosis atau
EMB (8 minggu) 5 hari/minggu untuk 90

dosis (18 minggu)

2 INH 7 hari/minggu untuk 56 dosis INH 3 kali seminggu untuk 110–94 Regimen alternatif yang disukai dalam situasi di mana:
RIF (8 minggu), atau RIF 54 dosis (18 lebih sering DOT selama fase lanjutan sulit
PZA 5 hari/minggu untuk 40 dosis minggu) dicapai.
EMB (8 minggu)

3 INH 3 kali seminggu selama 24 INH 3 kali seminggu untuk 78 Gunakan rejimen dengan hati-hati pada pasien dengan HIV dan/atau
RIF dosis (8 minggu) RIF 54 dosis (18 penyakit kavitas. Dosis yang terlewat dapat menyebabkan
PZA minggu) kegagalan pengobatan, kekambuhan, dan resistensi obat yang
EMB didapat.

4 INH 7 hari/minggu untuk 14 dosis INH Dua kali seminggu untuk 62 Jangan gunakan rejimen dua kali seminggu pada orang yang terinfeksi HIV
RIF lalu dua kali seminggu RIF 36 dosis (18 pasien atau pasien dengan BTA-positif dan/atau
PZA untuk 12 dosise minggu) penyakit kavitas. Jika dosis terlewatkan, maka
EMB terapi setara dengan sekali seminggu, yang lebih
rendah.

lebih rendah

Singkatan: DOT, terapi yang diamati langsung; EMB, etambutol; HIV, virus imunodefisiensi manusia; INH, isoniazid; PZA, pirazinamid; RIF, rifampisin.
sebuah Kombinasi lain mungkin tepat dalam keadaan tertentu; rincian tambahan disediakan di bagian “Regimen Perawatan yang Direkomendasikan.”
B Ketika DOT digunakan, obat-obatan dapat diberikan 5 hari per minggu dan jumlah dosis yang diperlukan disesuaikan. Meskipun tidak ada penelitian yang membandingkan 5 dengan 7 dosis harian, pengalaman
yang luas menunjukkan ini akan menjadi praktik yang efektif. DOT harus digunakan bila obat diberikan <7 hari per minggu.
C Berdasarkan pendapat ahli, pasien dengan kavitasi pada radiografi dada awal dan kultur positif pada penyelesaian 2 bulan terapi harus menerima fase lanjutan 7 bulan (31 minggu).
D Pyridoxine (vitamin B6), 25-50 mg/hari, diberikan bersama INH kepada semua orang yang berisiko neuropati (misalnya, wanita hamil; bayi menyusui; orang dengan HIV; pasien dengan diabetes, alkoholisme,
malnutrisi, atau gagal ginjal kronis; atau pasien dengan usia lanjut). Untuk pasien dengan neuropati perifer, para ahli merekomendasikan peningkatan dosis piridoksin menjadi 100 mg/hari.
e Melihat [426]. Sebagai alternatif, beberapa program pengendalian tuberkulosis AS telah memberikan rejimen fase intensif 5 hari per minggu selama 15 dosis (3 minggu), kemudian dua kali seminggu untuk 12 dosis.

hubungan dengan pasien dan untuk mengatasi komplikasi dan Lampiran Tambahan C) [3, 36, 37]. Fase intensif
pengobatan dengan cepat, DOT tetap menjadi standar praktik pengobatan terdiri dari 4 obat (INH, RIF, PZA, EMB) karena
di sebagian besar program tuberkulosis di Amerika Serikat [33– proporsi kasus tuberkulosis baru di seluruh dunia saat ini yang
35] dan Eropa [15] (Meja 5). Agar konsisten dengan prinsip disebabkan oleh organisme yang resisten terhadap INH.38– 41
perawatan yang berpusat pada pasien yang disebutkan ]; namun, jika terapi dimulai setelah hasil uji kepekaan obat
sebelumnya, keputusan mengenai penggunaan DOT harus diketahui dan isolat pasien rentan terhadap INH dan RIF, EMB
dibuat sesuai dengan pasien [14–16]. Misalnya, DOT dapat tidak diperlukan, dan fase intensif hanya dapat terdiri dari INH,
disediakan di kantor, klinik, atau di “lapangan” (rumah pasien, RIF, dan PZA. EMB dapat dihentikan segera setelah hasil studi
tempat kerja, sekolah, atau tempat lain yang disepakati kerentanan obat menunjukkan bahwa isolat rentan terhadap
bersama) oleh personel yang terlatih [32]. INH dan RIF. Pyridoxine (vitamin B6) diberikan dengan INH
kepada semua orang yang berisiko neuropati (misalnya, wanita
PICO Pertanyaan 2: Apakah self-administered therapy (SAT) memiliki hasil yang
hamil; bayi menyusui; orang yang terinfeksi human
serupa dibandingkan dengan terapi yang diamati secara langsung (DOT) pada
pasien dengan berbagai bentuk tuberkulosis? immunodeficiency virus [HIV]; pasien dengan diabetes,
Rekomendasi 2: Kami menyarankan menggunakan DOT daripada SAT alkoholisme, malnutrisi, atau gagal ginjal kronis; atau mereka
untuk pengobatan rutin pasien dengan semua bentuk tuberkulosis
yang yang berusia lanjut) [42, 43].
(rekomendasi bersyarat; kepastian rendah dalam bukti).
Sehubungan dengan jadwal administrasi, frekuensi yang disukai
adalah sekali sehari untuk fase intensif dan lanjutan (lihat
Pertanyaan PICO 3 dan 4 dan Tambahan Lampiran B, Profil Bukti 5–
REGIMEN PENGOBATAN YANG DIREKOMENDASIKAN
11). Meskipun pemberian obat antituberkulosis menggunakan DOT
Regimen yang lebih disukai untuk mengobati orang dewasa 5 hari seminggu telah dilaporkan dalam sejumlah besar penelitian,
dengan tuberkulosis yang disebabkan oleh organisme yang namun belum dibandingkan dengan pemberian 7 hari dalam uji
tidak diketahui atau diduga resisten obat adalah rejimen yang klinis. Meskipun demikian, berdasarkan pengalaman klinis yang
terdiri dari fase intensif 2 bulan isoniazid (INH), rifampisin (RIF), substansial, para ahli percaya bahwa pemberian obat 5 hari
pirazinamid (PZA), dan etambutol. (EMB) diikuti oleh fase seminggu oleh DOT adalah alternatif yang dapat diterima untuk
lanjutan 4 bulan INH dan RIF (lihat Tabel 2, 3, 10, 11, pemberian 7 hari seminggu, dan pendekatan mana pun

e150 • CID 2016:63 (1 Oktober) • Nahid dkk

Tabel 3. Dosissebuah Obat Antituberkulosis Untuk Dewasa dan Anak-anakB

Obat Persiapan Populasi Sehari-hari Sekali-Seminggu Dua kali-Seminggu Tiga Kali Seminggu

Obat lini pertama

Isoniazid Tablet (50 mg, 100 mg, 300 mg); obat mujarab (50 dewasa 5 mg/kg (biasanya 15 mg/kg 15 mg/kg (biasanya 15 mg/kg (biasanya
mg/5mL); larutan berair (100 mg/mL) untuk 300mg) (khas 900mg) 900mg)
injeksi intravena atau intramuskular. Catatan: 900mg)
Piridoksin (vitamin B6), 25-50 mg/hari, diberikan B
Anak-anak 10-15 mg/kg ... 20-30 mg/kg ...
dengan INH kepada semua orang yang berisiko
neuropati (misalnya, wanita hamil; bayi
menyusui; orang dengan HIV; pasien dengan
diabetes, alkoholisme, malnutrisi, atau penyakit
ginjal kronis kegagalan, atau pasien dengan usia
lanjut). Untuk pasien dengan neuropati perifer,
para ahli merekomendasikan peningkatan dosis
piridoksin hingga 100 mg/hari.

Rifampisin Kapsul (150 mg, 300 mg). Bedak mungkin dewasaC 10 mg/kg (biasanya ... 10 mg/kg (biasanya 10 mg/kg (biasanya
ditangguhkan untuk pemberian oral. 600mg) 600mg) 600mg)
Solusi berair untuk injeksi intravena. Anak-anak 10–20 mg/kg ... 10–20 mg/kg ... B

Rifabutin Kapsul (150 mg) dewasaD 5 mg/kg (biasanya ... Tidak direkomendasikan Tidak direkomendasikan
300mg)
Anak-anak Dosis yang tepat untuk anak-anak tidak diketahui. Diperkirakan 5 mg/kg.
Rifapentin Tablet (dilapisi film 150 mg) dewasa 10–20 mg/kge ... ...
Anak-anak TBC aktif: untuk anak-anak ≥12 tahun, dosis yang sama seperti untuk orang dewasa,
diberikan sekali seminggu. Rifapentin tidak disetujui FDA untuk pengobatan tuberkulosis
aktif pada anak <12 tahun.
pirazinamid Tablet (skor 500 mg) dewasa Lihat Tabel 10 ... Lihat Tabel 10 Lihat Tabel 10
B
Anak-anak 35 (30–40) mg/kg ... 50 mg/kg ...
Etambutol Tablet (100 mg; 400 mg) dewasa Lihat Tabel 11 ... Lihat Tabel 11 Lihat Tabel 11
B
Anak-anakF 20 (15–25) mg/kg ... 50 mg/kg ...
Obat lini kedua
Sikloserin Kapsul (250 mg) dewasaG 10-15 mg/kg total Ada data yang tidak memadai untuk mendukung intermiten
(biasanya 250–500 administrasi.
mg sekali atau dua kali
sehari-hari)

Anak-anak 15-20 mg/kg total

(dibagi 1-2 kali
sehari-hari)

Etionamida Tablet (250 mg) dewasaH 15-20 mg/kg total Ada data yang tidak memadai untuk mendukung intermiten
(biasanya 250–500 administrasi.
mg sekali atau dua kali
sehari)

Anak-anak 15-20 mg/kg total

(dibagi 1-2 kali
sehari-hari)

Streptomisin Larutan encer (1 g vial) untuk IM atau IV dewasa 15 mg/kg setiap hari. Beberapa dokter lebih memilih 25 mg/kg 3 kali seminggu.
administrasi. Pasien dengan penurunan fungsi ginjal mungkin memerlukan dosis 15 mg/kg untuk diberikan
hanya 3 kali seminggu untuk memungkinkan pembersihan obat.

Anak-anak 15-20 mg/kg [427] ... 25–30 mg/kgSaya ...

amikasin/ Larutan encer (botol 500 mg dan 1 g) untuk dewasa 15 mg/kg setiap hari. Beberapa dokter lebih memilih 25 mg/kg 3 kali seminggu.
kanamisin pemberian IM atau IV. Pasien dengan penurunan fungsi ginjal, termasuk pasien yang lebih tua, mungkin memerlukan 15
mg/kg dosis harus diberikan hanya 3 kali seminggu untuk memungkinkan pembersihan obat.

Anak-anak 15-20 mg/kg [427] ... 25–30 mg/kgSaya ...

kapreomisin Larutan encer (1 g vial) untuk IM atau IV dewasa 15 mg/kg setiap hari. Beberapa dokter lebih memilih 25 mg/kg 3 kali seminggu.
administrasi. Pasien dengan penurunan fungsi ginjal, termasuk pasien yang lebih tua, mungkin memerlukan 15
mg/kg dosis harus diberikan hanya 3 kali seminggu untuk memungkinkan pembersihan obat.

Anak-anak 15-20 mg/kg [427] ... 25–30 mg/kgSaya ...

Para-amino Butiran (paket 4 g) dapat dicampur dan dewasa 8–12 g total (biasanya Ada data yang tidak memadai untuk mendukung intermiten
asam salisilat tertelan dengan makanan lunak (butiran 4000 mg 2-3 administrasi.
tidak boleh dikunyah). Tablet (500 mg) masih kali sehari)
tersedia di beberapa negara, tetapi tidak di
Anak-anak 200–300 mg/kg total
Amerika Serikat. Solusi untuk IV
(biasanya dibagi
administrasi tersedia di Eropa. 100 mg/kg diberikan 2
sampai 3 kali sehari)

Levofloksasin Tablet (250 mg, 500 mg, 750 mg); encer dewasa 500–1000 mg setiap hari Ada data yang tidak memadai untuk mendukung intermiten
larutan (botol 500 mg) untuk injeksi IV. administrasi.
Anak-anak Dosis optimal tidak diketahui, tetapi data klinis menyarankan 15-20 mg/kg [427]

Pedoman Praktik Klinis ATS/CDC/IDSA untuk TB Rentan Obat • CID 2016:63 (1 Oktober) • e151
Tabel 3 lanjutan.

Obat Persiapan Populasi Sehari-hari Sekali-Seminggu Dua kali-Seminggu Tiga Kali Seminggu

Moksifloksasin Tablet (400 mg); larutan air (400 mg/ dewasa 400 mg setiap hari Ada data yang tidak memadai untuk mendukung intermiten
250 mL) untuk injeksi IV administrasi.J
Anak-anak Dosis optimal tidak diketahui. Beberapa ahli menggunakan dosis harian 10 mg/kg
kurangnya formulasi membuat titrasi tersebut menantang. Bertujuan untuk konsentrasi
serum 3-5 L/mL 2 jam pasca dosis diusulkan oleh para ahli sebagai alasan yang masuk akal.
target.

Singkatan: FDA, US Food and Drug Administration; HIV, virus imunodefisiensi manusia; IM, intramuskular; INH, isoniazid; IV, intravena.
sebuah Dosis berdasarkan berat badan sebenarnya dapat diterima pada pasien yang tidak obesitas. Untuk pasien obesitas (>20% di atas berat badan ideal [IBW]), dosis berdasarkan IBW mungkin lebih disukai untuk dosis awal. Beberapa
klinisi lebih memilih IBW yang dimodifikasi (IBW + [0,40 × (berat aktual – IBW)]) seperti yang dilakukan untuk dosis aminoglikosida awal. Karena dosis obat tuberkulosis untuk pasien obesitas belum ditetapkan, pemantauan obat
terapeutik dapat dipertimbangkan untuk pasien tersebut.

B Untuk tujuan dokumen ini, dosis dewasa dimulai pada usia 15 tahun atau dengan berat >40 kg pada anak-anak yang lebih kecil. Dosis optimal untuk terapi tiga kali seminggu pada anak-anak dan remaja belum ditetapkan. Beberapa
ahli menggunakan pada remaja dosis yang sama seperti yang direkomendasikan untuk orang dewasa, dan untuk anak-anak yang lebih kecil dosis yang sama seperti yang direkomendasikan untuk terapi dua kali seminggu.

C Dosis rifampisin yang lebih tinggi, saat ini setinggi 35 mg/kg, sedang dipelajari dalam uji klinis.
D Dosis rifabutin mungkin perlu disesuaikan bila ada penggunaan bersamaan dengan protease inhibitor atau nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor.

e Studi TBTC 22 menggunakan rifapentin (RPT) dosis 10 mg/kg pada fase lanjutan pengobatan penyakit aktif [9]. Namun, RIFAQUIN dan MENCEGAH TB dengan aman menggunakan dosis RPT yang lebih tinggi,
diberikan sekali seminggu [164, 210]. Dosis harian 1200 mg RPT sedang dipelajari dalam uji klinis untuk penyakit tuberkulosis aktif.
F Sebagai pendekatan untuk menghindari toksisitas mata etambutol (EMB), beberapa dokter menggunakan rejimen 3 obat (INH, rifampisin, dan pirazinamid) dalam 2 bulan awal pengobatan untuk anak yang
tidak terinfeksi HIV, tidak memiliki riwayat pengobatan tuberkulosis sebelumnya, tinggal di daerah dengan prevalensi TB resistan obat yang rendah, dan tidak terpapar dengan individu dari daerah dengan
prevalensi TB resistan obat yang tinggi. Namun, karena prevalensi dan risiko tuberkulosis yang resistan terhadap obat sulit dipastikan, American Academy of Pediatrics dan sebagian besar ahli memasukkan EMB
sebagai bagian dari rejimen fase intensif untuk anak-anak dengan tuberkulosis.

G Dokter berpengalaman dengan menggunakan cycloserine menyarankan dimulai dengan 250 mg sekali sehari dan secara bertahap meningkat sesuai toleransi. Konsentrasi serum sering berguna dalam menentukan dosis yang tepat
untuk pasien tertentu. Beberapa pasien mentoleransi 500 mg dua kali sehari.

H Etionamida dapat diberikan sebelum tidur atau dengan makanan utama dalam upaya untuk mengurangi mual. Dokter berpengalaman dengan menggunakan ethionamide menyarankan dimulai dengan 250 mg sekali sehari dan
secara bertahap meningkat sesuai toleransi. Konsentrasi serum mungkin berguna dalam menentukan dosis yang tepat untuk pasien tertentu. Beberapa pasien mentoleransi 500 mg dua kali sehari.

Saya Dimodifikasi dari dosis intermiten dewasa 25 mg/kg, dan memperhitungkan kandungan air total tubuh yang lebih besar dan pembersihan obat suntik yang lebih cepat pada kebanyakan anak. Dosis dapat dipandu oleh konsentrasi
serum.

J Percobaan RIFAQUIN mempelajari rejimen 6 bulan. Isoniazid harian diganti dengan moksifloksasin harian 400 mg selama 2 bulan pertama, diikuti dengan dosis sekali seminggu
moksifloksasin 400 mg dan RPT 1200 mg selama 4 bulan tersisa. Dua ratus dua belas pasien dipelajari (setiap dosis RPT didahului dengan makan 2 telur rebus dan roti). Rejimen ini terbukti
tidak lebih rendah dari rejimen 6 bulan standar yang diberikan setiap hari.164].

dapat dianggap memenuhi definisi dosis "harian". Ada rejimen Rekomendasi 3b: Penggunaan terapi tiga kali seminggu dalam fase
alternatif yang merupakan variasi dari rejimen pilihan, yang intensif (dengan atau tanpa awal 2 minggu terapi harian) dapat
dipertimbangkan pada pasien yang tidak terinfeksi HIV dan juga berisiko
mungkin dapat diterima dalam situasi klinis dan/atau rendah kambuh (TB paru yang disebabkan oleh obat- organisme yang
kesehatan masyarakat tertentu (lihat “Regimen Lain” dan rentan, yang pada awal pengobatan tidak memiliki kavitas dan/atau BTA
negatif) (rekomendasi bersyarat; kepastian yang rendah dalam bukti).
“Pengobatan dalam Situasi Khusus” dalam versi teks lengkap
pedoman). Rekomendasi 3c: Dalam situasi di mana terapi DOT harian atau tiga kali seminggu
sulit dicapai, penggunaan terapi dua kali seminggu setelah 2 minggu awal terapi
harian dapat dipertimbangkan untuk pasien yang tidak terinfeksi HIV dan juga
PICO Pertanyaan 3: Apakah dosis intermiten pada fase intensif
berisiko rendah kekambuhan (tuberkulosis paru yang disebabkan oleh organisme
memiliki hasil yang sama dibandingkan dengan dosis harian pada fase
yang peka terhadap obat, yang pada awal pengobatan tidak bersifat kavitas dan/
intensif untuk pengobatan TB paru yang rentan terhadap obat?
atau BTA negatif) (rekomendasi bersyarat; kepastian yang sangat rendah dalam
Rekomendasi 3a: Kami merekomendasikan penggunaan dosis harian bukti).Catatan: Jika dosis terlewatkan dalam rejimen yang menggunakan dosis dua
daripada dosis intermiten dalam fase intensif terapi untuk kali seminggu, maka terapi setara dengan sekali seminggu, yang lebih rendah (lihat
tuberkulosis paru yang rentan terhadap obat (rekomendasi kuat; Pertanyaan PICO 4).
kepastian moderat dalam bukti).

Tabel 4. Kemungkinan Komponen dari Strategi Perawatan yang Beragam dan Berpusat pada Pasien

Enabler Insentif

Intervensi untuk membantu pasien dalam menyelesaikan terapi [130] Intervensi untuk memotivasi pasien, disesuaikan dengan pasien individu
keinginan dan kebutuhan dan, dengan demikian, berarti bagi pasien [130]

Voucher transportasi [30] Kupon makanan atau makanan ringan dan makanan [30]

Jam dan lokasi klinik yang nyaman [30] Kupon restoran dan toko kelontong [30]
Personil klinik yang berbicara bahasa populasi yang dilayani [428] Bantuan dalam mencari atau menyediakan perumahan [429]

Sistem pengingat dan tindak lanjut dari janji yang terlewat [28] Pakaian atau produk pribadi lainnya [30]
Bantuan layanan sosial (rujukan untuk pengobatan dan konseling penyalahgunaan zat, Buku [428]
perumahan, dan layanan lainnya) [429]

Pekerja penjangkauan (bilingual/bikultural sesuai kebutuhan; dapat memberikan banyak layanan terkait Tunjangan [30]
untuk menjaga kepatuhan pasien, termasuk pemberian terapi yang diamati secara
langsung, tindak lanjut atas janji yang terlewat, pemantauan bulanan, transportasi,
pengumpulan dahak, bantuan layanan sosial, dan penguatan pendidikan) [428]
Integrasi perawatan tuberkulosis dengan perawatan kondisi lain [428] Kontrak pasien [30]

e152 • CID 2016:63 (1 Oktober) • Nahid dkk

Tabel 5. Contoh Situasi Prioritas Penggunaan Directly Observed
Terapi
Pasien Dengan Kondisi/Keadaan Berikut [17, 130, 137, 139,
430, 431]:
• BTA sputum positif
• Konversi kultur tertunda (sputum diperoleh pada/setelah
selesainya terapi fase intensif adalah kultur-positif)
• Kegagalan pengobatan
• Kambuh
• Resistensi obat
• tunawisma
• Penyalahgunaan zat saat ini atau sebelumnya
• Penggunaan dosis intermiten
• infeksi HIV
• Ketidakpatuhan sebelumnya terhadap terapi
• Anak-anak dan remaja
• Cacat mental, emosional atau fisik (yaitu, defisit kognitif seperti demensia; defisit
neurologis; pasien yang rapuh secara medis; atau pasien dengan kebutaan atau
kehilangan penglihatan yang parah)
• Tinggal di fasilitas pemasyarakatan atau perawatan jangka panjang
• Pengobatan sebelumnya untuk tuberkulosis aktif atau laten
Singkatan: HIV, human immunodeficiency virus.
Evaluasi dasar dan tindak lanjut yang direkomendasikan
untuk pasien yang diduga menderita tuberkulosis dan diobati
dengan obat lini pertama dirangkum dalam Gambar 2. Selama
perawatan, spesimen dahak untuk apusan BTA dan kultur
diperoleh setiap bulan sampai 2 spesimen berturut-turut
negatif pada kultur. Durasi rejimen fase lanjutan bergantung
pada status mikrobiologis pada akhir fase intensif pengobatan;
oleh karena itu, pengambilan spesimen dahak pada saat
selesainya pengobatan selama 2 bulan sangat penting jika
konversi kultur dahak menjadi negatif belum
didokumentasikan. Hasil kultur dari spesimen sputum yang
diperoleh pada penyelesaian fase intensif pengobatan (2 bulan)
telah terbukti berkorelasi dengan kemungkinan kekambuhan
setelah selesai pengobatan tuberkulosis paru, meskipun
dengan sensitivitas yang rendah.9, 44–46]. Kavitasi pada
radiografi dada awal juga telah terbukti menjadi faktor risiko
kekambuhan.9, 47]. Pada pasien yang dirawat selama 6 bulan,
memiliki kavitasi dan kultur positif pada penyelesaian 2 bulan
terapi telah dikaitkan dengan tingkat kekambuhan sekitar 20%
dibandingkan dengan 2% di antara pasien tanpa faktor
tersebut.9, 45].
Mengingat bukti ini, untuk pasien yang memiliki kavitasi pada
radiografi dada awal dan yang memiliki kultur positif pada
penyelesaian 2 bulan terapi, pendapat ahli adalah untuk
memperpanjang fase lanjutan dengan INH dan RIF selama 3 bulan
tambahan (yaitu, fase lanjutan berdurasi 7 bulan, sesuai dengan
total 9 bulan terapi). Faktor tambahan yang harus dipertimbangkan
dalam memutuskan untuk memperpanjang pengobatan pada
pasien dengan kavitasi atau kultur positif pada 2 bulan (tetapi tidak
keduanya) mungkin termasuk >10% di bawah berat badan ideal;
menjadi perokok aktif; menderita diabetes, infeksi HIV, atau lainnya
Pedoman Praktik Klinis ATS/CDC/IDSA untuk TB Rentan Obat • CID 2016:63 (1 Oktober) • e153
Gambar 2. Evaluasi dasar dan tindak lanjut untuk pasien yang diobati dengan lini pertama
obat tuberkulosis. Bayangan di sekitar kotak menunjukkan aktivitas yang opsional atau
bergantung pada informasi lain.1Dapatkan dahak untuk apusan dan kultur pada awal,
kemudian setiap bulan sampai 2 spesimen berturut-turut negatif. Mengumpulkan dahak
lebih sering pada awal pengobatan untuk penilaian respon pengobatan dan pada akhir
pengobatan adalah opsional. Setidaknya satu spesimen dasar harus diuji menggunakan uji
molekuler cepat.2Kerentanan obat untuk isoniazid, rifampisin, etambutol (EMB), dan
pirazinamid harus diperoleh. Ulangi pengujian kerentanan obat jika pasien tetap positif
kultur setelah menyelesaikan 3 bulan pengobatan. Tes resistensi molekuler harus dilakukan
untuk pasien dengan risiko resistensi obat.3Dapatkan radiografi dada pada awal untuk
semua pasien, dan juga pada bulan 2 jika kultur awal negatif. Radiografi dada akhir
perawatan adalah opsional. Pencitraan lain untuk pemantauan penyakit ekstrapulmoner.4
Pantau berat badan setiap bulan untuk menilai respons terhadap pengobatan;
menyesuaikan dosis obat jika diperlukan.5Kaji kepatuhan dan pantau perbaikan gejala
tuberkulosis (misalnya, batuk, demam, kelelahan, keringat malam) serta perkembangan efek
samping obat (misalnya, sakit kuning, urin berwarna gelap, mual, muntah, sakit perut,
demam, ruam, anoreksia, malaise , neuropati, artralgia).
6Pasien dengan EMB: ketajaman visual dasar (tes Snellen) dan tes diskriminasi warna, diikuti
dengan pertanyaan bulanan tentang gangguan visual dan tes diskriminasi warna bulanan. 7
Tes fungsi hati hanya pada awal kecuali ada kelainan pada awal, gejala yang konsisten
dengan hepatotoksisitas berkembang, atau untuk pasien yang secara kronis mengkonsumsi
alkohol, menggunakan obat lain yang berpotensi hepatotoksik, atau memiliki hepatitis virus
atau riwayat penyakit hati, infeksi human immunodeficiency virus (HIV). , atau cedera hati
yang diinduksi obat sebelumnya. 8Dasar untuk semua pasien. Pemantauan lebih lanjut jika
ada kelainan dasar atau sesuai indikasi klinis.9tes HIV pada semua pasien. Jumlah limfosit
CD4 dan beban RNA HIV jika positif.10Pasien dengan faktor risiko hepatitis B atau C
(misalnya, penggunaan narkoba suntikan, kelahiran di Asia atau Afrika, atau infeksi HIV)
harus menjalani tes skrining untuk virus ini. 11Glukosa puasa atau hemoglobin A1c untuk
pasien dengan faktor risiko diabetes menurut American Diabetes Association antara lain:
usia >45 tahun, indeks massa tubuh >25 kg/m2, kerabat tingkat pertama dengan diabetes,
dan ras/etnis Afrika-Amerika, Asia, Hispanik, Indian Amerika/Alaska Native, atau Hawaiian
Native/Pacific Islander. Singkatan: ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartat
aminotransferase.
kondisi imunosupresif lainnya; atau memiliki penyakit yang luas
pada radiografi dada [46, 48–52].
Gangguan dalam terapi sering terjadi pada pengobatan
tuberkulosis. Ketika interupsi terjadi, orang yang bertanggung
jawab untuk pengawasan harus memutuskan apakah akan memulai
kembali pengobatan lengkap atau hanya melanjutkan seperti yang
dimaksudkan semula. Secara umum, semakin dini jeda terapi dan
semakin lama durasinya, semakin serius efeknya dan semakin besar
kebutuhan untuk memulai kembali pengobatan dari awal (Tabel6).
Perawatan berkelanjutan lebih penting dalam fase terapi intensif
ketika populasi basil tertinggi dan kemungkinan mengembangkan
resistensi obat terbesar. Selama fase lanjutan, jumlah basil jauh
lebih sedikit dan tujuan terapi adalah untuk membunuh organisme
yang bertahan. Durasi gangguan dan status bakteriologis pasien
sebelum dan sesudah
Tabel 6. Penatalaksanaan Interupsi Perawatansebuah
Titik Waktu
Gangguan Detail Gangguan
Selama intensif Selang waktu <14 hari
fase
selang waktu adalah ≥14 hari dalam durasi
Selama kelanjutan Diterima ≥80% dari dosis dan dahak adalah BTA smear
fase negatif pada pengujian awal
Diterima ≥80% dari dosis dan dahak adalah BTA smear
positif pada pengujian awal
Menerima <80% dosis dan selang akumulatif <3
mo dalam durasi
Menerima <80% dari dosis dan selang waktu adalah ≥3 bln
durasi
Singkatan: BTA, basil tahan asam.
sebuah Menurut pendapat ahli, pasien yang mangkir (dalam pengobatan) dan dibawa kembali ke terapi, dengan penghentian pengobatan sementara, harus memiliki dahak yang dikirim ulang untuk apusan BTA,
kultur, dan uji kepekaan obat.
B Kerangka waktu yang direkomendasikan untuk rejimen, dalam program pengendalian tuberkulosis di Amerika Serikat dan di beberapa negara Eropa, adalah untuk memberikan semua
jumlah dosis yang ditentukan untuk fase intensif dalam 3 bulan dan untuk fase lanjutan 4 bulan dalam 6 bulan. , sehingga rejimen 6 bulan selesai dalam 9 bulan.
interupsi juga merupakan pertimbangan penting (lihat “Interupsi
dalam Terapi” dalam versi teks lengkap dari pedoman).
Pertanyaan PICO 4: Apakah pemberian dosis intermiten pada fase lanjutan
memiliki hasil yang serupa dibandingkan dengan dosis harian pada fase
lanjutan pada pasien dengan pasien tuberkulosis paru yang peka terhadap
obat?
Rekomendasi 4a: Kami merekomendasikan penggunaan dosis
harian atau tiga kali seminggu dalam fase lanjutan terapi untuk
tuberkulosis paru yang peka terhadap obat (rekomendasi kuat;
kepastian moderat dalam bukti).
Rekomendasi 4b: Jika terapi intermiten akan diberikan pada fase lanjutan,
maka kami menyarankan penggunaan terapi tiga kali seminggu daripada
terapi dua kali seminggu (rekomendasi bersyarat; kepastian yang rendah
dalam bukti).Rekomendasi ini memungkinkan kemungkinan beberapa dosis
terlewatkan; dengan terapi dua kali seminggu, jika dosis terlewatkan maka
terapi setara dengan sekali seminggu, yang lebih rendah. Rekomendasi 4c:
Kami merekomendasikan penggunaan terapi sekali seminggu dengan INH
900 mg dan rifapentine 600 mg pada fase lanjutan (rekomendasi kuat;
kepastian yang tinggi dalam bukti).Dalam situasi yang tidak umum di mana
DOT lebih dari sekali seminggu sulit dicapai, terapi fase lanjutan sekali
seminggu dengan INH 900 mg ditambah rifapentin 600 mg dapat
dipertimbangkan untuk digunakan hanya pada orang yang tidak terinfeksi HIV
tanpa kavitasi pada radiografi dada.
ASPEK PRAKTIS PENGOBATAN
Panduan tentang aspek praktis pengobatan tuberkulosis, interaksi obat-
obat, pemantauan obat terapeutik (TDM), dan pengelolaan efek samping
tersedia dalam versi teks lengkap dari pedoman ini. Singkatnya, efek
samping ringan biasanya dapat dikelola dengan pengobatan yang
diarahkan untuk mengendalikan gejala; efek yang parah biasanya
memerlukan obat yang mengganggu untuk dihentikan, dan mungkin
memerlukan konsultasi ahli tentang manajemen. Jika suatu obat
dihentikan secara permanen, maka obat pengganti, biasanya dari kelas
obat yang berbeda, dimasukkan dalam rejimen. Pasien dengan
tuberkulosis berat sering memerlukan inisiasi rejimen alternatif selama
obat yang menyebabkannya ditahan. Secara umum, untuk diagnostik
atau manajemen yang rumit
e154 • CID 2016:63 (1 Oktober) • Nahid dkk
Mendekati
Lanjutkan pengobatan untuk menyelesaikan jumlah total dosis yang direncanakan (selama:
semua dosis selesai dalam waktu 3 bulan)
Mulai ulang perawatan dari awal
Terapi lebih lanjut mungkin tidak diperlukan
Lanjutkan terapi sampai semua dosis selesai
Lanjutkan terapi sampai semua dosis selesai (kursus penuh), kecuali jika:
selang berturut-turut adalah> 2 bln
Jika pengobatan tidak dapat diselesaikan dalam jangka waktu yang direkomendasikan untuk
rejimen, memulai kembali terapi dari awal (yaitu, memulai kembali fase
intensif, diikuti oleh fase lanjutan)B
Mulai ulang terapi dari awal, fase intensif dan lanjutan baru
(yaitu, memulai kembali fase intensif, yang akan diikuti oleh fase lanjutan)
situasi, konsultasi dengan departemen kesehatan lokal dan negara
bagian disarankan. Di Amerika Serikat, Divisi Penghapusan
Tuberkulosis dari Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit
mendanai pelatihan regional tuberkulosis dan pusat konsultasi
medis (http://www.cdc.gov/tb/education/rtmc/), yang memberikan
konsultasi medis kepada program dan penyedia layanan kesehatan
tentang manajemen tuberkulosis. Di Eropa, Organisasi Kesehatan
Dunia (WHO)/ERS Tuberculosis Consilium (https://www.tbconsilium.
organisasi) memberikan layanan konsultasi serupa mengenai
diagnosis dan pengobatan tuberkulosis.
Reaksi gastrointestinal sering terjadi, terutama pada awal terapi.
53]. Pendekatan optimal untuk pengelolaan distres epigastrium
atau mual dengan obat tuberkulosis tidak jelas. Untuk
meminimalkan gejala, pasien yang menerima SAT dapat minum
obat sebelum tidur. Intoleransi gastrointestinal yang tidak terkait
dengan hepatotoksisitas dapat diobati dengan antasida, yang
berdampak lebih kecil pada penyerapan atau konsentrasi puncak
obat lini pertama dibandingkan pemberian dengan makanan.54].
Kombinasi mual, muntah, dan nyeri perut yang tidak dapat
dijelaskan sebabnya dievaluasi dengan pemeriksaan fisik dan tes
fungsi hati, termasuk alanine aminotransferase (ALT), aspartate
aminotransferase (AST), bilirubin, dan alkaline phosphatase untuk
menilai kemungkinan hepatotoksisitas.55]. Hepatitis yang diinduksi
obat adalah reaksi merugikan serius yang paling sering terhadap
obat lini pertama. INH, RIF, dan PZA dapat menyebabkan drug-
induced liver injury (DILI), yang dicurigai bila kadar ALT≥3 kali batas
atas normal dengan adanya gejala hepatitis, atau ≥5 batas atas
normal tanpa adanya gejala. Dalam kedua situasi, obat
hepatotoksik dihentikan segera dan pasien dievaluasi dengan hati-
hati. Penyebab lain dari tes fungsi hati yang abnormal harus
disingkirkan sebelum mendiagnosis hepatotoksisitas yang diinduksi
obat (Tabel7). Pernyataan resmi American Thoracic Society tentang
hepatotoksisitas antituberkulosis
Tabel 7. Penyebab Lain Tes Fungsi Hati Abnormal Yang Harus
Disingkirkan
Hepatitis virus (hepatitis A, B, dan C pada semua pasien; virus Epstein-Barr,
cytomegalovirus, dan herpes simpleks pada pasien imunosupresi)
Penyakit saluran empedu
Alkohol
Obat hepatotoksik lainnya (misalnya, asetaminofen, yang mengandung asetaminofen)
preparat multiagen, agen penurun lipid, obat lain)
Pilih suplemen herbal dan diet
Sumber: American Thoracic Society [56].
terapi (http://www.thoracic.org/statements/resources/mtpi/
hepatotoxicity-of-antituberculosis-therapy.pdf) memberikan
perincian tambahan tentang pengelolaan tuberkulosis dalam
pengaturan cedera hati yang diinduksi obat, serta saran tentang
pemberian ulang obat [56]; namun, pendekatan optimal untuk
memperkenalkan kembali pengobatan tuberkulosis setelah
hepatotoksisitas masih belum diketahui [57, 58].
PENGOBATAN DALAM SITUASI KHUSUS
Rekomendasi rinci tentang pengelolaan tuberkulosis dalam situasi
khusus (infeksi HIV, tuberkulosis ekstraparu, tuberkulosis paru
kultur-negatif, usia lanjut, anak-anak, tuberkulosis selama
kehamilan dan menyusui, penyakit ginjal, dan penyakit hati, antara
lain) tersedia dalam panduan lengkap. versi teks dari pedoman ini.
Lima pertanyaan PICO dengan ringkasan rekomendasi yang
berkaitan dengan pengelolaan tuberkulosis pada pasien HIV,
penggunaan steroid pada tuberkulosis perikardial atau meningeal,
dan tuberkulosis kultur-negatif dirangkum di bawah ini.
Infeksi HIV
Pengobatan tuberkulosis pada pasien dengan infeksi
HIV memiliki beberapa perbedaan penting dibandingkan
dengan pengobatan pasien yang tidak terinfeksi HIV.
Kebutuhan terapi antiretroviral (ART), potensi interaksi
obat-obat, terutama antara rifamycin dan agen
antiretroviral (Tabel8), reaksi paradoks yang dapat
ditafsirkan sebagai perburukan klinis, dan potensi untuk
mengembangkan resistensi terhadap rifamycin saat
menggunakan terapi tuberkulosis intermiten adalah
beberapa dari perbedaan ini. Informasi terperinci
tentang topik-topik ini disediakan dalam versi teks
lengkap dari pedoman praktik ini. Berkenaan dengan
durasi pengobatan untuk TB paru yang rentan terhadap
obat dengan adanya infeksi HIV, tinjauan sistematis
kami yang diperbarui dari uji coba secara acak dan
penelitian kohort membandingkan berbagai durasi
terapi TB (6 bulan vs 8 bulan atau lebih), yang sebagian
besar dilakukan sebelum era ART yang sangat aktif,
menunjukkan bahwa risiko kekambuhan lebih rendah
ketika fase lanjutan pengobatan diperpanjang. Namun,
penting untuk dicatat bahwa sebagian besar penelitian
ini adalah laporan tentang kohort yang tidak diacak,
Pedoman Praktik Klinis ATS/CDC/IDSA untuk TB Rentan Obat • CID 2016:63 (1 Oktober) • e155
versi pedoman). Sebagaimana dibahas di bawah ini,
berdasarkan data yang menunjukkan penurunan signifikan
dalam kematian dan penyakit terdefinisi AIDS, pasien
dengan infeksi HIV dan tuberkulosis harus menerima ART
bersama dengan obat antituberkulosis setiap hari. Untuk
pasien terinfeksi HIV yang menerima ART, kami
menyarankan penggunaan rejimen harian standar 6 bulan
yang terdiri dari fase intensif 2 bulan INH, RIF, PZA, dan
EMB diikuti dengan fase lanjutan 4 bulan INH dan RIF untuk
pengobatan. tuberkulosis paru yang rentan terhadap obat.
Dalam situasi yang jarang terjadi di mana pasien terinfeksi
HIV tidak menerima ART selama pengobatan tuberkulosis,
kami menyarankan untuk memperpanjang fase lanjutan
dengan INH dan RIF selama 3 bulan tambahan (yaitu, fase
lanjutan dengan durasi 7 bulan,Tambahan Lampiran B,
Profil Bukti 12). Sebagaimana dicatat untuk TB paru yang
rentan terhadap obat pada pasien tanpa koinfeksi HIV, fase
lanjutan diperpanjang pada situasi tertentu yang diketahui
meningkatkan risiko kekambuhan, serta untuk tempat
penyakit ekstrapulmoner tertentu, yaitu meningitis
tuberkulosis, dan tulang, sendi. , dan tuberkulosis tulang
belakang (lihat “Identifikasi dan Penatalaksanaan Pasien
dengan Peningkatan Risiko Kekambuhan” dan “Tuberkulosis
Ekstrapulmonal” dalam versi teks lengkap pedoman).
PICOPertanyaan 5: Apakah memperpanjang pengobatan lebih dari 6 bulan
meningkatkan hasil dibandingkan dengan rejimen pengobatan standar 6
bulan di antara pasien TB paru koinfeksi dengan HIV?
Rekomendasi 5a: Untuk pasien terinfeksi HIV yang menerima ART, kami
menyarankan menggunakan rejimen standar harian 6 bulan yang terdiri
dari fase intensif 2 bulan INH, RIF, PZA, dan EMB diikuti dengan fase
lanjutan 4 bulan INH dan RIF untuk pengobatan tuberkulosis paru yang
rentan terhadap obat (rekomendasi bersyarat; kepastian yang sangat
rendah dalam bukti). Rekomendasi 5b: Dalam situasi yang tidak umum di
mana pasien terinfeksi HIV TIDAK menerima ART selama pengobatan
tuberkulosis, kami menyarankan untuk memperpanjang fase lanjutan
dengan INH dan RIF selama 3 bulan tambahan (yaitu, fase lanjutan
berdurasi 7 bulan, sesuai dengan total 9 bulan terapi) untuk pengobatan
tuberkulosis paru yang rentan terhadap obat (rekomendasi bersyarat;
kepastian yang sangat rendah dalam bukti).
Penggunaan rejimen pengobatan TB intermiten pada pasien
terinfeksi HIV telah dikaitkan dengan tingkat kekambuhan yang tinggi
dan munculnya resistensi obat [9, 59]. Dalam uji coba terapi
antituberkulosis berbasis rifabutin (RFB) dalam kombinasi dengan obat
antiretroviral, pasien yang diobati dengan RFB dua kali seminggu
memiliki tingkat kekambuhan sebesar 5,3%, tetapi 8 dari 9 pasien
dengan kekambuhan telah memperoleh resistensi rifamycin [60].
Kekambuhan dan resistensi dikaitkan dengan jumlah limfosit CD4 yang
rendah, karena semua kekambuhan terjadi pada pasien dengan jumlah
limfosit CD4 awal <100 sel/µL. Dalam substudi farmakokinetik
percobaan, konsentrasi plasma yang lebih rendah dari RFB dan INH
diidentifikasi sebagai faktor risiko utama untuk memperoleh resistensi
rifamycin [61]. Baru-baru ini, penggunaan rejimen berbasis RIF tiga kali
seminggu selama fase intensif dan lanjutan pengobatan dikaitkan
dengan tingkat kekambuhan dan munculnya penyakit yang lebih tinggi.
Tabel 8. Interaksi Obat-Obat yang Signifikan Secara Klinis yang Melibatkan Rifamisinsebuah

Obat Yang Konsentrasinya Sangat Besar

Kelas Narkoba Dikurangi oleh Rifamycins Komentar

Agen antiretroviral Penghambat protease HIV-1 (lopinavir/ritonavir, darunavir/ RFB lebih disukai dengan inhibitor protease. Untuk rejimen yang dikuatkan dengan ritonavir, berikan
ritonavir, atazanavir, atazanavir/ritonavir) RFB 150 mg setiap hari. Lopinavir/ritonavir dosis ganda dapat digunakan dengan RIF
tetapi toksisitas meningkat. Jangan gunakan RIF dengan inhibitor protease lainnya.

NNRTI RIF mengurangi paparan semua NNRTI. Jika nevirapine digunakan dengan RIF, lead-in
Nevirapine dosis nevirapine 200 mg setiap hari harus dihilangkan dan dosis nevirapine 400 mg setiap hari
Efavirenz harus diberikan. Dengan RIF, banyak ahli menyarankan agar efavirenz diberikan dengan dosis
Rilpivirine standar 600 mg setiap hari, meskipun FDA merekomendasikan untuk meningkatkan efavirenz
Complera (tablet kombinasi dosis tetap yang mengandung menjadi 800 mg setiap hari pada orang dengan berat badan >60 kg. Pada anak kecil lopinavir/
emtricitabine, rilpivirine, TDF) ritonavir dosis ganda yang diberikan dengan RIF menghasilkan konsentrasi yang tidak
Etravirine memadai – Lopinavir/ritonavir yang dikuatkan super disarankan (jika tersedia) oleh beberapa
ahli. Rilpivirine dan etravirine tidak boleh diberikan dengan RIF. RFB dapat digunakan dengan
nevirapine dan etravirine pada dosis biasa. Penggunaan Efavirenz dan RFB memerlukan
peningkatan dosis RFB menjadi 600 mg setiap hari, karena itu RIF lebih disukai. Rilpivirine tidak
boleh diberikan dengan RFB.

INSTI Tingkatkan dosis raltegravir menjadi 800 mg dua kali sehari dengan RIF, meskipun secara klinis
Raltegravir data percobaan menunjukkan kemanjuran yang sama menggunakan 400 mg dua kali sehari. Dosis
Dolutegravir dolutegravir harus ditingkatkan menjadi 50 mg setiap 12 jam dengan RIF. Jangan gunakan RIF dengan
Elvitegravir (diformulasi bersama dengan cobicistat, tenofovir dan elvitegravir. RFB dapat digunakan dengan semua INSTI.
emtricitabine sebagai Stribild)
Genvoya (tablet kombinasi dosis tetap yang mengandung
elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, dan tenofovir
alafenamida)
penghambat CCR5 RIF tidak boleh digunakan dengan maraviroc. RFB dapat digunakan dengan maraviroc.
Maraviroc
Anti infeksi Antibiotik makrolida (azitromisin, klaritromisin, Azitromisin tidak memiliki interaksi yang signifikan dengan rifamycin. administrasi bersama
eritromisin) klaritromisin dan RFB menghasilkan interaksi dua arah yang signifikan yang dapat
meningkatkan RFB ke tingkat toksik yang meningkatkan risiko uveitis. Eritromisin
adalah substrat CYP3A4 dan pembersihan dapat meningkat dalam pengaturan
dari penggunaan rifamycin.

Doksisiklin Mungkin memerlukan penggunaan obat selain doksisiklin.

Agen antijamur azol (ketoconazole, itraconazole, Konsentrasi itrakonazol, ketokonazol, dan vorikonazol mungkin
vorikonazol, flukonazol, posakonazol, subterapeutik dengan salah satu rifamycin. Flukonazol dapat digunakan dengan
isavukonazol) rifamycin, tetapi dosis flukonazol mungkin harus ditingkatkan.
Atovakuon Pertimbangkan bentuk alternatif dari Pneumocystis jirovecii pengobatan atau profilaksis.

Kloramfenikol Pertimbangkan antibiotik alternatif.

meflokuin Pertimbangkan bentuk alternatif profilaksis malaria.
Terapi hormon Etinilestradiol, norethindrone Wanita dengan potensi reproduksi yang menggunakan kontrasepsi oral harus disarankan untuk:
tambahkan metode kontrasepsi penghalang saat menggunakan rifamycin.

Tamoksifen Mungkin memerlukan terapi alternatif atau penggunaan rejimen yang tidak mengandung rifamycin.

Levotiroksin Pemantauan TSH serum direkomendasikan; mungkin memerlukan peningkatan dosis

levotiroksin.
Narkotika Metadon Penggunaan RIF dan RPT mungkin memerlukan peningkatan dosis
metadon. RFB jarang menyebabkan penarikan metadon.
Antikoagulan Warfarin Pantau waktu protrombin; mungkin memerlukan peningkatan dosis warfarin 2-3 kali lipat.

Imunosupresif Siklosporin, takrolimus RFB memungkinkan penggunaan siklosporin dan rifamysin secara bersamaan; pemantauan
agen konsentrasi serum siklosporin dan tacrolimus dapat membantu pemberian
dosis.
Kortikosteroid Pantau secara klinis; mungkin memerlukan 2-3 kali lipat peningkatan dosis kortikosteroid.

Antikonvulsan Fenitoin, lamotrigin TDM direkomendasikan; mungkin memerlukan peningkatan dosis antikonvulsan.

Kardiovaskular Verapamil, nifedipine, diltiazem (interaksi serupa adalah Pemantauan klinis direkomendasikan; mungkin memerlukan perubahan ke alternatif
agen juga diprediksi untuk felodipine dan nisoldipine) agen kardiovaskular.
Propranolol, metoprolol Pemantauan klinis direkomendasikan; mungkin memerlukan peningkatan atau perubahan dosis
obat kardiovaskular alternatif.
Enalapril, losartan Pantau secara klinis; mungkin memerlukan peningkatan dosis atau penggunaan alternatif
obat kardiovaskular.
Digoxin (di antara pasien dengan insufisiensi ginjal), TDM direkomendasikan; mungkin memerlukan peningkatan dosis digoksin atau digitoksin.
digitoksin
kuinidin TDM direkomendasikan; mungkin memerlukan peningkatan dosis quinidine.

Mexiletine, tocainide, propafenone Pemantauan klinis direkomendasikan; mungkin memerlukan perubahan ke alternatif
obat kardiovaskular.
teofilin teofilin TDM direkomendasikan; mungkin memerlukan peningkatan dosis teofilin.

Sulfonilurea Tolbutamid, klorpropamida, gliburida, glimepirid, Memantau glukosa darah; mungkin memerlukan peningkatan dosis atau perubahan ke alternatif
hipoglikemik repaglinida obat hipoglikemik.
Hipolipidemik Simvastatin, fluvastatin Pantau efek hipolipidemik; mungkin memerlukan penggunaan alternatif
obat antihiperlipidemia.

e156 • CID 2016:63 (1 Oktober) • Nahid dkk

Tabel 8 lanjutan.
Obat Yang Konsentrasinya Sangat Besar
Kelas Narkoba Dikurangi oleh Rifamycins
Obat psikotropika Nortriptilin
Haloperidol, quetiapine
Benzodiazepin (misalnya, diazepam, triazolam), zolpidem,
buspiron)
Singkatan: CCR5, reseptor kemokin C tipe 5; CYP, sitokrom P450; FDA, Administrasi Makanan dan Obat-obatan AS; HIV, virus imunodefisiensi manusia; INSTI, penghambat transfer untai
integrase; NNRTI, penghambat transkriptase balik nonnukleosida; RFB, rifabutin; RIF, rifampisin; RPT, rifapentin; TDF, tenofovir disoproxil fumarat; TDM, pemantauan obat terapeutik; TSH,
hormon perangsang tiroid.
sebuah Lihat
situs web berguna berikut untuk informasi terbaru mengenai interaksi obat: info AIDS, Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit, Universitas California San Francisco,
Universitas Liverpool, Universitas Indiana, dan Universitas Maryland.
resistensi rifamycin pada orang yang terinfeksi HIV yang tidak menerima
antiretroviral dibandingkan dengan pasien yang terinfeksi HIV yang juga
menerima antiretroviral atau pasien yang tidak terinfeksi HIV [62].
Sebagian berdasarkan tinjauan sistematis yang dilakukan untuk
mendapatkan bukti yang mendukung pedoman ini, pendapat ahli kami
adalah bahwa pengobatan TB terkait HIV diberikan setiap hari baik
dalam fase intensif maupun lanjutan untuk menghindari penyakit
berulang dan munculnya resistensi rifamycin (lihat “ Rejimen Perawatan
yang Direkomendasikan” dalam versi teks lengkap dari pedoman).
Kematian di antara pasien dengan HIV dan tuberkulosis tinggi,
terutama karena komplikasi imunosupresi dan terjadinya penyakit
oportunistik terkait HIV lainnya. Profilaksis kotrimoksazol (trimetoprim-
sulfametoksazol) telah terbukti mengurangi morbiditas dan mortalitas
pada pasien terinfeksi HIV dengan tuberkulosis yang baru didiagnosis.63
–65].Sedangkan kotrimoksazol direkomendasikan oleh WHO untuk
semua orang yang terinfeksi HIV dengan penyakit tuberkulosis aktif
terlepas dari jumlah CD4 [66], di negara-negara berpenghasilan tinggi,
kotrimoksazol terutama digunakan pada pasien terinfeksi HIV dengan
jumlah CD4 <200 sel/µL [67]. Penggunaan ART selama pengobatan
tuberkulosis pada orang dengan infeksi HIV juga mengurangi angka
kematian secara signifikan dan mengurangi risiko berkembangnya
kondisi terkait AIDS. Kami melakukan tinjauan sistematis dan meta-
analisis untuk membahas inisiasi ART bersamaan dengan pengobatan
tuberkulosis. Atas dasar kepastian yang tinggi dalam bukti bahwa
manfaatnya lebih besar daripada kerugiannya, kami merekomendasikan
agar pasien dengan TB dan infeksi HIV menerima ART selama
pengobatan antituberkulosis. ART idealnya harus dimulai dalam 2
minggu untuk pasien dengan jumlah CD4 <50 dan 8-12 minggu untuk
mereka dengan jumlah CD4≥50 sel/µL (lihat PICO Pertanyaan 6 dan
Tambahan Lampiran B, Profil Bukti 13). Pengecualian adalah pasien
terinfeksi HIV dengan meningitis tuberkulosis, di mana ART tidak dimulai
dalam 8 minggu pertama terapi antituberkulosis (lihat pedoman versi
teks lengkap). Pemberian antiretroviral dan rifamycin secara bersamaan
merupakan tantangan terapeutik utama, dan rincian tambahan tentang
pemberian bersama obat-obatan ini, termasuk penggunaan RFB,
tersedia dalam versi teks lengkap dari pedoman ini.
Pedoman Praktik Klinis ATS/CDC/IDSA untuk TB Rentan Obat • CID 2016:63 (1 Oktober) • e157
Komentar
TDM direkomendasikan; mungkin memerlukan peningkatan dosis atau perubahan ke alternatif
obat psikotropika.
Pantau secara klinis; mungkin memerlukan peningkatan dosis atau penggunaan alternatif
obat psikotropika.
Pantau secara klinis; mungkin memerlukan peningkatan dosis atau penggunaan alternatif
obat psikotropika.
PICO Pertanyaan 6: Apakah memulai ART selama pengobatan TB
dibandingkan dengan pada akhir pengobatan TB meningkatkan
hasil di antara pasien TB koinfeksi dengan HIV?
Rekomendasi 6: Kami merekomendasikan untuk memulai ART selama
pengobatan tuberkulosis. ART idealnya harus dimulai dalam 2 minggu
pertama pengobatan TB untuk pasien dengan jumlah CD4 <50 dan 8-12
minggu sejak pengobatan TB untuk pasien dengan jumlah CD4≥50 sel/
µL (rekomendasi kuat; kepastian yang tinggi dalam bukti).Catatan:
pengecualian adalah pasien dengan infeksi HIV dan meningitis
tuberkulosis (lihat Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome).
Pasien dengan infeksi HIV dan tuberkulosis berada pada
peningkatan risiko mengembangkan gejala, tanda, atau manifestasi
klinis tuberkulosis yang memburuk secara paradoks setelah
memulai pengobatan antituberkulosis dan antiretroviral. Reaksi-
reaksi ini mungkin berkembang sebagai konsekuensi dari
pemulihan respons imun yang dibawa oleh ART, dan disebut
sebagai sindrom pemulihan imun (IRIS). Tuberkulosis IRIS telah
dicatat lebih umum pada peserta dengan inisiasi ART lebih awal dan
CD4+ jumlah sel <50 sel/µL [68]. Tanda-tanda IRIS mungkin
termasuk demam tinggi, memburuknya gejala pernapasan,
peningkatan ukuran dan peradangan kelenjar getah bening yang
terlibat, limfadenopati baru, perluasan lesi sistem saraf pusat,
memburuknya infiltrasi parenkim paru, efusi pleura baru atau
meningkat, dan pengembangan intra-abdominal atau abses
retroperitoneal [69]. Temuan tersebut dikaitkan dengan IRIS hanya
setelah menyingkirkan kemungkinan penyebab lain, terutama
kegagalan pengobatan tuberkulosis dari tuberkulosis yang resistan
terhadap obat atau penyakit oportunistik lainnya, seperti limfoma
atau infeksi non-Hodgkin.
Penatalaksanaan IRIS bersifat simtomatik. Berdasarkan pendapat ahli,
untuk sebagian besar pasien dengan IRIS ringan, tuberkulosis dan terapi
antiretroviral dapat dilanjutkan dengan penambahan agen antiinflamasi
seperti ibuprofen. Untuk pasien dengan efusi pleura atau abses yang
memburuk, drainase mungkin diperlukan. Untuk kasus IRIS yang lebih
parah, pengobatan dengan kortikosteroid efektif. Dalam uji coba
prednison terkontrol plasebo untuk pasien dengan IRIS sedang,
prednison 1,25 mg/kg/hari secara signifikan mengurangi kebutuhan
rawat inap atau pembedahan.
Prosedur [70]. Untuk pasien yang mengalami IRIS, prednison dapat
diberikan dengan dosis 1,25 mg/kg/hari (50-80 mg/hari) selama 2-4
minggu, dengan pengurangan selama periode 6-12 minggu atau lebih.
Perikarditis tuberkulosis
Berdasarkan penelitian kecil yang telah menunjukkan manfaat
mortalitas dan morbiditas [71–73], kortikosteroid sebelumnya telah
direkomendasikan secara universal dalam kombinasi dengan rejimen
standar 6 bulan (Tabel ). 2) untuk mengobati perikarditis tuberkulosis;
namun, uji klinis acak terkontrol plasebo baru-baru ini dengan 1400
peserta tidak menemukan perbedaan dalam kombinasi titik akhir primer
uji coba, yang mencakup kematian, tamponade jantung, atau perikarditis
konstriktif, antara pasien yang diobati dengan kortikosteroid tambahan
vs plasebo [74]. Sebuah analisis subkelompok, bagaimanapun,
menunjukkan manfaat dalam mencegah perikarditis konstriktif.
Demikian pula, tinjauan sistematis yang dilakukan untuk mendapatkan
bukti yang mendukung pedoman ini tidak menemukan manfaat yang
signifikan secara statistik dalam hal kematian atau perikarditis konstriktif
dari penggunaan kortikosteroid [71–75]. Oleh karena itu, kami
menyarankan bahwa kortikosteroid tambahan tidak boleh digunakan
secara rutin dalam pengobatan pasien dengan tuberkulosis perikardial
(lihat PICO Pertanyaan 7 dan Tambahan Lampiran B, Profil Bukti 14).
Namun, penggunaan kortikosteroid selektif pada pasien yang berisiko
tinggi untuk komplikasi inflamasi mungkin tepat. Pasien tersebut
mungkin termasuk mereka dengan efusi perikardial yang besar, mereka
yang memiliki sel inflamasi tingkat tinggi atau penanda dalam cairan
perikardial, atau mereka dengan tanda-tanda awal penyempitan.76].
PICO Pertanyaan 7: Apakah penggunaan kortikosteroid ajuvan pada
perikarditis tuberkulosis memberikan manfaat mortalitas dan morbiditas?
Rekomendasi 7: Kami menyarankan terapi kortikosteroid tambahan awal tidak
digunakan secara rutin pada pasien dengan perikarditis tuberkulosis
(rekomendasi bersyarat; kepastian sangat rendah dalam bukti).
Meningitis tuberkulosis
Kemoterapi untuk meningitis tuberkulosis dimulai dengan INH,
RIF, PZA, dan EMB dalam fase awal 2 bulan. Setelah 2 bulan
terapi 4 obat, untuk meningitis yang diketahui atau diduga
disebabkan oleh strain yang rentan, PZA dan EMB dapat
dihentikan, dan INH dan RIF dilanjutkan selama 7-10 bulan
tambahan, meskipun durasi optimal kemoterapi tidak
ditentukan. . Berdasarkan pendapat ahli, pungsi lumbal
berulang harus dipertimbangkan untuk memantau perubahan
jumlah sel cairan serebrospinal, glukosa, dan protein, terutama
di awal perjalanan terapi. Pada anak-anak dengan meningitis
tuberkulosis, American Academy of Pediatrics (AAP) mendaftar
rejimen 4 obat awal yang terdiri dari INH, RIF, PZA, dan
ethionamide, jika mungkin, atau aminoglikosida, diikuti oleh
7-10 bulan INH dan RIF sebagai rejimen yang disukai [77]. Tidak
ada data dari uji coba terkontrol untuk memandu pemilihan
EMB vs injeksi atau ethionamide sebagai obat keempat untuk
meningitis tuberkulosis [78]. Sebagian besar masyarakat dan
ahli merekomendasikan penggunaan suntikan atau EMB. Untuk
orang dewasa, berdasarkan pendapat ahli, pedoman kami
e158 • CID 2016:63 (1 Oktober) • Nahid dkk
komite lebih suka menggunakan EMB sebagai obat keempat dalam
rejimen untuk meningitis tuberkulosis.
Peran terapi kortikosteroid tambahan dalam pengobatan
meningitis tuberkulosis telah dilaporkan oleh banyak penelitian.79–
91], dan tinjauan sistematis terbaru kami menemukan manfaat
kematian dari penggunaan kortikosteroid ajuvan. Oleh karena itu,
kami merekomendasikan terapi tambahan kortikosteroid dengan
deksametason atau prednisolon yang diturunkan selama 6-8
minggu untuk pasien dengan meningitis tuberkulosis (lihat PICO
Pertanyaan 8 danTambahan Lampiran B, Profil Bukti 15).
PICO Pertanyaan 8: Apakah penggunaan kortikosteroid ajuvan pada
meningitis tuberkulosis memberikan manfaat mortalitas dan morbiditas?
Rekomendasi 8: Kami merekomendasikan terapi kortikosteroid tambahan
awal dengan deksametason atau prednisolon yang diturunkan selama 6-8
minggu untuk pasien dengan meningitis tuberkulosis (rekomendasi kuat;
kepastian moderat dalam bukti).
Kultur-Negatif Paru Tuberkulosis pada Orang Dewasa
Kegagalan untuk mengisolasi M.tuberkulosis dari spesimen dahak
yang dikumpulkan dengan tepat pada orang yang, karena temuan
klinis atau radiografi, diduga menderita tuberkulosis paru tidak
menyingkirkan diagnosis tuberkulosis aktif. Beberapa penyebab
kegagalan untuk mengisolasi organisme termasuk populasi basil
yang rendah, spesimen sputum yang tidak memadai, variasi
temporal dalam jumlah basil yang dikeluarkan, pertumbuhan
berlebih dari kultur dengan mikroorganisme lain, dan kesalahan
dalam pemrosesan spesimen.92]. Diagnosis alternatif harus
dipertimbangkan dan studi diagnostik yang tepat dilakukan pada
pasien yang tampaknya memiliki TB kultur negatif. Minimal, pasien
yang diduga menderita TB paru memiliki 2 spesimen dahak
(menggunakan induksi dahak dengan salin hipertonik jika perlu)
untuk apusan BTA dan biakan mikobakteri atau untuk uji molekuler
cepat untukM.tuberkulosis sebagai bagian dari evaluasi diagnostik.
Prosedur diagnostik lainnya, seperti bronkoskopi dengan bilasan
bronkoalveolar dan biopsi, dipertimbangkan sebelum membuat
diagnosis dugaan tuberkulosis negatif kultur.
Pasien yang berdasarkan evaluasi klinis dan radiografik yang
hati-hati, diduga menderita tuberkulosis paru harus mendapat
pengobatan yang dimulai dengan INH, RIF, PZA, dan EMB bahkan
ketika apusan dahak awal negatif. JikaM.tuberkulosis diisolasi dalam
kultur atau tes molekuler cepat positif, pengobatan untuk penyakit
aktif dilanjutkan untuk kursus standar 6 bulan penuh (Tabel 2), jika
sesuai berdasarkan hasil uji kepekaan obat. Pasien yang memiliki
biakan negatif tetapi masih diduga menderita tuberkulosis paru
harus menjalani tindak lanjut klinis dan radiografik yang
menyeluruh setelah 2-3 bulan terapi.93]. Jika ada perbaikan klinis
atau radiografi dan tidak ada etiologi lain yang teridentifikasi,
pengobatan harus dilanjutkan.
Rejimen pengobatan yang optimal dan durasi untuk TB BTA negatif,
kultur negatif belum ditetapkan secara meyakinkan. Kami melakukan
tinjauan sistematis yang mengevaluasi rejimen pengobatan dengan
durasi yang bervariasi pada pasien dewasa dengan
kultur-negatif, TB paucibacillary, dan kami menyarankan bahwa
rejimen pengobatan 4 bulan cukup untuk TB paru BTA negatif,
kultur-negatif (lihat Pertanyaan PICO 9 dan Tambahan
Lampiran B, Profil Bukti 16). Secara operasional, pengobatan
dimulai dengan fase intensif INH, RIF, PZA, dan EMB setiap hari
dan dilanjutkan bahkan ketika studi bakteriologis awal negatif.
Jika semua kultur pada sampel yang memadai negatif
(mendefinisikan tuberkulosis kultur-negatif) dan ada respons
klinis atau radiografis setelah 2 bulan terapi fase intensif, fase
lanjutan dengan INH dan RIF dapat dipersingkat menjadi 2
bulan. Atau, jika ada kekhawatiran tentang kecukupan
pemeriksaan atau keakuratan evaluasi mikrobiologis, rejimen
standar 6 bulan tetap lebih disukai (lihat Tabel2 dan
“Tuberkulosis Paru Budaya-Negatif” dalam versi teks lengkap
pedoman) [14, 15].
PICO Pertanyaan 9: Apakah durasi pengobatan yang lebih pendek memiliki
hasil yang serupa dibandingkan dengan durasi pengobatan standar 6 bulan
di antara pasien tidak terinfeksi HIV dengan tuberkulosis paucibacillary (yaitu,
BTA negatif, kultur negatif)?
Rekomendasi 9: Kami menyarankan bahwa rejimen pengobatan 4 bulan
cukup untuk pengobatan pasien dewasa tidak terinfeksi HIV dengan TB
paru BTA-negatif dan kultur negatif (rekomendasi bersyarat; kepastian
yang sangat rendah dalam bukti).
KESIMPULAN
Pengobatan tuberkulosis difokuskan pada
penyembuhan pasien secara individu dan
meminimalkan penularan penyakit M.tuberkulosis bagi
orang lain, dengan demikian, keberhasilan pengobatan
tuberkulosis memiliki manfaat baik bagi pasien secara
individu maupun masyarakat di mana pasien tinggal.
Regimen 4 obat INH, RIF, PZA, dan EMB tetap menjadi
pengobatan awal yang disukai untuk TB paru yang
rentan terhadap obat. Pengobatan dimulai segera
bahkan sebelum pemeriksaan mikroskopis BTA, tes
molekuler, dan hasil kultur mikobakteri diketahui pada
pasien dengan kemungkinan tinggi menderita
tuberkulosis atau mereka yang sakit parah dengan
kelainan yang dicurigai tuberkulosis. Inisiasi pengobatan
tidak boleh ditunda karena BTA negatif untuk pasien
yang dicurigai tuberkulosis dan yang memiliki kondisi
yang mengancam jiwa. Ada variasi dari rejimen pilihan
yang sesuai dalam situasi kesehatan masyarakat
tertentu atau dalam situasi klinis khusus.
Pedoman Praktik Klinis ATS/CDC/IDSA untuk TB Rentan Obat • CID 2016:63 (1 Oktober) • e159
LATAR BELAKANG
ATS, CDC, dan IDSA telah bersama-sama mengembangkan pedoman ini
untuk pengobatan tuberkulosis yang rentan terhadap obat. Dokumen ini
memberikan panduan tentang manajemen klinis dan kesehatan
masyarakat tuberkulosis di negara-negara dengan insiden rendah.
Dokumen saat ini berbeda dari pendahulunya, diterbitkan pada
tahun 2003 [94], di 3 bidang penting. Pertama, proses dimana
rekomendasi dikembangkan secara substansial dimodifikasi. Untuk
pertama kalinya, Komite Penulisan Pedoman mendasarkan
rekomendasinya pada kepastian bukti (juga dikenal sebagai kualitas
bukti) yang dinilai menurut metodologi GRADE (lihatTambahan
Lampiran A: Metode), yang menggabungkan nilai dan biaya pasien
serta penilaian tentang pertukaran antara manfaat dan kerugian [1,
2]. Sebuah panel ahli yang dipilih dengan cermat, disaring untuk
konflik kepentingan, termasuk spesialis dalam kedokteran paru,
penyakit menular, farmakokinetik, pediatri, perawatan primer,
kesehatan masyarakat, dan metodologi tinjauan sistematis
dikumpulkan untuk menilai bukti yang mendukung setiap
rekomendasi. Metode GRADE digunakan untuk menilai kepastian
bukti dan menilai kekuatan rekomendasi. Kedua, ERS telah menjadi
pendukung pernyataan tersebut, bersama dengan NTCA AS.
Perwakilan dari AAP, Canadian Thoracic Society, International Union
Against Tuberculosis and Lung Disease, dan WHO juga
berpartisipasi dalam pengembangan pedoman ini. Bersama-sama,
anggota komite ini bertugas untuk memberikan masukan yang
lebih luas, dengan demikian memperluas penerapan panduan di
luar Amerika Utara untuk memasukkan Eropa dan pengaturan
insiden rendah lainnya. Terakhir, pedoman praktik untuk
pengobatan tuberkulosis yang resistan terhadap obat (termasuk
monoresistensi INH) tidak lagi disertakan dalam pernyataan ini dan
sekarang tercakup dalam pedoman praktik terpisah yang sedang
dikembangkan oleh ATS, CDC, ERS, dan IDSA.
Sementara perubahan signifikan telah dibuat, dokumen saat ini juga
mempertahankan banyak prinsip dasar perawatan tuberkulosis yang
dijelaskan dalam versi 2003. Seperti sebelumnya, aspek mendasar dari
perawatan tuberkulosis, terlepas dari pengobatan yang dipilih, adalah
memastikan kepatuhan pasien terhadap rejimen obat dan penyelesaian
terapi yang berhasil. Tanggung jawab untuk keberhasilan pengobatan
tuberkulosis ditempatkan terutama pada penyedia atau program yang
memulai terapi daripada pada pasien. Telah diketahui dengan baik
bahwa pengobatan tuberkulosis yang tepat dengan cepat membuat
pasien tidak menularkan, mencegah resistensi obat, meminimalkan
risiko kecacatan atau kematian akibat tuberkulosis, dan hampir
menghilangkan kemungkinan kekambuhan.95]. Tanggung jawab
penyedia adalah konsep sentral dalam merawat pasien dengan
tuberkulosis, tidak peduli apa sumber perawatan mereka.
Rekomendasi dalam pernyataan ini tidak berlaku dalam semua
keadaan epidemiologis atau di semua tingkat sumber daya yang
tersedia untuk program pengendalian tuberkulosis di seluruh
dunia. Harus ditekankan bahwa pedoman ini dimaksudkan untuk
area di mana kultur mikobakteri, molekuler dan
tes kerentanan obat fenotipik, dan fasilitas radiografi tersedia
secara rutin — biasanya insiden rendah (<100 kasus tuberkulosis
per juta penduduk), negara dengan sumber daya yang baik, di
mana dalam beberapa pengaturan epidemiologi tuberkulosis
berada pada atau mendekati tingkat praeliminasi (<10 kasus). per
juta) [96, 97]. WHO telah mengembangkan pedoman praktik
tuberkulosis (saat ini sedang direvisi) khusus untuk daerah dengan
insiden tinggi dan terbatas sumber daya di dunia [98].
TUJUAN TERAPI ANTITUBERKULOSIS
Pengobatan tuberkulosis difokuskan pada penyembuhan pasien
secara individu dan meminimalkan penularan penyakit
Mycobacterium tuberculosis kepada orang lain; keberhasilan
pengobatan tuberkulosis memiliki manfaat baik bagi pasien
individu maupun masyarakat di mana pasien tinggal.
Tujuan terapi tuberkulosis adalah:
1. Untuk mengurangi populasi basil dengan cepat sehingga
mengurangi keparahan penyakit, mencegah kematian dan
menghentikan penularan M.tuberkulosis;
2. Membasmi basil yang menetap agar tercapai kesembuhan yang
tahan lama (mencegah kekambuhan) setelah selesai terapi; dan
3. Untuk mencegah terjadinya resistensi obat selama terapi.
Enam puluh lima tahun penyelidikan, termasuk banyak uji klinis, telah
secara konsisten mendukung persyaratan pengobatan dengan beberapa
obat untuk mencapai tujuan ini, meminimalkan toksisitas obat, dan
memaksimalkan kemungkinan penyelesaian pengobatan [3, 4]. Agen
yang paling efektif untuk membatasi multiplikasi cepat basil tuberkulosis
adalah INH dan fluoroquinolones. Basil yang bertahan tampaknya
membatasi aktivitas metabolisme mereka; obat yang diketahui efektif
melawan persisten seperti itu termasuk rifamycin dan PZA, yang terakhir
dengan aktivitas yang diyakini terbatas pada lingkungan mikro khusus
dengan keasaman yang relatif meningkat [99].
Tujuan 1: Pembunuhan cepat basil yang berkembang biak ("efek
bakterisida"): Pengurangan cepat dalam jumlah basil yang bereplikasi
mengurangi risiko kematian [100, 101], dan tampaknya mengurangi infeksi,
tetapi bahkan terapi optimal rata-rata membutuhkan 4-5 minggu untuk
membuat kultur sputum menjadi negatif [102–105]. Studi aktivitas bakterisida
dini (EBA) mengukur tingkat penurunan jumlah basil dalam dahak selama 1-2
minggu awal pengobatan; Studi EBA telah digunakan dalam evaluasi awal
hampir setiap obat tuberkulosis baru sejak tahun 1980 [106,107].Namun,
hubungan EBA obat atau rejimen dengan kemampuannya untuk mencapai
penyembuhan yang tahan lama masih belum pasti [108].Misalnya, INH
memiliki EBA yang luar biasa tetapi hanya bekerja lambat pada basil yang
bertahan; RIF pada dosis yang saat ini digunakan (10 mg/kg) memiliki EBA
sedang tetapi aktivitas poten terhadap persisten; danPZAhmemiliki EBA yang
hampir tidak dapat diukur, tetapi bertindak ampuh untuk membantu
mencapai penyembuhan yang tahan lama [99, 109].
Tujuan 2: Pencapaian penyembuhan bebas kekambuhan ("efek sterilisasi"):
Demonstrasi penyembuhan bebas kekambuhan memerlukan uji klinis yang
panjang. Di antara beberapa obat yang efektif dalam mencegah kekambuhan,
yang paling menonjol adalah rifamycin. Cepat dan
e160 • CID 2016:63 (1 Oktober) • Nahid dkk
pengukuran yang dapat diandalkan dari efek sterilisasi agen
antituberkulosis tetap sulit dipahami. Model in vitro tidak
sepenuhnya prediktif [110, 111]. Model hewan yang paling umum
digunakan adalah model murine, yang secara andal mereproduksi
hasil kemoterapi jangka pendek standar [112]; Namun, model
murine telah dikritik karena tikus tidak mengembangkan rongga
dan nekrosis kaseosa, ciri patologis tuberkulosis manusia [113].
Model hewan lain telah diusulkan, tetapi tidak ada yang
sepenuhnya meniru respons manusia terhadapM.tuberkulosis [114
]. Bukti terbaru menunjukkan bahwa basil ekstraseluler dalam
bahan nekrotik dalam rongga mungkin menjadi tantangan utama
untuk pencegahan kekambuhan setelah terapi. Studi menggunakan
alat analitik sensitif seperti positron emission tomography-
computed tomography scanning dan matrix-assisted laser
desorption/ionization mass spectrometry imaging pada hewan
percobaan dan pada pasien yang menjalani reseksi paru telah
memberikan bukti perbedaan yang nyata dalam kemampuan obat-
obatan utama (RIF, PZA, levofloxacin, moxifloxacin) untuk
menembus ke dalam jaringan paru, ke dalam granuloma seluler,
dan ke bahan kaseosa dalam rongga [115–119]. Namun, situs
patologis dari mana kekambuhan muncul masih belum jelas.
Tujuan 3: Perlindungan terhadap resistensi obat (melalui penggunaan
terapi multidrug): Biologi dasar yang mendasari terjadinya resistensi
obat dipahami dengan baik, meskipun rincian yang melibatkan beberapa
agen individu masih belum pasti. Sebagai aturan, mutasi genetik yang
memberikan resistensi substansial terhadap agen antituberkulosis
individu terjadi pada tingkat rendah yang konstan. Sebagai contoh,
rifamycin bertindak terutama dengan menghambat aksi RNA polimerase
bakteri dalam translasi DNA menjadi RNA, dengan mengikat dan
menghalangi akses ke subunit RNA polimerase bakteri. Mutasi dalam
pengkodean segmen genomik yang relatif terbatas (81 pasangan basa
[bp]) untuk subunit ini menyebabkan obstruksi pengikatan rifamycin ke
subunit polimerase (rpoB); lebih dari setengah lusin substitusi asam
amino yang memberikan resistensi RIF telah dijelaskan dengan baik.
Dalam kasus PZA, resistensi paling sering diberikan oleh mutasi pada
pncA gen, yang mengkode untuk amidase yang diperlukan untuk
mengubah PZA, suatu prodrug, menjadi bentuk aktifnya, asam
pirazinoat. ItupncA mutasi terjadi di seluruh gen 350-bp, tanpa
preferensi penting untuk mutasi spesifik yang belum dijelaskan. INH
juga merupakan prodrug yang membutuhkan aktivasi oleh enzim
katalase-peroksidase bakteri (dikodekan olehkatG), kopling dengan
NADH, dan mengikat reduktase protein pembawa asil (dikodekan oleh
inha); proses tersebut menghambat sintesis asam mikolat yang
dibutuhkan untuk dinding sel mikobakteri. Resistensi terhadap INH
muncul melalui berbagai mekanisme, termasuk hilangnyakatG-aktivitas
katalase peroksidase yang dikodekan, dan ekspresi berlebih atau
perubahan inha- dikodekan reduktase [120].
Frekuensi mutasi yang menimbulkan resistensi terhadap agen
tertentu diperkirakan sekitar 40 tahun yang lalu; proporsi tertinggi
mutan resisten yang diharapkan pada populasi bakteri yang tidak
dipilih adalah 3,5 × 106 untuk INH dan 3,1 × 108 untuk RIF [4, 121].
Karena mutasi ini umumnya terjadi secara independen, kemungkinan
mutasi resistensi simultan untuk INH dan RIF berada di kisaran 11 × 1014.
Jadi, pada pasien dengan beban basiler yang sangat tinggi,
kemungkinan terjadinya mutasi yang menyebabkan resistensi terhadap
satu obat, terhadap 2 obat mungkin terjadi, tetapi terhadap 3 obat
sangat kecil kemungkinannya.10]. Akuisisi resistensi obat mungkin
terjadi lebih mudah jika ada penggunaan obat yang tidak teratur atau
sporadis, penyerapan obat yang tidak memadai, dosis obat yang tidak
memadai, atau penggunaan pengobatan obat tunggal yang tidak tepat
(baik karena kesalahan, atau karena tuberkulosis belum dikenali atau
dipertimbangkan). Jika resistensi terhadap obat tertentu terjadi, maka
klon resisten akan memiliki keuntungan relatif terhadap strain rentan
ketika dihadapkan dengan obat itu, dan tidak akan memiliki keuntungan
(atau mungkin kerugian sederhana, jika mutasi memberikan beberapa
"biaya" biologis jika obat tidak digunakan. Dalam situasi rejimen 3 obat
standar (INH, RIF, PZA), 3 kemungkinan harus ada agar resistensi
terhadap RIF muncul: (1) beberapa basil mutan yang resisten terhadap
RIF harus ada atau muncul; (2) basil harus diekspos ke RIF untuk
mendukung multiplikasi bakteri resisten; dan (3) INH dan PZA tidak
boleh ada dalam konsentrasi yang cukup untuk mengimbangi
keuntungan kelangsungan hidup yang dinikmati oleh klon tahan RIF; ini
bisa terjadi karena mereka tidak digunakan sama sekali (yaitu, terapi
obat tunggal), atau karena beberapa kombinasi keadaan mempengaruhi
obat lain (misalnya, kompartemen non-asam terlibat sehingga
merugikan PZA, dan INH terjadi dengan cepat dimetabolisme [jadi-
disebut asetilasi cepat karena polimorfisme genetik yang mempengaruhi
N-asetil transferase], sehingga INH tidak ada dalam konsentrasi yang
memadai) [59].
Berbagai Faktor Mempengaruhi Hasil Pengobatan Tuberkulosis
Beberapa faktor yang saling terkait telah dikaitkan dengan
hasil terapi tuberkulosis. Ini termasuk:
• Faktor pasien, seperti usia, kondisi komorbiditas,
kompetensi imunologi, status gizi, penyalahgunaan alkohol;
• Fitur radiografi, seperti luasnya penyakit, keberadaan dan
ukuran rongga;
• Faktor mikrobiologis, seperti jumlah koloni awal, kultur
positif pada 2 atau 3 bulan;
• Faktor genetik, termasuk fitur genetik individu dari
penyerapan dan metabolisme obat, kerentanan individu
terhadap toksisitas, karakteristik imunologis;
• Faktor program, termasuk intervensi dukungan kepatuhan
(peningkat, enabler, pemantauan, pengawasan/DOT), frekuensi
pemberian dosis;
• Faktor farmakokinetik, seperti absorpsi, metabolisme,
pengikatan protein, klirens obat, jumlah total obat yang
diberikan;
• Faktor basiler, seperti toleransi obat, kerentanan strain
terhadap obat dalam rejimen; dan
• Faktor rejimen, seperti jumlah obat aktif, potensi bakterisida
dan sterilisasi, sinergi atau antagonisme, dan durasi terapi dalam
kaitannya dengan obat yang digunakan.
Pedoman Praktik Klinis ATS/CDC/IDSA untuk TB Rentan Obat • CID 2016:63 (1 Oktober) • e161
Keberhasilan terapi tergantung pada banyak elemen yang beragam, hanya
beberapa di antaranya yang saat ini dapat diprediksi, diidentifikasi, atau dimodifikasi.
Sejumlah penelitian telah menemukan peningkatan risiko kekambuhan di antara
pasien dengan tanda-tanda penyakit yang lebih luas (yaitu, kavitasi atau penyakit
yang lebih luas pada radiografi dada) [5–9], dan/atau respons yang lebih lambat
terhadap pengobatan (yaitu, status kultur pada 2 atau 3 bulan) [4, 6, 10, 11].
Pemahaman yang lebih baik tentang jalur kausal di mana elemen-elemen ini
memberikan efeknya, dan kemampuan yang lebih besar untuk mengidentifikasi dan
mengukur masing-masing, harus mengarah pada peningkatan keberhasilan terapi,
dan akan menginformasikan upaya untuk mengembangkan rejimen pengobatan
yang lebih pendek, kurang toksik, dan ditoleransi dengan lebih baik di masa depan [
122].
ORGANISASI DAN PENGAWASAN PENGOBATAN
PICO Pertanyaan 1: Apakah menambahkan intervensi manajemen kasus ke
terapi kuratif meningkatkan hasil dibandingkan dengan terapi kuratif saja di
antara pasien dengan tuberkulosis?
(Manajemen kasus didefinisikan sebagai pendidikan/konseling pasien,
kunjungan lapangan/rumah, integrasi/koordinasi perawatan dengan spesialis
dan rumah medis, pengingat pasien, insentif/pemampu).
Rekomendasi 1: Kami menyarankan untuk menggunakan intervensi
manajemen kasus selama pengobatan pasien dengan tuberkulosis
(rekomendasi bersyarat; kepastian rendah dalam bukti).
PICO Pertanyaan 2: Apakah self-administered therapy (SAT) memiliki hasil yang
serupa dibandingkan dengan terapi yang diamati secara langsung (DOT) pada
pasien dengan berbagai bentuk tuberkulosis?
Rekomendasi 2: Kami menyarankan menggunakan DOT daripada SAT
untuk pengobatan rutin pasien dengan semua bentuk tuberkulosis
(rekomendasi bersyarat; kepastian rendah dalam bukti).
Peran Dinas Kesehatan
Karena implikasi kesehatan masyarakat dari diagnosis yang cepat dan
pengobatan tuberkulosis yang efektif, sebagian besar negara dengan
insiden rendah menunjuk lembaga kesehatan masyarakat pemerintah
sebagai otoritas hukum untuk mengendalikan tuberkulosis [12, 13].
Untuk melaksanakan tugas ini secara efektif, badan kesehatan
masyarakat melakukan surveilans epidemiologi tuberkulosis yang
berkelanjutan, memastikan akses ke layanan laboratorium mikrobiologis
yang terjamin kualitasnya, menjaga pasokan obat antituberkulosis yang
tidak terputus, dan memantau dan melaporkan hasil pengobatan [13].
Badan kesehatan masyarakat mungkin juga memiliki wewenang untuk
menerapkan tindakan hukum dalam situasi ketidakpatuhan sebagai
upaya terakhir di mana intervensi lain telah dilakukan tanpa efek. Di
beberapa yurisdiksi, layanan diagnostik dan pengobatan disediakan
langsung oleh lembaga kesehatan masyarakat, sedangkan di wilayah
lain, layanan ini disediakan oleh sektor swasta atau oleh kombinasi
penyedia publik dan swasta.
Perawatan Berpusat pada Pasien dan Manajemen Kasus
Perawatan yang berpusat pada pasien menghormati hak individu untuk
berpartisipasi secara aktif sebagai mitra informasi dalam keputusan dan kegiatan
yang berkaitan dengan diagnosis dan pengobatan tuberkulosis [123, 124]. Institute
of Medicine mendefinisikan perawatan yang berpusat pada pasien sebagai
“memberikan perawatan yang menghormati dan responsif terhadap preferensi,
kebutuhan, dan nilai-nilai individu pasien, dan memastikan bahwa nilai-nilai pasien
memandu semua keputusan klinis” [125]. Mengingat bahwa pengobatan
tuberkulosis memerlukan beberapa obat yang diberikan selama beberapa
bulan, sangat penting bagi pasien untuk terlibat dengan cara yang berarti
dalam membuat keputusan mengenai pengawasan pengobatan dan
perawatan secara keseluruhan. Standar internasional telah dikembangkan
yang juga mendukung penggunaan pendekatan yang berpusat pada pasien
untuk pengelolaan tuberkulosis [14–16].
Organisasi pengobatan tuberkulosis yang optimal seringkali memerlukan
koordinasi tidak hanya dari layanan perawatan klinis primer dan khusus,
tetapi juga organisasi dan lembaga berbasis masyarakat di sektor publik dan
swasta [14–16]. Kompleksitas yang melekat pada sistem pemberian layanan
kesehatan yang dikombinasikan dengan keragaman karakteristik pasien
paling baik ditangani dengan menyediakan manajemen kasus yang berpusat
pada pasien secara individual [13]. Di sebagian besar pengaturan, seorang
pasien ditugaskan seorang manajer kasus yang menilai kebutuhan dan
hambatan yang dapat mengganggu kepatuhan pengobatan [17].Dengan
masukan aktif dari pasien dan penyedia layanan kesehatan, manajer kasus,
bersama dengan pasien, mengembangkan rencana manajemen kasus
individual dengan intervensi untuk mengatasi kebutuhan dan hambatan yang
teridentifikasi [18–20]. Rencana tersebut ditinjau secara berkala dan direvisi
sesuai kebutuhan dengan pasien dan tim medis untuk mengevaluasi respons
klinis terhadap terapi, memantau potensi toksisitas obat, dan mengatasi
setiap tantangan yang diidentifikasi dengan kepatuhan. Spektrum intervensi
untuk mencapai kepatuhan dapat berkisar dari pemantauan rutin bulanan
hingga kurungan hukum [126, 127], dengan kurungan hanya digunakan
sebagai upaya terakhir. Intervensi kesehatan masyarakat yang paling tidak
membatasi yang efektif digunakan untuk mencapai kepatuhan.
Pertimbangan utama ketika mengembangkan rencana manajemen
kasus termasuk (1) meningkatkan “melek pengobatan” dengan mendidik
pasien tentang tuberkulosis dan pengobatannya, termasuk
kemungkinan efek samping [21, 22]; (2) membahas hasil pengobatan
yang diharapkan, khususnya kemampuan pasien untuk menyembuhkan
penyakitnya; (3) mengkaji metode supervisi dan menilai respon terapi;
dan (4) mendiskusikan tindakan infeksi dan pengendalian infeksi
menggunakan istilah yang sesuai dengan budaya, bahasa, usia, dan
tingkat membaca pasien [23]. Untuk pasien yang tidak bisa berbahasa
Inggris, penggunaan layanan juru bahasa medis lebih diutamakan
daripada menggunakan keluarga atau teman sebagai juru bahasa [24].
Informasi yang relevan harus diperkuat pada setiap kunjungan.
Komponen lain dari rencana manajemen kasus yang berpusat pada
pasien termasuk, tetapi tidak terbatas pada, pengaturan pengingat
pasien dan sistem untuk menindaklanjuti janji temu yang terlewat [23,
28, 29], penggunaan insentif dan enabler [25–27, 30, 31], kunjungan
lapangan dan rumah [32], integrasi dan koordinasi perawatan
tuberkulosis dengan perawatan primer dan khusus pasien, dan
intervensi hukum bila diindikasikan (Tabel 4). Secara keseluruhan,
kualitas bukti bervariasi dalam beberapa penelitian yang meneliti
dampak intervensi manajemen kasus pada hasil seperti keberhasilan
pengobatan; namun, studi ini menunjukkan bahwa untuk sebagian
besar, intervensi manajemen kasus yang berpusat pada pasien sangat
membantu dengan sedikit bukti kerusakan pada pasien [128] (melihat
e162 • CID 2016:63 (1 Oktober) • Nahid dkk
Tambahan Lampiran B, Profil Bukti 1-3). Untuk alasan ini, kami
menyarankan untuk menggunakan intervensi manajemen kasus
selama pengobatan pasien dengan tuberkulosis (Rekomendasi 1:
rekomendasi bersyarat; kepastian yang sangat rendah dalam bukti).
Pendekatan untuk Memastikan Kepatuhan dan Keberhasilan Pengobatan
Mengingat pentingnya kemoterapi, baik untuk pasien dan
masyarakat, pendekatan untuk memastikan kepatuhan terhadap
rejimen pengobatan adalah fokus utama dari rencana manajemen
secara keseluruhan. Untuk memaksimalkan penyelesaian terapi,
strategi manajemen harus memanfaatkan berbagai pendekatan. Di
antaranya, DOT, praktik mengamati pasien menelan obat
antituberkulosisnya, telah banyak digunakan dan perlu mendapat
penekanan khusus. Agar konsisten dengan prinsip perawatan yang
berpusat pada pasien, keputusan mengenai penggunaan DOT
harus dibuat bersama dengan pasien [14–16]. Misalnya, DOT dapat
disediakan di kantor, klinik, atau di “lapangan” (rumah pasien,
tempat kerja, sekolah, atau tempat lain yang disepakati bersama)
oleh personel yang terlatih [32]. DOT memungkinkan identifikasi
dini reaksi obat yang merugikan, perburukan klinis tuberkulosis,
dan ketidakpatuhan.33]. Selain itu, kontak yang sering dengan
pasien memungkinkan penyedia untuk memfasilitasi hubungan
dengan perawatan dan layanan medis lainnya.
Namun, implementasi DOT mungkin tidak mudah dilakukan ketika
sumber daya terbatas [129]. Dalam keadaan seperti itu, pasien yang
lebih mungkin menghadirkan risiko penularan kepada orang lain atau
lebih mungkin mengalami kesulitan dengan kepatuhan diprioritaskan
untuk DOT [17]. Selain itu, para ahli menyarankan bahwa DOT harus
digunakan dengan rejimen yang menggunakan pemberian obat
intermiten karena potensi konsekuensi serius dari dosis yang terlewat.
Perhatian yang cermat diperlukan untuk memastikan bahwa konsumsi
obat, pada kenyataannya, diamati, karena penggunaan DOT tidak
menjamin konsumsi semua dosis setiap obat [130]. Pasien mungkin
melewatkan janji temu, mungkin tidak benar-benar menelan tablet atau
kapsul, atau mungkin dengan sengaja memuntahkan obat. Akibatnya,
penggunaan DOT tidak mengurangi kebutuhan untuk pemantauan
tanda-tanda kegagalan pengobatan. DOT juga disarankan untuk semua
pasien yang tinggal di institusi seperti rumah sakit, panti jompo, klinik
pengganti opiat, atau fasilitas pemasyarakatan. Pada populasi khusus
seperti individu dengan kegagalan pengobatan, kekambuhan, atau
berisiko TB diseminata (misalnya, koinfeksi HIV), para ahli
merekomendasikan penggunaan SAT mengingat risiko yang terlibat
dalam mengembangkan resistensi obat (Tabel5). Dalam beberapa tahun
terakhir, DOT telah berkembang ke modalitas lain seperti video berbasis
web dan ponsel, yang telah diterima dengan baik oleh pasien dan staf
departemen kesehatan [131–133]. Perhatian khusus untuk menjaga
privasi pasien diperlukan ketika modalitas berbasis web dan nirkabel
digunakan untuk pemantauan.
Tinjauan sistematis studi yang dilakukan di negara-negara dengan
beban tuberkulosis tinggi, sedang, dan rendah belum menunjukkan
perbaikan dalam penyembuhan atau penyelesaian pengobatan di
pasien yang menerima pengobatan antituberkulosis mereka dengan
DOT dibandingkan dengan SAT [134–136]. Tinjauan sistematis yang
dilakukan untuk mendapatkan bukti yang mendukung pedoman praktik
ini juga tidak menemukan perbedaan yang signifikan antara SAT dan
DOT ketika menilai beberapa hasil yang menarik, termasuk kematian,
penyelesaian pengobatan, dan kekambuhan (lihatTambahan Lampiran
B, Profil Bukti 4). Namun, DOT secara signifikan dikaitkan dengan
peningkatan keberhasilan pengobatan (jumlah pasien yang sembuh dan
pasien yang menyelesaikan pengobatan) dan dengan peningkatan
konversi apusan dahak selama pengobatan, dibandingkan dengan SAT.
Karena DOT adalah intervensi kesehatan masyarakat multifaset yang
tidak sesuai dengan pendekatan uji klinis konvensional untuk menilai
manfaat, dan karena partisipasi dalam DOT dapat bermanfaat untuk
pengenalan awal reaksi obat yang merugikan dan penyimpangan
pengobatan, untuk memungkinkan penyedia menjalin hubungan baik
dengan pasien. dan untuk mengatasi komplikasi pengobatan dengan
cepat, DOT tetap menjadi standar praktik di sebagian besar program
tuberkulosis di Amerika Serikat [33–35] dan Eropa [15]. Studi berbasis
populasi (mewakili kualitas bukti yang rendah) telah menyarankan
bahwa pengobatan tuberkulosis dengan DOT dibandingkan dengan SAT
dikaitkan dengan penurunan perolehan dan transmisi resistensi obat.
M.tuberkulosis (Texas), peningkatan keberhasilan pengobatan pada
pasien terinfeksi HIV yang menerima rejimen yang mengandung RFB,
durasi penyelesaian pengobatan yang lebih pendek (New York City),
tingkat penyelesaian pengobatan yang lebih tinggi pada pasien penjara
yang beralih ke masyarakat (Chicago), dan penurunan angka kematian
dan mangkir (Brasil) [34, 137–140]. Akibatnya, kami menyarankan
menggunakan DOT daripada SAT untuk pengobatan rutin pasien untuk
semua bentuk tuberkulosis (Rekomendasi 2:rekomendasi bersyarat;
kepastian yang rendah dalam bukti).
Transfer Antar Yurisdiksi
Pasien yang dirawat karena tuberkulosis yang berpindah dari satu
yurisdiksi ke yurisdiksi lain sebelum menyelesaikan terapi lebih mungkin
untuk mangkir daripada pasien yang tidak pindah [141]. Di Amerika
Serikat, departemen kesehatan melacak pasien melalui rujukan antar
yurisdiksi, dan dapat menggunakan mekanisme pelacakan pasien
lainnya (misalnya, TBNet dihttp://www.migrantclinician.org/services/
network/tbnet.html) untuk pasien yang bepergian ke luar negeri) [142–
144].
Intervensi Hukum untuk Melindungi Kesehatan Masyarakat
Dalam keadaan ekstrim, pasien yang tidak patuh dapat dikenakan
intervensi hukum dalam bentuk pemeriksaan medis yang diperintahkan
pengadilan, DOT, penyelesaian terapi, atau penahanan perdata atau
pidana untuk penyelesaian pengobatan tuberkulosis ketika tindakan
yang kurang restriktif telah dicoba dan terbukti gagal [126, 127, 145].
Situasi-situasi ini melibatkan keadaan khusus seperti resistensi obat,
bukti kegagalan pengobatan atau kekambuhan, dan kekhawatiran yang
berkelanjutan untuk penularan di masyarakat, sehingga membenarkan
pembatasan sementara hak-hak individu.
Pedoman Praktik Klinis ATS/CDC/IDSA untuk TB Rentan Obat • CID 2016:63 (1 Oktober) • e163
untuk melindungi kesehatan dan keselamatan masyarakat. Undang-undang
kesehatan masyarakat ada di sebagian besar yurisdiksi yang memungkinkan
intervensi hukum ini, setidaknya untuk pasien yang tetap menular, tetapi
mereka harus dilakukan sebagai rencana upaya terakhir. Di Amerika Serikat,
departemen kesehatan memiliki otoritas tunggal untuk memulai tindakan
hukum, dan umumnya intervensi menghasilkan hasil yang baik dengan
tingkat penyelesaian pengobatan >95% [126, 127]. Di luar Amerika Serikat,
otoritas hukum untuk menegakkan kepatuhan tuberkulosis mungkin berasal
dari lembaga pemerintah lain di luar departemen kesehatan [146].
REGIMEN PENGOBATAN YANG DIREKOMENDASIKAN
PICO Pertanyaan 3: Apakah dosis intermiten pada fase intensif
memiliki hasil yang sama dibandingkan dengan dosis harian pada fase
intensif untuk pengobatan TB paru yang rentan terhadap obat?
Rekomendasi 3a: Kami merekomendasikan penggunaan dosis harian
daripada dosis intermiten dalam fase intensif terapi untuk
tuberkulosis paru yang rentan terhadap obat (rekomendasi kuat;
kepastian moderat dalam bukti).
Rekomendasi 3b: Penggunaan terapi tiga kali seminggu dalam fase intensif
(dengan atau tanpa awal 2 minggu terapi harian) dapat dipertimbangkan pada
pasien yang tidak terinfeksi HIV dan juga berisiko rendah kambuh (TB paru
yang disebabkan oleh obat-obatan). - organisme yang rentan, yang pada awal
pengobatan tidak memiliki kavitas dan/atau BTA negatif) (rekomendasi
bersyarat; kepastian yang rendah dalam bukti).
Rekomendasi 3c: Dalam situasi di mana terapi DOT harian atau tiga kali seminggu
sulit dicapai, penggunaan terapi dua kali seminggu setelah 2 minggu awal terapi
harian dapat dipertimbangkan untuk pasien yang tidak terinfeksi HIV dan juga
berisiko rendah kekambuhan (tuberkulosis paru yang disebabkan oleh organisme
yang peka terhadap obat, yang pada awal pengobatan tidak bersifat kavitas dan/
atau BTA negatif) (rekomendasi bersyarat; kepastian yang sangat rendah dalam
bukti).Catatan: Jika dosis terlewatkan dalam rejimen yang menggunakan dosis dua
kali seminggu maka terapi setara dengan sekali seminggu, yang lebih rendah (lihat
Pertanyaan PICO 4).
Pertanyaan PICO 4: Apakah pemberian dosis intermiten pada fase lanjutan
memiliki hasil yang serupa dibandingkan dengan dosis harian pada fase
lanjutan pada pasien dengan pasien tuberkulosis paru yang peka terhadap
obat?
Rekomendasi 4a: Kami merekomendasikan penggunaan dosis
harian atau tiga kali seminggu dalam fase lanjutan terapi untuk
tuberkulosis paru yang peka terhadap obat (rekomendasi kuat;
kepastian moderat dalam bukti).
Rekomendasi 4b: Jika terapi intermiten akan diberikan pada fase lanjutan,
maka kami menyarankan penggunaan terapi tiga kali seminggu daripada
terapi dua kali seminggu (rekomendasi bersyarat; kepastian yang rendah
dalam bukti).Rekomendasi ini memungkinkan kemungkinan beberapa dosis
terlewatkan; dengan terapi dua kali seminggu, jika dosis terlewatkan maka
terapi setara dengan sekali seminggu, yang lebih rendah. Rekomendasi 4c:
Kami merekomendasikan penggunaan terapi sekali seminggu dengan INH
900 mg dan rifapentine (RPT) 600 mg pada fase lanjutan (rekomendasi kuat;
kepastian yang tinggi dalam bukti).Dalam situasi yang tidak biasa di mana
DOT lebih dari sekali seminggu sulit dicapai, terapi fase lanjutan sekali
seminggu dengan INH 900 mg ditambah RPT 600 mg dapat dipertimbangkan
untuk digunakan hanya pada orang yang tidak terinfeksi HIV tanpa kavitasi
pada radiografi dada.
Memutuskan untuk Memulai Perawatan
Pengobatan empiris dengan rejimen 4 obat dimulai segera pada
pasien (anak-anak dan orang dewasa) dengan kemungkinan tinggi
menderita tuberkulosis atau mereka yang sakit parah dengan
kelainan yang dicurigai tuberkulosis, bahkan sebelum pemeriksaan
mikroskopis AFB, tes molekuler, dan hasil kultur mikobakteri
diketahui. . Inisiasi pengobatan tidak tertunda karena BTA negatif
untuk pasien yang dicurigai tuberkulosis dan yang memiliki:
kondisi yang mengancam jiwa. Keputusan untuk memulai kemoterapi
kombinasi untuk tuberkulosis didasarkan pada beberapa faktor
termasuk faktor klinis, radiografi, laboratorium, pasien, dan kesehatan
masyarakat (Gambar1). Penilaian klinis dan indeks kecurigaan juga
memainkan peran penting dalam memutuskan untuk memulai
pengobatan. Selain pemeriksaan mikroskopis dan kultur mikobakteri,
CDC merekomendasikan penggunaan uji molekuler cepat pada
setidaknya satu spesimen dari setiap pasien dengan tanda dan gejala
tuberkulosis paru yang sedang dipertimbangkan diagnosis
tuberkulosisnya tetapi belum ditegakkan, dan untuk siapa hasil tes akan
mengubah manajemen kasus atau kegiatan pengendalian tuberkulosis [
147]. Penggunaan tes molekuler langsung pada sampel klinis telah
terbukti mempersingkat waktu untuk diagnosis, dan beberapa tes
memiliki kemampuan tambahan untuk memberikan informasi tentang
kerentanan obat [147, 148].
Dengan adanya sindrom klinis yang sesuai dengan tuberkulosis,
BTA positif memberikan bukti inferensial yang kuat untuk diagnosis
tuberkulosis. Jika diagnosis dikonfirmasi dengan isolasi
M.tuberkulosis atau tes molekuler cepat positif, atau sangat
disimpulkan dari perbaikan klinis atau radiografi yang konsisten
dengan respons terhadap pengobatan tuberkulosis, rejimen
dilanjutkan untuk menyelesaikan rangkaian terapi standar. Pada
pasien dengan BTA positif, tetapi tes molekuler cepat negatif
(termasuk penilaian untuk inhibitor reaksi berantai polimerase,
dilaporkan terdapat pada 2% -5% dari spesimen pernapasan yang
diuji dengan tes amplifikasi asam nukleat.149, 150]), tidak mungkin
bahwa apusan positif disebabkan oleh
M.tuberkulosis, terutama ketika pengujian molekuler dari spesimen
BTA-positif kedua juga negatif [147]. Jika pengobatan empiris
dimulai, kultur seluruhnya negatif, dan tidak ada respon terhadap
pengobatan, namun interferon-γ release assay (IGRA) atau purified
protein derivative (PPD)-tuberculin skin test (TST) positif,
pertimbangan diberikan untuk pengobatan infeksi TB laten dengan
menggunakan pilihan berikut: (1) hentikan pengobatan jika RIF dan
PZA dimasukkan dalam terapi 4 obat empiris awal, diberikan selama
minimal 2 bulan [151]; (2) melanjutkan pengobatan dengan RIF,
dengan atau tanpa INH, selama total 4 bulan; (3) berikan 12 dosis
mingguan INH/RPT dengan DOT [152]; atau (4) melanjutkan
pengobatan dengan INH selama total 9 bulan [83, 153, 154]. Pada
pasien dengan kecurigaan rendah untuk tuberkulosis aktif (awalnya
tidak diobati), jika kultur tetap negatif, IGRA atau PPD-TST positif (≥5
mm), dan radiografi dada yang abnormal tidak berubah setelah 2
bulan (ATS/CDC kelas 4), pengobatan untuk infeksi TB laten
diindikasikan [155]. Jika sebelumnya tidak diobati, pasien ini berada
pada peningkatan risiko untuk pengembangan TB aktif dengan
tingkat kasus 2,5-19 kali lebih tinggi daripada orang yang terinfeksi
olehM.tuberkulosis dengan radiografi dada normal [156–159].
Pasien-pasien ini adalah kandidat prioritas tinggi untuk pengobatan
infeksi TB laten.
Jika kecurigaan klinis untuk tuberkulosis aktif rendah, pilihannya
adalah memulai pengobatan dengan kemoterapi kombinasi atau
menunda pengobatan sampai data tambahan diperoleh untuk
e164 • CID 2016:63 (1 Oktober) • Nahid dkk
memperjelas situasinya (biasanya dalam waktu 2 bulan). Keuntungan
dari penggunaan awal kemoterapi kombinasi adalah bahwa sekali
penyakit aktif disingkirkan oleh kultur negatif dan kurangnya respon
klinis atau radiografi terhadap pengobatan, pasien akan menyelesaikan
2 bulan pengobatan kombinasi yang dapat diterapkan pada total durasi
pengobatan untuk infeksi tuberkulosis laten. Bahkan ketika kecurigaan
terhadap tuberkulosis aktif rendah, pengobatan untuk infeksi
tuberkulosis laten dengan obat tunggal tetap diperlukanbukan dimulai
sampai tuberkulosis aktif telah disingkirkan, biasanya dengan kultur
negatif.
Secara umum, untuk situasi diagnostik atau manajemen yang
rumit, disarankan untuk berkonsultasi dengan departemen
kesehatan lokal dan negara bagian. Di Amerika Serikat, Divisi
Penghapusan Tuberkulosis CDC mendanai pelatihan regional
tuberkulosis dan pusat konsultasi medis (http://www.cdc.gov/tb/
education/rtmc/), yang memberikan konsultasi medis kepada
program dan penyedia layanan kesehatan tentang manajemen
tuberkulosis. Di Eropa, WHO dan ERS Tuberculosis Consilium
(https://www. tbconsilium.org) memberikan layanan konsultasi
serupa mengenai diagnosis dan pengobatan tuberkulosis.
rejimen
Rejimen yang disukai dan pilihan lainnya tercantum dalam Tabel 2.
Faktor pasien harus dipertimbangkan ketika memilih jadwal pemberian
(intermiten), dan dalam beberapa kasus komposisi rejimen. Kelayakan
DOT terkadang menjadi pertimbangan tambahan ketika memilih
frekuensi pemberian. Rejimen untuk orang dewasa dan anak-anak
adalah identik kecuali dalam keadaan yang tidak biasa di mana mungkin
dapat diterima untuk menghilangkan EMB dari rejimen pengobatan awal
untuk anak-anak (lihat “Anak-anak”). Untuk semua rejimen, pasien
dirawat sampai mereka menerima jumlah total dosis yang ditentukan
untuk rejimen pengobatan (yaitu, tidak hanya berdasarkan durasi
pengobatan).
Rejimen Pilihan
Rejimen yang lebih disukai untuk mengobati orang dewasa dengan
tuberkulosis yang disebabkan oleh organisme yang tidak diketahui
atau diduga resisten obat adalah rejimen yang terdiri dari fase
intensif 2 bulan INH, RIF, PZA, dan EMB diikuti dengan fase lanjutan
selama 4 bulan. INH dan RIF [3, 36, 37]. Untuk mengurangi risiko
kekambuhan, fase lanjutan pengobatan diperpanjang selama 3
bulan tambahan untuk pasien yang memiliki kavitasi pada rontgen
dada awal (atau tindak lanjut) dan, sebagai tambahan, kultur positif
pada saat penyelesaian pemeriksaan. fase perawatan intensif.
Fase intensif pengobatan terdiri dari 4 obat (INH, RIF,
PZA, EMB) karena proporsi kasus tuberkulosis baru di
seluruh dunia saat ini yang disebabkan oleh organisme
yang resisten terhadap INH.38–41]; namun, jika terapi
dimulai setelah hasil uji kepekaan obat diketahui dan isolat
pasien rentan terhadap INH dan RIF, EMB tidak diperlukan,
dan fase intensif hanya dapat terdiri dari INH, RIF, dan PZA.
EMB dapat dihentikan segera setelah hasil obat
studi kerentanan menunjukkan bahwa isolat rentan terhadap
INH dan RIF.
Sehubungan dengan jadwal pemberian, frekuensi yang disukai
adalah sekali sehari untuk fase intensif dan lanjutan. Berdasarkan
tinjauan sistematis yang dilakukan untuk mendapatkan bukti yang
mendukung pedoman ini (lihatTambahan Lampiran B, Profil Bukti
5-10), kami merekomendasikan penggunaan dosis harian daripada
dosis intermiten dalam fase intensif terapi untuk TB paru yang
rentan terhadap obat (Rekomendasi 3a: rekomendasi kuat;
kepastian moderat dalam bukti).Untuk fase lanjutan, berdasarkan
tinjauan sistematis yang dilakukan untuk memperoleh bukti yang
mendukung pedoman ini (lihat Tambahan Lampiran B, Profil Bukti
5-10), kami merekomendasikan penggunaan dosis harian atau tiga
kali seminggu untuk fase lanjutan terapi (Rekomendasi 4a:
rekomendasi kuat; kepastian moderat dalam bukti).Meskipun
pemberian obat antituberkulosis menggunakan DOT 5 hari
seminggu telah dilaporkan dalam sejumlah besar penelitian, namun
belum dibandingkan dengan pemberian 7 hari dalam uji klinis.
Meskipun demikian, berdasarkan pengalaman klinis yang
substansial, para ahli percaya bahwa pemberian obat 5 hari
seminggu oleh DOT adalah alternatif yang dapat diterima untuk
pemberian 7 hari seminggu, dan pendekatan mana pun dapat
dianggap memenuhi definisi " dosis harian". Perawatan yang
berpusat pada pasien, manajemen kasus, dan DOT dibahas di
bagian “Organisasi dan Pengawasan Pengobatan” dari pedoman ini.
Regimen lainnya
Ada rejimen alternatif yang merupakan variasi dari rejimen pilihan.
Seperti dijelaskan di bawah, rejimen alternatif mungkin dapat
diterima dalam situasi klinis dan/atau kesehatan masyarakat
tertentu (lihat “Pengobatan dalam Situasi Khusus”). Frekuensi
pemberian kurang dari setiap hari dalam fase intensif pengobatan
umumnya tidak disukai.
Dosis Tiga Kali Seminggu Sepanjang
Pada pasien tidak terinfeksi HIV dengan penyakit non-kavitas yang disebabkan
oleh organisme yang rentan terhadap obat, dosis tiga kali seminggu (yaitu, 3
kali per minggu) selama fase intensif dan lanjutan dari pengobatan oleh DOT
dapat dipertimbangkan ketika pengobatan harian tidak layak atau tidak dapat
ditoleransi dengan baik. Dosis tiga kali seminggu telah dikaitkan dengan
tingkat kegagalan pengobatan yang lebih tinggi, kekambuhan, dan resistensi
obat yang didapat dalam tinjauan sistematis berkualitas tinggi [36, 160]. Risiko
untuk hasil pengobatan yang buruk ini lebih tinggi pada pasien terinfeksi HIV
(terutama jika tidak diobati dengan antiretroviral), dan pasien dengan penyakit
kavitas atau resistansi obat pada awal. Berdasarkan bukti yang mendukung
rekomendasi yang diperoleh melalui tinjauan sistematis (lihatLampiran
Tambahan B, Profil Bukti 5,6,8–10), penggunaan terapi tiga kali seminggu
dalam fase intensif (dengan atau tanpa awal 2 minggu terapi harian) dapat
dipertimbangkan pada pasien yang tidak terinfeksi HIV dan juga berisiko
rendah kambuh (TB paru yang disebabkan oleh obat- organisme yang rentan,
yang pada awal pengobatan adalah
Pedoman Praktik Klinis ATS/CDC/IDSA untuk TB Rentan Obat • CID 2016:63 (1 Oktober) • e165
nonkavitas dan/atau BTA negatif) (Rekomendasi 3b:
rekomendasi bersyarat; kepastian yang rendah dalam bukti).
Dosis Dua Kali Mingguan Sepanjang atau Dosis Dua Kali Mingguan Setelah
2-3 Minggu Dosis Harian
Dosis dua kali seminggu (yaitu, 2 kali per minggu) baik selama
pengobatan atau setelah periode awal 2-3 minggu terapi harian
umumnya tidak dianjurkan karena kurangnya bukti berkualitas tinggi
untuk mendukung penggunaannya, dan karena dalam dosis dua kali
seminggu. -terapi mingguan, jika dosis terlewatkan maka terapi setara
dengan sekali seminggu, yang lebih rendah (lihat "Fase Lanjutan Sekali-
Mingguan," di bawah). Namun, beberapa program tuberkulosis telah
melaporkan keberhasilan pengobatan terprogram yang berlangsung
lama dengan rejimen harian awal diikuti dengan terapi dua kali
seminggu [161], dan rejimen ini tetap digunakan oleh beberapa program
kesehatan masyarakat di Amerika Serikat. Dalam situasi di mana terapi
DOT harian atau tiga kali seminggu sulit dicapai, penggunaan terapi dua
kali seminggu setelah 2 minggu awal terapi harian dapat
dipertimbangkan untuk pasien yang tidak terinfeksi HIV dan juga
berisiko rendah kambuh (TB paru disebabkan oleh organisme yang peka
terhadap obat, yang pada awal pengobatan tidak memiliki kavitas dan/
atau BTA negatif) (Rekomendasi 3c:rekomendasi bersyarat; kepastian
yang sangat rendah dalam bukti) (melihat Tambahan Lampiran B, Profil
Bukti 7).
Fase Lanjutan Dua Kali Mingguan
Pengobatan dua kali seminggu dalam fase lanjutan telah dipelajari
dalam uji klinis [36], dan digunakan oleh program pengendalian
tuberkulosis AS. Berdasarkan tinjauan sistematis kami, jika terapi
intermiten selama fase lanjutan dipertimbangkan, maka kami
menyarankan penggunaan tiga kali seminggu daripada terapi dua
kali seminggu. (Rekomendasi 4b:rekomendasi bersyarat; kepastian
rendah dalam bukti) (melihat Tambahan Lampiran B, Profil Bukti 5–
8). Seperti disebutkan di atas untuk rejimen dua kali seminggu,
keuntungan dari rejimen tiga kali seminggu adalah memungkinkan
kemungkinan beberapa dosis terlewatkan; dengan terapi dua kali
seminggu, jika dosis terlewatkan maka terapi setara dengan sekali
seminggu, yang lebih rendah (lihat "Fase Lanjutan Sekali-
Mingguan," di bawah).
Fase Lanjutan Sekali Mingguan
Dalam uji klinis, pengobatan sekali seminggu dengan INH plus RPT
600 mg kurang aktif dibandingkan pengobatan berbasis RIF standar
[9, 162]. Dalam Studi Tuberculosis Trials Consortium (TBTC) 22,
karakteristik yang secara independen terkait dengan peningkatan
risiko kegagalan atau kekambuhan adalah hasil kultur sputum yang
positif pada akhir fase intensif, kavitasi pada radiografi dada,
kekurangan berat badan, keterlibatan paru bilateral, dan non-
Hispanik. orang kulit putih [9]. Lebih lanjut, kekambuhan dengan TB
monoresisten rifamycin terjadi di antara pasien TB terinfeksi HIV
yang diobati dengan rejimen fase lanjutan INH/RPT sekali
seminggu.59]. Dalam situasi yang tidak biasa di mana DOT lebih
dari sekali seminggu sulit dicapai, terapi fase lanjutan sekali
seminggu dengan INH 900 mg ditambah RPT 600 mg
dapat dipertimbangkan untuk digunakan hanya pada orang yang tidak
terinfeksi HIV tanpa kavitasi pada radiografi dada. Jika tidak, kami
merekomendasikan untuk tidak menggunakan terapi sekali seminggu
dengan INH 900 mg ditambah RPT 600 mg (Rekomendasi 4c:
rekomendasi kuat; kepastian yang tinggi dalam bukti) (melihat
Tambahan Lampiran B, Profil Bukti 11).
Komposisi Rejimen Alternatif
Dalam beberapa kasus, baik karena intoleransi terhadap obat lini
pertama atau adanya monoresistensi, rejimen alternatif mungkin
diperlukan. Jika PZA tidak dapat dimasukkan dalam rejimen awal, atau
isolat ditentukan resisten terhadap PZA (keadaan yang tidak biasa,
kecuali untukM. bovis dan M. bovis var BCG), para ahli
merekomendasikan rejimen yang terdiri dari INH, RIF, dan EMB untuk 2
bulan pertama diikuti oleh INH dan RIF selama 7 bulan yang diberikan
setiap hari atau tiga kali seminggu.
Fluoroquinolones (Moksifloksasin dan Levofloksasin)
Dalam skenario di mana EMB atau INH tidak dapat digunakan, peran
moksifloksasin atau levofloksasin belum ditetapkan melalui uji klinis. Para ahli
kadang-kadang menggunakan moksifloksasin atau levofloksasin sebagai
pengganti EMB selama fase intensif pada orang dewasa yang tidak dapat
menggunakan EMB, atau sebagai pengganti INH selama pengobatan pada
orang dewasa yang tidak dapat menggunakan INH (lihatTambahan Lampiran
C: Obat-obatan yang Digunakan Saat Ini untuk rincian tentang efek samping
fluoroquinolones, termasuk perpanjangan QT).
Tidak ada bukti bahwa moksifloksasin atau levofloksasin dapat
digunakan sebagai pengganti rifamycin atau PZA sambil
mempertahankan durasi pengobatan 6 bulan. Jika rifamycin tidak dapat
dimasukkan dalam rejimen awal karena resistensi atau intoleransi, maka
rejimen berdasarkan prinsip yang dijelaskan untuk mengobati
tuberkulosis yang resistan terhadap obat digunakan. Dalam situasi di
mana beberapa agen lini pertama tidak dapat digunakan karena
intoleransi, rejimen berdasarkan prinsip yang dijelaskan untuk
mengobati tuberkulosis yang resistan terhadap obat digunakan.
Yang penting, semua rejimen alternatif yang menggunakan fluorokuinolon
sebagai pengganti EMB atau INH berdurasi 6 bulan atau lebih. Ada bukti uji
klinis definitif bahwa rejimen harian 4 bulan yang menggantikan
moksifloksasin atau gatifloksasin untuk EMB, atau moksifloksasin untuk INH,
secara signifikan kurang efektif daripada pengobatan standar harian 6 bulan
yang disukai untuk TB paru yang rentan terhadap obat.5, 163, 164]. Oleh
karena itu kami merekomendasikan untuk tidak menggunakan rejimen yang
mengandung fluorokuinolon selama 4 bulan secara rutin untuk pengobatan
TB paru yang rentan terhadap obat.
Sebuah percobaan acak tunggal menunjukkan bahwa rejimen
moksifloksasin harian/RIF/PZA/EMB selama 2 bulan diikuti oleh 1200 mg RPT
sekali seminggu + 400 mg moksifloksasin selama 4 bulan fase lanjutan
memiliki tingkat kekambuhan yang serupa dengan rejimen standar 6 bulan
yang diberikan setiap hari. [164]. Penggunaan rejimen ini (termasuk fase
intensif yang mengandung moksifloksasin setiap hari) dapat
dipertimbangkan. Penting untuk dicatat bahwa setiap dosis RPT didahului
dengan makan 2 butir telur rebus dan irisan roti, disediakan untuk
meningkatkan penyerapan RPT. Jika rejimen ini digunakan, idealnya
e166 • CID 2016:63 (1 Oktober) • Nahid dkk
diimplementasikan dalam konteks penelitian operasional berbasis
program dengan pemantauan yang sesuai [165]. Sebagai catatan,
tidak ada bukti bahwa fase lanjutan sekali seminggu terdiri dari
1200 mg RPT + 400 mg moksifloksasin setelah 2 bulan fase intensif
INH/RIF/PZA/EMB (yaitu, tanpa moksifloksasin sebagai pengganti
EMB pada fase intensif) , akan mencapai hasil yang serupa.
Evaluasi Dasar dan Tindak Lanjut
Evaluasi dasar dan tindak lanjut yang direkomendasikan untuk
pasien yang diduga menderita tuberkulosis dan diobati dengan
obat lini pertama dirangkum dalam Gambar 2. Pada awal, pasien
yang dicurigai tuberkulosis paru memiliki 3 spesimen dahak yang
sesuai untuk pemeriksaan mikroskopis dan kultur mikobakteri, dan
setidaknya satu spesimen diuji dengan uji molekuler cepat. Ketika
paru-paru adalah tempat penyakit, 3 spesimen dahak diperoleh
dengan selang waktu 8-24 jam [166, 167]. Pada pasien yang tidak
mengeluarkan sputum secara spontan, induksi sputum
menggunakan saline hipertonik aerosol atau bronkoskopi
(dilakukan dengan prosedur pengendalian infeksi yang sesuai)
mungkin diperlukan untuk mendapatkan spesimen. Pengujian
kerentanan untuk INH, RIF, EMB, dan PZA dilakukan pada kultur
positif awal, terlepas dari sumbernya. Tes molekuler cepat untuk
resistensi obat dilakukan pada pasien dengan risiko tuberkulosis
yang resistan terhadap obat, dan jika sumber daya memungkinkan,
dapat dilakukan pada semua pasien [15, 168]. Uji kepekaan obat lini
kedua harus dilakukan hanya di laboratorium rujukan dan terbatas
pada spesimen dari pasien yang pernah menjalani terapi
sebelumnya, telah melakukan kontak dengan pasien dengan TB
yang resistan terhadap banyak obat atau resistan terhadap obat,
dicurigai atau menunjukkan resistensi terhadap RIF. dan/atau obat
lini pertama lainnya, tidak dapat mentoleransi RIF, atau yang
memiliki kultur positif setelah >3 bulan pengobatan [15, 168].
Selama pengobatan pasien tuberkulosis paru, minimal diambil
spesimen dahak untuk apusan BTA dan kultur dengan interval
bulanan sampai 2 spesimen berturut-turut negatif pada kultur.
Durasi rejimen fase lanjutan bergantung pada status mikrobiologis
pada akhir fase intensif pengobatan, dengan demikian,
memperoleh spesimen dahak pada saat penyelesaian 2 bulan
pengobatan sangat penting jika konversi kultur dahak menjadi
negatif belum didokumentasikan. Untuk pasien yang memiliki BTA
positif pada saat diagnosis, pemeriksaan lanjutan dapat dilakukan
dengan interval yang lebih sering (misalnya setiap 2 minggu sampai
2 spesimen berturut-turut negatif) untuk memberikan penilaian
awal terhadap respon pengobatan, terutama untuk pasien dalam
situasi dengan risiko tinggi penularan. Kadang-kadang, Sputa BTA-
positif adalah kultur-negatif; ini paling sering terjadi di antara
pasien dengan tuberkulosis kavitas lanjut setelah beberapa bulan
pertama pengobatan. Diperkirakan bahwa sputum BTA positif
(tetapi kultur-negatif) mengandung organisme yang sudah mati dan
kehadirannya bukan merupakan tanda kegagalan pengobatan,
bahkan ketika dicatat kemudian dalam pengobatan. Organisme
mati juga dapat menyebabkan
hasil positif pada tes molekuler; kinerja rutin tes
molekuler pada sampel sputum lanjutan, setelah tes
positif awal, tidak berguna.
Tes kerentanan obat diulang pada M.tuberkulosis diisolasi dalam
kultur dari sputum yang diperoleh setelah pasien menjalani pengobatan
selama ≥3 bulan. Seperti yang dijelaskan di bagian "Kegagalan
Pengobatan", pasien yang memilikiM.tuberkulosis diisolasi dalam biakan
dari sputum yang diperoleh setelah 4 bulan pengobatan dianggap
sebagai pengobatan yang gagal dan dikelola sesuai dengan itu.
Untuk pasien dengan kultur positif saat diagnosis, rontgen
dada ulangan pada penyelesaian 2 bulan pengobatan mungkin
berguna tetapi tidak esensial. Program tuberkulosis sering
melakukan radiografi dada pada penyelesaian terapi karena
memberikan dasar yang dapat dibandingkan dengan
pemeriksaan selanjutnya, tetapi, seperti pemeriksaan 2 bulan,
itu tidak penting. Ketika kultur sputum awal negatif, diagnosis
dugaan dapat dibuat jika perbaikan radiografi dicatat,
umumnya pada saat 2-3 bulan pengobatan telah selesai.93].
Jadi, berdasarkan pendapat ahli, pada pasien dengan kultur
awal negatif, radiografi dada direkomendasikan setelah 2-3
bulan pengobatan dan pada penyelesaian pengobatan untuk
mendokumentasikan respons terhadap terapi. Umumnya,
tindak lanjut sistematis setelah terapi selesai tidak diperlukan.
Selain pemeriksaan mikrobiologi dan pencitraan yang dibahas di
sini, penilaian dan tes laboratorium lain yang sesuai dirangkum
dalam Gambar 2. Untuk pasien dengan tuberkulosis ekstraparu,
frekuensi dan jenis evaluasi akan tergantung pada lokasi yang
terlibat dan kemudahan pengambilan spesimen. Penilaian
pemantauan untuk pasien yang diobati dengan obat lini kedua
didaftar berdasarkan daftar obatTambahan Lampiran C: Obat-
obatan yang Digunakan Saat Ini.
Identifikasi dan Penatalaksanaan Pasien dengan Peningkatan Risiko Kekambuhan
Hasil kultur dari spesimen sputum yang diperoleh pada
penyelesaian fase intensif pengobatan (2 bulan) telah terbukti
berkorelasi dengan kemungkinan kekambuhan setelah selesai
pengobatan tuberkulosis paru, meskipun dengan sensitivitas
yang rendah.9, 44–46]. Kavitasi pada radiografi dada awal juga
telah terbukti menjadi faktor risiko kekambuhan.9, 47]. Pada
pasien yang dirawat selama 6 bulan, memiliki kavitasi dan
kultur positif pada penyelesaian 2 bulan terapi telah dikaitkan
dengan tingkat kekambuhan sekitar 20% dibandingkan dengan
2% di antara pasien tanpa faktor tersebut.9, 45].
Cara paling efektif untuk mengurangi kemungkinan kekambuhan
untuk pasien yang berisiko belum ditentukan oleh uji klinis; namun,
bukti tidak langsung dari uji klinis terkontrol dan studi
observasional di antara pasien dengan tuberkulosis paru di Hong
Kong menunjukkan bahwa memperpanjang pengobatan
menurunkan tingkat kekambuhan [47, 169]. Juga telah dilaporkan
bahwa untuk pasien dengan risiko tinggi kekambuhan,
perpanjangan fase lanjutan INH/RPT sekali seminggu dari 4 hingga
7 bulan mengakibatkan penurunan tingkat kekambuhan.170].
Pedoman Praktik Klinis ATS/CDC/IDSA untuk TB Rentan Obat • CID 2016:63 (1 Oktober) • e167
Mengingat bukti ini, untuk pasien yang memiliki kavitasi
pada radiografi dada awal dan yang memiliki kultur positif
pada penyelesaian 2 bulan terapi, pendapat ahli adalah
untuk memperpanjang fase lanjutan dengan INH dan RIF
selama 3 bulan tambahan (yaitu, fase lanjutan berdurasi 7
bulan, sesuai dengan total 9 bulan terapi).
Karena pasien yang memiliki kavitasi pada radiografi dada awal atau
kultur positif pada 2 bulan memiliki tingkat kekambuhan yang
meningkat.9, 45], pasien dengan satu atau yang lain dari faktor risiko ini
diikuti lebih dekat dan pertimbangan diberikan untuk memperpanjang
durasi pengobatan jika ada saran dari respon yang buruk. Faktor
tambahan yang harus dipertimbangkan dalam memutuskan untuk
memperpanjang pengobatan pada pasien dengan kavitasi atau kultur
positif pada 2 bulan (tetapi tidak keduanya) mungkin termasuk menjadi
> 10% di bawah berat badan ideal; menjadi perokok; menderita
diabetes, infeksi HIV, atau kondisi imunosupresif lainnya; atau
memiliki penyakit yang luas pada radiografi dada [46, 48–52].
Gangguan dalam Terapi
Gangguan dalam terapi sering terjadi pada pengobatan
tuberkulosis. Ketika interupsi terjadi, orang yang bertanggung
jawab untuk pengawasan harus memutuskan apakah akan memulai
kembali pengobatan lengkap atau hanya melanjutkan seperti yang
dimaksudkan semula. Secara umum, semakin dini istirahat dalam
terapi dan semakin lama durasinya, semakin serius efeknya dan
semakin besar kebutuhan untuk memulai kembali pengobatan dari
awal. Perawatan berkelanjutan lebih penting dalam fase terapi
intensif ketika populasi basil tertinggi dan kemungkinan
mengembangkan resistensi obat terbesar. Selama fase lanjutan,
jumlah basil jauh lebih sedikit dan tujuan terapi adalah untuk
membunuh organisme yang bertahan. Durasi interupsi dan status
bakteriologis pasien sebelum dan sesudah interupsi juga
merupakan pertimbangan penting.
Tidak ada bukti yang mendasari rekomendasi rinci untuk mengelola
gangguan dalam pengobatan, dan tidak ada rekomendasi yang akan
mencakup semua situasi yang mungkin timbul. Pendekatan yang
diringkas dalam Tabel6 (dimodifikasi dari Biro Pengendalian
Tuberkulosis Kota New York [171]) disajikan sebagai contoh.
Ketika interupsi disebabkan oleh hilangnya tindak lanjut
sementara, pada saat pasien kembali ke pengobatan, dahak
tambahan diperoleh untuk kultur ulang dan pengujian
kerentanan obat. Jika kultur masih positif, rejimen
pengobatan dimulai kembali. Jika biakan sputum negatif,
pasien dapat diperlakukan sebagai TB dengan biakan
negatif dan diberikan kemoterapi INH dan RIF tambahan
selama 4 bulan, selama spesimen asli peka terhadap obat
dan rejimen fase intensif awal termasuk INH, RIF, dan PZA.
Terlepas dari waktu dan durasi gangguan, DOT digunakan
selanjutnya. Jika pasien sudah ditangani dengan DOT,
tindakan tambahan akan diperlukan untuk memastikan
penyelesaian terapi. Konsultasi dengan ahli disarankan
untuk membantu mengelola gangguan pengobatan.
Definisi Penyelesaian Terapi
Penentuan selesai atau tidaknya pengobatan didasarkan
pada jumlah total dosis yang diminum—tidak semata-mata
pada durasi terapi (Tabel 2). Praktek program pengendalian
tuberkulosis di Amerika Serikat dan di beberapa negara
Eropa adalah dengan memberikan semua jumlah dosis
yang ditentukan untuk fase intensif dalam 3 bulan dan
untuk fase lanjutan 4 bulan dalam 6 bulan, sehingga
rejimen 6 bulan diselesaikan dalam waktu 9 bulan. Jika
target ini tidak terpenuhi, pasien harus dianggap telah
menghentikan terapi dan dikelola seperti dijelaskan di atas
(Tabel6).
ASPEK PRAKTIS PENGOBATAN
Administrasi Obat
Secara umum, obat tuberkulosis diberikan bersama-sama, pada satu dosis
untuk mencapai konsentrasi serum puncak yang maksimal dan untuk
memfasilitasi DOT. Bioavailabilitas semua obat (kecuali RPT) paling baik bila
diminum saat perut kosong. Pengecualian adalah RPT, yang
bioavailabilitasnya meningkat hingga 86% dengan makanan berlemak tinggi [
172]. Jika obat perlu dikombinasikan dengan makanan atau cairan untuk dosis,
perlu diingat bahwa penyerapan INH menurun bila dikombinasikan dengan
glukosa atau laktosa; tablet INH yang dihancurkan dalam makanan yang
mengandung glukosa rendah, seperti puding bebas gula, stabil. Namun,
tablet hancur yang dicampur dengan makanan tidak boleh disimpan untuk
digunakan nanti [173]. Obat mujarab INH yang dibuat secara komersial
menggunakan sorbitol sebagai pembawa; sorbitol juga dapat menyebabkan
diare, sehingga membatasi penggunaannya.
Pemberian obat parenteral diindikasikan untuk pasien sakit parah
yang tidak dapat menerima terapi oral, dan mungkin berguna untuk
pasien yang tidak umum dengan dugaan atau didokumentasikan
malabsorpsi. Dari obat lini pertama, tersedia preparat parenteral INH
dan RIF, serta sebagian besar fluorokuinolon.
Sediaan Kombinasi Dosis Tetap
Uji klinis dan tinjauan sistematis baru-baru ini menyimpulkan
bahwa secara keseluruhan, tidak ada perbedaan yang signifikan
antara kombinasi dosis tetap (FDC) dan kombinasi obat tunggal
untuk hasil utama, termasuk apusan dahak atau konversi kultur,
kegagalan, kekambuhan, kematian, efek samping yang serius, atau
efek samping yang menyebabkan penghentian terapi [174–178].
Keuntungan khusus pasien untuk menggunakan obat FDC
termasuk kemudahan administrasi dan potensi untuk mengurangi
kesalahan pengobatan. Program utama dan keuntungan khusus
klinisi dari formulasi FDC adalah penyederhanaan manajemen
persediaan obat (pengadaan, penyimpanan, dan distribusi) dan
penulisan resep yang lebih sederhana. Jika FDC digunakan, klinisi
harus menyadari bahwa produk FDC dan non-FDC memiliki nama
komersial yang mirip dengan komposisi obat yang berbeda,
termasuk Rifadin (hanya RIF), Rifamat (INH dan RIF), dan Rifater
(INH, RIF, dan PZA) ( melihatLampiran Tambahan C).
e168 • CID 2016:63 (1 Oktober) • Nahid dkk
Manajemen Efek Samping Umum
Efek samping ringan biasanya dapat dikelola dengan pengobatan yang
ditujukan untuk mengendalikan gejala; efek parah biasanya memerlukan
obat yang menyinggung untuk dihentikan. Jika suatu obat dihentikan
secara permanen, maka obat pengganti, biasanya dari kelas obat yang
berbeda, dimasukkan dalam rejimen. Pasien dengan tuberkulosis berat
sering memerlukan inisiasi rejimen alternatif selama obat yang
menyebabkannya ditahan. Penatalaksanaan efek samping yang serius
seringkali memerlukan konsultasi ahli. Praktik yang disarankan yang
tercantum di bawah ini untuk menangani efek samping umum selama
perawatan (diurutkan dari yang paling umum hingga yang paling tidak
umum) didasarkan pada pendapat ahli.
Gangguan Gastrointestinal; Mual, Muntah, Nafsu Makan
Buruk, Sakit Perut
Reaksi gastrointestinal sering terjadi, terutama pada awal terapi.53].
Pendekatan optimal untuk pengelolaan distres epigastrium atau mual
dengan obat tuberkulosis tidak jelas. Untuk meminimalkan gejala,
pasien yang menerima SAT dapat minum obat sebelum tidur. Intoleransi
gastrointestinal yang tidak terkait dengan hepatotoksisitas dapat diobati
dengan antasida, yang berdampak lebih kecil pada penyerapan atau
konsentrasi puncak obat lini pertama dibandingkan pemberian dengan
makanan.54]. Beberapa ahli melaporkan keberhasilan dengan
penghambat pompa proton untuk mengurangi gangguan
gastrointestinal. Kombinasi mual, muntah, dan nyeri perut yang tidak
dapat dijelaskan sebabnya dievaluasi dengan pemeriksaan fisik dan tes
fungsi hati, termasuk ALT, AST, bilirubin, dan alkaline phosphatase untuk
menilai kemungkinan hepatotoksisitas.55]. Sebagai alternatif, makanan
ringan (makanan rendah lemak) seperti biskuit mungkin cukup untuk
beberapa pasien. Pilihan mana pun lebih disukai daripada membagi
dosis atau mengganti ke obat lini kedua. Penting untuk dicatat bahwa
kation divalen (kalsium, besi, seng) seperti yang terjadi pada beberapa
antasida dan suplemen nutrisi tidak diberikan bersamaan dengan
fluorokuinolon karena mereka menurunkan penyerapan obat, mungkin
menyebabkan kegagalan pengobatan.179].
Ruam
Semua obat antituberkulosis dapat menyebabkan ruam, yang tingkat
keparahannya menentukan manajemen [180]. Jika ruam terutama gatal
tanpa keterlibatan selaput lendir atau tanda-tanda sistemik seperti
demam, pengobatan simtomatik dengan antihistamin, dan semua obat
antituberkulosis dapat dilanjutkan. Ruam petekie lebih
mengkhawatirkan dan menunjukkan trombositopenia dari
hipersensitivitas rifamycin (yaitu, RIF, RFB, RPT).181]. Jika jumlah
trombosit rendah, rifamycin dihentikan secara permanen dan jumlah
trombosit dipantau secara ketat sampai perbaikan yang pasti dicatat.
Obat-obatan juga dihentikan jika pasien mengalami ruam eritematosa
menyeluruh. Demam dan/atau keterlibatan membran mukosa
menunjukkan sindrom Stevens-Johnson, nekrosis epidermal toksik, atau
reaksi obat dengan eosinofilia dan sindrom gejala sistemik atau sindrom
hipersensitivitas obat. Reaksi hipersensitif terhadap beberapa obat
antituberkulosis telah dicatat, terutama pada orang dengan infeksi HIV.
180].
Beberapa ahli mengelola reaksi sistemik yang parah dalam pengaturan rawat
inap, menggunakan selang waktu beberapa hari antara pemberian ulang
obat, memantau penanda hipersensitivitas secara ketat (seperti ruam,
demam, transaminitis, eosinofilia, pruritus, dll). Jika salah satu penanda ini
berkembang, maka obat dihentikan dan diidentifikasi sebagai pelaku,
menghilangkannya dari rejimen. Kortikosteroid sistemik dapat digunakan
untuk mengobati reaksi sistemik yang parah. Menggunakan steroid untuk
mengobati reaksi sistemik, bahkan dalam pengaturan tuberkulosis parah,
tidak memperburuk hasil [182].
Ketika ruam telah membaik secara substansial, obat-obatan dapat
dimulai kembali secara individual dengan interval 2-3 hari. RIF dimulai
ulang terlebih dahulu (obat yang paling manjur), diikuti oleh INH,
kemudian EMB atau PZA. Jika ruam muncul kembali, obat terakhir yang
ditambahkan dihentikan. Jika 3 obat pertama dimulai kembali tanpa
ruam, obat keempat tidak dimulai kembali kecuali jika ruamnya ringan
dan obat tersebut esensial. Penelitian yang mengevaluasi tes provokasi
obat atau strategi desensitisasi obat diperlukan [180].
Demam Narkoba
Demam obat pada dasarnya adalah diagnosis eksklusi. Penyebab
demam lainnya seperti TBC (demam dapat bertahan 2 bulan atau lebih
selama pengobatan) [183, 184]; reaksi paradoks, terutama pada pasien
yang terinfeksi HIV (Lihat “Infeksi HIV”) [185–187]; dan superinfeksi harus
disingkirkan. Pasien dengan obat demam umumnya merasa baik
meskipun suhu tubuh≥39°C. Demam obat tidak mengikuti pola tertentu
dan eosinofilia tidak perlu ada. Menghentikan obat biasanya mengatasi
demam dalam waktu 24 jam. Setelah afebris, pasien harus memulai
kembali obat secara individual setiap 2-3 hari, mirip dengan pendekatan
pemberian obat untuk ruam.
Hepatotoksisitas
Hepatitis yang diinduksi obat adalah reaksi merugikan serius
yang paling sering terhadap obat lini pertama (lihat “Penyakit
Hepatik” dan) Lampiran Tambahan C). INH, RIF, dan PZA dapat
menyebabkan cedera hati yang diinduksi obat, yang dicurigai
ketika tingkat ALT ≥3 kali batas atas normal dengan adanya
gejala hepatitis, atau ≥5 kali batas atas normal tanpa adanya
gejala [56]. Jika tingkat ALT <5 kali batas atas normal, toksisitas
dapat dianggap ringan, tingkat ALT 5-10 kali normal
mendefinisikan toksisitas sedang, dan tingkat ALT>10 kali
normal (yaitu,> 500 IU) parah.
Peningkatan konsentrasi ALT tanpa gejala terjadi pada hampir
20% pasien yang diobati dengan rejimen 4 obat standar.188, 189].
Dengan tidak adanya gejala, terapi tidak boleh diubah karena
peningkatan ALT asimtomatik, tetapi frekuensi pemantauan klinis
dan laboratorium harus ditingkatkan. Pada kebanyakan pasien,
peningkatan ALT asimtomatik sembuh secara spontan. Namun, jika
tingkat ALT adalah≥5 kali batas atas normal (dengan atau tanpa
gejala) atau ≥3 kali normal dengan adanya gejala, obat hepatotoksik
segera dihentikan dan pasien dievaluasi secara hati-hati. Demikian
pula, peningkatan yang signifikan dalam bilirubin dan/atau alkaline
phosphatase menyebabkan evaluasi yang cepat; kenaikan yang
tidak proporsional
Pedoman Praktik Klinis ATS/CDC/IDSA untuk TB Rentan Obat • CID 2016:63 (1 Oktober) • e169
di bilirubin dan alkaline phosphatase (dibandingkan dengan peningkatan
serum ALT) dapat dilihat dengan hepatotoksisitas RIF [56].
Penyebab lain dari tes hati yang abnormal harus disingkirkan
sebelum mendiagnosis hepatitis yang diinduksi obat (Tabel 7). Jika kadar
ALT konsisten dengan hepatotoksisitas, semua obat hepatotoksik harus
dihentikan dan kadar ALT serum dan waktu protrombin atau rasio
normalisasi internasional (INR) diikuti sampai kadar kembali ke baseline.
Konsultasikan dengan spesialis hati jika status klinis atau laboratorium
pasien terus memburuk.
Setelah konsentrasi ALT kembali ke <2 kali batas atas normal, obat
antituberkulosis dimulai ulang secara individual (lihat [56] untuk detail
tambahan). Pada pasien dengan peningkatan ALT awal dari penyakit hati
yang sudah ada sebelumnya, obat dimulai kembali ketika ALT kembali ke
tingkat yang mendekati awal. Pendekatan optimal untuk
memperkenalkan kembali pengobatan tuberkulosis setelah
hepatotoksisitas tidak diketahui [57, 58]; namun, sebagian besar
program tuberkulosis menggunakan pengenalan kembali obat secara
berurutan. Karena RIF jauh lebih kecil kemungkinannya menyebabkan
hepatotoksisitas daripada INH atau PZA, maka RIF dimulai ulang terlebih
dahulu. Jika tidak ada peningkatan ALT setelah kira-kira 1 minggu, INH
dapat dimulai kembali. PZA dapat dimulai 1 minggu setelah INH jika ALT
tidak meningkat. Jika gejala kambuh atau ALT meningkat, obat terakhir
yang ditambahkan harus dihentikan. Jika RIF dan INH ditoleransi dan
hepatitis parah, PZA dapat dianggap bertanggung jawab dan dihentikan.
Dalam keadaan terakhir ini, tergantung pada jumlah dosis PZA yang
diambil, tingkat keparahan penyakit, dan status bakteriologis, total
durasi terapi dapat diperpanjang hingga 9 bulan.
Neuritis Optik
Gangguan penglihatan terkait EMB selama pengobatan tuberkulosis
aktif diperkirakan terjadi pada 22,5 per 1000 orang (2,25%) yang
menerima EMB pada dosis standar [190] (melihat Lampiran Tambahan C
). Onset neuritis optik biasanya >1 bulan setelah inisiasi pengobatan
tetapi dapat terjadi dalam beberapa hari.191, 192]. Pendapat para ahli
adalah bahwa ketajaman visual dasar (tes Snellen) dan tes diskriminasi
warna diikuti dengan tes diskriminasi warna bulanan dilakukan selama
penggunaan EMB. Untuk menghindari defisit permanen, EMB segera
dihentikan jika ditemukan kelainan visual. Jika penglihatan tidak
membaik dengan penghentian EMB, para ahli merekomendasikan untuk
menghentikan INH juga, karena ini juga merupakan penyebab yang
jarang dari neuritis optik [193].
Interaksi Obat-Obat
Interaksi yang Mempengaruhi Obat Antituberkulosis
Interaksi obat-obat dapat mengubah konsentrasi obat yang terlibat.
Relatif sedikit interaksi yang secara substansial mengubah
konsentrasi obat antituberkulosis; jauh lebih sering, obat
antituberkulosis menyebabkan perubahan yang relevan secara
klinis dalam konsentrasi obat lain. Pengecualian untuk aturan
umum ini adalah RFB dan fluoroquinolones.
• Inhibitor CYP3A meningkatkan konsentrasi serum RFB
dan salah satu metabolitnya (25-O-desacetyl-rifabutin),
kadang-kadang menghasilkan toksisitas. Misalnya, pemberian
ritonavir, penghambat CYP3A yang sangat kuat, dengan dosis
harian standar RFB (300 mg) meningkatkan konsentrasi serum RFB
(4 kali lipat) dan 25-O-desacetyl-rifabutin (35 kali lipat) [194] dan
berhubungan dengan peningkatan angka leukopenia, artralgia,
perubahan warna kulit, dan uveitis anterior [195, 196]. Sebaliknya,
pemberian RFB dengan penginduksi CYP3A seperti efavirenz atau
fenitoin dapat menurunkan konsentrasi RFB [197], dan ini dapat
menyebabkan kegagalan klinis dan pemilihan obat yang resisten
terhadap rifamycin M.tuberkulosis. Rekomendasi untuk
penyesuaian dosis RFB tersedia di AIDSinfo, dan di situs web CDC (
http://www.cdc.gov/tb/publications/guidelines/tb_hiv_drugs/
default.htm). Karena interaksinya kompleks dan dengan munculnya
data baru tentang terapi antiretroviral (ART), penanganan kasus TB
terkait HIV harus melibatkan dokter yang berpengalaman di bidang
ini.
• Penyerapan fluoroquinolones secara nyata menurun
dengan konsumsi obat yang mengandung kation divalen
(kalsium, besi, seng) termasuk antasida.198, 199]; suplemen
atau vitamin yang mengandung kalsium, zat besi, atau seng [
200]; sukralfat [201]; dan formulasi tablet kunyah didanosine [
202]. Interaksi obat ini dapat dihindari dengan menelan obat
yang mengandung kation divalen setidaknya 2 jam terpisah
dari fluoroquinolones [203]. Selain itu, konsentrasi serum
moksifloksasin menurun 25% -30% dengan adanya RIF karena
induksi enzim metabolik fase II (sulfasi dan glukuronidasi) [204].
RPT dan RFB juga dapat menurunkan konsentrasi serum
moksifloksasin, meskipun signifikansi klinis dari interaksi obat-
obat ini pada pasien individu tidak pasti.
Obat Antituberkulosis Mempengaruhi Obat Lain
Interaksi Obat Karena Rifamisin
Sebagian besar interaksi obat-obat yang relevan secara klinis yang
melibatkan obat antituberkulosis disebabkan oleh efek rifamycin
(RIF, RFB, dan RPT) pada metabolisme obat lain.205]. Semua
rifamycin adalah penginduksi berbagai jalur metabolisme, terutama
yang melibatkan berbagai isozim sistem sitokrom P450 (CYP) [206].
Dengan menginduksi aktivitas enzim metabolik, rifamycin
menurunkan konsentrasi serum banyak obat, kadang-kadang ke
tingkat subterapeutik.207]. RIF adalah penginduksi enzim yang
paling kuat dan RFB yang paling sedikit, sedangkan potensi RPT
tergantung pada frekuensi pemberiannya [208,209]. RPT harian
setidaknya sama kuatnya dengan RIF harian, sedangkan RPT sekali
seminggu (seperti yang digunakan dalam kombinasi dengan INH
untuk infeksi TB laten [210]) memiliki efek terbatas pada obat lain.
Interaksi obat-obat yang dijelaskan dengan baik, relevan secara klinis
yang melibatkan rifamycin disajikan pada Tabel 8 [206,211]; namun,
banyak kemungkinan interaksi yang melibatkan rifamycin belum
sepenuhnya diselidiki dan interaksi tambahan yang relevan secara klinis
tidak diragukan lagi akan dijelaskan. Oleh karena itu, penting untuk
memeriksa semua obat bersamaan untuk kemungkinan, serta
dikonfirmasi, interaksi obat-obat dengan rifamycins.
e170 • CID 2016:63 (1 Oktober) • Nahid dkk
Efek induktif rifamycin biasanya memakan waktu sekitar 1-2
minggu untuk mencapai keadaan stabil setelah rifamycin
dimulai, dan efek induktif biasanya hilang selama sekitar 2
minggu setelah rifamycin dihentikan.209]. Jika dosis obat
ditingkatkan untuk mengkompensasi efek rifamycin, sangat
penting untuk mengurangi dosis dalam waktu 2 minggu
setelah rifamycin dihentikan dan efek induktifnya hilang.
RFB dapat digunakan sebagai pengganti RIF jika ada interaksi
obat-obat yang tidak dapat diterima antara RIF dan obat lain seperti
siklosporin.212, 213] dan sebagian besar inhibitor protease HIV-1 [
208, 214, 215]. Semua rifamycin dapat menyebabkan penurunan
konsentrasi serum obat tertentu seperti itrakonazol yang tidak
dapat diterima.216–218].
Interaksi Obat Karena INH
INH adalah inhibitor yang relatif kuat dari beberapa isozim CYP
[219, 220] dan meningkatkan konsentrasi beberapa obat ke titik
toksisitas seperti fenitoin antikonvulsan [221, 222] dan
karbamazepin [223, 224]. INH juga meningkatkan konsentrasi
benzodiazepin yang dimetabolisme oleh oksidasi, seperti
diazepam.225] dan triazolam, tetapi tidak yang dimetabolisme
oleh konjugasi, seperti oxazepam [226]. Sebagai catatan, efek
induktif RIF pada isozim CYP melebihi efek penghambatan INH,
sehingga efek keseluruhan dari terapi kombinasi dengan RIF
dan INH adalah penurunan konsentrasi obat seperti fenitoin.
227] dan diazepam [225].
INH dapat meningkatkan toksisitas obat lain-acetaminophen [228
], valproat [229], antidepresan serotonergik [230], warfarin [231],
dan teofilin [232]—tetapi interaksi potensial ini belum dipelajari
dengan baik. Kemungkinan interaksi antara INH dan disulfiram
awalnya dijelaskan [233]; Namun, sebuah studi retrospektif
menemukan bahwa disulfiram aman bila ditambahkan ke
pengobatan tuberkulosis yang mengandung INH yang intermiten
dan diamati secara langsung [234].
Interaksi Obat Karena Fluoroquinolones
Siprofloksasin [235] menghambat metabolisme teofilin dan dapat
menyebabkan toksisitas teofilin klinis [236]; Namun, levofloxacin [
237], gatifloksasin [238], dan moksifloksasin [239] tidak
mempengaruhi metabolisme teofilin.
Situs Web Berguna Mengenai Interaksi Obat
Situs web yang berguna mengenai interaksi obat (TB/
HIV dan lainnya) tersedia melalui tautan berikut: info
AIDS, Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit,
Universitas California San Francisco, Universitas
Liverpool, Universitas Indiana, dan Universitas Maryland.
Pemantauan Obat Terapi
TDM umumnya terdiri dari pengukuran konsentrasi obat dalam
spesimen serum biasanya dikumpulkan pada 2 dan 6 jam setelah
dosis obat, atau obat-obatan, yang bersangkutan. Waktu
pengambilan sampel lain dapat digunakan untuk situasi tertentu.
Sampel darah disentrifugasi; serum dipanen dan dibekukan, lalu
dikirim beku ke laboratorium referensi. Laboratorium dengan kualitas
terjamin di Amerika Serikat dan di Eropa menawarkan pengujian untuk
beberapa atau semua obat antituberkulosis [240, 241]. Tidak ada
percobaan acak prospektif yang secara jelas mendefinisikan peran TDM
untuk obat antituberkulosis. Dengan demikian, pendapat berbeda
mengenai kegunaan TDM. Para ahli umumnya menggunakan TDM
sebagai alat khusus, memberikan wawasan tentang kecukupan dosis
obat [242]. Misalnya, konsentrasi serum obat tuberkulosis di antara
anak-anak dan pasien yang terinfeksi HIV dengan tuberkulosis sering
lebih rendah daripada sukarelawan sehat, pada dosis yang sama (mg/kg
berat badan).243–246]. Dalam beberapa laporan, konsentrasi yang lebih
rendah tidak berdampak pada respon pengobatan atau penyembuhan [
247–249]. Laporan lain telah menemukan hubungan antara paparan
obat yang rendah dan kegagalan, kekambuhan, dan resistensi rifamycin
yang didapat.250–252]. TDM tidak dapat memprediksi siapa yang akan
sembuh, gagal, atau kambuh; namun, hal itu memungkinkan keputusan
yang tepat waktu dan terinformasi mengenai perlunya penyesuaian
dosis bila diperlukan. Para ahli menyarankan bahwa TDM mungkin
sangat membantu dalam situasi di mana malabsorpsi obat, underdosis
obat, atau interaksi obat-obat yang penting secara klinis dicurigai (Tabel
9). Contoh situasi di mana TDM mungkin berguna meliputi (1) pasien
dengan konversi dahak yang tertunda atau kegagalan pengobatan yang
tidak dijelaskan oleh ketidakpatuhan atau resistensi obat; (2) pasien
dengan kondisi medis (misalnya, penurunan fungsi ginjal) yang diduga
menyebabkan konsentrasi obat subterapeutik atau toksik; dan (3) pasien
yang menjalani pengobatan tuberkulosis yang resistan terhadap obat.
PENGOBATAN DALAM SITUASI KHUSUS
Infeksi HIV
PICOPertanyaan 5: Apakah memperpanjang pengobatan lebih dari 6 bulan
meningkatkan hasil dibandingkan dengan rejimen pengobatan standar 6
bulan di antara pasien TB paru koinfeksi dengan HIV?
Rekomendasi 5a: Untuk pasien terinfeksi HIV yang menerima ART, kami
menyarankan menggunakan rejimen standar harian 6 bulan yang terdiri
dari fase intensif 2 bulan INH, RIF, PZA, dan EMB diikuti dengan fase
lanjutan 4 bulan INH dan RIF untuk pengobatan tuberkulosis paru yang
rentan terhadap obat (rekomendasi bersyarat; kepastian yang sangat
rendah dalam bukti). Rekomendasi 5b: Dalam situasi yang tidak umum di
mana pasien terinfeksi HIV TIDAK menerima ART selama pengobatan
tuberkulosis, kami menyarankan untuk memperpanjang fase lanjutan
dengan INH dan RIF selama 3 bulan tambahan (yaitu, fase lanjutan
berdurasi 7 bulan, sesuai dengan total 9 bulan terapi) untuk pengobatan
tuberkulosis paru yang rentan terhadap obat (rekomendasi bersyarat;
kepastian yang sangat rendah dalam bukti).
PICO Pertanyaan 6: Apakah memulai ART selama pengobatan TB
dibandingkan dengan pada akhir pengobatan TB meningkatkan
hasil di antara pasien TB koinfeksi dengan HIV?
Rekomendasi 6: Kami merekomendasikan untuk memulai ART selama
pengobatan tuberkulosis. Terapi antiretroviral idealnya harus dimulai
dalam 2 minggu pertama pengobatan TB untuk pasien dengan jumlah
CD4 <50 sel/µL dan pada 8-12 minggu pengobatan TB untuk pasien
dengan jumlah CD4≥50 sel/µL (rekomendasi kuat; kepastian yang tinggi
dalam bukti).Catatan: pengecualian adalah pasien dengan infeksi HIV
dan meningitis tuberkulosis (lihat Immune Reconstitution Inflammatory
Syndrome).
Pedoman Praktik Klinis ATS/CDC/IDSA untuk TB Rentan Obat • CID 2016:63 (1 Oktober) • e171
Tabel 9. Kondisi atau Situasi dimana Pemantauan Obat Terapeutik Dapat
Membantu
Respon buruk terhadap pengobatan tuberkulosis meskipun kepatuhan dan sepenuhnya
rentan terhadap obat Mycobacterium tuberculosis tekanan
Kelainan gastrointestinal parah: gastroparesis parah, usus pendek
sindrom, diare kronis dengan malabsorpsi
Interaksi obat-obat
Gangguan klirens ginjal: insufisiensi ginjal, dialisis peritoneal, sakit kritis
pasien dengan penggantian ginjal terus menerus
infeksi HIV
Diabetes mellitus
Pengobatan menggunakan obat lini kedua
Singkatan: HIV, human immunodeficiency virus.
Baik CDC dan WHO merekomendasikan tes dan konseling
HIV rutin kepada semua pasien dengan dugaan dan diagnosis
tuberkulosis [253, 254]. Pengobatan tuberkulosis pada pasien
dengan infeksi HIV memiliki beberapa perbedaan penting
dibandingkan dengan pengobatan pasien yang tidak terinfeksi
HIV. Perbedaan ini termasuk kebutuhan akan ART, potensi
interaksi obat-obat, terutama antara rifamycin dan agen
antiretroviral, reaksi paradoks yang dapat ditafsirkan sebagai
memburuknya klinis, dan potensi untuk mengembangkan
resistensi terhadap rifamycin ketika menggunakan terapi
tuberkulosis intermiten. Karena hubungan epidemiologis yang
kuat antara HIV dan infeksi tuberkulosis dan pertimbangan
klinis yang dibahas di bawah, semua individu yang didiagnosis
dengan tuberkulosis diuji untuk infeksi HIV.
Uji Klinis Pengobatan Tuberkulosis pada Pasien Terinfeksi HIV
Ada sejumlah penelitian prospektif, termasuk 4 uji coba terkontrol secara
acak, dari rejimen 6 bulan untuk pengobatan TB paru pada pasien
dengan infeksi HIV yang data kekambuhannya dilaporkan [59, 247, 248,
255–257]. Semuanya melaporkan respon klinis awal yang baik terhadap
terapi tuberkulosis. Waktu yang diperlukan untuk konversi kultur
sputum dari positif ke negatif dan tingkat kegagalan pengobatan
tuberkulosis serupa dengan indeks keberhasilan pengobatan pada
pasien tanpa infeksi HIV. Kekambuhan tuberkulosis setelah pengobatan
selesai mungkin karena kekambuhan atau infeksi ulang. Kekambuhan
tuberkulosis pada orang yang terinfeksi HIV dikaitkan dengan
ketidakpatuhan terhadap pengobatan, penggunaan rejimen intermiten,
dan dengan konsentrasi obat plasma yang rendah, yang semuanya juga
berkontribusi pada munculnya resistensi rifamycin.9, 59–62, 250]. Infeksi
ulang dengan strain baruM.tuberkulosis didokumentasikan dengan baik
pada pasien dengan infeksi HIV dan terjadi di rangkaian di mana
penularan lebih sering terjadi, seperti di negara-negara dengan tingkat
TB yang tinggi atau fasilitas tempat tinggal bersama (misalnya, penjara
atau rumah sakit) di mana pengendalian infeksi tidak memadai. Sebuah
penelitian di Republik Demokratik Kongo (sebelumnya Zaire)
menemukan bahwa memperpanjang pengobatan dari 6 hingga 12 bulan
mengurangi tingkat kekambuhan dari 9% menjadi 3% [255]. Sebuah uji
coba secara acak di Haiti menemukan bahwa pengobatan 6 bulan
dengan rejimen standar
Tabel 10. Dosis Pirazinamid yang Disarankan, Menggunakan Tablet Utuh, untuk Dewasa Dengan Berat 40–90 kgsebuah

Berat, kgb,c

rejimen 40–55 56–75 76–90

Harian (mg/kg) 1000 mg (18.2–25.0) 1500 mg (20,0–26,8) 2000 mg (22,2–26,3)

Tiga kali seminggu (mg/kg) 1500 mg (27,3–37,5) 2500 mg (33,3–44,6) 3000 mg (33,3–39,5)
Dua kali seminggu (mg/kg) 2000 mg (36,4–50,0) 3000 mg (40,0–53,6) 4000 mg (44,4–52,6)

sebuah Dengan fungsi ginjal normal.

B Berdasarkan perkiraan berat badan tanpa lemak. Dosis optimal untuk pasien obesitas tidak ditetapkan.

C Angka dalam tanda kurung adalah dosis mg/kg yang dihitung untuk pasien dengan berat badan tertinggi dan terendah dalam kelompok berat badan.

diikuti dengan 12 bulan terapi pencegahan INH mengurangi
kekambuhan dari 7,8 per 100 orang-tahun menjadi 1,4 per 100 orang-
tahun [258]. Oleh karena itu, di daerah di mana reinfeksi mungkin
terjadi, pendapat para ahli adalah bahwa terapi pencegahan sekunder
dengan INH dapat dibenarkan.
Berkenaan dengan durasi pengobatan untuk TB paru yang
rentan terhadap obat dengan adanya infeksi HIV, rejimen standar
yang saat ini digunakan di seluruh dunia adalah rejimen 6 bulan
yang terdiri dari fase intensif 2 bulan INH, RIF, PZA, dan EMB diikuti
oleh fase lanjutan dari 4 bulan INH dan RIF [10, 67, 98]. Namun, ada
kekurangan data tentang durasi optimal pengobatan tuberkulosis
untuk pasien terinfeksi HIV yang menerima terapi antiretroviral
(ART), meskipun secara luas diyakini bahwa rejimen standar 6 bulan
efektif dan mencapai tingkat kesembuhan tuberkulosis yang
sebanding. dengan yang dilaporkan untuk pasien yang tidak
terinfeksi HIV. Dalam uji coba TB-HAART (Inisiasi Dini versus
Tertunda ART untuk Orang Dewasa yang Terinfeksi HIV dengan
Tuberkulosis Paru yang Baru Didiagnosis), pasien dengan jumlah
CD4≥220 sel/µL diacak pada waktu mulai ART [259]. Semua pasien
diobati dengan rejimen standar 6 bulan untuk tuberkulosis dan
diikuti selama 12 bulan. Di antara pasien yang menyelesaikan
pengobatan, kekambuhan tuberkulosis terjadi pada 2,0%,
memberikan bukti tidak langsung tetapi mendukung bahwa rejimen
6 bulan efektif pada pasien terinfeksi HIV yang menerima ART.
Dalam tinjauan sistematis kami yang diperbarui dari uji coba acak
dan studi kohort yang membandingkan berbagai durasi terapi
tuberkulosis (6 bulan vs 8 bulan atau lebih), sebagian besar
dilakukan sebelum era ART, kami menemukan bahwa risiko
kekambuhan lebih rendah bila fase lanjutan pengobatan
diperpanjang.
Namun, penting untuk dicatat bahwa sebagian besar penelitian ini
adalah laporan tentang kohort yang tidak diacak, sebagian besar
diselesaikan sebelum era penggunaan antiretroviral rutin, banyak
rejimen intermiten yang diuji, dan sedikit yang membedakan antara
infeksi ulang dan kekambuhan (lihat Tambahan Lampiran B).
Sebagaimana dibahas di bawah ini, berdasarkan data yang
menunjukkan penurunan signifikan dalam kematian dan penyakit
terdefinisi AIDS, pasien dengan infeksi HIV dan tuberkulosis harus
menerima ART bersama dengan obat antituberkulosis setiap hari.
Untuk pasien terinfeksi HIV yang menerima ART, kami menyarankan
penggunaan rejimen harian standar 6 bulan yang terdiri dari fase
intensif 2 bulan INH, RIF, PZA, dan EMB diikuti dengan fase lanjutan
4 bulan INH dan RIF untuk pengobatan. TB paru yang rentan
terhadap obat (Rekomendasi 5a:rekomendasi bersyarat; kepastian
yang sangat rendah dalam bukti) (melihat Tambahan Lampiran B,
Profil Bukti 12). Dalam situasi yang jarang terjadi di mana pasien
terinfeksi HIV TIDAK menerima ART selama pengobatan
tuberkulosis, kami menyarankan untuk memperpanjang fase
lanjutan dengan INH dan RIF selama 3 bulan tambahan (yaitu, fase
lanjutan berdurasi 7 bulan, sesuai dengan total terapi selama 9
bulan) untuk pengobatan tuberkulosis paru yang rentan terhadap
obat (Rekomendasi 5b:rekomendasi bersyarat; kepastian yang
sangat rendah dalam bukti).Seperti dicatat untuk TB paru yang
rentan terhadap obat pada pasien tanpa koinfeksi HIV, fase lanjutan
diperpanjang dalam situasi tertentu yang diketahui meningkatkan
risiko kekambuhan (lihat “Identifikasi dan Penatalaksanaan Pasien
dengan Peningkatan Risiko Kekambuhan”), serta untuk pilihan
tempat penyakit ekstrapulmoner, yaitu meningitis tuberkulosis, dan
tuberkulosis tulang, sendi, dan tulang belakang (lihat “Tuberkulosis
Ekstrapulmonal”).

Tabel 11. Dosis Etambutol yang Disarankan, Menggunakan Tablet Utuh, untuk Orang Dewasa Dengan Berat 40–90 kgsebuah

Berat, kgb,c

rejimen 40–55 56–75 76–90

Harian (mg/kg) 800 mg (14,5–20,0) 1200 mg (16,0–21,4) 1600 mg (17,8–21,1)

Tiga kali seminggu (mg/kg) 1200 mg (21,8–30,0) 2000 mg (26,7–35,7) 2400 mg (26,7–31,6)
Dua kali seminggu (mg/kg) 2000 mg (36,4–50,0) 2800 mg (37,3–50,0) 4000 mg (44,4–52,6)

sebuah Dengan fungsi ginjal normal.

B Berdasarkan perkiraan berat badan tanpa lemak. Dosis optimal untuk pasien obesitas tidak ditetapkan.
C Angka dalam tanda kurung adalah dosis mg/kg yang dihitung untuk pasien dengan berat badan tertinggi dan terendah dalam kelompok berat badan.

e172 • CID 2016:63 (1 Oktober) • Nahid dkk

 Penggunaan rejimen pengobatan TB intermiten pada pasien
terinfeksi HIV telah dikaitkan dengan tingkat kekambuhan yang tinggi
dan munculnya resistensi obat. Dalam Studi TBTC 22, pasien dengan
infeksi HIV yang menerima RPT dan INH sekali seminggu atau RIF dan
INH dua kali seminggu dalam fase lanjutan memiliki tingkat
kekambuhan yang sangat tinggi: 5 dari 30 (16,7%) pada fase pertama
dan 31/3 (9,8%) pada kelompok terakhir [9]. Selain itu, bagi mereka yang
menerima terapi mingguan, 4 pasien yang kambuh telah memperoleh
resistensi rifamycin, yang dikaitkan dengan konsentrasi serum INH yang
rendah dan mungkin merupakan hasil dari paparan rifamycin yang tidak
dilawan.59]. Dalam uji coba terapi antituberkulosis berbasis RFB dalam
kombinasi dengan obat antiretroviral, pasien yang diobati dengan RFB
dua kali seminggu memiliki tingkat kekambuhan 5,3%, tetapi 8 dari 9
kekambuhan telah memperoleh resistensi rifamycin [60]. Kekambuhan
dan resistensi dikaitkan dengan jumlah limfosit CD4 yang rendah, karena
semua kekambuhan terjadi pada pasien dengan jumlah limfosit CD4
awal <100 sel/µL. Dalam substudi farmakokinetik percobaan, konsentrasi
plasma yang lebih rendah dari RFB dan INH diidentifikasi sebagai faktor
risiko utama untuk memperoleh resistensi rifamycin [250]. Baru-baru ini,
penggunaan rejimen berbasis RIF tiga kali seminggu selama fase intensif
dan lanjutan pengobatan dikaitkan dengan tingkat kekambuhan yang
lebih tinggi dan munculnya resistensi rifamycin pada orang terinfeksi
HIV yang tidak menerima antiretroviral dibandingkan dengan pasien
terinfeksi HIV yang juga menerima antiretroviral. atau pasien yang tidak
terinfeksi HIV [62]. Sebagian berdasarkan tinjauan sistematis yang
dilakukan untuk mendapatkan bukti yang mendukung pedoman ini,
pendapat ahli kami adalah bahwa pengobatan TB terkait HIV diberikan
setiap hari baik dalam fase intensif dan lanjutan untuk menghindari
penyakit berulang dan munculnya resistensi rifamycin (lihat “ Rejimen
Perawatan yang Direkomendasikan").
Kematian di antara pasien dengan HIV dan tuberkulosis tinggi,
terutama karena komplikasi imunosupresi dan terjadinya penyakit
oportunistik terkait HIV lainnya. Dalam hal ini, nilai profilaksis
kotrimoksazol (trimetoprim-sulfametoksazol) dalam mengurangi
morbiditas dan mortalitas pada pasien terinfeksi HIV dengan
tuberkulosis yang baru didiagnosis telah ditetapkan.63–65].
Sedangkan WHO merekomendasikan profilaksis kotrimoksazol rutin
untuk semua orang yang terinfeksi HIV dengan penyakit TB aktif
terlepas dari jumlah CD4 [66], di negara-negara berpenghasilan
tinggi, profilaksis kotrimoksazol terutama digunakan pada pasien
tuberkulosis koinfeksi HIV dengan jumlah CD4 <200 sel/µL [67].
Penggunaan ART selama pengobatan tuberkulosis pada orang
dengan infeksi HIV juga mengurangi angka kematian secara
signifikan bagi mereka dengan penyakit HIV lanjut dan mengurangi
risiko berkembangnya kondisi terkait AIDS. Uji coba terapi
antiretroviral di Three Points in Tuberculosis (SAPiT) secara acak
pasien TB dan HIV dengan jumlah CD4 limfosit <500 sel/µL untuk
memulai ART setelah 2 minggu (segera), 8 minggu (awal), atau 6
bulan (ditunda) pengobatan tuberkulosis [260]. Pasien yang
menerima ART segera atau dini mengalami penurunan 56% dalam
Pedoman Praktik Klinis ATS/CDC/IDSA untuk TB Rentan Obat • CID 2016:63 (1 Oktober) • e173
risiko relatif kematian dibandingkan dengan pasien yang menerima ART
yang ditangguhkan (5,6 per 100 orang-tahun vs 12,1 per 100 orang-
tahun). Manfaat ART yang diberikan segera atau dini terlihat pada pasien
dengan jumlah CD4 limfosit <200 sel/µL dan 200-500 sel/µL. Selanjutnya,
uji coba Pengenalan Antiretroviral Dini Versus Terlambat di Kamboja
menunjukkan bahwa inisiasi ART dalam waktu 2 minggu setelah
memulai pengobatan antituberkulosis mengurangi angka kematian
sebesar 34% dibandingkan dengan memulai setelah 8 minggu, pada
populasi orang yang terinfeksi HIV dengan jumlah CD4 yang sangat
rendah. (median, 25 sel/µL) [261]. Uji Coba Terapi Anti-HIV Segera vs
Penundaan pada Orang Dewasa Terinfeksi HIV yang Sedang Diobati
untuk Tuberkulosis (STRIDE) dan fase kedua penelitian SAPiT, keduanya
membandingkan ART langsung (2 minggu) dengan awal (8-12 minggu)
untuk pasien terinfeksi HIV yang memulai pengobatan antituberkulosis,
menunjukkan bahwa terapi segera dikaitkan dengan tingkat
perkembangan penyakit HIV yang lebih rendah secara signifikan ke
kondisi terdefinisi AIDS atau kematian dibandingkan dengan terapi dini
untuk pasien dengan jumlah CD4 <50 sel/L, tetapi memulai ART dalam 2
minggu tidak lebih baik daripada memulai pada 8 minggu untuk individu
dengan jumlah CD4 >50 sel/µL [262, 263]. Semua penelitian ini juga
menunjukkan bahwa ART langsung dikaitkan dengan tingkat IRIS yang
lebih tinggi secara signifikan, yang sebagian besar tidak parah.
Baru-baru ini, uji coba TB-HAART menemukan bahwa di antara pasien
dengan HIV dan jumlah CD4 >220, inisiasi ART segera tidak mengurangi
kematian dibandingkan dengan menunggu sampai selesainya
pengobatan antituberkulosis selama 6 bulan untuk memulai ART [259].
Namun, tidak seperti uji coba SAPiT dan STRIDE, TB-HAART tidak menilai
perkembangan penyakit HIV sebagai titik akhir penelitian. Meskipun
penelitian tidak menemukan manfaat kelangsungan hidup pada pasien
dengan TB terkait HIV dan jumlah CD4 yang lebih tinggi, penelitian ini
mengkonfirmasi keamanan pengobatan bersama TB dan infeksi HIV dan
mendokumentasikan hasil pengobatan TB yang baik pada pasien yang
menerima terapi ganda.
Kami melakukan tinjauan sistematis dan meta-analisis untuk
mendapatkan bukti yang mendukung pedoman ini, yang
mencakup 4 percobaan di atas dan 4 studi tambahan (lihat
Tambahan Lampiran B, Profil Bukti 13) [259–266]. Kami
menemukan bahwa penurunan kematian secara keseluruhan
dengan ART yang dimulai selama pengobatan tuberkulosis
adalah 24% (rasio risiko, 0,76; interval kepercayaan 95% [CI],
0,57-1,01). Risiko keseluruhan perkembangan penyakit HIV
berkurang sebesar 34% dengan ART dini atau segera (4
penelitian: rasio risiko, 0,66; 95% CI, 0,47-,91). Inisiasi ART
selama terapi antituberkulosis dikaitkan dengan peningkatan
risiko IRIS (8 studi: rasio risiko, 1,88; 95% CI, 1,31-2,69).
Metaanalisis kami mengidentifikasi tidak ada peningkatan risiko
efek samping lain atau hasil yang buruk dari terapi
tuberkulosis. Akibatnya, atas dasar kepastian yang tinggi dalam
bukti bahwa manfaatnya lebih besar daripada kerugiannya,
kami merekomendasikan bahwa pasien dengan TB dan infeksi
HIV menerima ART selama pengobatan antituberkulosis.
minggu bagi mereka dengan jumlah CD4 ≥50 sel/µL
(Rekomendasi 6: rekomendasi kuat; kepastian yang tinggi
dalam bukti). Pengecualian penting adalah pasien terinfeksi HIV
dengan meningitis tuberkulosis, di mana ART tidak boleh
dimulai dalam 8 minggu pertama terapi antituberkulosis (lihat
“Sindrom Rekonstitusi Kekebalan Tubuh”).
Pemberian Antiretroviral dan Rifamycins Secara Bersamaan
Interaksi RIF dengan agen antiretroviral merupakan perhatian
utama pengobatan (lihat “Interaksi Obat-Obat”). RIF adalah
penginduksi kuat enzim metabolisme obat dalam keluarga CYP
dan pengangkut obat seperti P-glikoprotein.206]. Pemberian
bersama RIF dengan obat yang dimetabolisme atau diangkut
oleh senyawa ini dapat menyebabkan pengurangan paparan
dan hilangnya kemanjuran.207]. Protease inhibitor HIV
dimetabolisme oleh CYP3A4, dan pemberian bersamaan
dengan RIF menyebabkan penurunan >80% konsentrasi serum
inhibitor protease dan hilangnya manfaat terapeutik. RIF juga
meningkatkan metabolisme nonnucleoside reverse
transcriptase inhibitor (NNRTI), integrase strand transfer
inhibitor (INSTI), dan CCR-5 inhibitor. Rekomendasi rinci untuk
pemberian bersama rifamycin dan obat antiretroviral telah
diterbitkan oleh CDC, dan kami mendukung pedoman ini [215].
Efavirenz NNRTI adalah obat antiretroviral yang paling banyak
digunakan dan merupakan pengobatan awal yang lebih disukai untuk
HIV (dikombinasikan dengan obat antiretroviral lain) di banyak negara.
Pemberian bersama rejimen antituberkulosis yang mengandung RIF
dengan efavirenz menghasilkan kemanjuran antivirus yang memuaskan,
meskipun terjadi penurunan melalui konsentrasi efavirenz [267, 268].
INH adalah penghambat jalur CYP alternatif kecil yang terlibat dalam
metabolisme efavirenz. Jadi, ketika INH dan RIF diberikan kepada
individu dengan polimorfisme genetik yang terkait dengan pembersihan
efavirenz yang lambat, konsentrasi serum efavirenz dapat mencapai
tingkat supraterapeutik. Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA)
merekomendasikan agar dosis efavirenz ditingkatkan dari 600 mg/hari
menjadi 800 mg/hari untuk pasien dengan berat badan >60 kg
berdasarkan model data farmakokinetik dari sukarelawan sehat; namun,
data dari studi klinis, termasuk studi STRIDE, tidak mendukung saran ini [
267, 268], dan banyak ahli lain percaya bahwa efavirenz harus diberikan
dengan dosis standar 600 mg/hari pada pasien yang menerima rejimen
yang mengandung RIF dosis standar. Uji coba pemendekan pengobatan
yang mengevaluasi RPT harian dosis tinggi yang digunakan dalam
kombinasi dengan ART berbasis efavirenz untuk pasien terinfeksi HIV
sedang dilakukan (pengidentifikasi ClinicalTrials.gov: NCT02410772).
Nevirapine NNRTI juga telah dipelajari sebagai pengobatan
alternatif untuk pasien TB yang terinfeksi HIV [269]. Namun, RIF
juga mengurangi konsentrasi nevirapine, obat yang menginduksi
metabolismenya sendiri [270]. Karena autoinduksi ini, nevirapine
awalnya diberikan dengan dosis 200 mg/hari selama 2 minggu dan
kemudian ditingkatkan menjadi 200 mg/dua kali sehari atau 400
mg/sekali sehari. Ketika nevirapine dimulai selama antituberkulosis
e174 • CID 2016:63 (1 Oktober) • Nahid dkk
pengobatan, penggunaan dosis awal 200 mg setiap hari dapat
menyebabkan konsentrasi subterapeutik, hilangnya kemanjuran
antivirus, dan munculnya resistensi obat [271–273]. Oleh karena itu,
pendapat ahli adalah bahwa jika nevirapine digunakan selama
pengobatan dengan RIF, dosis awal harus dalam dosis penuh 400 mg
sehari (200 mg dua kali sehari atau 400 mg setiap hari).
INSTI sekarang dianggap sebagai agen lini pertama untuk infeksi HIV
di Amerika Serikat dan di Eropa. Raltegravir dan dolutegravir
dimetabolisme terutama oleh uridin 5-
diphosphoglucuronosyltransferase 1A1 [274, 275], dan penggunaan RIF
secara bersamaan mengurangi konsentrasi palung secara signifikan. Uji
coba “Raltegravir untuk pengobatan pasien koinfeksi HIV dan
tuberkulosis” (Reflate TB) menunjukkan bahwa pemberian bersama
pengobatan antituberkulosis berbasis RIF dan raltegravir pada 400 mg/
dua kali sehari dikaitkan dengan efektivitas antivirus yang serupa
dibandingkan dengan pemberian bersama antituberkulosis berbasis RIF
pengobatan dan raltegravir 800 mg dua kali sehari; keduanya agak lebih
efektif daripada efavirenz 600 mg setiap hari [274]. Namun, data
farmakokinetik mendukung peningkatan dosis menjadi 800 mg dua kali
sehari, dan pendapat ahli di Amerika Serikat mendukung strategi ini [276
]. Studi farmakokinetik menunjukkan bahwa pemberian bersama RIF dan
dolutegravir pada dosis 50 mg yang diberikan dua kali sehari
menghasilkan konsentrasi yang memadai dari dolutegravir [275].
Sebuah studi klinis pasien dengan TB aktif diberikan RIF dan dolutegravir
sedang berlangsung (ClinicalTrials.gov pengenal: NCT02178592).
RFB kurang kuat sebagai penginduksi isoenzim CYP dan dapat
digunakan pada pasien yang menerima ART; namun, RFB sendiri
dimetabolisme oleh enzim CYP3A, dan agen antiretroviral ritonavir
(digunakan untuk meningkatkan tingkat PI) menghambat enzim
CYP3A, yang meningkatkan konsentrasi RFB. Konsentrasi RFB yang
tinggi dikaitkan dengan peningkatan risiko uveitis dan toksisitas
lainnya, sehingga penyesuaian dosis dari dosis RFB standar 300 mg
setiap hari diperlukan.215].
Pendapat ahli adalah menggunakan RFB dengan dosis 150 mg/hari
atau 300 mg setiap hari sebagai bagian dari rejimen kombinasi
antituberkulosis untuk pasien yang menerima PI yang dikuatkan dengan
ritonavir [214]. Pada pasien yang menerima RFB yang disesuaikan
dengan dosis karena penggunaan PI secara bersamaan, penilaian
kepatuhan yang sering terhadap kedua obat adalah bijaksana, karena
penghentian PI sambil melanjutkan RFB yang disesuaikan dengan dosis
(yaitu, dalam konteks terapi TB DOT tetapi diberikan sendiri).
antiretrovirals) diharapkan menghasilkan konsentrasi subterapeutik dari
rifamycin, mungkin dengan hasil pengobatan yang buruk dan resistensi
rifamycin yang didapat. Efavirenz juga merupakan penginduksi CYP3A,
dan bila RFB digunakan bersama dengan agen ini, dosis RFB perlu
ditingkatkan menjadi 600 mg/hari; namun, indikasi untuk menggunakan
RFB sebagai ganti RIF pada pasien yang menerima efavirenz jarang
terjadi.
Jika RFB tidak tersedia dan pengobatan dengan PI diperlukan
karena resistensi terhadap NNRTI dan/atau INSTI, penggunaan
RIF dengan rejimen lopinavir/ritonavir dapat dicoba. Untuk
orang dewasa, ini umumnya memerlukan peningkatan
dosis lopinavir/ritonavir dari 400 mg/100 mg dua kali sehari menjadi 800
mg/200 mg dua kali sehari selama 2 minggu. Apa yang disebut “dosis
ganda” dari lopinavir yang dikuatkan ini dapat menyebabkan
hepatotoksisitas dan pemantauan klinis yang cermat diperlukan [215].
Sebagai alternatif, “peningkatan super” dari lopinavir, meskipun tidak
dapat ditoleransi dengan baik pada orang dewasa, terkadang efektif,
terutama pada anak-anak. Dalam hal ini, dosis lopinavir dipertahankan
pada 400 mg dua kali sehari, tetapi dosis ritonavir ditingkatkan dari 100
mg dua kali sehari menjadi 400 mg dua kali sehari. Namun, peningkatan
ritonavir yang super tidak dapat ditoleransi dengan baik pada orang
dewasa, dan strategi dosis ganda lebih disukai. Interaksi yang rumit ini
menggarisbawahi pentingnya konsultasi ahli dalam merawat individu
dengan infeksi HIV dan tuberkulosis yang terjadi bersamaan. Untuk
situasi yang melibatkan interaksi obat-obat yang kompleks, beberapa
dokter lebih memilih untuk mengukur konsentrasi obat yang
berinteraksi, dan untuk dosis obat ini berdasarkan data individual.242].
Sindrom Peradangan Rekonstitusi Kekebalan Tubuh
Perburukan sementara gejala dan lesi tuberkulosis sebagai respons
terhadap terapi antituberkulosis sebelumnya telah dilaporkan pada
pasien yang tidak terinfeksi HIV [277]. Pasien dengan infeksi HIV
dan tuberkulosis berada pada peningkatan risiko mengembangkan
gejala, tanda, atau manifestasi klinis tuberkulosis yang memburuk
secara paradoks setelah memulai pengobatan antituberkulosis dan
antiretroviral. Reaksi-reaksi ini berkembang sebagai konsekuensi
dari pemulihan respons imun yang ditimbulkan oleh ART, dan
ditetapkan sebagai IRIS. Tuberkulosis IRIS telah dicatat lebih umum
pada peserta dengan inisiasi ART lebih awal dan CD4+ jumlah
limfosit <50 sel/ L. Dalam studi STRIDE, kejadian IRIS jarang terjadi
pada 7,6%. Ketika tuberkulosis IRIS terjadi, sebagian besar (69%)
kasus ringan sampai sedang dalam tingkat keparahan; namun, 31%
dirawat di rumah sakit dengan TB IRIS dan lebih dari setengahnya
menerima kortikosteroid [68]. Tanda-tanda IRIS mungkin termasuk
demam tinggi, memburuknya gejala pernapasan, peningkatan
ukuran dan peradangan kelenjar getah bening yang terlibat,
limfadenopati baru, perluasan lesi sistem saraf pusat (SSP),
memburuknya infiltrasi parenkim paru, efusi pleura baru atau
meningkat, dan pengembangan intra -abses abdomen atau
retroperitoneal [69]. Temuan tersebut dikaitkan dengan IRIS hanya
setelah menyingkirkan kemungkinan penyebab lain, terutama
kegagalan pengobatan tuberkulosis dari tuberkulosis yang resistan
terhadap obat atau penyakit oportunistik lainnya, seperti limfoma
atau infeksi non-Hodgkin. Pengobatan antiretroviral pada pasien
dengan inkubasi, tuberkulosis subklinis juga dapat mengakibatkan
apa yang disebut "IRIS membuka kedok," di mana gejala
tuberkulosis dan manifestasi klinis menjadi lebih jelas, meskipun
apakah ini merupakan perkembangan normal dari tuberkulosis
yang tidak diobati tidak diketahui [187].
Risiko relatif berkembangnya IRIS untuk pasien yang menerima ART
selama terapi untuk tuberkulosis adalah 1,88 (95% CI, 1,31-2,69), dan
mereka yang memulai ART dalam waktu 2 minggu setelah memulai
Pedoman Praktik Klinis ATS/CDC/IDSA untuk TB Rentan Obat • CID 2016:63 (1 Oktober) • e175
terapi tuberkulosis memiliki tingkat yang lebih tinggi daripada mereka
yang memulai antara 8-12 minggu [261–263]. Secara umum,
perkembangan IRIS tidak memperburuk hasil pengobatan baik untuk
tuberkulosis atau infeksi HIV, dan sebagian besar episode dapat dikelola
berdasarkan gejala. Pengecualian untuk ini adalah perkembangan IRIS
pada pasien dengan tuberkulosis SSP, di mana IRIS dapat menyebabkan
komplikasi neurologis yang parah atau fatal. Dalam sebuah penelitian
terhadap pasien dengan meningitis tuberkulosis dan infeksi HIV, inisiasi
ART dini (dalam waktu 2 minggu) dikaitkan dengan peningkatan tingkat
efek samping dan kematian yang lebih tinggi [278]. Jadi, ART tidak
dimulai dalam 8 minggu pertama terapi antituberkulosis untuk pasien
dengan infeksi HIV dan meningitis tuberkulosis (atau tuberkulosis SSP
lainnya), bahkan untuk pasien dengan jumlah CD4 <50 sel/µL.
Penatalaksanaan IRIS bersifat simtomatik. Berdasarkan pendapat ahli,
untuk sebagian besar pasien dengan IRIS ringan, tuberkulosis dan terapi
antiretroviral dapat dilanjutkan dengan penambahan agen antiinflamasi
seperti ibuprofen. Untuk pasien dengan efusi pleura atau abses yang
memburuk, drainase mungkin diperlukan. Untuk kasus IRIS yang lebih
parah, pengobatan dengan kortikosteroid efektif. Dalam uji coba
prednison terkontrol plasebo untuk pasien dengan IRIS sedang,
prednison 1,25 mg/kg/hari secara signifikan mengurangi kebutuhan
rawat inap atau prosedur bedah [70]. Untuk pasien yang mengalami
IRIS, prednison dapat diberikan dengan dosis 1,25 mg/kg/hari (50-80
mg/hari) selama 2-4 minggu, dengan pengurangan selama periode 6-12
minggu atau lebih. Uji coba terkontrol yang menyelidiki apakah
pengobatan dengan agen antiinflamasi nonsteroid atau kortikosteroid
dapat mencegah perkembangan IRIS sedang berlangsung atau sedang
dikembangkan.
Anak-anak
Anak-anak umumnya mengembangkan tuberkulosis sebagai
komplikasi dari infeksi awal dengan M.tuberkulosis (tuberkulosis
primer). Gambaran radiografis tuberkulosis primer pada anak-anak
ditandai dengan limfadenopati intratorakal dengan atau tanpa
kekeruhan paru, kadang-kadang disertai pembesaran kelenjar
getah bening sampai tingkat kompresi saluran napas dengan atau
tanpa hiperinflasi atau kolaps lobus atau paru; terobosan node (s) di
saluran udara dapat bermanifestasi dengan lobar atau infiltrasi
segmental, dan pola milier [279, 280]. Diagnosis tuberkulosis pada
anak merupakan tantangan, terutama pada anak kecil (<5 tahun)
karena sifat penyakit yang paucibacillary. Tergantung pada
pengaturan dan sumber daya, diagnosis secara mikrobiologis
dikonfirmasi hanya pada 15%-50% kasus pediatrik, dan definisi
kasus klinis untuk tuberkulosis pada anak baru-baru ini diperbarui [
281]. Anak-anak, jarang, dan remaja, lebih sering, juga dapat
mengembangkan tuberkulosis tipe dewasa (opasitas lobus atas dan
kavitasi terkait dengan produksi sputum). Lesi tuberkulosis primer
memiliki lebih sedikit
M.tuberkulosis organisme daripada tuberkulosis paru tipe dewasa; dengan
demikian, kegagalan pengobatan, kekambuhan, dan perkembangan resistensi
sekunder adalah kejadian yang kurang umum di antara anak-anak ketika
rejimen pengobatan standar dimulai tepat waktu.
tata krama. Namun, seringkali lebih sulit untuk diisolasiM.tuberkulosis
dari anak dengan TB paru daripada dari orang dewasa. Oleh karena itu,
pemilihan obat pengobatan yang tepat seringkali memerlukan hasil
kultur spesimen dan uji kepekaan obat dari orang yang diduga sebagai
sumber infeksi anak. Berdasarkan pendapat ahli, bila dicurigai adanya
resistensi obat atau tidak ada isolat kasus sumber yang tersedia, upaya
untuk mengisolasi organisme sangat penting; pendekatan termasuk
mendapatkan 3 aspirasi lambung pagi hari (optimal selama rawat inap),
induksi sputum [282], bilas bronkoalveolar [283], atau biopsi jaringan
harus dipertimbangkan. Setiap informasi yang diperoleh dari tes
molekuler dan fenotipik yang dilakukan pada sampel ini digunakan
untuk memilih rejimen individual untuk pasien. Karena tuberkulosis
pada bayi dan anak <4 tahun lebih mungkin menyebar dan
mengakibatkan morbiditas dan mortalitas berikutnya, pengobatan
empiris dimulai segera setelah diagnosis dicurigai, dan perhatian khusus
diberikan pada pemilihan dosis obat sebagai komponen penting dari
pengobatan. mencapai konsentrasi obat bakterisida yang memadai
dalam cairan tubuh, termasuk cairan serebrospinal.284].
Beberapa percobaan terkontrol dan banyak observasional dari
terapi 6 bulan pada anak-anak dengan TB paru yang diketahui atau
diduga rentan terhadap obat telah diterbitkan [285]. Berdasarkan
tinjauan sistematis literatur, baik AAP [77] dan WHO [286, 287], buat
daftar rejimen 4 obat (INH, RIF, PZA, dan EMB) selama 2 bulan
diikuti dengan rejimen 2 obat (INH dan RIF) selama 4 bulan sebagai
rejimen pilihan untuk anak-anak dengan dugaan atau konfirmasi TB
paru. Buku Merah AAP juga menyatakan bahwa anak-anak yang
menerima EMB harus dipantau setiap bulan untuk ketajaman visual
dan diskriminasi warna merah-hijau jika mereka cukup besar untuk
bekerja sama. AAP lebih lanjut mencatat bahwa penggunaan EMB
pada anak kecil yang ketajaman visualnya tidak dapat dipantau
memerlukan pertimbangan risiko dan manfaat, tetapi dapat
digunakan secara rutin untuk mengobati penyakit tuberkulosis
pada bayi dan anak-anak kecuali dikontraindikasikan.77]. Sebagai
pendekatan untuk menghindari toksisitas mata EMB, beberapa
dokter menggunakan rejimen 3 obat (INH, RIF, dan PZA) dalam 2
bulan awal pengobatan untuk anak-anak yang tidak terinfeksi HIV,
tidak memiliki riwayat pengobatan tuberkulosis sebelumnya,
tinggal di daerah dengan prevalensi TB resistan obat yang rendah,
dan tidak terpapar dengan individu dari daerah dengan prevalensi
TB resistan obat yang tinggi. Namun, karena prevalensi dan risiko
tuberkulosis yang resistan terhadap obat sulit dipastikan, AAP dan
sebagian besar ahli memasukkan EMB sebagai bagian dari rejimen
fase intensif untuk anak-anak dengan tuberkulosis. Pyridoxine,
25-50 mg/hari, diberikan kepada bayi, anak-anak, dan remaja yang
menjalani pengobatan INH jika mereka mengalami defisiensi
nutrisi, infeksi HIV simtomatik, atau sedang menyusui.42, 77, 288,
289]. Kurangnya bentuk sediaan pediatrik yang disetujui untuk
sebagian besar obat antituberkulosis telah mengakibatkan
penciptaan dan penggunaan formulasi improvisasi. Ini memerlukan
tablet penghancur atau kapsul pembuka untuk mengakses obat,
diikuti
e176 • CID 2016:63 (1 Oktober) • Nahid dkk
dengan menimbang atau menimbang isi yang selanjutnya dicampur
dengan makanan atau dibuat menjadi suspensi. Dengan perkembangan
formulasi antituberkulosis ramah anak baru-baru ini yang memenuhi
pedoman dosis yang ditetapkan oleh WHO, prosedur untuk membuat
formulasi improvisasi seperti itu seharusnya tidak lagi diperlukan [290].
Di Amerika Serikat, DOT telah menjadi pendekatan
terprogram standar untuk mengobati anak-anak dengan
tuberkulosis [17]. Berdasarkan pendapat ahli, sebaiknya orang
tua tidak mengawasi DOT untuk anaknya. Bahkan ketika obat
diberikan di bawah DOT, toleransi obat harus dipantau secara
ketat. Jika memungkinkan, dosis harian lebih disukai oleh para
ahli [77, 279, 287]; namun, dosis dua atau tiga kali seminggu
juga telah disetujui selama fase lanjutan pengobatan untuk
anak yang tidak terinfeksi HIV di rangkaian di mana DOT sudah
mapan [77] (melihat Lampiran Tambahan C dan Tabel 3 untuk
dosis obat antituberkulosis pada anak-anak).
Memantau respons terhadap pengobatan pada anak-anak dapat
menjadi tantangan karena kesulitan dalam mendemonstrasikan
M.tuberkulosis Pada anak-anak. Perburukan klinis dan radiografis
mungkin tidak disertai dengan apusan BTA positif atau kultur
mikobakteri. Menurut para ahli, pertumbuhan dan perkembangan
anak yang berkelanjutan selama pengobatan tuberkulosis biasanya
memprediksi hasil pengobatan yang positif. Keputusan untuk
memodifikasi rejimen obat harus dilakukan dengan hati-hati.
Perubahan rejimen biasanya didasarkan pada alasan klinis dan
radiografi. Namun, para ahli mencatat bahwa adenopati hilar dan
atelektasis yang terjadi pada anak-anak terkadang memerlukan 1-2
tahun untuk sembuh; dengan demikian, kelainan yang membaik
tetapi persisten pada radiografi dada pada anak tanpa gejala tidak
dipercaya untuk membenarkan perpanjangan terapi. Jika ada
kekhawatiran bahwa tanggapan pengobatan yang buruk mungkin
disebabkan oleh kemungkinan TB yang resistan terhadap obat,
pendapat ahli adalah bahwa anak tersebut harus diselidiki kembali
secara menyeluruh,
Menurut pendapat ahli, sebagian besar bentuk tuberkulosis
ekstraparu pada anak dapat diobati dengan rejimen yang sama seperti
penyakit paru [77, 286]; namun, untuk anak-anak dengan meningitis
tuberkulosis yang dikonfirmasi atau dicurigai atau tuberkulosis
osteoartikular yang disebabkan oleh organisme yang rentan terhadap
obat, pendapat ahli adalah bahwa durasi fase lanjutan harus
diperpanjang (Lihat “Meningitis Tuberkulosis”). Untuk meningitis
tuberkulosis, AAP mencantumkan rejimen 4 obat awal INH, RIF, PZA, dan
aminoglikosida atau ethionamide selama 2 bulan, diikuti oleh 7-10 bulan
INH dan RIF. Untuk pasien yang mungkin telah tertular tuberkulosis di
wilayah geografis di mana resistensi terhadap streptomisin umum,
kanamisin, amikasin, atau kapreomisin digunakan sebagai pengganti
streptomisin.77]. Fluoroquinolones telah dipelajari pada orang dewasa
dengan meningitis tuberkulosis.291], dan studi ini memberikan
beberapa bukti untuk mendukung penggunaannya; namun, belum ada
penelitian yang dipublikasikan tentang penggunaannya untuk
meningitis tuberkulosis pada anak-anak.
Tuberkulosis ekstrapulmoner
PICO Pertanyaan 7: Apakah penggunaan kortikosteroid ajuvan pada
perikarditis tuberkulosis memberikan manfaat mortalitas dan morbiditas?
Rekomendasi 7: Kami menyarankan terapi kortikosteroid tambahan awal tidak
digunakan secara rutin pada pasien dengan perikarditis tuberkulosis
(rekomendasi bersyarat; kepastian sangat rendah dalam bukti).
PICO Pertanyaan 8: Apakah penggunaan kortikosteroid ajuvan pada
meningitis tuberkulosis memberikan manfaat mortalitas dan morbiditas?
Rekomendasi 8: Kami merekomendasikan terapi kortikosteroid tambahan
awal dengan deksametason atau prednisolon yang diturunkan selama 6-8
minggu untuk pasien dengan meningitis tuberkulosis (rekomendasi kuat;
kepastian moderat dalam bukti).
Tuberkulosis dapat melibatkan hampir semua organ atau
jaringan dalam tubuh. Prinsip-prinsip yang mendasari pengobatan
tuberkulosis paru juga berlaku untuk penyakit luar paru.
Kemoterapi untuk tuberkulosis ekstraparu dimulai dengan INH, RIF,
PZA, dan EMB dalam fase awal 2 bulan. Setelah 2 bulan terapi 4
obat, untuk TB ekstraparu yang diketahui atau diduga disebabkan
oleh galur yang rentan, PZA dan EMB dapat dihentikan, dan INH
dan RIF dilanjutkan selama fase lanjutan. Semakin banyak bukti,
termasuk uji coba terkontrol secara acak, menunjukkan bahwa
rejimen yang mengandung INH dan RIF 6-9 bulan efektif untuk
sebagian besar lokasi penyakit di luar paru. Pengecualian adalah
meningitis tuberkulosis di mana durasi terapi yang optimal belum
ditetapkan melalui uji coba terkontrol secara acak,78, 292].
Pendapat para ahli adalah bahwa frekuensi pemberian dosis yang
lebih disukai untuk TB ekstra paru adalah sekali sehari baik untuk
fase intensif maupun fase lanjutan. Tidak ada uji coba terkontrol
secara acak yang mempelajari pemberian obat intermiten untuk
tuberkulosis ekstrapulmonal. Jika rejimen intermiten digunakan,
para ahli percaya bahwa rejimen yang sangat intermiten, sekali
seminggu harus dihindari karena pengalaman yang tidak memadai
dengan rejimen ini pada tuberkulosis ekstraparu. Berkenaan
dengan pemantauan pengobatan, evaluasi bakteriologis seringkali
dibatasi oleh kesulitan dalam mendapatkan spesimen tindak lanjut.
Spesimen dahak diperoleh ketika ada keterlibatan paru bersamaan,
jika tidak, respon terhadap pengobatan pada penyakit
ekstrapulmonal sering dinilai berdasarkan temuan klinis dan
radiografi.
Tuberkulosis kelenjar getah bening
Kami percaya rejimen 6 bulan cukup untuk pengobatan awal semua
pasien dengan limfadenitis tuberkulosis yang rentan terhadap obat.293–
298]. Kelenjar getah bening yang terkena dapat membesar dan kelenjar
baru dapat muncul selama atau setelah terapi tanpa bukti kekambuhan
bakteriologis.293, 295, 296, 299]. Eksisi kelenjar getah bening terapeutik
tidak diindikasikan kecuali dalam keadaan yang tidak biasa. Untuk
kelenjar getah bening besar yang berfluktuasi dan tampaknya akan
mengalir secara spontan, aspirasi telah dilaporkan oleh beberapa ahli
bermanfaat, meskipun pendekatan ini belum diperiksa secara sistematis.
Teknik insisi dan drainase yang diterapkan pada limfadenitis servikal,
bagaimanapun, telah dilaporkan
Pedoman Praktik Klinis ATS/CDC/IDSA untuk TB Rentan Obat • CID 2016:63 (1 Oktober) • e177
berhubungan dengan pelepasan luka yang berkepanjangan dan jaringan
parut [300]. Sebagai catatan, mayoritas kasus limfatik penyakit mikobakteri
pada anak-anak AS disebabkan oleh mikobakteri nontuberkulosis.301].
Tuberkulosis Tulang, Sendi, dan Tulang Belakang
Rejimen enam sampai 9 bulan yang mengandung RIF untuk pengobatan
tuberkulosis tulang, sendi, dan tulang belakang setidaknya sama efektifnya
dengan rejimen 18 bulan yang tidak mengandung RIF.302–304]. Karena
kesulitan dalam menilai respons, beberapa ahli cenderung memilih durasi 9
bulan, dan dalam pengaturan perangkat keras ortopedi yang ekstensif,
beberapa ahli memperpanjang durasi perawatan hingga 12 bulan. Beberapa
percobaan tidak menemukan manfaat tambahan dari debridement bedah
dalam kombinasi dengan kemoterapi dibandingkan dengan kemoterapi saja
untuk tuberkulosis tulang belakang [80, 303–306]. Dengan demikian, kasus
tuberkulosis tulang belakang yang tidak rumit ditangani dengan perawatan
medis daripada pembedahan. Namun, berdasarkan pendapat ahli,
pembedahan dapat dipertimbangkan dalam situasi di mana (1) ada respons
yang buruk terhadap kemoterapi dengan bukti infeksi yang sedang
berlangsung atau perburukan yang sedang berlangsung; (2) pengurangan
kompresi tali pusat diperlukan pada pasien dengan defisit neurologis yang
persisten atau berulang; atau (3) ada ketidakstabilan tulang belakang [307].
Tuberkulosis tulang belakang dengan bukti meningitis dikelola sebagai
meningitis tuberkulosis, termasuk pertimbangan kortikosteroid tambahan
(lihat Meningitis Tuberkulosis).
Tuberkulosis Perikardial
Regimen 6 bulan cukup untuk pasien dengan tuberkulosis perikardial.
Berdasarkan penelitian kecil yang telah menunjukkan manfaat
mortalitas dan morbiditas [71–73Kortikosteroid sebelumnya telah
direkomendasikan secara universal sebagai terapi tambahan untuk
perikarditis tuberkulosis, namun, uji klinis acak terkontrol plasebo baru-
baru ini dengan 1400 peserta tidak menemukan perbedaan dalam
kombinasi titik akhir primer uji coba, yang mencakup mortalitas,
tamponade jantung, atau perikarditis konstriktif, antara pasien yang
diobati dengan kortikosteroid tambahan vs plasebo [74]. Sebuah analisis
subkelompok, bagaimanapun, menunjukkan manfaat dalam mencegah
perikarditis konstriktif. Demikian pula, tinjauan sistematis yang dilakukan
untuk mendapatkan bukti yang mendukung pedoman ini tidak
menemukan manfaat yang signifikan secara statistik dalam hal kematian
atau perikarditis konstriktif dari penggunaan kortikosteroid (lihat
Tambahan Lampiran B, Profil Bukti 14) [71–75]. Oleh karena itu, kami
menyarankan bahwa kortikosteroid tambahan tidak boleh digunakan
secara rutin dalam pengobatan pasien dengan tuberkulosis perikardial
(Rekomendasi 7:rekomendasi bersyarat; kepastian yang sangat rendah
dalam bukti).Namun, penggunaan selektif glukokortikoid pada pasien
yang berisiko tinggi untuk komplikasi inflamasi mungkin tepat. Pasien
tersebut mungkin termasuk mereka dengan efusi perikardial yang besar,
mereka yang memiliki sel inflamasi tingkat tinggi atau penanda dalam
cairan perikardial, atau mereka dengan tanda-tanda awal penyempitan.
76].
Tuberkulosis Pleura
Regimen standar 6 bulan (Tabel 2) juga cukup untuk mengobati tuberkulosis
pleura. Beberapa dokter mempertimbangkan untuk menggunakan
terapi kortikosteroid tambahan untuk efusi pleura tuberkulosis, dan
sejumlah penelitian telah meneliti risiko dan manfaat dari
pendekatan ini [308]. Empat telah prospektif, double blind, dan acak
[309–311], salah satunya dilakukan pada pasien dengan infeksi HIV [
312]. Dalam semua 4 penelitian, pemberian prednison (atau
prednisolon) tidak memberikan efek menguntungkan pada
penebalan pleura residual atau pencegahan gejala sisa pleura
jangka panjang lainnya. Dalam satu penelitian, peningkatan risiko
sarkoma Kaposi tercatat dengan penggunaan prednisolon pada
pleuritis TB terkait HIV [312]. Berdasarkan uji klinis acak dan
tinjauan sistematis ini, tidak ada bukti yang mendukung
penggunaan rutin kortikosteroid tambahan pada pasien dengan
radang selaput dada TB.
Empiema tuberkulosis, infeksi aktif kronis pada rongga
pleura yang mengandung sejumlah besar basil tuberkel,
biasanya terjadi ketika rongga pecah ke dalam rongga pleura.
Perawatan terdiri dari drainase (sering membutuhkan prosedur
pembedahan) dan kemoterapi antituberkulosis.313]. Durasi
pengobatan yang optimal untuk bentuk tuberkulosis yang tidak
biasa ini belum ditetapkan.
Meningitis tuberkulosis
Meningitis tuberkulosis tetap menjadi penyakit yang berpotensi
menghancurkan yang terkait dengan morbiditas dan mortalitas yang
tinggi pada anak-anak dan orang dewasa, meskipun inisiasi kemoterapi
yang memadai.314]. Orang yang terinfeksi HIV tampaknya memiliki
peningkatan risiko untuk mengembangkan meningitis tuberkulosis,
tetapi gambaran klinis penyakit ini serupa dengan pasien meningitis
tuberkulosis tanpa infeksi HIV.315–317]. Morbiditas dan mortalitas
jangka pendek yang tinggi dilaporkan terlepas dari serostatus HIV.315–
317]; namun, kelangsungan hidup 9 bulan lebih menurun pada pasien
yang terinfeksi HIV dibandingkan dengan pasien yang tidak terinfeksi
HIV dalam satu penelitian kohort [318].
Kemoterapi untuk meningitis tuberkulosis dimulai dengan INH,
RIF, PZA, dan EMB dalam fase awal 2 bulan. Setelah 2 bulan terapi 4
obat, untuk meningitis yang diketahui atau diduga disebabkan oleh
strain yang rentan, PZA dan EMB dapat dihentikan, dan INH dan RIF
dilanjutkan selama 7-10 bulan tambahan, meskipun durasi optimal
kemoterapi tidak ditentukan. . Berdasarkan pendapat ahli, pungsi
lumbal berulang harus dipertimbangkan untuk memantau
perubahan jumlah sel cairan serebrospinal, glukosa, dan protein,
terutama di awal perjalanan terapi. Pada anak-anak dengan
meningitis tuberkulosis, AAP mencantumkan rejimen 4 obat awal
INH, RIF, PZA, dan ethionamide atau aminoglikosida selama 2 bulan
(sebagai pengganti EMB), diikuti oleh 7-10 bulan INH dan RIF.77].
Tidak ada data dari uji coba terkontrol untuk memandu pemilihan
EMB vs injeksi atau ethionamide sebagai obat keempat untuk
meningitis tuberkulosis [78]. Sebagian besar masyarakat dan pakar
merekomendasikan penggunaan suntikan atau EMB. Untuk orang
dewasa, berdasarkan pendapat ahli, panitia penulisan kami lebih
suka menggunakan EMB sebagai obat keempat. Fluoroquinolones,
serta dosis intravena yang lebih tinggi
e178 • CID 2016:63 (1 Oktober) • Nahid dkk
RIF, sedang dievaluasi pada orang dewasa dengan meningitis
tuberkulosis.291, 319]; uji coba terkontrol secara acak besar
(ISRCTN61649292) sedang dilakukan untuk mengevaluasi dampak pada
pengurangan mortalitas levofloxacin dikombinasikan dengan rifampisin
dosis tinggi selama fase intensif pengobatan [320]. Komplikasi yang
dipilih dari meningitis tuberkulosis yang memerlukan rujukan bedah
saraf termasuk hidrosefalus, abses serebral tuberkulosis, dan situasi
klinis di mana terdapat paraparesis.78].
Sejumlah penelitian telah meneliti peran terapi kortikosteroid
tambahan dalam pengobatan meningitis tuberkulosis.79–91].
Tinjauan sistematis terbaru kami menemukan manfaat kematian
dari penggunaan kortikosteroid ajuvan (Lihat Tambahan Lampiran
B, Profil Bukti 15). Oleh karena itu, kami merekomendasikan terapi
tambahan kortikosteroid dengan deksametason atau prednisolon
yang diturunkan selama 6-8 minggu untuk pasien dengan
meningitis tuberkulosis (Rekomendasi 8:rekomendasi kuat;
kepastian moderat dalam bukti).
Tuberkulosis diseminata
Berdasarkan pendapat ahli, rejimen standar harian 6 bulan (Tabel 2)
cukup untuk tuberkulosis di banyak tempat dan untuk tuberkulosis
milier; namun, data pendukung dari uji klinis terkontrol terbatas.
Beberapa ahli percaya terapi kortikosteroid bersamaan
diindikasikan untuk mengobati gagal pernapasan parah atau
insufisiensi adrenal yang disebabkan oleh tuberkulosis diseminata [
321–323], meskipun peran pengobatan kortikosteroid tambahan
pada pasien dengan tuberkulosis milier masih belum jelas [324].
Pasien dengan tuberkulosis diseminata mungkin memiliki
komplikasi neurologis bersamaan, dengan gejala lamban
keterlibatan SSP, yang harus ditangani dengan tepat.325].
Rekomendasi pengobatan untuk meningitis tuberkulosis diikuti bila
ada keterlibatan SSP.
Tuberkulosis Genitourinaria
Tuberkulosis ginjal diobati terutama dengan terapi medis daripada
terapi bedah, dan pendapat ahli adalah bahwa rejimen standar harian 6
bulan (Tabel 2) memadai [326–329]. Jika obstruksi ureter terjadi,
prosedur untuk menghilangkan obstruksi diindikasikan. Dalam kasus
hidronefrosis dan insufisiensi ginjal progresif karena obstruksi, drainase
ginjal dengan stenting atau nefrostomi disarankan oleh para ahli [330].
Nefrektomi dipertimbangkan ketika ada ginjal yang tidak berfungsi atau
tidak berfungsi dengan baik, terutama jika ada hipertensi atau nyeri
pinggang yang terus menerus. Penyesuaian dosis diperlukan pada
pasien dengan gagal ginjal yang menyertai. Tuberkulosis pada saluran
genital wanita atau pria merespon dengan baik terhadap kemoterapi
standar, meskipun pembedahan dapat diindikasikan untuk abses tubo-
ovarium residual yang besar.
Kultur urin positif untuk M.tuberkulosis adalah komponen penilaian
diagnostik tuberkulosis genitourinari [331]. Kultur urin positif untuk
M.tuberkulosis kadang-kadang juga terlihat pada pasien tuberkulosis
dengan infeksi HIV lanjut, dan mungkin mencerminkan penyakit
diseminata dan/atau keterlibatan saluran genitourinari yang
tersembunyi. Jarang, budaya positif dapat terjadi di
tidak adanya kelainan pada urinalisis dan tidak selalu
mewakili keterlibatan saluran genitourinari invasif [332].
Tuberkulosis Perut
Pendapat ahli adalah bahwa rejimen 6 bulan cukup untuk
pasien dengan tuberkulosis peritoneal atau usus [333–335].
Presentasi nonspesifik tuberkulosis perut berarti bahwa indeks
kecurigaan yang tinggi merupakan faktor penting dalam
diagnosis dini dan inisiasi pengobatan [336, 337]. Data tentang
terapi kortikosteroid tambahan dalam pengobatan peritonitis
tuberkulosis terbatas.338]; dengan demikian, para ahli percaya
itu tidak boleh diresepkan secara rutin.
Situs Keterlibatan Lainnya
Seperti disebutkan di atas, tuberkulosis dapat melibatkan organ atau
jaringan apa pun. Ketika mengobati TBC di tempat selain yang
disebutkan, prinsip dasar terapi berlaku, tetapi para ahli harus
dikonsultasikan.
Kultur-Negatif Paru Tuberkulosis pada Orang Dewasa
PICO Pertanyaan 9: Apakah durasi pengobatan yang lebih pendek memiliki
hasil yang serupa dibandingkan dengan durasi pengobatan standar 6 bulan
di antara pasien tidak terinfeksi HIV dengan tuberkulosis paucibacillary (yaitu,
BTA negatif, kultur negatif)?
Rekomendasi 9: Kami menyarankan bahwa rejimen pengobatan 4 bulan
cukup untuk pengobatan pasien dewasa tidak terinfeksi HIV dengan TB
paru BTA-negatif dan kultur negatif (rekomendasi bersyarat; kepastian
yang sangat rendah dalam bukti).
Kegagalan untuk mengisolasi M.tuberkulosis dari spesimen dahak
yang dikumpulkan dengan tepat pada orang yang, karena temuan klinis
atau radiografi, diduga menderita tuberkulosis paru tidak menyingkirkan
diagnosis tuberkulosis paru aktif. Beberapa penyebab kegagalan untuk
mengisolasi organisme termasuk penggunaan antibiotik baru-baru ini
dengan aktivitas bakterisida terhadap:
M.tuberkulosis (misalnya, fluoroquinolones), populasi basil rendah,
spesimen sputum yang tidak memadai, variasi temporal dalam
jumlah basil yang dikeluarkan, pertumbuhan berlebih dari kultur
dengan mikroorganisme lain, dan kesalahan dalam pemrosesan
spesimen [92]. Diagnosis alternatif harus dipertimbangkan dan
studi diagnostik yang tepat dilakukan pada pasien yang tampaknya
memiliki TB kultur-negatif. Minimal, pasien yang diduga menderita
TB paru memiliki 2 spesimen dahak (menggunakan induksi dahak
dengan salin hipertonik jika perlu) untuk apusan BTA dan biakan
mikobakteri atau untuk uji molekuler cepat untukM.tuberkulosis
sebagai bagian dari evaluasi diagnostik. Prosedur diagnostik
lainnya, seperti bronkoskopi dengan bilasan bronkoalveolar dan
biopsi, dipertimbangkan sebelum membuat diagnosis dugaan
tuberkulosis negatif kultur.
Pasien yang berdasarkan evaluasi klinis dan radiografik yang
hati-hati, diduga menderita tuberkulosis paru harus mendapat
pengobatan yang dimulai dengan INH, RIF, PZA, dan EMB
bahkan ketika apusan dahak awal negatif. JikaM.tuberkulosis
diisolasi dalam kultur atau uji molekuler cepat positif,
Pedoman Praktik Klinis ATS/CDC/IDSA untuk TB Rentan Obat • CID 2016:63 (1 Oktober) • e179
pengobatan untuk penyakit aktif dilanjutkan untuk kursus
standar 6 bulan penuh (Tabel 2), jika sesuai berdasarkan hasil
uji kepekaan obat. Pasien dengan biakan negatif tetapi masih
diduga menderita tuberkulosis paru harus menjalani tindak
lanjut klinis dan radiografis secara menyeluruh setelah 2 bulan
terapi. Jika ada perbaikan klinis atau radiografi dan tidak ada
etiologi lain yang teridentifikasi, pengobatan harus dilanjutkan.
Rejimen pengobatan yang optimal dan durasi untuk tuberkulosis
kultur negatif belum ditetapkan secara meyakinkan. Kami
melakukan tinjauan sistematis yang mengevaluasi rejimen
pengobatan 4 dan 6 bulan menggunakan data uji klinis yang
tersedia pada pasien dewasa (>15 tahun). Tidak ada data uji klinis
tentang perawatan singkat pada anak-anak yang tersedia. Sebuah
studi dari Hong Kong menunjukkan bahwa untuk orang dewasa
dengan TB paru BTA-negatif, kultur-positif, dan kultur-negatif,
rejimen INH, RIF, streptomisin, dan PZA selama 4 bulan yang
diberikan setiap hari atau tiga kali seminggu sangat berhasil.339].
Di Arkansas, rejimen INH dan RIF 4 bulan untuk tuberkulosis kultur
negatif berhasil dengan hanya 1,2% kekambuhan selama rata-rata
tindak lanjut 44 bulan [340]. Di Singapura, penelitian terhadap
sejumlah kecil pasien dengan TB BTA negatif dan kultur positif atau
negatif yang diobati dengan INH, RIF, dan PZA setiap hari selama 2
bulan diikuti oleh INH dan RIF baik setiap hari atau tiga kali
seminggu selama 2 bulan menunjukkan tingkat keberhasilan yang
tinggi pada kedua kelompok [341]. Secara keseluruhan, 3 penelitian
ini melaporkan proporsi kekambuhan hanya 1,9% di antara total
940 pasien yang dirawat selama 4 bulan, semuanya memiliki
setidaknya 3 apusan/kultur negatif sebelum memulai terapi.
Tinjauan sistematis kami terhadap data uji klinis yang tersedia pada
pasien dewasa (>15 tahun) tidak mengidentifikasi perbedaan yang
signifikan dalam risiko kekambuhan pada TB kultur-negatif yang
diobati selama 4 atau 6 bulan (lihatTambahan Lampiran B, Profil
Bukti 16). Akibatnya, kami menyarankan bahwa rejimen
pengobatan 4 bulan cukup untuk orang dewasa tidak terinfeksi HIV
dengan TB paru kultur-negatif (rekomendasi bersyarat; kepastian
yang sangat rendah dalam bukti).Secara operasional, pengobatan
dimulai dengan fase intensif INH, RIF, PZA, dan EMB setiap hari dan
dilanjutkan pada semua pasien yang diduga menderita tuberkulosis
paru bahkan ketika studi bakteriologis awal negatif. Jika semua
biakan pada sampel yang dianggap memadai negatif dan ada
respons klinis atau radiografik setelah 2 bulan terapi fase intensif,
fase lanjutan dengan INH dan RIF dapat dipersingkat menjadi 2
bulan. Respon klinis dan radiografis, yang dinilai pada akhir
pengobatan, digunakan untuk menentukan apakah diperlukan
perpanjangan pengobatan ke rejimen standar penuh 6 bulan. Atau,
jika ada kekhawatiran tentang kecukupan pemeriksaan atau
keakuratan evaluasi mikrobiologis, rejimen standar 6 bulan tetap
lebih disukai (Tabel2) [14, 15].
Kadang-kadang, pasien yang sedang dievaluasi untuk
tuberkulosis paru akan ditemukan memiliki BTA positif tetapi kultur
negatif. Penyebab potensial termasuk kemungkinan bahwa
organisme tahan asam adalah mikobakteri rewel selain
M.tuberkulosis kompleks, bahwa mereka tidak dapat hidup
M.tuberkulosis, atau bahwa hasilnya disebabkan oleh kesalahan
laboratorium (smear positif palsu, atau kultur negatif palsu).
Pendekatan dalam kasus tersebut bersifat individual
berdasarkan temuan klinis dan radiografi, serta hasil studi
diagnostik molekuler cepat; diskusi dengan ahli mikrobiologi
yang melakukan kultur adalah bijaksana. Jika kecurigaan klinis
tuberkulosis tinggi, terutama jika ada perbaikan klinis dan
radiologis sejak awal terapi, maka terapi dilanjutkan selama
minimal 6 bulan seperti pada tuberkulosis paru kultur-positif.
Kehamilan dan Menyusui
Pengobatan tuberkulosis dimulai setiap kali kemungkinan penyakit ibu sedang
sampai tinggi karena risiko tuberkulosis yang tidak diobati pada wanita hamil
dan janinnya [342– 345]. Meskipun obat antituberkulosis melewati plasenta,
tampaknya tidak memiliki efek teratogenik pada manusia.346–349]. Namun,
dimasukkannya PZA dalam rejimen pengobatan untuk wanita hamil
kontroversial di Amerika Serikat. FDA sebelumnya mengklasifikasikan semua 4
obat lini pertama, INH, RIF, PZA, dan EMB, memiliki potensi teratogenisitas
yang sama (semua ditetapkan ke kategori C menurut sistem klasifikasi
berbasis surat FDA sebelumnya, yang saat ini sedang direvisi [350]). Kami
menyarankan agar dokter mengevaluasi risiko dan manfaat peresepan PZA
berdasarkan kasus per kasus, memungkinkan pasien untuk membuat
keputusan yang terinformasi dan terdidik, mengakui bahwa untuk semua obat
lini pertama, risiko tidak dapat dikesampingkan karena tidak ada studi yang
memadai dan terkontrol dengan baik pada manusia, tetapi manfaat potensial
menjamin penggunaan obat pada wanita hamil meskipun ada risiko potensial.
Penting juga untuk mengetahui bahwa PZA telah digunakan secara luas di
negara-negara dengan beban tinggi selama bertahun-tahun, dan
direkomendasikan oleh WHO untuk tuberkulosis pada kehamilan, sebagai
bagian dari rejimen pengobatan standar [98]. Pendapat ahli adalah bahwa
pada wanita hamil dengan tuberkulosis dan HIV, tuberkulosis ekstrapulmoner
atau berat, lebih bermanfaat untuk memasukkan PZA dalam rejimen
pengobatan daripada tidak memasukkan PZA. Jika keputusan dibuat untuk
mengecualikan PZA dari rejimen, minimal 9 bulan INH, RIF, dan EMB
digunakan untuk sebagian besar wanita hamil dengan tuberkulosis yang
rentan terhadap obat. Konsultasi ahli harus dilakukan bila obat lini pertama
tidak dapat digunakan karena efek samping atau resistensi antibiotik, bila
terdapat penyakit yang luas dan/atau risiko ketidakpatuhan. Meskipun efek
pada janin dari banyak obat lini kedua tidak diketahui dengan pasti, rangkaian
kasus kecil wanita hamil yang diobati dengan obat lini kedua (dari penelitian
pada tuberkulosis yang resistan terhadap obat) menunjukkan bahwa hasil
yang baik dapat dicapai dan penghentian kehamilan tidak diperlukan [351–354
]. Secara keseluruhan, tidak adanya penelitian berkualitas tinggi yang
dikombinasikan dengan perkiraan >200.000 kasus tuberkulosis pada wanita
hamil setiap tahun menyoroti perlunya penelitian tambahan di bidang ini [355,
356].
Menyusui dianjurkan untuk wanita yang dianggap tidak
menular dan sedang dirawat dengan agen lini pertama. Itu
e180 • CID 2016:63 (1 Oktober) • Nahid dkk
konsentrasi kecil obat antituberkulosis diukur dalam ASI belum
dilaporkan menghasilkan efek toksik pada bayi menyusui [77].
Sebaliknya, obat-obatan dalam ASI tidak boleh dianggap
sebagai pengobatan yang efektif untuk tuberkulosis aktif atau
infeksi tuberkulosis laten pada bayi menyusui. Setiap kali INH
diberikan kepada wanita hamil atau menyusui, piridoksin
tambahan, 25-50 mg / hari, diresepkan [42, 43, 357, 358].
Menurut AAP, piridoksin tambahan (1–2 mg/kg/hari) juga
diresepkan untuk bayi yang disusui secara eksklusif, bahkan
mereka yang tidak menerima INH [77, 289].
Penyakit Ginjal
Pasien dengan insufisiensi ginjal atau penyakit ginjal stadium akhir
(ESRD) mengalami gangguan sistem imun.359]. Pasien tuberkulosis
dengan gagal ginjal kronis memiliki hasil klinis yang lebih buruk
daripada mereka yang tidak mengalami gagal ginjal, dan oleh karena itu,
para ahli merekomendasikan pemantauan ketat selama pengobatan
tuberkulosis [360]. Farmakokinetik obat antituberkulosis diubah karena
beberapa dibersihkan oleh ginjal dan/atau dikeluarkan melalui
hemodialisis.361, 362]. Oleh karena itu, penyesuaian dosis pada pasien
dengan insufisiensi ginjal atau ESRD mungkin diperlukan (Tabel3 dan
Tabel 12). Penurunan dosis menurunkan konsentrasi obat serum puncak
dan dapat membahayakan kemanjuran pengobatan. Berdasarkan
pendapat ahli, interval antara dosis obat pada pasien dengan klirens
kreatinin <30 mL/menit dan yang menerima hemodialisis sebaiknya
ditingkatkan. Pada pasien dengan fungsi ginjal ambang, pengumpulan
urin 24 jam mungkin diperlukan untuk lebih akurat menentukan derajat
insufisiensi ginjal sebelum membuat perubahan rejimen.242, 363]. Data
yang ada tidak cukup untuk memandu rekomendasi dosis untuk pasien
dengan penurunan kreatinin tetapi >30 mL/menit. Pada pasien tersebut,
dosis standar digunakan oleh para ahli, tetapi pengukuran konsentrasi
serum 2 dan 6 jam setelah pemberian tepat waktu dapat digunakan
untuk membantu mengoptimalkan dosis obat.
RIF dan INH dimetabolisme oleh hati, dan dosis konvensional dapat
digunakan dalam pengaturan insufisiensi ginjal. Meskipun PZA dimetabolisme
oleh hati, metabolitnya (asam pirazinoat dan asam 5-hidroksi-pirazinoat) dapat
terakumulasi pada pasien dengan insufisiensi ginjal. EMB kira-kira 80%
dibersihkan oleh ginjal dan dapat terakumulasi pada pasien dengan
insufisiensi ginjal. Para ahli menyarankan interval yang lebih lama antara dosis
(yaitu, tiga kali seminggu) untuk PZA dan EMB [242, 363]. Dengan
hemodialisis, PZA dan, mungkin, metabolitnya dibersihkan sampai tingkat
yang signifikan, INH dan EMB dibersihkan sampai tingkat tertentu, dan RIF
tidak dibersihkan dengan hemodialisis.361]. Fluorokuinolon juga dibersihkan
secara bervariasi oleh ginjal. Levofloxacin mengalami pembersihan ginjal yang
lebih besar daripada moksifloksasin.179]. Administrasi pascadialisis dari
semua obat antituberkulosis lebih disukai untuk memfasilitasi DOT dan untuk
menghindari pembersihan dini obat-obatan seperti PZA. Pemantauan
konsentrasi obat serum, bersama dengan penilaian klinis dan farmakologis
yang cermat, pada pasien dengan ESRD, mungkin diperlukan. Pasien ESRD
sering menggunakan obat lain yang berinteraksi dengan obat antituberkulosis
atau memiliki gejala klinis komorbid
Tabel 12. Rekomendasi Dosis untuk Pasien Dewasa Dengan Penurunan Fungsi Ginjalsebuah

Dosis dan Frekuensi yang Direkomendasikan untuk Pasien Dengan Kreatinin

Obat Perubahan Frekuensi? Klirens <30 mL/menit, atau Pasien yang Menerima Hemodialisis

Isoniazid Tidak 300 mg sekali sehari, atau 900 mg 3 kali/minggu

Rifampisin Tidak 600 mg sekali sehari, atau 600 mg 3 kali/minggu
pirazinamid Ya 25–35 mg/kg/dosis 3 kali/minggu (tidak setiap hari)

Etambutol Ya 20–25 mg/kg/dosis 3 kali/minggu (tidak setiap hari)

Levofloksasin Ya 750–1000 mg/dosis 3 kali/minggu (tidak setiap hari)

Moksifloksasin Tidak 400 mg sekali sehari

Sikloserin Ya 250 mg sekali sehari, atau 500 mg/dosis 3 kali/mingguB
Etionamida Tidak 250–500 mg/dosis setiap hari

Asam para-amino salisilat Tidak 4 g/dosis dua kali sehari

Streptomisin Ya 15 mg/kg/dosis 2-3 kali/minggu (tidak setiap hari)

kapreomisin Ya 15 mg/kg/dosis 2-3 kali/minggu (tidak setiap hari)

Kanamisin Ya 15 mg/kg/dosis 2-3 kali/minggu (tidak setiap hari)

amikasin Ya 15 mg/kg/dosis 2-3 kali/minggu (tidak setiap hari)

• Dosis standar diberikan kecuali ada intoleransi.

• Obat harus diberikan setelah hemodialisis pada hari hemodialisis.
• Pemantauan konsentrasi obat serum harus dipertimbangkan untuk memastikan penyerapan obat yang memadai, tanpa akumulasi yang berlebihan, dan untuk membantu menghindari toksisitas.
• Data saat ini tidak tersedia untuk pasien yang menerima dialisis peritoneal. Sampai data tersedia, mulailah dengan dosis yang direkomendasikan untuk pasien yang menerima
hemodialisis dan verifikasi kecukupan dosis menggunakan pemantauan konsentrasi serum.
• Pada pasien dengan bersihan kreatinin 30-50 mL/menit, dosis standar digunakan oleh para ahli, tetapi pengukuran konsentrasi serum 2 dan 6 jam setelah pemberian tepat
waktu dapat digunakan untuk membantu mengoptimalkan dosis obat.

sebuah Termasuk pasien dewasa yang menjalani hemodialisis.

B Kesesuaian dosis harian 250 mg belum ditetapkan. Harus ada pemantauan hati-hati untuk bukti neurotoksisitas.

kondisi yang dapat mempengaruhi penyerapan obat, seperti khususnya RIF menjamin penggunaan dan retensinya, jika memungkinkan,
diabetes mellitus dengan gastroparesis. Untuk pasien yang bahkan dalam menghadapi penyakit hati yang sudah ada sebelumnya.
menerima dialisis peritoneal, saat ini ada kekurangan data Konsultasi ahli dianjurkan. Penyesuaian selama perawatan mungkin
farmakokinetik dan dosis, dan dosis pada Tabel12 mungkin tidak diperlukan. Uji kepekaan obat terhadap fluorokuinolon dan injeksi

berlaku untuk pasien yang menerima dialisis peritoneal. Pasien diindikasikan jika penggunaan obat ini sedang dipertimbangkan.

tersebut mungkin memerlukan pemantauan ketat untuk toksisitas, Regimen alternatif untuk digunakan pada pasien dengan penyakit hati

dan pengukuran konsentrasi serum obat antituberkulosis sebelum meliputi:

dan sesudah dialisis peritoneal harus dipertimbangkan.
Penyakit hati
Pengobatan tuberkulosis pada pasien dengan penyakit hati lanjut yang sudah
ada sebelumnya menimbulkan tantangan yang signifikan. Kemungkinan
hepatitis yang diinduksi obat meningkat dengan penyakit hati lanjut
sebelumnya [364], transplantasi Hati [365], atau infeksi hepatitis C [366, 367].
Aminotransferase awal yang abnormal saja merupakan faktor risiko
independen untuk DILI [364, 368]. Para ahli merekomendasikan bahwa pasien
dengan riwayat penggunaan narkoba suntikan, lahir di Asia atau Afrika (atau
daerah endemik virus hepatitis lainnya), atau infeksi HIV memiliki skrining
virus hepatitis B dan C pada awal (Tabel7). Untuk pasien dengan cadangan hati
marginal, DILI yang ditumpangkan [56] mungkin parah, bahkan mengancam
jiwa [369]. Fluktuasi serum aminotransferase dan bilirubin total dari penyakit
hati yang sudah ada sebelumnya dapat mengacaukan pemantauan DILI.
Tuberkulosis hati juga dapat menyebabkan peningkatan aminotransferase,
yang membaik dengan pengobatan tuberkulosis yang efektif.
Rejimen dengan agen berpotensi hepatotoksik lebih sedikit dipilih
pada pasien dengan penyakit hati lanjut atau yang serum ALT-nya
> 3 kali batas atas normal pada awal (dan tidak diduga disebabkan
oleh tuberkulosis). Kemanjuran penting dari INH dan
• Pengobatan tanpa PZA: PZA sering dikaitkan dengan DILI.
Regimen potensial dapat berupa INH, RIF, dan EMB selama 2
bulan, diikuti oleh INH dan RIF 7 bulan [370, 371].
• Pengobatan tanpa INH dan PZA: Untuk pasien penyakit
hati lanjut, RIF dan EMB dengan fluoroquinolone, injeksi, atau
cycloserine selama 12-18 bulan, tergantung pada luasnya
penyakit dan respons dapat dipertimbangkan [372].
• Pengobatan tanpa INH: Berdasarkan hasil studi tentang TB
yang resistan terhadap INH, rejimen RIF, PZA, dan EMB dengan atau
tanpa fluoroquinolone dapat dipertimbangkan untuk durasi total
minimal 6 bulan [373]. Meskipun rejimen ini memiliki 2 obat yang
berpotensi hepatotoksik, ia memiliki keuntungan mempertahankan
durasi pengobatan 6 bulan.
• Rejimen dengan sedikit atau tanpa potensi hepatotoksisitas: Untuk
pasien dengan penyakit hati yang parah dan tidak stabil, kombinasi EMB
dengan fluoroquinolone, cycloserine, dan injeksi lini kedua selama 18-24
bulan (mirip dengan rejimen tuberkulosis yang resistan terhadap banyak
obat) dapat dipertimbangkan.374]. Beberapa ahli menghindari
aminoglikosida pada pasien dengan penyakit hati yang parah dan tidak
stabil karena kekhawatiran tentang insufisiensi ginjal atau perdarahan
dari tempat obat yang disuntikkan karena trombositopenia dan/atau
koagulopati.

Pedoman Praktik Klinis ATS/CDC/IDSA untuk TB Rentan Obat • CID 2016:63 (1 Oktober) • e181

Pemantauan Pengobatan Penyakit Hepatik
Data untuk memandu pemantauan pasien dengan penyakit hati berat
yang sudah ada sebelumnya masih langka. Pemantauan klinis dan
pendidikan pasien untuk manifestasi cedera hati diperlukan untuk
semua pasien [56]. Para ahli di lapangan merekomendasikan untuk
mengukur serum aminotransferase dan konsentrasi bilirubin total setiap
1-4 minggu selama setidaknya 2-3 bulan pertama pengobatan. INR juga
dapat diikuti secara berkala untuk pasien dengan gangguan hati berat.
56, 375, 376]. Peningkatan serum ALT lebih spesifik untuk cedera
hepatoseluler daripada peningkatan AST, yang juga dapat menandakan
kelainan pada otot, jantung, atau ginjal.56, 377]. Pada pasien dengan
penyakit yang sudah ada sebelumnya lebih lanjut, seperti mereka
dengan sirosis atau ensefalopati, ambang batas ALT untuk penghentian
pengobatan belum ditentukan. Beberapa ahli merekomendasikan, selain
pemantauan ALT mingguan atau dua kali seminggu, penghentian
pengobatan hanya untuk peningkatan ALT 3 kali lipat, bahkan jika tanpa
gejala.375, 376]. Pengenalan kembali pengobatan antituberkulosis
mungkin memerlukan tantangan ulang dan/atau penggantian agen,
sambil mencoba mempertahankan obat yang paling efektif [56]. Bila
memungkinkan, pengelolaan tuberkulosis dalam pengaturan penyakit
hati berat dilakukan dengan berkonsultasi dengan para ahli.
Usia Lanjut
Risiko hepatitis yang diinduksi obat dan efek samping serius lainnya
meningkat seiring bertambahnya usia karena eliminasi obat yang
kurang efisien karena berkurangnya pembersihan ginjal dan hati.56].
Karena PZA adalah penyebab paling umum [378, 379], manfaat termasuk
PZA dalam rejimen awal untuk pasien usia lanjut dengan penyakit
sederhana dan risiko rendah resistensi obat mungkin sebanding dengan
risiko efek samping yang serius. Akibatnya, beberapa ahli menghindari
penggunaan PZA selama fase intensif di antara pasien berusia> 75
tahun. Dalam kasus tersebut, rejimen awal terdiri dari INH, RIF, dan EMB.
Jika PZA tidak digunakan selama fase intensif, maka total durasi
pengobatan tuberkulosis harus diperpanjang hingga minimal 9 bulan.
Ketika pasien lanjut usia memiliki tuberkulosis aktif dengan beban basil
tinggi (yaitu, kavitasi bilateral) dan, dengan demikian, kegagalan
pengobatan atau pengembangan resistensi obat menjadi perhatian,
manfaat dan risiko menambahkan PZA atau fluoroquinolone (misalnya,
levofloxacin, moksifloksasin) vs. tidak ada obat keempat yang harus
dipertimbangkan dengan hati-hati. Risiko interaksi obat meningkat pada
orang tua dan pertimbangan mungkin perlu diberikan untuk
penyesuaian dosis atau penggunaan rejimen alternatif. Pemantauan
klinis yang cermat untuk mendeteksi intoleransi dan reaksi yang
merugikan diperlukan.
Kondisi komorbiditas lainnya
Seperti disebutkan sebelumnya, CDC dan WHO merekomendasikan tes
dan konseling HIV rutin kepada semua pasien dengan dugaan dan
diagnosis tuberkulosis [253, 254]. Para ahli juga merekomendasikan agar
pasien dengan riwayat penggunaan narkoba suntikan, infeksi HIV, atau
kelahiran di Asia atau Afrika (atau endemik virus hepatitis lainnya).
e182 • CID 2016:63 (1 Oktober) • Nahid dkk
wilayah) menjalani skrining virus hepatitis B dan C pada awal.
Berdasarkan data yang terbatas, beberapa ahli juga menyarankan
skrining infeksi cacing, termasuk malaria, strongyloides, dan
schistosomiasis pada pasien yang berasal dari daerah hiperendemik
untuk penyakit tersebut. Secara umum, pengobatan tuberkulosis untuk
pasien dengan penyakit atau kondisi yang mengubah respons imun,
termasuk infeksi HIV, infeksi parasit dan cacing, keganasan hematologi
atau retikuloendotelial, terapi imunosupresif (misalnya, penghambat
TNF-α) [380], gagal ginjal kronis [381], diabetes mellitus, dan malnutrisi
didasarkan pada standar, rejimen 6 bulan harian (Tabel 2). Meskipun
demikian, keputusan mengenai pengobatan penyakit penyerta dan
durasi pengobatan tuberkulosis dapat bersifat individual, dengan
mempertimbangkan tingkat keparahan penyakit, organ yang terlibat,
dan respons terhadap pengobatan. Misalnya, berdasarkan peningkatan
angka kekambuhan tuberkulosis, beberapa ahli menyarankan untuk
memperpanjang total durasi pengobatan tuberkulosis hingga 9 bulan
pada diabetes mellitus yang tidak terkontrol.49, 50, 382, 383]. Demikian
pula, untuk pasien dengan silicotuberculosis, data menunjukkan bahwa
tingkat kesembuhan meningkat jika fase lanjutan diperpanjang
setidaknya 2 bulan [169, 384]. Berdasarkan data yang menunjukkan
peningkatan mortalitas dengan durasi pengobatan yang lebih pendek,
beberapa ahli juga menyarankan untuk memperpanjang total durasi
pengobatan tuberkulosis menjadi setidaknya 9 bulan untuk semua
penerima transplantasi organ padat [385].
Penatalaksanaan terapi imunosupresif pada pasien yang berkembang
menjadi tuberkulosis aktif bervariasi berdasarkan kondisi komorbiditas.
Jika memungkinkan, langkah-langkah diambil untuk memperbaiki
defisiensi imun. Pada pasien dengan penyakit reumatologi, pendapat
ahli adalah bahwa terapi inhibitor TNF-α diadakan jika memungkinkan
secara klinis, ketika tuberkulosis aktif dicurigai atau dikonfirmasi. Tidak
ada konsensus kapan terapi inhibitor TNF-α dapat dilanjutkan. Namun,
rangkaian kasus kecil menunjukkan bahwa aman untuk melanjutkan
terapi inhibitor TNF-α pada pasien yang menyelesaikan setidaknya 2
bulan pengobatan antituberkulosis dan memiliki respon klinis yang baik
[380, 386, 387]. Keputusan untuk memulai kembali pengobatan
penghambat TNF-α harus bersifat individual, dengan
mempertimbangkan kebutuhan klinis untuk terapi imunosupresif,
luasnya penyakit tuberkulosis, dan respons klinis terhadap pengobatan
antituberkulosis. Sebagai catatan, reaksi mirip IRIS yang parah dalam
pengaturan pengobatan penghambat TNF-α telah dilaporkan [388]. Pada
penerima transplantasi organ padat, interaksi farmakologis yang
signifikan dapat terjadi antara rejimen antituberkulosis berbasis
rifamycin (terutama RIF) dan inhibitor kalsineurin atau rapamycin; atas
dasar ini, pemantauan ketat konsentrasi obat serum diperlukan untuk
mencegah penolakan [389].
TUBERKULOSIS KEMBALI, KEGAGALAN
PENGOBATAN, DAN RESISTENSI OBAT
Tuberkulosis berulang
Kekambuhan mengacu pada keadaan di mana pasien yang
dahaknya menjadi dan tetap negatif kultur sementara
menerima obat antituberkulosis menjadi kultur positif atau mengalami
perburukan klinis atau radiografis yang konsisten dengan tuberkulosis aktif
setelah selesai terapi. Pada pasien tersebut, upaya keras dilakukan untuk
menegakkan diagnosis dan untuk mendapatkan konfirmasi mikrobiologis dari
kekambuhan untuk memungkinkan pengujian resistensi obat. Kekambuhan
yang sebenarnya, didefinisikan sebagai tuberkulosis berulang yang
disebabkan oleh jenis yang sama seperti yang diidentifikasi pada awal,
dianggap karena kegagalan kemoterapi untuk mensterilkan jaringan inang,
sehingga memungkinkan munculnya kembali infeksi asli secara endogen.
Namun, dalam rangkaian insiden tinggi atau di mana pengendalian infeksi
buruk, reinfeksi eksogen dengan galur baruM.tuberkulosis mungkin
bertanggung jawab atas kekambuhan yang tampak (dalam konteks ini, tidak
disebut sebagai kekambuhan) [390, 391].
Pasien yang berisiko untuk kambuh adalah mereka dengan penyakit
yang luas pada awal dan yang kultur sputumnya tetap positif setelah
menyelesaikan fase intensif pengobatan.9,392]. Namun, sensitivitas
status kultur positif pada 2 bulan untuk memprediksi kekambuhan
rendah [46]. Kebanyakan kambuh terjadi dalam 6-12 bulan pertama
setelah selesainya terapi [393]. Pada sebagian besar pasien tuberkulosis
yang disebabkan oleh organisme yang peka terhadap obat yang diobati
dengan DOT dengan rejimen yang mengandung rifamycin, kekambuhan
terjadi dengan organisme yang rentan.394, 395]. Namun, risiko
resistensi obat yang didapat cukup besar pada pasien yang mengalami
kekambuhan setelah menerima SAT, rejimen yang sangat intermiten
dalam rangkaian infeksi HIV, rejimen yang tidak mengandung rifamycin
(termasuk hanya menerima INH dan EMB pada fase lanjutan
pengobatan). pengobatan), atau kursus kedua dari rejimen lini pertama
yang diperkuat oleh streptomisin [59,60,396–400]. Selain itu, jika tes
kerentanan obat awal tidak dilakukan dan pasien gagal atau kambuh
dengan rejimen yang mengandung rifamycin menggunakan DOT,
kemungkinan besar ada organisme yang resisten sejak awal.399, 401,
402]. Untuk membantu memandu pemilihan rejimen, tes molekuler
cepat telah digunakan pada saat dugaan kekambuhan sebagai
pendekatan untuk secara cepat mengidentifikasi keberadaan mutasi
yang memberikan resistensi; Namun, deteksiM.tuberkulosis Resistensi
DNA dan RIF telah dilaporkan sebagai positif palsu.403]. Para ahli
menyarankan kehati-hatian dalam menafsirkan hasil dari tes molekuler
yang digunakan pada saat dugaan kekambuhan.
Pemilihan rejimen pengobatan empiris untuk pasien dengan
kekambuhan didasarkan pada skema pengobatan sebelumnya. Untuk
pasien dengan kekambuhan yang dirawat karena tuberkulosis yang
rentan terhadap obat dengan menggunakan DOT, para ahli
merekomendasikan pengobatan ulang menggunakan rejimen fase
intensif standar sampai hasil tes kerentanan diketahui. Untuk pasien
yang tidak menerima DOT atau menjalani pengobatan tidak teratur,
adalah bijaksana untuk menyimpulkan risiko yang lebih tinggi dari
resistensi obat yang didapat. Bila memungkinkan, diagnostik molekuler
dan fenotipik yang cepat untuk mendeteksi resistensi obat harus
digunakan untuk menginformasikan pemilihan rejimen. Ketika inisiasi
pengobatan segera diperlukan, pertimbangkan penggunaan rejimen
empiris yang diperluas dengan berkonsultasi dengan para ahli dalam
pengobatan penyakit yang resistan terhadap obat. Jika dimulai,
Pedoman Praktik Klinis ATS/CDC/IDSA untuk TB Rentan Obat • CID 2016:63 (1 Oktober) • e183
terdiri dari rejimen fase intensif standar harian INH, RIF, PZA, dan
EMB, ditambah fluoroquinolone generasi selanjutnya, suntikan, dan
tergantung pada tingkat keparahan penyakit atau perluasan
resistensi yang diantisipasi, obat lini kedua tambahan [404]. Semua
obat diberikan menggunakan DOT. Regimen yang diperluas
diindikasikan terutama pada pasien dengan gangguan kekebalan,
cadangan pernapasan terbatas, keterlibatan SSP, keadaan yang
mengancam jiwa lainnya, atau situasi lain di mana pengobatan
dengan rejimen yang tidak memadai dapat memiliki konsekuensi
parah pada individu atau komunitas.
Ketika keadaan epidemiologis menjadikan reinfeksi eksogen sebagai
penyebab paling mungkin dari kekambuhan yang nyata, pilihan rejimen
dipengaruhi oleh pola kerentanan obat dari kasus sumber yang diduga
dan/atau pengujian resistensi obat. Jika kasus sumber yang diduga
diketahui memiliki organisme yang resistan terhadap obat, rejimen
empiris yang diperluas berdasarkan profil resistensi dari kasus sumber
diduga mungkin cocok.
Respon Perawatan yang Buruk dan Kegagalan Perawatan
Di Amerika Serikat, kegagalan pengobatan didefinisikan sebagai kultur
positif yang terus menerus atau berulang setelah 4 bulan (5 bulan di
Eropa dan pedoman WHO [98]) pengobatan pada pasien yang menerima
kemoterapi yang sesuai. Di antara pasien dengan TB paru yang rentan
terhadap obat, bahkan dengan kavitasi paru yang luas, 90% -95% akan
menjadi negatif setelah 3 bulan pengobatan dengan rejimen yang
mengandung INH dan RIF. Selama waktu ini, sebagian besar pasien
menunjukkan perbaikan klinis, termasuk demam berkurang, batuk
berkurang, dan penambahan berat badan. Dengan demikian, pasien
dengan kultur positif persisten setelah 3 bulan kemoterapi, dengan atau
tanpa gejala yang berkelanjutan, dievaluasi secara hati-hati untuk
mengidentifikasi penyebab respons yang tertunda.
Ada beberapa alasan untuk respons pengobatan yang buruk dan
kegagalan pengobatan. Untuk pasien yang tidak menerima DOT, satu
penjelasan mungkin adalah ketidakpatuhan terhadap rejimen pengobatan. Di
antara pasien yang menerima DOT, ketidakpatuhan samar (memuntahkan
atau dengan sengaja memuntahkan tablet atau kapsul) atau kegagalan sistem
perawatan kesehatan untuk memberikan obat secara andal dapat menjadi
penyebabnya. Alasan potensial lainnya termasuk resistensi obat yang tidak
diketahui (uji kerentanan obat tidak dilakukan, salah dilaporkan, atau
disalahartikan; infeksi ulang dengan strain yang resistan terhadap obat),
malabsorpsi (diare, atau operasi reseksi sebelumnya pada lambung atau usus
kecil, atau minum obat tuberkulosis dengan antasida atau obat/zat lain yang
dapat mengikat atau mengganggu penyerapan obat), atau diabetes mellitus
dengan atau tanpa gastroparesis [198, 199, 201, 405–410]. Beberapa ahli
menggunakan TDM untuk mengevaluasi paparan obat yang buruk sebagai
faktor penyebab kegagalan pengobatan [242]. Kesalahan laboratorium
(misalnya, kontaminasi silang atau kesalahan pelabelan spesimen) juga
merupakan kemungkinan alasan untuk kultur positif pada pasien yang secara
klinis baik-baik saja [411].
Dokter juga harus waspada terhadap kemungkinan perburukan
klinis atau radiografis sementara (reaksi paradoks), meskipun terapi
yang tepat pada akhirnya akan menghasilkan kesembuhan.
Contohnya termasuk peradangan yang sedang berlangsung di
tempat limfadenitis, kelainan yang memburuk pada radiografi
dada setelah beberapa bulan pengobatan, atau munculnya
efusi pleura selama terapi untuk tuberkulosis paru. Perburukan
paradoks seperti itu selama pengobatan dapat terjadi pada
pasien yang tidak terinfeksi HIV, serta pada pasien yang
terinfeksi HIV (lihat “Sindrom Rekonstitusi Kekebalan Tubuh”).
Diagnosis reaksi paradoks dibuat hanya setelah evaluasi
menyeluruh menyingkirkan etiologi lain, terutama kegagalan
pengobatan tuberkulosis dan resistensi obat.
Untuk pasien yang memenuhi kriteria kegagalan
pengobatan, kemungkinan alasan yang tercantum di atas
harus segera ditangani. Isolat mikobakteri baru harus
dikirim ke laboratorium rujukan untuk pengujian
kerentanan terhadap obat lini pertama dan kedua. Jika
dokter tidak terbiasa dengan pengelolaan TB yang resistan
terhadap obat, rujukan segera ke, atau konsultasi dengan
pusat khusus diindikasikan. Jika kegagalan pengobatan
diduga karena resistensi obat dan pasien sakit parah atau
memiliki BTA BTA positif, rejimen empiris dimulai segera
dan dilanjutkan sampai tes kerentanan tersedia untuk
memandu terapi; namun, jika presentasi klinis pasien tidak
parah, seseorang dapat memulai rejimen terapi ulang
empiris atau menunggu hasil kerentanan obat dari isolat
baru-baru ini. Sebagai catatan,102, 412].
Satu obat baru tidak boleh ditambahkan ke rejimen yang gagal
karena dapat menyebabkan amplifikasi resistensi obat, termasuk
resistensi yang didapat terhadap obat yang baru ditambahkan [413].
Untuk mengurangi kemungkinan peningkatan resistensi, biasanya
bijaksana untuk menambahkan 2-3 obat baru yang kerentanannya dapat
disimpulkan secara logis (misalnya, menggunakan data surveilans
resistensi obat regional dan riwayat penggunaan obat pasien). Ketika
hasil kerentanan obat tersedia, rejimen disesuaikan.
Tuberkulosis yang Disebabkan oleh Organisme Kebal Obat
Mycobacterium tuberculosis basil terus mengalami mutasi spontan yang
menciptakan resistensi terhadap obat antituberkulosis individu; namun,
frekuensi mutasi ini cukup rendah sehingga dengan kombinasi
kemoterapi yang tepat yang dapat dicerna dengan baik, resistensi yang
signifikan secara klinis sangat kecil kemungkinannya untuk berkembang
[121, 414]. Resistensi obat yang didapat dapat terjadi, bagaimanapun,
ketika ada populasi basil yang besar (seperti di rongga paru), rejimen
obat yang tidak memadai, kegagalan gabungan dari pasien dan
penyedia untuk memastikan bahwa rejimen yang memadai tertelan,
atau malabsorpsi obat. satu atau lebih obat antituberkulosis [415, 416].
Selama pengobatan diperpanjang atau berulang, amplifikasi resistensi
terhadap beberapa agen dapat terjadi. Pasien dengan resistensi obat
yang didapat dapat menularkan strain mereka kepada orang lain yang,
jika mereka mengembangkan tuberkulosis, akan memiliki resistensi obat
primer. Faktor risiko klinis dan demografis yang penting untuk TB yang
resistan terhadap obat termasuk memiliki episode pengobatan TB
sebelumnya (khususnya jika rejimennya)
e184 • CID 2016:63 (1 Oktober) • Nahid dkk
tidak memadai atau kepatuhan terhadap rejimen rendah), berasal dari
atau tinggal untuk waktu yang lama di negara dengan prevalensi TB
yang resistan terhadap obat yang tinggi, dan memiliki riwayat pajanan
dengan kasus indeks TB yang resistan terhadap obat.
Panduan komprehensif tentang pengelolaan TB yang
resistan terhadap obat berada di luar cakupan dokumen ini,
meskipun ada panduan internasional [404]. Pedoman praktik
ATS/CDC/ERS/IDSA untuk pengelolaan TB yang resistan
terhadap obat juga sedang dikembangkan dengan
menggunakan metodologi GRADE.
AGENDA PENELITIAN PENGOBATAN
TUBERKULOSIS
Banyak kemajuan telah dibuat selama 10 tahun terakhir dalam
pengobatan tuberkulosis [109, 417]. Korpus pengetahuan tentang
kombinasi obat baru, interaksi obat dengan antiretroviral, metode
pemberian dosis, dan waktu pemberian dosis semakin meningkat.
Berdasarkan penulisan pedoman ini, bagaimanapun, beberapa bidang
prioritas yang membutuhkan penelitian tambahan diidentifikasi.
Obat dan Regimen Antituberkulosis Baru
Pengobatan tuberkulosis tetap berpusat di sekitar 6 bulan yang sama,
rejimen 4 obat yang diperkenalkan> 40 tahun yang lalu. Identifikasi obat
yang lebih kuat dan rejimen obat yang memungkinkan memperpendek
durasi pengobatan tetap menjadi prioritas utama. Sejumlah obat dan
rejimen baru untuk tuberkulosis saat ini sedang diselidiki dalam uji klinis.
Ini termasuk obat-obatan yang digunakan kembali (misalnya, RPT dosis
tinggi harian dan dosis tinggi RIF, linezolid dan carbapenem) dan obat-
obatan baru (misalnya, bedaquiline, delamanid, dan pretomanid
[sebelumnya PA-824]). Dosis tinggi, RPT harian sedang diuji dalam uji
klinis fase 3 pemendekan pengobatan, dengan dosis yang dipilih
berdasarkan rentang dosis, studi pengoptimalan paparan obat
(ClinicalTrials.gov identifier: NCT02410772) [418]. Pretomanid sedang
diuji sebagai bagian dari rejimen kombinasi termasuk moksifloksasin
dan PZA untuk pengobatan TB yang rentan terhadap obat dan yang
resistan terhadap obat (ClinicalTrials.gov identifier: NCT02193776).
Bedaquiline, disetujui oleh FDA AS untuk pengobatan TB yang resistan
terhadap banyak obat pada tahun 2012, juga sedang diselidiki pada
penyakit yang rentan terhadap obat sebagai bagian dari rejimen
kombinasi termasuk pretomanid dan PZA dan/atau clofazimine dalam
studi fase 2 (ClinicalTrials.gov pengenal : NCT01691534). Secara luas,
bidang pengembangan terapi tuberkulosis akan sangat diuntungkan
dari studi rentang dosis dan interaksi obat-obat untuk obat baru dan
yang sudah ada untuk mengidentifikasi paparan obat dan kombinasi
optimal yang diperlukan untuk mencapai kemanjuran maksimal, sambil
meningkatkan keamanan dan tolerabilitas.
Biomarker Efek Pengobatan dan Individualisasi Terapi
Keberhasilan terapi tergantung pada banyak faktor yang beragam dan
hanya beberapa yang saat ini dapat diprediksi, diidentifikasi, atau
dimodifikasi. Penyertaan substudi biomarker yang menilai biomarker
mikroba dan inang dalam uji klinis fase 3 akan menghasilkan
pengetahuan penting tentang faktor-faktor yang mempengaruhi keberhasilan
terapi. Selain itu, data tentang sifat farmakokinetik/farmakodinamik yang
mempengaruhi keamanan dan kemanjuran obat, data tentang penetrasi dan
distribusi obat, dan pencarian biomarker sensitif dan spesifik yang dapat
diandalkan untuk memprediksi kekambuhan akan sangat penting untuk
memajukan bidang terapi tuberkulosis [116, 418, 419]. Biomarker baru dari
efek pengobatan yang dapat diimplementasikan di lapangan dan secara
akurat memantau respons terhadap pengobatan secara individual juga
memungkinkan individualisasi durasi pengobatan [420].Namun, peningkatan
yang cukup besar dalam investasi dalam penelitian fundamental diperlukan
untuk mengembangkan dan memvalidasi biomarker penyembuhan yang
tahan lama [421].
Pengobatan Tuberkulosis dalam Situasi Khusus
Berdasarkan penulisan pedoman ini, perlunya penelitian tambahan
untuk pengobatan tuberkulosis dalam situasi khusus. Secara
khusus, ada kekurangan penelitian berkualitas tinggi tentang
tuberkulosis pada wanita hamil, wanita menyusui, dan anak-anak.
Lokakarya yang diadakan oleh Institut Kesehatan Nasional AS baru-
baru ini yang meneliti inklusi wanita hamil dan pascamelahirkan
dalam uji coba obat tuberkulosis telah memberikan pernyataan
konsensus untuk membantu mempercepat penelitian di bidang ini [
422]. Kurangnya bentuk sediaan pediatrik dari sebagian besar obat
antituberkulosis hingga saat ini mengharuskan penggunaan tablet
yang dihancurkan atau kapsul pembuka dan pembuatan suspensi
untuk memudahkan pemberian dosis pada anak kecil, dan juga
telah menghambat inklusi anak-anak dalam uji coba obat. Sebagai
hasil dari kemitraan kunci dan investasi bersama dalam penelitian
terapi pediatrik, kombinasi dosis tetap yang terjangkau, berkualitas
tinggi, ramah anak yang memenuhi metrik jaminan kualitas WHO
sekarang sedang diproduksi; namun, produk ini belum terdaftar di
Amerika Serikat atau Eropa [290]. Secara umum, untuk mengatasi
kurangnya data tentang pengobatan optimal anak-anak dengan
tuberkulosis, bidang pengembangan obat harus merancang uji
coba agar lebih inklusif terhadap anak-anak sebagai peserta studi di
seluruh tahap utama penelitian terapeutik, mulai dari studi
farmakokinetik hingga uji klinis fase 3. Contoh uji coba pengobatan
tuberkulosis yang sedang berlangsung yang mendaftarkan anak-
anak dan remaja adalah studi SHINE (Penelitian Pengobatan Singkat
untuk TB Minimal pada Anak; ISRCTN63579542), dan Studi TBTC 31/
ACTG A5349 (Regimen Pemendekan Pengobatan Tuberkulosis yang
Mengandung Rifapentin; NCT02410772) [423].
Riset Implementasi
Bahkan ketika obat baru dan rejimen baru sedang dikembangkan, masih ada
kebutuhan kritis untuk meningkatkan pemberian pengobatan tuberkulosis.
DOT telah menjadi cara pemberian pengobatan yang dominan, tetapi bukti
yang mendukung penggunaannya masih lemah. Strategi yang lebih nyaman
bagi pasien dan kurang intensif sumber daya untuk program kesehatan
masyarakat harus dieksplorasi lebih lanjut [424]. Misalnya, di negara-negara
dengan insiden rendah, studi awal menunjukkan bahwa video DOT
menggunakan smartphone layak dilakukan, memiliki daya serap pasien yang
tinggi, dan dikaitkan dengan hal serupa.
Pedoman Praktik Klinis ATS/CDC/IDSA untuk TB Rentan Obat • CID 2016:63 (1 Oktober) • e185
tingkat kepatuhan sebagai DOT tatap muka [131]. Penelitian untuk
meningkatkan strategi pemberian pengobatan tuberkulosis harus
diinformasikan oleh studi perilaku dan/atau kerangka kerja ilmu
implementasi, yang telah terbukti meningkatkan kemungkinan
mengidentifikasi perubahan perilaku individu multifaset yang
berhasil dan intervensi sistem kesehatan. Akhirnya, penelitian
tentang pengenalan obat baru yang optimal diperlukan (bahkan
setelah persetujuan dari badan pengawas) untuk menyediakan data
yang akan memfasilitasi keputusan implementasi kunci seputar
kelayakan program, efektivitas biaya, dan pendekatan optimal
untuk surveilans resistensi obat dan pencegahan munculnya
resistensi obat baru [425].
Data pelengkap
Bahan pelengkap tersedia di http://cid.oxfordjournals.org. Terdiri dari data
yang disediakan oleh penulis untuk kepentingan pembaca, materi yang
diposting tidak disalin dan merupakan tanggung jawab penulis, jadi
pertanyaan atau komentar harus ditujukan kepada penulis.
Catatan
Ucapan terima kasih. Terima kasih kami yang tulus atas dukungan yang
diberikan oleh Kevin Wilson, MD (Chief, Documents and Patient Education,
American Thoracic Society); Judy Corn (Direktur, Dokumen dan Pendidikan
Pasien, American Thoracic Society); Jennifer Padberg (Direktur Urusan Klinis,
Masyarakat Penyakit Menular Amerika [IDSA]); dan Phil LoBue, MD (Direktur
Divisi Pemberantasan Tuberkulosis, Pusat Pengendalian dan Pencegahan
Penyakit [CDC]) dalam pengembangan pedoman ini.
Pedoman Penulisan Ketua Panitia, Anggota, Dan Ahli Metodologi.
Ketua Panitia Pedoman: Payam Nahid, MD, MPH, University of California,
San Francisco (Ketua, American Thoracic Society); Susan E. Dorman, MD,
Universitas Johns Hopkins, Maryland (Ketua, IDSA); Giovanni Battista
Migliori, MD, Pusat Kolaborasi Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) untuk
TB dan Penyakit Paru-Paru, Fondazione S. Maugeri Care and Research
Institute, Tradate, Italia (Ketua, European Respiratory Society); Andrew
Vernon, MD, MHS, Divisi Pemberantasan Tuberkulosis, Pusat Nasional
untuk Human Immunodeficiency Virus (HIV)/AIDS, Hepatitis Virus,
Penyakit Menular Seksual (PMS), dan Pencegahan TB, CDC, Georgia
(Ketua, CDC).
Anggota Panitia Penulisan. Narges Alipanah, MD, Universitas California, San Francisco; Pennan Barry, MD, MPH, Departemen Kesehatan Masyarakat California; Jan
Brozek, MD, PhD, Universitas McMaster, Ontario, Kanada; Adithya Cattamanchi, MD, MAS, Universitas California, San Francisco; Lelia Chaisson, MSc, Universitas California,
San Francisco; Richard Chaisson, MD, Universitas Johns Hopkins, Maryland; Charles L. Daley, MD, Kesehatan Yahudi Nasional, Colorado; Susan E. Dorman, MD, Universitas
Johns Hopkins, Maryland; Malgosia Grzemska, MD, PhD, Organisasi Kesehatan Dunia, Jenewa, Swiss; Julie Higashi, MD, Departemen Kesehatan Masyarakat San Francisco,
Pengendalian TB, California; Christine S. Ho, MD, Divisi Pemberantasan Tuberkulosis, Pusat Nasional untuk Pencegahan HIV, PMS, dan TB, CDC, Georgia; Philip Hopewell,
MD, Universitas California, San Francisco; Salman A. Keshavjee, MD, PhD, Sekolah Kedokteran Harvard, Massachusetts; Christian Lienhardt, MD, PhD, Organisasi
Kesehatan Dunia, Jenewa, Swiss; Richard Menzies, MD, Universitas McGill, Quebec, Kanada; Cynthia Merrifield, RN, Universitas California, San Francisco; Giovanni Battista
Migliori, MD, Pusat Kolaborasi WHO untuk Penyakit TB dan Paru-paru, Lembaga Penelitian dan Perawatan Fondazione S. Maugeri, Tradate, Italia; Payam Nahid, MD, MPH,
Universitas California, San Francisco; Masahiro Narita, MD, Seattle and King County TB Control dan University of Washington; Rick O'Brien, MD, Kelompok Penasihat Etika,
Persatuan Internasional melawan TB dan Penyakit Paru-Paru, Paris, Prancis; Charles Peloquin, Pharm. D., Universitas Florida; Ann Raftery, RN, PHN, MS, Universitas
California, San Francisco; Jussi Saukkonen, MD, Universitas Boston, Massachusetts; H. Simon Schaaf, MD, Departemen Sekolah Kedokteran Harvard, Massachusetts;
Christian Lienhardt, MD, PhD, Organisasi Kesehatan Dunia, Jenewa, Swiss; Richard Menzies, MD, Universitas McGill, Quebec, Kanada; Cynthia Merrifield, RN, Universitas
California, San Francisco; Giovanni Battista Migliori, MD, Pusat Kolaborasi WHO untuk Penyakit TB dan Paru-paru, Lembaga Penelitian dan Perawatan Fondazione S.
Maugeri, Tradate, Italia; Payam Nahid, MD, MPH, Universitas California, San Francisco; Masahiro Narita, MD, Seattle and King County TB Control dan University of
Washington; Rick O'Brien, MD, Kelompok Penasihat Etika, Persatuan Internasional melawan TB dan Penyakit Paru-Paru, Paris, Prancis; Charles Peloquin, Pharm. D.,
Universitas Florida; Ann Raftery, RN, PHN, MS, Universitas California, San Francisco; Jussi Saukkonen, MD, Universitas Boston, Massachusetts; H. Simon Schaaf, MD,
Departemen Sekolah Kedokteran Harvard, Massachusetts; Christian Lienhardt, MD, PhD, Organisasi Kesehatan Dunia, Jenewa, Swiss; Richard Menzies, MD, Universitas
McGill, Quebec, Kanada; Cynthia Merrifield, RN, Universitas California, San Francisco; Giovanni Battista Migliori, MD, Pusat Kolaborasi WHO untuk Penyakit TB dan Paru-
paru, Lembaga Penelitian dan Perawatan Fondazione S. Maugeri, Tradate, Italia; Payam Nahid, MD, MPH, Universitas California, San Francisco; Masahiro Narita, MD,
Seattle and King County TB Control dan University of Washington; Rick O'Brien, MD, Kelompok Penasihat Etika, Persatuan Internasional melawan TB dan Penyakit Paru-
Paru, Paris, Prancis; Charles Peloquin, Pharm. D., Universitas Florida; Ann Raftery, RN, PHN, MS, Universitas California, San Francisco; Jussi Saukkonen, MD, Universitas
Boston, Massachusetts; H. Simon Schaaf, MD, Departemen Massachusetts; Christian Lienhardt, MD, PhD, Organisasi Kesehatan Dunia, Jenewa, Swiss; Richard Menzies,
MD, Universitas McGill, Quebec, Kanada; Cynthia Merrifield, RN, Universitas California, San Francisco; Giovanni Battista Migliori, MD, Pusat Kolaborasi WHO untuk
Penyakit TB dan Paru-paru, Lembaga Penelitian dan Perawatan Fondazione S. Maugeri, Tradate, Italia; Payam Nahid, MD, MPH, Universitas California, San Francisco;
Masahiro Narita, MD, Seattle and King County TB Control dan University of Washington; Rick O'Brien, MD, Kelompok Penasihat Etika, Persatuan Internasional melawan TB dan Penyakit Paru-Paru, Paris, Pra
dari Pediatri dan Kesehatan Anak, Universitas Stellenbosch, Cape Town,
Afrika Selatan; Giovanni Sotgiu, MD, PhD, Universitas Sassari, Sassari,
Italia; Jeffrey R. Starke, MD, Fakultas Kedokteran Baylor, Texas; Andrew
Vernon, MD, MHS, Divisi Penghapusan Tuberkulosis, Pusat Nasional HIV/
AIDS, Hepatitis Virus, STD, dan Pencegahan TB, CDC, Georgia.
Grup Metodologi GRADE. Narges Alipanah, MD, Universitas California,
San Francisco; Jan Brozek, MD, PhD, Universitas McMaster, Ontario,
Kanada; Adithya Cattamanchi, MD, MAS, Universitas California, San
Francisco; Lelia Chaisson, MSc, Universitas California, San Francisco;
Richard Menzies, MD, Universitas McGill, Quebec, Kanada; Payam Nahid,
MD, MPH, Universitas California, San Francisco; Giovanni Sotgiu, MD,
Universitas Sassari, Sassari, Italia.
Dukungan keuangan. Dukungan untuk pedoman ini disediakan
oleh American Thoracic Society, IDSA, dan CDC.
Potensi konflik kepentingan. Penulis telah melaporkan kepada American Thoracic
Society sebagai berikut: PMB melaporkan bahwa pasangannya sebelumnya memiliki
saham atau opsi Merck. REC melaporkan layanan sebagai konsultan dan kepemilikan
saham atau opsi untuk Merck. CLD menerima dukungan penelitian dari Insmed dan
bertugas di papan pemantauan data dan keamanan Otsuka America Pharmaceutical
dan Sanofi Pasteur. CAP menerima dukungan penelitian dari Jacobus
Pharmaceuticals. JS melaporkan layanan di papan pemantauan dan keamanan data
Otsuka Pharmaceuticals. AV dilaporkan menjabat sebagai kepala cabang penelitian
klinis CDC yang melakukan uji klinis tuberkulosis, yang mendukung dan bekerja
dengan TB Trials Consortium (TBTC) yang bekerja sama dengan perusahaan farmasi,
yang dapat memberikan dukungan seperti persediaan obat atau pendanaan
laboratorium untuk substudi farmakokinetik. Secara khusus, Sanofi Aventis telah
memberikan sekitar $2,8 juta dalam bentuk hibah tidak terbatas kepada CDC
Foundation untuk memfasilitasi atau mendukung pekerjaan TBTC terkait dengan
rifapentine, termasuk staf penelitian kontrak, substudi farmakokinetik, perjalanan ke
pertemuan ilmiah TBTC untuk pembicara yang diundang, dan biaya yang terkait
dengan pemenuhan perusahaan permintaan data dan format data sebagai bagian
dari penggunaan data TBTC untuk mendukung pengajuan peraturan. TBTC memiliki
penelitian yang melibatkan rifapentine dan levofloxacin yang mungkin memiliki
relevansi untuk rejimen masa depan untuk tuberkulosis yang rentan terhadap obat
dan untuk tuberkulosis yang resistan terhadap banyak obat. Semua penulis lain
melaporkan tidak ada potensi konflik. Semua penulis telah mengirimkan Formulir
ICMJE untuk Pengungkapan Potensi Konflik Kepentingan. Konflik yang dianggap
editor relevan dengan isi naskah telah diungkapkan.
Referensi
1. Schunemann HJ, Jaeschke R, Cook DJ, dkk. Pernyataan resmi ATS: menilai
kualitas bukti dan kekuatan rekomendasi dalam pedoman dan
rekomendasi ATS. Am J Respir Crit Care Med2006; 174:605–14.
2. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, dkk. GRADE: konsensus yang muncul tentang
kualitas peringkat bukti dan kekuatan rekomendasi. BMJ2008; 336:924–6.
3. Fox W, Ellard GA, Mitchison DA. Studi tentang pengobatan tuberkulosis yang dilakukan
oleh unit tuberkulosis British Medical Research Council, 1946–1986, dengan publikasi
berikutnya yang relevan. Int J Tuberc Paru Dis1999; 3(10 suppl 2): S231–79.
4. Mitchison D, Davies G. Kemoterapi tuberkulosis: masa lalu, sekarang dan masa
depan. Int J Tuberc Paru Dis2012; 16:724–32.
5. Gillespie SH, Crook AM, McHugh TD, dkk. Rejimen berbasis moksifloksasin empat bulan
untuk tuberkulosis yang sensitif terhadap obat. N Engl J Med2014; 371:1577–87.
6. Zierski M, Bek E. Efek samping dari rejimen obat yang digunakan dalam kemoterapi jangka
pendek untuk tuberkulosis paru. Sebuah studi klinis terkontrol. tuberkel1980; 61:41–9.
7. Phillips PP, Fielding K, Nunn AJ. Evaluasi hasil kultur selama pengobatan untuk
tuberkulosis sebagai titik akhir pengganti untuk kegagalan pengobatan dan
kekambuhan. PLoS Satu2013; 8:e63840.
8. Aber VR, Nunn AJ. Kemoterapi tuberkulosis jangka pendek. Faktor-faktor yang mempengaruhi
kekambuhan setelah kemoterapi jangka pendek [dalam bahasa Prancis]. Bull Int Union Tuberc
1978; 53:276–80.
9. Benator D, Bhattacharya M, Bozeman L, dkk. Rifapentin dan isoniazid seminggu
sekali versus rifampisin dan isoniazid dua kali seminggu untuk pengobatan TB
paru yang rentan terhadap obat pada pasien HIV-negatif: uji klinis acak. Lanset
2002; 360:528–34.
10. Menzies D, Elwood K. Pengobatan penyakit TBC. Standar Tuberkulosis
Kanada. edisi ke-7. Pusat Penyakit Menular dan Pengendalian Infeksi,
Badan Kesehatan Masyarakat Kanada,2014. Tersedia di: http://www.
respirasiguidelines.ca/sites/all/files/Canadian_TB_Standards_7th_Edition_
ENG.pdf.
e186 • CID 2016:63 (1 Oktober) • Nahid dkk
11. Weiner M, Burman W, Vernon A, dkk. Konsentrasi isoniazid rendah dan hasil
pengobatan tuberkulosis dengan isoniazid dan rifapentin sekali seminggu. Am J
Respir Crit Care Med2003; 167:1341–7.
12. Komponen penting dari program pencegahan dan pengendalian tuberkulosis.
Rekomendasi Dewan Penasehat Penghapusan Tuberkulosis. Perwakilan
Rekomendasi MMWR1995; 44(RR-11)::1–16.
13. Taylor Z, Nolan CM, Blumberg HM. Mengontrol tuberkulosis di Amerika
Serikat. Rekomendasi dari American Thoracic Society, CDC, dan Infectious
Diseases Society of America. Perwakilan Rekomendasi MMWR2005; 54
(RR-12)::1–81.
14. Hopewell PC, Pai M, Maher D, Uplekar M, Raviglione MC. Standar internasional untuk
perawatan tuberkulosis. Lancet Menginfeksi Dis2006; 6:710–25.
15. Migliori GB, Zellweger JP, Abubakar I, dkk. Standar Uni Eropa untuk perawatan
tuberkulosis. Eur Respir J2012; 39:807–19.
16. Hopewell PC, Fair EL, Uplekar M. Memperbarui Standar Internasional untuk
Perawatan Tuberkulosis. Memasuki era diagnostik molekuler. Ann Am Thorac
Soc 2014; 11:277–85.
17. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit. Mengelola pasien tuberkulosis dan
meningkatkan kepatuhan. Atlanta, GA: CDC,2014.
18. Munro SA, Lewin SA, Smith HJ, Engel ME, Fretheim A, Volmink J. Kepatuhan
pasien terhadap pengobatan tuberkulosis: tinjauan sistematis penelitian
kualitatif. PLoS Med2007; 4:e238.
19. Tahan HA. Proses sepuluh langkah untuk mengembangkan rencana manajemen kasus. Manajer
Kasus Lippincotts2002; 7:231–42.
20. Garner P, Smith H, Munro S, Volmink J. Mempromosikan kepatuhan terhadap pengobatan
tuberkulosis. Organ Kesehatan Dunia Banteng2007; 85:404–6.
21. Clark PM, Karagoz T, Apikoglu-Rabus S, Izzettin FV. Pengaruh pendidikan pasien yang
dipimpin apoteker pada kepatuhan terhadap pengobatan tuberkulosis. Am J Health
Syst Pharm2007; 64:497–505.
22. Liefooghe R, Suetens C, Meulemans H, Moran MB, De Muynck A. Sebuah uji coba secara
acak dari dampak konseling pada kepatuhan pengobatan pasien tuberkulosis di
Sialkot, Pakistan. Int J Tuberc Paru Dis1999; 3:1073–80.
23. M'Imunya JM, Kredo T, Volmink J. Pendidikan dan konseling pasien untuk mempromosikan
kepatuhan terhadap pengobatan tuberkulosis. Pembaruan Sistem Basis Data Cochrane 2012;
5:CD006591.
24. Flores G. Dampak layanan juru bahasa medis terhadap kualitas pelayanan kesehatan: tinjauan
sistematis. Res Rev . Perawatan Medis2005; 62:255–99.
25. Krishnaswami KV, Somasundaram PR, Tripathy SP, Vaidyanathan B, Radhakrishna S, Fox
W. Sebuah studi acak dari dua kebijakan untuk mengelola default pada pasien rawat
jalan yang mengumpulkan persediaan obat untuk tuberkulosis paru di kota besar di
India Selatan. tuberkel1981; 62:103–12.
26. Kunawararak P, Pongpanich S, Chantawong S, dkk. Pengobatan tuberkulosis
dengan pengingat pengobatan ponsel di Thailand utara. Kesehatan Masyarakat
J Trop Med Asia Tenggara2011; 42:1444–51.
27. Tanke ED, Leirer VO. Pengingat telepon otomatis dalam perawatan tuberkulosis. Perawatan
Medis1994; 32:380–9.
28. Liu Q, Abba K, Alejandria MM, Sinclair D, Balanag VM, Lansang MA. Sistem pengingat
untuk meningkatkan kepatuhan pasien terhadap janji temu klinik tuberkulosis untuk
diagnosis dan pengobatan. Pembaruan Sistem Basis Data Cochrane2014; 11:
CD006594.
29. Iribarren S, Beck S, Pearce PF, dkk. TextTB: studi percontohan metode campuran yang
mengevaluasi penerimaan, kelayakan, dan mengeksplorasi kemanjuran awal intervensi pesan
teks untuk mendukung kepatuhan pengobatan TB. Pengobatan Tuberc Res2013; 2013:349394.
30. Lutge EE, Wiysonge CS, Knight SE, Volmink J. Insentif dan pendukung materi
dalam pengelolaan tuberkulosis. Pembaruan Sistem Basis Data Cochrane2012;
1: CD007952.
31. Martins N, Morris P, Kelly PM. Insentif makanan untuk meningkatkan penyelesaian
pengobatan tuberkulosis: uji coba terkontrol secara acak di Dili, Timor-Leste. BMJ2009;
339:b4248.
32. Wright CM, Westerkamp L, Korver S, Dobler CC. Terapi observasi langsung berbasis
komunitas (DOT) versus DOT klinik untuk tuberkulosis: tinjauan sistematis dan meta-
analisis efektivitas komparatif. Infeksi BMC Dis2015; 15:210.
33. Chaulk CP, Kazandjian VA. Terapi yang diamati secara langsung untuk penyelesaian
pengobatan tuberkulosis paru: pernyataan konsensus Panel Pedoman Tuberkulosis
Kesehatan Masyarakat. JAMA1998; 279:943–8.
34. Liu SY, Li JH, Schluger NW. DOT dan penyelesaian pengobatan tepat waktu di
antara pasien tuberkulosis imigran kelahiran Asia. Int J Tuberc Paru Dis2005;
9:884–9.
35. Komite Rencana Penghapusan Tuberkulosis Hentikan TB USA. Seruan untuk tindakan
pada rencana eliminasi tuberkulosis untuk Amerika Serikat.2010. Tersedia di: http://
www.thoracic.org/advocacy/stop-tb/Eliminate_TB_USA.pdf. Diakses 23 Desember 2015.
36. Menzies D, Benedetti A, Paydar A, dkk. Pengaruh durasi dan intermiten
rifampisin pada hasil pengobatan tuberkulosis: tinjauan sistematis dan meta-
analisis. PLoS Med2009; 6:e1000146.
37. Menzies D, Benedetti A, Paydar A, dkk. Pengobatan standar TB aktif pada pasien
dengan pengobatan sebelumnya dan/atau dengan resistensi tunggal terhadap
isoniazid: tinjauan sistematis dan meta-analisis. PLoS Med2009; 6:e1000150.
38. LoBue PA, Moser KS. Tuberkulosis resisten isoniazid dan rifampisin di San Diego
County, California, Amerika Serikat, 1993–2002. Int J Tuberc Paru Dis2005;
9:501–6.
39. Hoopes AJ, Kammerer JS, Harrington TA, Ijaz K, Armstrong LR. Tuberkulosis
monoresisten isoniazid di Amerika Serikat, 1993 hingga 2003. Arch Intern Med
2008; 168:1984–92.
40. Jenkins HE, Zignol M, Cohen T. Mengukur beban dan tren tuberkulosis
resisten isoniazid, 1994-2009. PLoS Satu2011; 6:e22927.
41. Yuen CM, Jenkins HE, Rodriguez CA, Keshavjee S, Becerra MC. Beban
global dan regional TB resisten isoniazid. Pediatri2015; 136:e50–9.
42. Suplementasi Snider DE Jr. Pyridoxine selama terapi isoniazid. tuberkel
1980; 61:191–6.
43. Visser ME, Texeira-Swiegelaar C, Maartens G. Efek jangka pendek terapi
antituberkulosis pada tingkat piridoksin plasma pada pasien dengan
tuberkulosis paru. Int J Tuberc Paru Dis2004; 8:260–2.
44. Mitchison DA. Penilaian obat sterilisasi baru untuk mengobati tuberkulosis paru
dengan kultur pada 2 bulan. Am Rev Respir Dis1993; 147:1062–3.
45. Jo KW, Yoo JW, Hong Y, dkk. Faktor risiko untuk kekambuhan 1 tahun TB paru
diobati dengan rejimen harian 6 bulan. Respir Med2014; 108:654–9.
46. Horne DJ, Royce SE, Gooze L, dkk. Pemantauan dahak selama pengobatan tuberkulosis
untuk memprediksi hasil: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Lancet Menginfeksi
Dis2010; 10:387–94.
47. Chang KC, Leung CC, Yew WW, Ho SC, Tam CM. Sebuah studi kasus-kontrol bersarang
pada faktor risiko terkait pengobatan untuk kekambuhan dini tuberkulosis. Am J Respir
Crit Care Med2004; 170:1124–30.
48. Khan A, Sterling TR, Reves R, Vernon A, Horsburgh CR. Kurangnya kenaikan berat badan dan
risiko kambuh dalam percobaan pengobatan tuberkulosis besar. Am J Respir Crit Care Med
2006; 174:344–8.
49. Baker MA, Harries AD, Jeon CY, dkk. Dampak diabetes pada hasil pengobatan
tuberkulosis: tinjauan sistematis. BMC Med2011; 9:81.
50. Wang JY, Lee MC, Shu CC, dkk. Durasi optimal pengobatan anti-TB pada pasien
diabetes: sembilan atau enam bulan? Dada2015; 147:520–8.
51. Leung CC, Yew WW, Chan CK, dkk. Merokok mempengaruhi respon pengobatan,
hasil dan kekambuhan pada tuberkulosis. Eur Respir J2015; 45:738–45.
52. Ahmad Khan F, Minion J, Al-Motairi A, Benedetti A, Harries AD, Menzies D.
Tinjauan sistematis yang diperbarui dan meta-analisis pada pengobatan TB
aktif pada pasien dengan infeksi HIV. Clin Menginfeksi Dis2012; 55:1154–63.
53. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit. Kurikulum inti tentang tuberkulosis: apa
yang harus diketahui dokter. edisi ke-6 Atlanta, GA: CDC,2013.
54. Lin MY, Lin SJ, Chan LC, Lu YC. Dampak makanan dan antasida pada
farmakokinetik obat anti-tuberkulosis: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Int
J Tuberc Paru Dis2010; 14:806–18.
55. Navarro VJ, Senior JR. Hepatotoksisitas terkait obat. N Engl J Med2006;
354:731–9.
56. Saukkonen JJ, Cohn DL, Jasmer RM, dkk. Pernyataan resmi ATS: hepatotoksisitas
terapi antituberkulosis. Am J Respir Crit Care Med2006; 174:935–52.
57. Sharma SK, Singla R, Sarda P, dkk. Keamanan 3 rejimen pengenalan kembali obat
antituberkulosis yang berbeda setelah pengembangan hepatotoksisitas yang diinduksi oleh
pengobatan antituberkulosis. Clin Menginfeksi Dis2010; 50:833–9.
58. Chang KC, Leung CC. Pendekatan terbaik untuk memperkenalkan kembali pengobatan tuberkulosis setelah
hepatotoksisitas masih terbuka untuk diperdebatkan. Clin Menginfeksi Dis2010; 51:366–7; balasan penulis
367–8.
59. Vernon A, Burman W, Benator D, Khan A, Bozeman L. Memperoleh
monoresistensi rifamycin pada pasien dengan TB terkait HIV yang diobati
dengan rifapentin dan isoniazid sekali seminggu. Konsorsium Percobaan
Tuberkulosis. Lanset 1999; 353:1843–7.
60. Burman W, Benator D, Vernon A, dkk. Resistensi rifamycin yang didapat dengan
pengobatan TB terkait HIV dua kali seminggu. Am J Respir Crit Care Med2006;
173:350–6.
61. Weiner M, Benator D, Burman W, dkk. Hubungan antara resistensi rifamycin
yang didapat dan farmakokinetik rifabutin dan isoniazid di antara pasien
dengan HIV dan tuberkulosis. Clin Menginfeksi Dis2005; 40:1481–91.
62. Narendran G, Menon PA, Venkatesan P, dkk. Resistensi rifampisin yang didapat dalam
terapi antituberkulosis tiga kali seminggu: dampak HIV dan terapi antiretroviral. Clin
Menginfeksi Dis2014; 59:1798–804.
63. Nunn AJ, Mwaba P, Chintu C, dkk. Peran profilaksis kotrimoksazol dalam mengurangi
kematian pada orang dewasa yang terinfeksi HIV yang dirawat karena tuberkulosis: uji
klinis acak. BMJ2008; 337:a257.
64. Suthar AB, Granich R, Mermin J, Van Rie A. Pengaruh kotrimoksazol pada kematian pada orang
dewasa yang terinfeksi HIV pada terapi antiretroviral: tinjauan sistematis dan meta-analisis.
Organ Kesehatan Dunia Banteng2012; 90: 128C–38C.
Pedoman Praktik Klinis ATS/CDC/IDSA untuk TB Rentan Obat • CID 2016:63 (1 Oktober) • e187
65. Wiktor SZ, Sassan-Morokro M, Grant AD, dkk. Kemanjuran profilaksis
trimetoprim-sulfametoksazol untuk menurunkan morbiditas dan mortalitas
pada pasien terinfeksi HIV-1 dengan tuberkulosis di Abidjan, Pantai Gading: uji
coba terkontrol secara acak. Lanset1999; 353:1469–75.
66. Pedoman profilaksis pasca pajanan untuk HIV dan penggunaan profilaksis
kotrimoksazol untuk infeksi terkait HIV di antara orang dewasa, remaja dan anak-anak:
rekomendasi untuk pendekatan kesehatan masyarakat: Desember 2014 suplemen
untuk pedoman konsolidasi 2013 tentang penggunaan antiretroviral obat untuk
mengobati dan mencegah infeksi HIV. Jenewa, Swiss: WHO,2014.
67. Masur H, Brooks JT, Benson CA, dkk. Pencegahan dan pengobatan infeksi oportunistik
pada orang dewasa dan remaja yang terinfeksi HIV: Pedoman yang diperbarui dari
Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit, Institut Kesehatan Nasional, dan
Asosiasi Pengobatan HIV dari Masyarakat Penyakit Menular Amerika. Clin Menginfeksi
Dis2014; 58:1308–11.
68. Luetkemeyer AF, Kendall MA, Nyirenda M, dkk. Sindrom pemulihan kekebalan
tuberkulosis di A5221 STRIDE: waktu, tingkat keparahan, dan implikasi untuk
program HIV-TB. J Acquir Immune Defic Syndr2014; 65:423–8.
69. Meintjes G, Lawn SD, Scano F, dkk. Sindrom inflamasi pemulihan kekebalan terkait
tuberkulosis: definisi kasus untuk digunakan di rangkaian terbatas sumber daya.
Lancet Menginfeksi Dis2008; 8:516–23.
70. Meintjes G, Wilkinson RJ, Morroni C, dkk. Uji coba terkontrol plasebo acak dari
prednison untuk sindrom inflamasi pemulihan kekebalan terkait tuberkulosis
paradoks. AIDS2010; 24:2381–90.
71. Strang JI, Kakaza HH, Gibson DG, Girling DJ, Nunn AJ, Fox W. Percobaan terkontrol
prednisolon sebagai adjuvant dalam pengobatan perikarditis konstriktif tuberkulosis di
Transkei. Lanset1987; 2:1418–22.
72. Strang JI, Kakaza HH, Gibson DG, dkk. Uji klinis terkontrol drainase bedah
terbuka lengkap dan prednisolon dalam pengobatan efusi perikardial
tuberkulosis di Transkei. Lanset1988; 2:759–64.
73. Hakim JG, Ternouth I, Mushangi E, Siziya S, Robertson V, Malin A. Uji coba
terkontrol plasebo acak buta ganda dari prednisolon tambahan dalam
pengobatan perikarditis tuberkulosis efusif pada pasien HIV seropositif.
Jantung2000; 84:183–8.
74. Mayosi BM, Ntsekhe M, Smieja M. Imunoterapi untuk perikarditis tuberkulosis.
N Engl J Med2014; 371:2534.
75. Reuter H, Burgess LJ, Louw VJ, Doubell AF. Pengalaman dengan kortikosteroid
tambahan dalam mengelola perikarditis tuberkulosis. Cardiovasc JS Afr2006; 17:233–8.
76. Chaisson RE, Posting WS. Imunoterapi untuk perikarditis tuberkulosis. N Engl J
Med2014; 371:2535.
77. Akademi Pediatri Amerika. Komite Penyakit Menular. Buku Merah 2015:
Laporan Komite Penyakit Menular. edisi ke-30. Desa Elk Grove, IL: AAP,
2015.
78. Thwaites G, Fisher M, Hemingway C, dkk. Pedoman British Infection Society untuk
diagnosis dan pengobatan tuberkulosis sistem saraf pusat pada orang dewasa dan
anak-anak. J Menginfeksi2009; 59:167–87.
79. Ashby M, Grant H. Meningitis tuberkulosis diobati dengan kortison. Lanset1955; 268:65–
6.
80. O'Toole RD, Thornton GF, Mukherjee MK, Nath RL. Deksametason pada
meningitis tuberkulosis. Hubungan efek cairan serebrospinal dengan
kemanjuran terapi. Ann Intern Med1969; 70:39–48.
81. Escobar JA, Belsey MA, Duenas A, Medina P. Kematian akibat meningitis tuberkulosis
dikurangi dengan terapi steroid. Pediatri1975; 56:1050–5.
82. Girgis NI, Farid Z, Hanna LS, Yassin MW, Wallace CK. Penggunaan deksametason
dalam mencegah komplikasi okular pada meningitis tuberkulosis. Trans R Soc
Trop Med Hyg1983; 77:658–9.
83. Girgis NI, Farid Z, Kilpatrick ME, Sultan Y, Mikhail IA. Terapi tambahan
deksametason untuk meningitis tuberkulosis. Pediatr Menginfeksi Dis J1991;
10:179–83.
84. Kumarvelu S, Prasad K, Khosla A, Behari M, Ahuja GK. Uji coba terkontrol secara
acak deksametason pada meningitis tuberkulosis. Umbi Paru-Paru Dis1994;
75:203–7.
85. Chotmongkol V, Jitpimolmard S, Thavornpitak Y. Kortikosteroid pada meningitis
tuberkulosis. J Med Assoc Thai1996; 79:83–90.
86. Dooley DP, Carpenter JL, Rademacher S. Terapi kortikosteroid tambahan untuk
tuberkulosis: penilaian ulang kritis terhadap literatur. Clin Menginfeksi Dis1997;
25:872–87.
87. Schoeman JF, Van Zyl LE, Laubscher JA, Donald PR. Pengaruh kortikosteroid pada
tekanan intrakranial, temuan computed tomographic, dan hasil klinis pada
anak-anak dengan meningitis tuberkulosis. Pediatri1997; 99:226–31.
88. Thwaites GE, Nguyen DB, Nguyen HD, dkk. Deksametason untuk pengobatan
meningitis tuberkulosis pada remaja dan dewasa. N Engl J Med2004; 351:1741–
51.
89. Prasad K, Singh MB. Kortikosteroid untuk pengobatan meningitis tuberkulosis. Pembaruan
Sistem Basis Data Cochrane2008; 1:CD002244.
 90. Malhotra HS, Garg RK, Singh MK, Agarwal A, Verma R. Kortikosteroid
(dexamethasone versus methylprednisolone intravena) pada pasien dengan
meningitis tuberkulosis. Ann Trop Med Parasitol2009; 103:625–34.
91. Critchley JA, Young F, Orton L, Garner P. Kortikosteroid untuk pencegahan kematian
pada orang dengan tuberkulosis: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Lancet
Menginfeksi Dis2013; 13:223–37.
92. Ho J, Marks GB, Fox GJ. Dampak kualitas dahak pada diagnosis tuberkulosis:
tinjauan sistematis. Int J Tuberc Paru Dis2015; 19:537–44.
93. Gordin FM, Slutkin G, Schecter G, Goodman PC, Hopewell PC. Diagnosis dugaan
dan pengobatan tuberkulosis paru berdasarkan temuan radiografi.
Am Rev Respir Dis 1989; 139:1090–3.
94. Masyarakat Thoracic Amerika; Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit;
Masyarakat Penyakit Menular Amerika. Pengobatan TBC. Perwakilan Rekomendasi
MMWR2003; 52(RR-11)::1–77.
95. Zumla A, Raviglione M, Hafner R, von Reyn CF. Tuberkulosis. N Engl J Med 2013;
368:745–55.
96. D'Ambrosio L, Dara M, Tadolini M, dkk. Eliminasi tuberkulosis: teori dan
praktik di Eropa. Eur Respir J2014; 43:1410–20.
97. Lonnroth K, Migliori GB, Abubakar I, dkk. Menuju eliminasi tuberkulosis:
kerangka kerja untuk negara dengan insiden rendah. Eur Respir J2015; 45: 928–
52.
98. Organisasi Kesehatan Dunia. publikasi TB. Tersedia di:http://www.who.int/tb/
publications/en/. Diakses 6 Juni 2016.
99. Zhang Y, Mitchison D. Karakteristik aneh pirazinamid: ulasan. Int J Tuberc
Paru Dis2003; 7:6–21.
100. Tiemersma EW, van der Werf MJ, Borgdorff MW, Williams BG, Nagelkerke NJ.
Riwayat alami tuberkulosis: durasi dan kematian tuberkulosis paru yang tidak
diobati pada pasien HIV-negatif: tinjauan sistematis. PLoS Satu2011; 6: e17601.
101. Tuberkulosis di Tanzania: tindak lanjut dari survei sampling nasional tentang resistensi
obat dan faktor lainnya. tuberkel1977; 58:55–78.
102. Dharmadhikari AS, Mphahlele M, Venter K, dkk. Dampak cepat pengobatan yang efektif
pada penularan TB yang resistan terhadap banyak obat. Int J Tuberc Paru Dis 2014;
18:1019–25.
103. Fitzwater SP, Caviedes L, Gilman RH, dkk. Infeksi berkepanjangan pasien tuberkulosis
dalam program terapi jangka pendek yang diamati secara langsung dengan terapi
standar. Clin Menginfeksi Dis2010; 51:371–8.
104. Telzak EE, Fazal BA, Pollard CL, Turett GS, Justman JE, Blum S. Faktor-faktor yang
mempengaruhi waktu untuk konversi dahak antara pasien dengan TB paru
BTA-positif. Clin Menginfeksi Dis1997; 25:666–70.
105. Panjang R, Bochar K, Chomyc S, dkk. Relatif versus tidak menular mutlak
tuberkulosis pernapasan pada pengobatan. Infect Control Hosp Epidemiol2003;
24:831–8.
106. Jindani A, Aber VR, Edwards EA, Mitchison DA. Aktivitas bakterisida awal
obat pada pasien tuberkulosis paru. Am Rev Respir Dis1980; 121:939–49.
107. Jindani A, Dore CJ, Mitchison DA. Aktivitas bakterisida dan sterilisasi obat
antituberkulosis selama 14 hari pertama. Am J Respir Crit Care Med2003;
167:1348–54.
108. Diacon AH, Donald PR. Aktivitas bakterisida awal obat antituberkulosis.
Expert Rev Anti Infect Ada2014; 12:223–37.
109. Zumla A, Nahid P, Cole ST. Kemajuan dalam pengembangan obat tuberkulosis dan
rejimen pengobatan baru. Penemuan Obat Nat Rev2013; 12:388–404.
110. Hu Y, Mangan JA, Dhillon J, dkk. Deteksi transkrip mRNA dan transkripsi aktif
secara persistenMycobacterium tuberculosis diinduksi oleh paparan rifampisin
atau pirazinamid. J Bakteri2000; 182:6358–65.
111. Gumbo T, Louie A, Deziel MR, Parsons LM, Salfinger M, Drusano GL. Pemilihan dosis
moksifloksasin yang menekan resistensi obat dalamMycobacterium tuberculosis,
dengan menggunakan model infeksi farmakodinamik in vitro dan pemodelan
matematika. J Menginfeksi Dis2004; 190:1642–51.
112. Nuermberger E. Menggunakan model hewan untuk mengembangkan pengobatan baru untuk tuberkulosis.
Semin Respir Crit Care Med2008; 29:542–51.
113. Canetti G. Basil tuberkel pada lesi paru manusia; histobakteriologi dan
pengaruhnya terhadap terapi tuberkulosis paru. Amerika rev. ed.
New York: Pegas, 1955.
114. Russell DG, Barry CE 3rd, Flynn JL. Tuberkulosis: apa yang tidak kita ketahui dapat, dan memang,
menyakiti kita. Sains2010; 328:852–6.
115. Lenaerts A, Barry CE 3rd, Dartois V. Heterogenitas dalam patologi tuberkulosis,
lingkungan mikro dan tanggapan terapeutik. Immunol Rev2015; 264:288–307.
116. Dartois V. Jalur obat anti-tuberkulosis: dari darah ke lesi ke sel
mikobakteri. Nat Rev Microbiol2014; 12:159–67.
117. Kempker RR, Barth AB, Vashakidze S, dkk. Penetrasi kavitas levofloxacin di antara pasien
dengan tuberkulosis yang resistan terhadap berbagai obat. Kemoterapi Agen
Antimikroba2015; 59:3149–55.
e188 • CID 2016:63 (1 Oktober) • Nahid dkk
118. Prideaux B, Dartois V, Staab D, dkk. Pencitraan MALDI-MRM-MS sensitivitas tinggi dari
distribusi moksifloksasin pada paru-paru kelinci yang terinfeksi tuberkulosis dan lesi
granulomatosa. Kimia Anal2011; 83:2112–8.
119. Prideaux B, Melalui LE, Zimmerman MD, dkk. Hubungan antara aktivitas
sterilisasi dan distribusi obat pada lesi tuberkulosis. Nat Med2015; 21:1223–7.
120. Zhang Y, Yew WW. Mekanisme resistensi obat diMycobacterium tuberculosis:
pembaruan 2015. Int J Tuberc Lung Dis 2015; 19:1276–89.
121. David HL. Distribusi probabilitas mutan yang resistan terhadap obat pada populasi yang
tidak dipilihMycobacterium tuberculosis. Aplikasi Mikrobiol 1970; 20:810–4.
122. Vernon AA, Iademarco MF. Dalam pengobatan tuberkulosis, Anda mendapatkan apa
yang Anda bayar. Am J Respir Crit Care Med2004; 170:1040–2.
123. Robinson JH, Callister LC, Berry JA, KA yang terhormat. Perawatan dan kepatuhan yang berpusat
pada pasien: definisi dan aplikasi untuk meningkatkan hasil. Praktik Perawat J Am Acad2008;
20:600–7.
124. PERAWATAN TBC. Pendekatan yang berpusat pada pasien. Tersedia di:http://www.tbcare1.org/
reports/reports/download.php?file=TB_CARE_I_Patient_Centered_Approach.
pdf. Diakses 12 November 2015.
125. Institut Kedokteran. Menyeberangi jurang kualitas: sistem kesehatan baru
untuk abad ke-21. Washington, DC: Pers Akademi Nasional,2001.
126. Gasner MR, Maw KL, Feldman GE, Fujiwara PI, Frieden TR. Penggunaan tindakan hukum
di New York City untuk memastikan pengobatan tuberkulosis. N Engl J Med 1999;
340:359–66.
127. Pursnani S, Srivastava S, Ali S, Leibert E, Rogers L. Faktor risiko dan hasil
penahanan pasien TB di New York City: pembaruan: 2002–2009. Dada
2014; 145:95–100.
128. Suwankeeree W, Picheansathian W. Strategi untuk mempromosikan kepatuhan terhadap
pengobatan oleh pasien tuberkulosis paru: tinjauan sistematis. Int J Evid Based Healthc 2014;
12:3–16.
129. Lienhardt C, Ogden JA. Pengendalian tuberkulosis di negara-negara miskin sumber daya: apakah
kita telah mencapai batas paradigma universal? Kesehatan Trop Med Int2004; 9:833–41.
130. Burman WJ, Cohn DL, Rietmeijer CA, Judson FN, Sbarbaro JA, Reves RR. Ketidakpatuhan
dengan terapi yang diamati secara langsung untuk tuberkulosis. Epidemiologi dan
efek pada hasil pengobatan. Dada1997; 111:1168–73.
131. Mirsaeidi M, Farshidpour M, Banks-Tripp D, Hashmi S, Kujoth C, Schraufnagel
D. Video terapi yang diamati secara langsung untuk pengobatan tuberkulosis berorientasi pada
pasien dan hemat biaya. Eur Respir J2015; 46:871–4.
132. Krueger K, Ruby D, Cooley P, dkk. Pemanfaatan videophone sebagai alternatif
terapi observasi langsung tuberkulosis. Int J Tuberc Paru Dis2010; 14:779–81.
133. Hoffman JA, Cunningham JR, Suleh AJ, dkk. Perawatan observasi langsung seluler untuk
pasien tuberkulosis: uji coba kelayakan teknis menggunakan ponsel di Nairobi, Kenya.
Am J Sebelumnya Med2010; 39:78–80.
134. Volmink J, Garner P. Langsung mengamati terapi untuk mengobati tuberkulosis. Pembaruan
Sistem Basis Data Cochrane2007; 4:CD003343.
135. Pasipanodya JG, Gumbo T. Sebuah meta-analisis dari efek terapi yang diberikan sendiri vs yang
diamati secara langsung pada kegagalan mikrobiologis, kekambuhan, dan resistensi obat yang
didapat pada pasien tuberkulosis. Clin Menginfeksi Dis2013; 57:21–31.
136. Karumbi J, Garner P. Langsung mengamati terapi untuk mengobati tuberkulosis. Pembaruan
Sistem Basis Data Cochrane2015; 5:CD003343.
137. Moonan PK, Quitugua TN, Pogoda JM, dkk. Apakah terapi pengamatan langsung (DOT)
mengurangi TB yang resistan terhadap obat? Kesehatan Masyarakat BMC2011; 11:19.
138. Raja L, Munsiff SS, Ahuja SD. Mencapai target internasional untuk keberhasilan
pengobatan tuberkulosis di antara pasien HIV-positif di New York City. Int J Tuberc
Paru Dis2010; 14:1613–20.
139. Kim S, Crittenden K. Penyelesaian pengobatan di antara pasien TB kembali ke
masyarakat dari penjara kota besar. J Kesehatan Masyarakat2007; 32:135–47.
140. Reis-Santos B, Pellacani-Posses I, Macedo LR, Golub JE, Riley LW, Maciel EL.
Terapi TB yang diamati secara langsung di Brasil: determinan terkait dan
dampak pada hasil pengobatan. Int J Tuberc Paru Dis2015; 19:1188–93.
141. Cummings KC, Mohle-Boetani J, Royce SE, Chin DP. Pergerakan pasien tuberkulosis dan
kegagalan menyelesaikan pengobatan antituberkulosis. Am J Respir Crit Care Med
1998; 157(4 poin 1):1249–52.
142. Jaringan pelacakan jaringan Harlow T. TB menyediakan perawatan berkelanjutan untuk pasien TB bergerak.
Am J Kesehatan Masyarakat1999; 89:1581–2.
143. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit. Pembatasan perjalanan udara federal
untuk tujuan kesehatan masyarakat—Amerika Serikat, Juni 2007-Mei 2008. MMWR
Morb Mortal Wkly Rep2008; 57:1009–12.
144. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit. Intervensi kesehatan masyarakat yang
melibatkan pelancong dengan tuberkulosis—pelabuhan masuk AS, 2007–2012. MMWR Morb
Mortal Wkly Rep2012; 61:570–3.
145. Organisasi Kesehatan Dunia. Pedoman etika pencegahan, perawatan dan pengendalian
tuberkulosis. Jenewa, Swiss: WHO,2010.
146. van Hest NA, Aldridge RW, de Vries G, dkk. Pengendalian tuberkulosis di kota-kota besar
dan kelompok risiko perkotaan di Uni Eropa: pernyataan konsensus. Pengawasan Euro
2014; 19.
147. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit. Pedoman yang diperbarui untuk
penggunaan tes amplifikasi asam nukleat dalam diagnosis tuberkulosis. MMWR Morb
Mortal Wkly Rep2009; 58:7–10.
148. Boehme CC, Nicol MP, Nabeta P, dkk. Kelayakan, akurasi diagnostik, dan
efektivitas penggunaan uji Xpert MTB/RIF terdesentralisasi untuk diagnosis
tuberkulosis dan resistensi multiobat: studi implementasi multipusat. Lanset
2011; 377:1495–505.
149. Flores LL, Pai M, Colford JM Jr, Riley LW. Tes amplifikasi asam nukleat internal
untuk mendeteksiMycobacterium tuberculosis dalam spesimen dahak: meta-
analisis dan meta-regresi. Mikrobiol BMC2005; 5:55.
150. Dinnes J, Deeks J, Kunst H, dkk. Sebuah tinjauan sistematis tes diagnostik cepat untuk
mendeteksi infeksi tuberkulosis. Penilaian Teknologi Kesehatan2007; 11:1–196.
151. Gordin F, Chaisson RE, Matts JP, dkk. Rifampisin dan pirazinamid vs isoniazid
untuk pencegahan tuberkulosis pada orang yang terinfeksi HIV: uji coba secara
acak internasional. Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on
AIDS, the Adult AIDS Clinical Trials Group, Pan American Health Organization,
and the Centers for Disease Control and Prevention Study Group. JAMA2000;
283:1445–50.
152. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit. Rekomendasi untuk penggunaan
rejimen isoniazid-rifapentine dengan pengamatan langsung untuk mengobati laten
Mycobacterium tuberculosis infeksi. MMWR Morb Mortal Wkly Rep2011; 60:1650–3.
153. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit. Kurikulum inti tentang tuberkulosis.
edisi ke-6 Atlanta, GA: CDC,2013.
154. Getahun H, Matteelli A, Abubakar I, dkk. Manajemen latenMycobacterium tuberculosis
Infeksi: Pedoman WHO untuk negara dengan beban tuberkulosis rendah. Eur Respir J
2015; 46:1563–76.
155. Pengujian tuberkulin yang ditargetkan dan pengobatan infeksi tuberkulosis
laten. Pernyataan resmi dari American Thoracic Society ini diadopsi oleh Dewan
Direksi ATS, Juli 1999. Ini adalah Pernyataan Bersama dari American Thoracic
Society (ATS) dan Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Pernyataan
ini didukung oleh Council of Infectious Diseases Society of America. (IDSA),
September 1999, dan bagian-bagian dari pernyataan ini. Am J Respir Crit Care
Med2000; 161(4 poin 2):S221–47.
156. Kemanjuran berbagai durasi terapi pencegahan isoniazid untuk tuberkulosis: lima tahun masa
tindak lanjut dalam uji coba IUAT. Komite Persatuan Internasional Menentang Tuberkulosis
untuk Profilaksis. Organ Kesehatan Dunia Banteng1982; 60:555–64.
157. Grzybowski S, Fishaut H, Rowe J, Brown A. Tuberkulosis di antara pasien dengan
berbagai kelainan radiologis, diikuti oleh layanan klinik dada. Am Rev Respir Dis
1971; 104:605–8.
158. Comstock GW, Woolpert SF. Pengobatan pencegahan tuberkulosis nonaktif yang tidak diobati
pada populasi Eskimo. Kesehatan Lingkungan Lengkungan1972; 25:333–7.
159. Grzybows S, Mckinnon NE, Tuters L, Pinkus G, Philipps R. Reaktivasi pada
tuberkulosis paru tidak aktif. Am Rev Respir Dis1966; 93:352.
160. Chang KC, Leung CC, Yew WW, Chan SL, Tam CM. Jadwal dosis rejimen 6
bulan dan kambuh untuk tuberkulosis paru. Am J Respir Crit Care Med
2006; 174:1153–8.
161. Sterling TR, Alwood K, Gachuhi R, dkk. Tingkat kekambuhan setelah pengobatan jangka
pendek (6 bulan) tuberkulosis pada orang yang terinfeksi HIV dan tidak terinfeksi. AIDS
1999; 13:1899–904.
162. Tam CM, Chan SL, Lam CW, dkk. Rifapentin dan isoniazid dalam fase lanjutan
pengobatan tuberkulosis paru. Laporan awal. Am J Respir Crit Care Med1998;
157(6 poin 1):1726–33.
163. Merle CS, Fielding K, Sow OB, dkk. Regimen yang mengandung gatifloksasin empat
bulan untuk mengobati tuberkulosis. N Engl J Med2014; 371:1588–98.
164. Jindani A, Harrison TS, Nunn AJ, dkk. Rifapentin dosis tinggi dengan
moksifloksasin untuk tuberkulosis paru. N Engl J Med2014; 371:1599–608.
165. Lienhardt C, Cobelens FG. Riset operasional untuk pengendalian tuberkulosis yang lebih
baik: ruang lingkup, kebutuhan dan jalan ke depan. Int J Tuberc Paru Dis2011; 15:6–13.
166. Cuevas LE, Yassin MA, Al-Sonboli N, dkk. Sebuah uji coba acak multi-negara non-
inferiority cluster dari mikroskop smear frontloaded untuk diagnosis
tuberkulosis paru. PLoS Med2011; 8:e1000443.
167. Davis JL, Cattamanchi A, Cuevas LE, Hopewell PC, Steingart KR. Akurasi
diagnostik mikroskopi hari yang sama versus mikroskop standar untuk
tuberkulosis paru: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Lancet Menginfeksi Dis
2013; 13:147–54.
168. Standar Diagnostik dan Klasifikasi Tuberkulosis pada Dewasa dan Anak.
Pernyataan resmi dari American Thoracic Society dan Centers for Disease
Control and Prevention ini diadopsi oleh Dewan Direksi ATS, Juli 1999.
Pernyataan ini didukung oleh Council of Infectious Disease Society of
America, September 1999. Am J Respir Crit Perawatan Med 2000; 161(4
poin 1):1376–95.
169. Perbandingan klinis terkontrol 6 dan 8 bulan kemoterapi antituberkulosis dalam
pengobatan pasien dengan silicotuberculosis di Hong Kong. Hong
Pedoman Praktik Klinis ATS/CDC/IDSA untuk TB Rentan Obat • CID 2016:63 (1 Oktober) • e189
Kong Chest Service/Pusat Penelitian Tuberkulosis, Madras/Dewan Penelitian
Medis Inggris. Am Rev Respir Dis1991; 143:262–7.
170. Bock NN, Sterling TR, Hamilton CD, dkk. Sebuah studi prospektif, acak,
doubleblind dari tolerabilitas rifapentin 600, 900, dan 1.200 mg ditambah
isoniazid dalam fase lanjutan pengobatan tuberkulosis. Am J Respir Crit Care
Med 2002; 165:1526–30.
171. Biro Pengendalian Tuberkulosis, Departemen Kesehatan dan Kebersihan Mental Kota
New York. Kebijakan dan protokol klinis. edisi ke-4 New York: DOHMH,2008.
172. Zvada SP, Van Der Walt JS, Smith PJ, dkk. Efek dari empat jenis makanan yang berbeda
pada farmakokinetik populasi rifapentin dosis tunggal pada sukarelawan pria sehat.
Kemoterapi Agen Antimikroba2010; 54:3390–4.
173. Peloquin CA, Durbin D, Childs J, Sterling TR, Weiner M. Stabilitas obat antituberkulosis
dicampur dalam makanan. Clin Menginfeksi Dis2007; 45:521.
174. Gallardo CR, Rigau Comas D, Valderrama Rodriguez A, dkk. Kombinasi dosis
tetap obat versus formulasi obat tunggal untuk mengobati tuberkulosis paru.
Pembaruan Sistem Basis Data Cochrane2016; 5:CD009913.
175. Monedero I, Caminero JA. Bukti untuk mempromosikan obat kombinasi dosis tetap
dalam pengobatan dan pengendalian tuberkulosis: tinjauan. Int J Tuberc Paru Dis
2011; 15:433–9.
176. Albanna AS, Smith BM, Cowan D, Menzies D. Terapi kombinasi antituberkulosis
dosis tetap: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Eur Respir J2013; 42:721–32.
177. Nunn AJ, Cook SV, Burgos M, dkk. Hasil pada 30 bulan percobaan acak FDC dan
obat terpisah untuk pengobatan tuberkulosis. Int J Tuberc Paru Dis 2014;
18:1252–4.
178. Lienhardt C, Cook SV, Burgos M, dkk. Kemanjuran dan keamanan rejimen
kombinasi 4 obat dosis tetap dibandingkan dengan obat terpisah untuk
pengobatan tuberkulosis paru: Studi C uji coba terkontrol secara acak. JAMA
2011; 305: 1415–23.
179. Ikan DN, Chow AT. Farmakokinetik klinis levofloxacin. Farmakokinetik
Klinik1997; 32:101–19.
180. Lehloenya RJ, Dheda K. Reaksi obat yang merugikan kulit terhadap obat anti-
tuberkulosis: keadaan seni dan ke masa depan. Expert Rev Anti Infect Ada2012;
10:475–86.
181. Mehta YS, Jijina FF, Badakere SS, Pathare AV, Mohanty D. Trombositopenia imun yang
diinduksi rifampisin. Umbi Paru-Paru Dis1996; 77:558–62.
182. Palmero D, Castagnino J, Musella RM, Mosca C, Gonzalez Montaner P, de Casado
GC. Manajemen klinis yang sulit dari sindrom DRESS anti-tuberkulosis.
Int J Tuberc Paru Dis 2013; 17:76–8.
183. Kulit kayu CM, Dietze R, Okwera A, Quelapio MI, Thiel BA, Johnson JL. Gejala
klinis dan hasil mikrobiologis dalam uji coba pengobatan tuberkulosis.
Tuberkulosis (Edinb)2011; 91:601–4.
184. Kiblawi SS, Jay SJ, Stonehill RB, Norton J. Respon demam pasien pada
terapi tuberkulosis paru. Am Rev Respir Dis1981; 123:20–4.
185. Chien JW, Johnson JL. Reaksi paradoks pada HIV dan TB paru. Dada 1998;
114:933–6.
186. Bell LC, Breen R, Miller RF, Noursadeghi M, Lipman M. Reaksi paradoks
dan sindrom pemulihan kekebalan pada tuberkulosis. Int J Menginfeksi
Dis2015; 32:39–45.
187. Meintjes G, Rabie H, Wilkinson RJ, Kapas MF. Sindrom pemulihan kekebalan
terkait tuberkulosis dan membuka kedok tuberkulosis dengan terapi
antiretroviral. Obat Dada Clin2009; 30:797–810, x.
188. Steele MA, Burk RF, DesPrez RM. Hepatitis toksik dengan isoniazid dan rifampisin.
Sebuah meta-analisis. Dada1991; 99:465–71.
189. Tostmann A, Boeree MJ, Aarnoutse RE, de Lange WC, van der Ven AJ, Dekhuijzen R.
Hepatotoksisitas yang diinduksi obat antituberkulosis: tinjauan singkat terkini. J
Gastroenterol Hepatol2008; 23:192–202.
190. Ezer N, Benedetti A, Darvish-Zargar M, Menzies D. Insiden gangguan
penglihatan terkait etambutol selama pengobatan tuberkulosis aktif. Int J
Tuberc Paru Dis2013; 17:447–55.
191. Chan RY, Kwok AK. Toksisitas mata dari etambutol. Hong Kong Med J2006;
12:56–60.
192. Talbert Estlin KA, Sadun AA. Faktor risiko toksisitas optik etambutol. Int Oftalmol
2010; 30:63–72.
193. Menjaga JA, Searle CW. Neuritis optik setelah terapi isoniazid. Lanset1955;
269:278.
194. Cato A 3rd, Cavanaugh J, Shi H, Hsu A, Leonard J, Granneman R. Pengaruh
beberapa dosis ritonavir pada farmakokinetik rifabutin. Clin Pharmacol Ada
1998; 63:414–21.
195. Torseth J, Bhatia G, Harkonen S, dkk. Evaluasi efek antivirus rifabutin di
kompleks terkait AIDS. J Menginfeksi Dis1989; 159:1115–8.
196. Griffith DE, Brown BA, Girard WM, Wallace RJ Jr. Efek samping yang terkait dengan
rifabutin dosis tinggi dalam rejimen yang mengandung makrolida untuk pengobatan
Mycobacterium avium penyakit paru kompleks. Clin Menginfeksi Dis1995; 21:594–8.
197. Weiner M, Benator D, Peloquin CA, dkk. Evaluasi interaksi obat antara
rifabutin dan efavirenz pada pasien dengan infeksi HIV dan tuberkulosis.
Clin Menginfeksi Dis 2005; 41:1343–9.
198. Nix DE, Watson WA, Lener ME, dkk. Efek antasida aluminium dan
magnesium dan ranitidin pada penyerapan ciprofloxacin. Clin Pharmacol
Ada 1989; 46:700–5.
199. Frost RW, Lasseter KC, Noe AJ, Shamblen EC, Lettieri JT. Efek antasida aluminium
hidroksida dan kalsium karbonat pada bioavailabilitas ciprofloxacin.
Kemoterapi Agen Antimikroba1992; 36:830–2.
200. Polk RE, Healy DP, Sahai J, Drwal L, Racht E. Pengaruh besi sulfat dan
multivitamin dengan seng pada penyerapan ciprofloxacin pada sukarelawan
normal. Kemoterapi Agen Antimikroba1989; 33:1841–4.
201. Lehto P, Kivisto KT. Pengaruh sukralfat pada penyerapan norfloxacin dan
ofloxacin. Kemoterapi Agen Antimikroba1994; 38:248–51.
202. Sahai J, Gallicano K, Oliveras L, Khaliq S, Hawley-Foss N, Garber G. Kation dalam tablet
didanosine mengurangi bioavailabilitas ciprofloxacin. Clin Pharmacol Ada 1993;
53:292–7.
203. Lomaestro BM, Bailie GR. Pengaruh beberapa dosis kalsium pada
bioavailabilitas ciprofloxacin. Ann Pharmacother1993; 27:1325–8.
204. Nijland HM, Ruslami R, Suroto AJ, dkk. Rifampisin mengurangi konsentrasi plasma
moksifloksasin pada pasien dengan tuberkulosis. Clin Menginfeksi Dis2007; 45:1001–7.
205. Aristoff PA, Garcia GA, Kirchhoff PD, Showalter HD. Rifamisin—hambatan dan
peluang. Tuberkulosis (Edinb)2010; 90:94–118.
206. Baciewicz AM, Chrisman CR, Finch CK, Self TH. Update pada rifampisin, rifabutin,
dan interaksi obat rifapentine. Curr Med Res Opini2013; 29:1–12.
207. Niemi M, Backman JT, Fromm MF, Neuvonen PJ, Kivisto KT. Interaksi
farmakokinetik dengan rifampisin: relevansi klinis. Farmakokinetik Klinik2003;
42:819–50.
208. Narita M, Stambaugh JJ, Hollender ES, Jones D, Pitchenik AE, Ashkin D. Penggunaan
rifabutin dengan protease inhibitor untuk pasien yang terinfeksi virus imunodefisiensi
manusia dengan tuberkulosis. Clin Menginfeksi Dis2000; 30:779–83.
209. Burman WJ, Gallicano K, Peloquin C. Perbandingan farmakokinetik dan
farmakodinamik antibakteri rifamycin. Farmakokinetik Klinik2001;
40:327–41.
210. Sterling TR, Villarino ME, Borisov AS, dkk. Tiga bulan rifapentine dan
isoniazid untuk infeksi tuberkulosis laten. N Engl J Med2011; 365:2155–66.
211. Finch CK, Chrisman CR, Baciewicz AM, Self TH. Interaksi obat rifampisin dan
rifabutin: pembaruan. Arch Intern Med2002; 162:985–92.
212. Vandevelde C, Chang A, Andrews D, Riggs W, Jewesson P. Rifampisin dan
interaksi ansamycin dengan siklosporin setelah transplantasi ginjal.
Farmakoterapi1991; 11:88–9.
213. Lopez-Montes A, Gallego E, Lopez E, dkk. Pengobatan tuberkulosis dengan rifabutin
pada penerima transplantasi ginjal. Apakah J Ginjal Dis2004; 44:e59–63.
214. Loeliger A, Suthar AB, Ripin D, dkk. Pengobatan antiretroviral yang mengandung protease
inhibitor dan tuberkulosis: dapatkah rifabutin mengisi pelanggaran? Int J Tuberc Paru Dis 2012;
16:6–15.
215. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit. Mengelola interaksi obat
dalam pengobatan TB terkait HIV. Atlanta, GA: CDC,2013.
216. Drayton J, Dickinson G, Rinaldi MG. Pemberian bersama rifampisin dan itrakonazol
menyebabkan kadar itrakonazol serum tidak terdeteksi. Clin Menginfeksi Dis1994;
18:266.
217. Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S. Pengaruh rifampisin pada farmakokinetik
itrakonazol pada sukarelawan normal dan pasien AIDS. Eur J Clin Pharmacol
1998; 54:155–8.
218. Doble N, Shaw R, Rowland-Hill C, Lush M, Warnock DW, Keal EE. Studi
farmakokinetik interaksi antara rifampisin dan ketoconazole. Kemoterapi
Antimikroba J1988; 21:633–5.
219. Self TH, Chrisman CR, Baciewicz AM, Perunggu MS. Interaksi obat dan makanan
isoniazid. Am J Med Sci1999; 317:304–11.
220. Desta Z, Soukhova NV, Flockhart DA. Penghambatan sitokrom P450 (CYP450)
isoform oleh isoniazid: penghambatan ampuh CYP2C19 dan CYP3A. Kemoterapi
Agen Antimikroba2001; 45:382–92.
221. Miller RR, Porter J, Greenblatt DJ. Pentingnya klinis interaksi fenitoin dan
isoniazid: laporan dari Boston Collaborative Drug Surveillance Program.
Dada1979; 75:356–8.
222. Kutt H, Brennan R, Dehejia H, Keracunan Verebely K. Diphenylhydantoin.
Komplikasi terapi isoniazid. Am Rev Respir Dis1970; 101:377–84.
223. Blok SH. Interaksi karbamazepin-isoniazid. Pediatri1982; 69:494–5.
224. Wright JM, Stokes EF, Sweeney VP. Toksisitas karbamazepin yang diinduksi
isoniazid dan sebaliknya: interaksi obat ganda. N Engl J Med1982; 307:1325–7.
225. Ochs HR, Greenblatt DJ, Roberts GM, Dengler HJ. Interaksi diazepam dengan
obat antituberkulosis. Clin Pharmacol Ada1981; 29:671–8.
226. Ochs HR, Greenblatt DJ, Knuchel M. Efek diferensial isoniazid pada oksidasi
triazolam dan konjugasi oxazepam. Br J Clin Pharmacol1983; 16:743–6.
e190 • CID 2016:63 (1 Oktober) • Nahid dkk
227. Kay L, Kampmann JP, Svendsen TL, dkk. Pengaruh rifampisin dan isoniazid
pada kinetika fenitoin. Br J Clin Pharmacol1985; 20:323–6.
228. Murphy R, Swartz R, Watkins PB. Toksisitas asetaminofen berat pada pasien yang
menerima isoniazid. Ann Intern Med1990; 113:799–800.
229. Jonville AP, Gauchez AS, Autret E, dkk. Interaksi antara isoniazid dan
valproate: kasus overdosis valproat. Eur J Clin Pharmacol1991; 40:197–8.
230. Judd FK, Mijch AM, Cockram A, Norman TR. Isoniazid dan antidepresan: apakah ada
alasan untuk khawatir? Int Clin Psychopharmacol1994; 9:123–5.
231. Rosenthal AR, Self TH, Baker ED, Linden RA. Interaksi isoniazid dan
warfarin. JAMA1977; 238:2177.
232. Torrent J, Izquierdo I, Cabezas R, Jane F. Interaksi teofilin-isoniazid. DICP
1989; 23:143–5.
233. Whittington HG, Gray L. Kemungkinan interaksi antara disulfiram dan isoniazid.
Am J Psikiatri1969; 125:1725–9.
234. Burman WJ, Terra M, Breese P, Cohn D, Reves R. Kurangnya toksisitas dari disulfiram
yang diamati secara langsung dan terapi yang mengandung isoniazid untuk
tuberkulosis aktif. Int J Tuberc Paru Dis2002; 6:839–42.
235. Robson RA, Begg EJ, Atkinson HC, Saunders DA, Frampton CM. Efek komparatif
dari ciprofloxacin dan lomefloxacin pada metabolisme oksidatif teofilin. Br J Clin
Pharmacol1990; 29:491–3.
236. Raoof S, Wollschlager C, Khan FA. Ciprofloxacin meningkatkan kadar serum
teofilin. Am J Med1987; 82(4A):115–8.
237. Gisclon LG, Curtin CR, Fowler CL, Williams RR, Hafkin B, Natarajan J. Tidak
adanya interaksi farmakokinetik antara teofilin intravena dan levofloxacin yang
diberikan secara oral. J Clin Pharmacol1997; 37:744–50.
238. Niki Y, Hashiguchi K, Miyashita N, Nakajima M, Matsushima T. Pengaruh
gatifloksasin, antibakteri kuinolon baru, pada farmakokinetik teofilin.
J Menginfeksi Kemoterapi 1999; 5:156–62.
239. Stass H, Kubitza D. Kurangnya interaksi farmakokinetik antara moksifloksasin,
novel 8-methoxyfluoroquinolone, dan teofilin. Farmakokinetik Klinik2001;
40(suppl 1):63–70.
240. Srivastava S, Peloquin CA, Sotgiu G, Migliori GB. Manajemen obat terapeutik: apakah ini masa
depan pengobatan tuberkulosis yang resistan terhadap banyak obat? Eur Respir
J 2013; 42:1449–53.
241. Esposito S, Codecasa LR, Centis R. Peran pemantauan obat terapeutik
dalam dosis obat individual dan pengukuran paparan pada koinfeksi TB
dan HIV. Eur Respir J2015; 45:571–4.
242. Alsultan A, Peloquin CA. Pemantauan obat terapeutik dalam pengobatan tuberkulosis:
pembaruan. Narkoba2014; 74:839–54.
243. Donald PR, Maritz JS, Diacon AH. Farmakokinetik dan farmakodinamik rifampisin pada
orang dewasa dan anak-anak dalam kaitannya dengan dosis yang direkomendasikan
untuk anak-anak. Tuberkulosis (Edinb)2011; 91:196–207.
244. Zvada SP, Denti P, Donald PR, dkk. Farmakokinetik populasi rifampisin, pirazinamid dan
isoniazid pada anak-anak dengan tuberkulosis: evaluasi in silico dari dosis yang
direkomendasikan saat ini. Kemoterapi Antimikroba J2014; 69:1339–49.
245. Peloquin CA, Nitta AT, Burman WJ, dkk. Konsentrasi obat antituberkulosis
rendah pada pasien AIDS. Ann Pharmacother1996; 30:919–25.
246. Sahai J, Gallicano K, Swick L, dkk. Penurunan konsentrasi plasma obat
antituberkulosis pada pasien dengan infeksi HIV. Ann Intern Med1997;
127:289–93.
247. Chaisson RE, Clermont HC, Holt EA, dkk. Terapi tuberkulosis intermiten yang diawasi
selama enam bulan pada pasien Haiti dengan dan tanpa infeksi HIV. Am J Respir Crit
Care Med1996; 154(4 poin 1):1034–8.
248. el-Sadr WM, Perlman DC, Matts JP, dkk. Evaluasi rejimen induksi
intermiten intensif dan durasi pengobatan jangka pendek untuk
tuberkulosis paru terkait human immunodeficiency virus. Terry Beirn
Community Programs for Clinical Research on AIDS (CPCRA) dan AIDS
Clinical Trials Group (ACTG). Clin Menginfeksi Dis1998; 26:1148–58.
249. Chideya S, Winston CA, Peloquin CA, dkk. Isoniazid, rifampisin, etambutol, dan
farmakokinetik pirazinamid dan hasil pengobatan di antara kohort orang dewasa yang
terinfeksi HIV dengan tuberkulosis dari Botswana. Clin Menginfeksi Dis 2009; 48:1685–
94.
250. Boulanger C, Hollender E, Farrell K, dkk. Evaluasi farmakokinetik rifabutin dalam
kombinasi dengan lopinavir-ritonavir pada pasien dengan infeksi HIV dan tuberkulosis
aktif. Clin Menginfeksi Dis2009; 49:1305–11.
251. Jenny-Avital ER, Joseph K. Rifamycin-resistant Mycobacterium tuberculosis di era terapi
antiretroviral yang sangat aktif: laporan dari 3 kekambuhan dengan resistensi
rifampisin yang didapat setelah rifabutin alternatif dan terapi protease inhibitor yang
ditingkatkan. Clin Menginfeksi Dis2009; 48:1471–4.
252. Pasipanodya JG, McIlleron H, Burger A, Wash PA, Smith P, Gumbo T.
Konsentrasi obat serum prediktif hasil tuberkulosis paru. J Menginfeksi
Dis2013; 208:1464–73.
253. Organisasi Kesehatan Dunia. Kebijakan WHO tentang kegiatan kolaboratif TB/HIV:
pedoman untuk program nasional dan pemangku kepentingan lainnya. Jenewa, Swiss:
WHO,2012.
254. Branson BM, Handsfield HH, Lampe MA, dkk. Revisi rekomendasi untuk tes HIV orang
dewasa, remaja, dan wanita hamil di tempat layanan kesehatan. Perwakilan
Rekomendasi MMWR2006; 55(RR-14)::1–17; kuis CE1-4.
255. Perriens JH, St Louis ME, Mukadi YB, dkk. Tuberkulosis paru pada pasien terinfeksi HIV
di Zaire. Percobaan terkontrol pengobatan selama 6 atau 12 bulan.
N Engl J Med 1995; 332:779–84.
256. Kennedy N, Berger L, Curram J, dkk. Uji coba terkontrol secara acak dari rejimen
obat yang mencakup ciprofloxacin untuk pengobatan tuberkulosis paru.
Clin Menginfeksi Dis 1996; 22:827–33.
257. Kassim S, Sassan-Morokro M, Ackah A, dkk. Tindak lanjut dua tahun orang
dengan TB paru terkait HIV-1 dan HIV-2 yang diobati dengan kemoterapi
jangka pendek di Afrika Barat. AIDS1995; 9:1185–91.
258. Fitzgerald DW, Desvarieux M, Parah P, Joseph P, Johnson WD Jr, Pape JW. Pengaruh
isoniazid pasca pengobatan pada pencegahan tuberkulosis berulang pada orang yang
terinfeksi HIV-1: uji coba secara acak. Lanset2000; 356:1470–4.
259. Mfinanga SG, Kirenga BJ, Chanda DM, dkk. Inisiasi terapi antiretroviral yang sangat aktif
secara dini versus tertunda untuk orang dewasa HIV-positif dengan tuberkulosis paru
yang baru didiagnosis (TB-HAART): uji coba prospektif, internasional, acak, terkontrol
plasebo. Lancet Menginfeksi Dis2014; 14:563–71.
260. Abdool Karim SS, Naidoo K, Grobler A, dkk. Waktu inisiasi obat
antiretroviral selama terapi tuberkulosis. N Engl J Med2010; 362:697–706.
261. Blanc FX, Sok T, Laureillard D, dkk. Awal versus awal terapi antiretroviral pada
orang dewasa yang terinfeksi HIV dengan tuberkulosis. N Engl J Med2011;
365:1471–81.
262. Havlir DV, Kendall MA, Ive P, dkk. Waktu terapi antiretroviral untuk infeksi HIV-1
dan tuberkulosis. N Engl J Med2011; 365:1482–91.
263. Abdool Karim SS, Naidoo K, Grobler A, dkk. Integrasi terapi antiretroviral dengan
pengobatan tuberkulosis. N Engl J Med2011; 365:1492–501.
264. Manosuthi W, Mankatitham W, Lueangniyomkul A, dkk. Waktu untuk memulai
terapi antiretroviral antara 4 minggu dan 12 minggu pengobatan tuberkulosis
pada pasien terinfeksi HIV: hasil dari penelitian TIME. J Acquir Immune Defic
Syndr2012; 60:377–83.
265. Shao HJ, Crump JA, Ramadhani HO, dkk. Kombinasi dosis tetap awal versus
tertunda abacavir/lamivudine/zidovudine pada pasien dengan HIV dan
tuberkulosis di Tanzania. AIDS Res Hum Retrovirus2009; 25:1277–85.
266. Sinha S, Shekhar RC, Singh G, dkk. Inisiasi terapi antiretroviral dini versus tertunda
untuk orang India yang terinfeksi HIV dengan tuberkulosis pada pengobatan
antituberkulosis. Infeksi BMC Dis2012; 12:168.
267. Luetkemeyer AF, Rosenkranz SL, Lu D, dkk. Hubungan antara berat badan, paparan
efavirenz, dan penekanan virologi pada pasien terinfeksi HIV yang menggunakan
pengobatan tuberkulosis berbasis rifampisin dalam Studi STRIDE Kelompok Uji Klinis
AIDS A5221. Clin Menginfeksi Dis2013; 57:586–93.
268. Dooley KE, Denti P, Martinson N, dkk. Farmakokinetik efavirenz dan pengobatan
HIV-1 di antara wanita hamil dengan dan tanpa koinfeksi tuberkulosis. J
Menginfeksi Dis2015; 211:197–205.
269. Jiang HY, Zhang MN, Chen HJ, Yang Y, Deng M, Ruan B. Nevirapine versus
efavirenz untuk pasien koinfeksi HIV dan tuberkulosis: tinjauan sistematis dan
meta-analisis. Int J Menginfeksi Dis2014; 25:130–5.
270. Cohen K, van Cutsem G, Boulle A, dkk. Pengaruh terapi antituberkular berbasis
rifampisin pada konsentrasi plasma nevirapine pada orang dewasa Afrika Selatan
dengan TB terkait HIV. Kemoterapi Antimikroba J2008; 61:389–93.
271. van Oosterhout JJ, Kumwenda JJ, Beadsworth M, dkk. Terapi antiretroviral
berbasis nevirapine dimulai pada awal pengobatan tuberkulosis pada orang
dewasa Malawi. Antivir Ada2007; 12:515–21.
272. Boulle A, Van Cutsem G, Cohen K, dkk. Hasil terapi antiretroviral berbasis
nevirapine dan efavirenz ketika diberikan bersama dengan terapi
antituberkular berbasis rifampisin. JAMA2008; 300:530–9.
273. Avihingsanon A, Manosuthi W, Kantipong P, dkk. Farmakokinetik dan kemanjuran
nevirapine selama 48 minggu: 400 mg versus 600 mg per hari pada koinfeksi HIV-TB
yang menerima rifampisin. Antivir Ada2008; 13:529–36.
274. Grinsztejn B, De Castro N, Arnold V, dkk. Raltegravir untuk pengobatan pasien
koinfeksi HIV dan tuberkulosis (ANRS 12 180 Reflate TB): uji coba acak
multisenter, fase 2, non-komparatif, label terbuka. Lancet Menginfeksi Dis 2014;
14:459–67.
275. Dooley KE, Sayre P, Borland J, dkk. Keamanan, tolerabilitas, dan farmakokinetik HIV
integrase inhibitor dolutegravir diberikan dua kali sehari dengan rifampisin atau sekali
sehari dengan rifabutin: hasil studi fase 1 di antara subyek sehat. J Acquir Immune
Defic Syndr2013; 62:21–7.
276. Wenning LA, Hanley WD, Brainard DM, dkk. Efek rifampisin, penginduksi
kuat enzim metabolisme obat, pada farmakokinetik raltegravir.
Kemoterapi Agen Antimikroba2009; 53:2852–6.
277. Cheng SL, Wang HC, Yang PC. Respon paradoks selama pengobatan anti-
tuberkulosis pada pasien HIV-negatif dengan tuberkulosis paru. Int J Tuberc
Paru Dis2007; 11:1290–5.
Pedoman Praktik Klinis ATS/CDC/IDSA untuk TB Rentan Obat • CID 2016:63 (1 Oktober) • e191
278. Torok ME, Yen NT, Chau TT, dkk. Waktu inisiasi terapi antiretroviral pada
human immunodeficiency virus (HIV)—meningitis tuberkulosis terkait.
Clin Menginfeksi Dis 2011; 52:1374–83.
279. Perez-Velez CM, Marais BJ. Tuberkulosis pada anak. N Engl J Med2012;
367:348–61.
280. Lucas S, Andronikou S, Goussard P, Gie R. CT fitur tuberkulosis
limfobronkial pada anak-anak, termasuk komplikasi dan kelainan terkait.
Radiol Anak2012; 42:923–31.
281. Graham SM, Cuevas LE, Jean-Philippe P, dkk. Definisi kasus klinis untuk klasifikasi
tuberkulosis intratoraks pada anak-anak: pembaruan. Clin Menginfeksi Dis 2015; 61
(persediaan 3): S179–87.
282. Zar HJ, Hanslo D, Apolles P, Swingler G, Hussey G. Diinduksi dahak versus
lavage lambung untuk konfirmasi mikrobiologi TB paru pada bayi dan
anak kecil: studi prospektif. Lanset2005; 365:130–4.
283. Somu N, Swaminathan S, Paramasivan CN, dkk. Nilai lavage bronchoalveolar
dan lavage lambung dalam diagnosis tuberkulosis paru pada anak. Umbi Paru-
Paru Dis1995; 76:295–9.
284. Donald PR. Kemoterapi meningitis tuberkulosis pada anak-anak dan orang dewasa.
Tuberkulosis (Edinb)2010; 90:375–92.
285. Perez-Velez CM. Tuberkulosis anak: pedoman dan rekomendasi baru.
Curr Opin Pediatr2012; 24:319–28.
286. Organisasi Kesehatan Dunia. Saran cepat: pengobatan tuberkulosis pada anak-
anak. Jenewa, Swiss: WHO,2010.
287. Organisasi Kesehatan Dunia. Pedoman program tuberkulosis nasional tentang
pengelolaan tuberkulosis pada anak. edisi ke-2 Jenewa, Swiss: WHO, 2014.
288. van der Watt JJ, Harrison TB, Benatar M, Heckmann JM. Polineuropati,
pengobatan antituberkulosis dan peran piridoksin di era HIV/AIDS: tinjauan
sistematis. Int J Tuberc Paru Dis2011; 15:722–8.
289. Engorn B, Flerlage J; Rumah Sakit John Hopkins. Pusat Medis dan Bedah Anak.
The Harriet Lane Handbook: manual untuk petugas rumah pediatrik. edisi
ke-20. Philadelphia, PA: Mosby/Elsevier,2015.
290. Graham SM, Grzemska M, Gie RP. Latar belakang dan alasan untuk kombinasi dosis
tetap baru untuk pengobatan lini pertama tuberkulosis pada anak-anak. Int J Tuberc
Paru Dis2015; 19(suppl 1):3–8.
291. Thwaites GE, Bhavnani SM, Chau TT, dkk. Perbandingan farmakokinetik dan
farmakodinamik acak dari fluoroquinolones untuk meningitis tuberkulosis.
Kemoterapi Agen Antimikroba2011; 55:3244–53.
292. Institut Nasional untuk Keunggulan Kesehatan dan Perawatan. Tuberkulosis:
pencegahan, diagnosis, manajemen dan organisasi layanan (Pedoman NICE 33),2016.
www. nice.org.uk/guidance/ng33. Diakses 1 Juni 2016.
293. Campbell IA, Dyson AJ. TBC kelenjar getah bening: perbandingan pengobatan 18
bulan setelah selesainya kemoterapi. tuberkel1979; 60:95–8.
294. Kemoterapi jangka pendek untuk tuberkulosis kelenjar getah bening: uji coba
terkontrol. Komite Penelitian Masyarakat Thoracic Inggris. Br Med J (Clin Res Ed)1985;
290:1106–8.
295. Jawahar MS, Sivasubramanian S, Vijayan VK, dkk. Kemoterapi jangka pendek untuk
limfadenitis tuberkulosis pada anak-anak. BMJ1990; 301:359–62.
296. Kemoterapi enam bulan versus sembilan bulan untuk tuberkulosis kelenjar getah
bening: hasil awal. Komite Penelitian Masyarakat Thoracic Inggris. Respir Med 1992;
86:15–9.
297. Campbell IA, Ormerod LP, Teman JA, Jenkins PA, Prescott RJ. Kemoterapi enam bulan
versus sembilan bulan untuk tuberkulosis kelenjar getah bening: hasil akhir. Respir
Med1993; 87:621–3.
298. Yuen AP, Wong SH, Tam CM, Chan SL, Wei WI, Lau SK. Studi acak prospektif dari
kemoterapi tiga kali seminggu enam bulan dan sembilan bulan untuk limfadenopati
tuberkulosis serviks. Bedah Kepala Leher Otolaringol1997; 116:189–92.
299. Campbell IA, Dyson AJ. TBC kelenjar getah bening: perbandingan berbagai
metode pengobatan. tuberkel1977; 58:171–9.
300. Mandell DL, Wald ER, Michaels MG, Dohar JE. Manajemen limfadenitis serviks
mikobakteri nontuberkulosis. Bedah Leher Kepala Otolaringol Arch2003;
129:341–4.
301. Wolinsky E. Limfadenitis mikobakteri pada anak-anak: studi prospektif dari 105 kasus
nontuberkulosis dengan tindak lanjut jangka panjang. Clin Menginfeksi Dis1995; 20:954–63.
302. Uji coba terkontrol rejimen kemoterapi enam bulan dan sembilan bulan pada pasien
yang menjalani operasi radikal untuk tuberkulosis tulang belakang di Hong Kong.
Laporan kesepuluh dari Partai Kerja Dewan Riset Medis tentang Tuberkulosis Tulang
Belakang. tuberkel1986; 67:243–59.
303. Uji coba terkontrol dari rejimen kemoterapi jangka pendek dalam pengobatan rawat
jalan tuberkulosis tulang belakang. Hasil pada tiga tahun studi di Korea. Laporan
kedua belas dari Partai Kerja Dewan Penelitian Medis tentang Tuberkulosis Tulang
Belakang. Bedah Sendi Tulang J Br1993; 75:240–8.
304. Penilaian lima tahun uji coba terkontrol dari rejimen kemoterapi jangka pendek
Durasi 6, 9 atau 18 bulan untuk tuberkulosis tulang belakang pada pasien rawat jalan dari
 memulai atau menjalani operasi radikal. Laporan keempat belas dari Partai Kerja Dewan
Penelitian Medis tentang Tuberkulosis Tulang Belakang. Int Orthop1999; 23:73–81.
305. Pattisson PR. Paraplegia Pott: laporan pengobatan 89 pasien berturut-
turut. Paraplegia1986; 24:77–91.
306. Jutte PC, Van Loenhout-Rooyackers JH. Pembedahan rutin selain kemoterapi untuk
pengobatan tuberkulosis tulang belakang. Pembaruan Sistem Basis Data Cochrane
2006; 1: CD004532.
307. Nene A, Bhojraj S. Hasil pengobatan nonsurgical TBC tulang belakang toraks pada orang dewasa.
Tulang Belakang J2005; 5:79–84.
308. Engel ME, Matchaba PT, Volmink J. Kortikosteroid untuk radang selaput dada tuberkulosis.
Pembaruan Sistem Basis Data Cochrane2007; 4: CD001876.
309. Lee CH, Wang WJ, Lan RS, Tsai YH, Chiang YC. Kortikosteroid dalam pengobatan radang
selaput dada tuberkulosis. Sebuah studi acak double-blind, terkontrol plasebo. Dada
1988; 94:1256–9.
310. Galarza I, Canete C, Granados A, Estopa R, Manresa F. Uji coba kortikosteroid secara
acak dalam pengobatan radang selaput dada tuberkulosis. dada1995; 50:1305–7.
311. Wyser C, Walzl G, Smedema JP, Swart F, van Schalkwyk EM, van de Wal BW.
Kortikosteroid dalam pengobatan radang selaput dada tuberkulosis. Sebuah studi acak
double-blind, terkontrol plasebo. Dada1996; 110:333–8.
312. Elliott AM, Luzze H, Quigley MA, dkk. Sebuah uji coba acak, tersamar ganda, terkontrol
plasebo dari penggunaan prednisolon sebagai tambahan untuk pengobatan pada TB
pleura terkait HIV-1. J Menginfeksi Dis2004; 190:869–78.
313. Sahn SA, Iseman MD. Empiema tuberkulosis. Infeksi Semin Respir1999;
14:82–7.
314. Chiang SS, Khan FA, Milstein MB, dkk. Hasil pengobatan meningitis tuberkulosis
anak: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Lancet Menginfeksi Dis 2014;
14:947–57.
315. Dube MP, Holtom PD, Larsen RA. Meningitis tuberkulosis pada pasien dengan
dan tanpa infeksi human immunodeficiency virus. Am J Med1992; 93:520–4.
316. Berenguer J, Moreno S, Laguna F, dkk. Meningitis tuberkulosis pada pasien yang
terinfeksi human immunodeficiency virus. N Engl J Med1992; 326:668–72.
317. Porkert MT, Sotir M, Parrott-Moore P, Blumberg HM. Meningitis tuberkulosis di
pusat medis besar dalam kota. Am J Med Sci1997; 313:325–31.
318. Thwaites GE, Duc Bang N, Huy Dung N, dkk. Pengaruh infeksi HIV pada presentasi klinis,
tanggapan terhadap pengobatan, dan hasil pada orang dewasa dengan meningitis TB.
J Menginfeksi Dis2005; 192:2134–41.
319. Ruslami R, Ganiem AR, Dian S, dkk. Regimen intensif yang mengandung rifampisin dan
moksifloksasin untuk meningitis tuberkulosis: uji coba fase 2 terkontrol acak label
terbuka. Lancet Menginfeksi Dis2013; 13:27–35.
320. Heemskerk D, Hari J, Chau TT, dkk. Perawatan intensif dengan rifampisin dosis tinggi
dan levofloxacin dibandingkan dengan pengobatan standar untuk pasien dewasa
dengan meningitis tuberkulosis (TBM-IT): protokol untuk uji coba terkontrol secara
acak. Uji coba2011; 12:25.
321. Huseby JS, Hudson LD. Tuberkulosis milier dan sindrom gangguan pernapasan
dewasa. Ann Intern Med1976; 85:609–11.
322. Murray HW, Tuazon CU, Kirmani N, Sheagren JN. Sindrom gangguan pernapasan
dewasa yang terkait dengan tuberkulosis milier. Dada1978; 73:37–43.
323. Yokoyama T, Toda R, Kimura Y, Mikagi M, penyakit Aizawa H. Addison yang disebabkan
oleh tuberkulosis milier dan pemberian rifampisin. Dokter magang2009; 48:1297–300.
324. Sharma SK, Mohan A, Sharma A, Mitra DK. Tuberkulosis milier: wawasan baru tentang
penyakit lama. Lancet Menginfeksi Dis2005; 5:415–30.
325. Garg RK, Sharma R, Kar AM, dkk. Komplikasi neurologis tuberkulosis milier.
Klinik Neurol Bedah Saraf2010; 112:188–92.
326. Wah JG. Tuberkulosis genitourinari. Sebuah studi tentang penyakit dalam satu unit
selama 24 tahun. Ann R Coll Surg Engl1971; 49:50–70.
327. Christensen WI. Tuberkulosis urogenital: tinjauan 102 kasus. Kedokteran
(Baltimore)1974; 53:377–90.
328. Simon HB, Weinstein AJ, Pasternak MS, Swartz MN, Kunz LJ. Tuberkulosis
urogenital. Gambaran klinis pada populasi rumah sakit umum. Am J Med1977;
63:410–20.
329. Skutil V, Varsa J, Obsitnik M. Kemoterapi enam bulan untuk tuberkulosis
urogenital. Euro Urol1985; 11:170–6.
330. Carl P, Stark L. Indikasi untuk manajemen bedah tuberkulosis genitourinari.
Bedah J Dunia1997; 21:505–10.
331. Abbara A, Davidson RN, Medscape. Etiologi dan manajemen tuberkulosis
genitourinari. Nat Rev Urol2011; 8:678–88.
332. Peter J, Green C, Hoelscher M, Mwaba P, Zumla A, Dheda K. Urine untuk
diagnosis tuberkulosis: pendekatan saat ini, penerapan klinis, dan
perkembangan baru. Curr Opin Pulm Med2010; 16:262–70.
333. Bastani B, Shariatzadeh MR, Dehdashti F. Peritonitis tuberkulosis—laporan dari
30 kasus dan tinjauan literatur. QJ Med1985; 56:549–57.
334. Demir K, Okten A, Kaymakoglu S, dkk. Peritonitis tuberkulosis—laporan 26
kasus, merinci masalah diagnostik dan terapeutik. Eur J Gastroenterol Hepatol
2001; 13:581–5.
e192 • CID 2016:63 (1 Oktober) • Nahid dkk
335. Singhal A, Gulati A, Frizell R, Manning AP. TBC perut di Bradford, Inggris:
1992-2002. Eur J Gastroenterol Hepatol2005; 17:967–71.
336. Mamo JP, Brij SO, Henokh DA. Tuberkulosis perut: tinjauan retrospektif kasus
yang datang ke rumah sakit distrik Inggris. QJM2013; 106:347–54.
337. Rasheed S, Zincola R, Watson D, Bajwa A, McDonald PJ. Tuberkulosis intra-
abdominal dan gastrointestinal. Dis kolorektal2007; 9:773–83.
338. Alrajhi AA, Halim MA, al-Hokail A, Alrabiah F, al-Omran K. Pengobatan kortikosteroid
untuk tuberkulosis peritoneal. Clin Menginfeksi Dis1998; 27:52–6.
339. Uji coba terkontrol dari rejimen kemoterapi 3 bulan, 4 bulan, dan 6 bulan
untuk TB paru negatif-sputum. Hasil pada 5 tahun. Layanan Dada Hong
Kong/Pusat Penelitian Tuberkulosis, Madras/Dewan Penelitian Medis
Inggris. Am Rev Respir Dis1989; 139:871–6.
340. Dutt AK, Moers D, Stead WW. Tuberkulosis paru negatif apusan dan
kultur: kemoterapi jangka pendek empat bulan. Am Rev Respir Dis1989;
139:867–70.
341. Teo SK, Tan KK, Khoo TK. Kemoterapi empat bulan dalam pengobatan TB
paru BTA-negatif: hasil pada 30 sampai 60 bulan. Ann Acad Med
Singapura2002; 31:175–81.
342. Snider DE Jr, Layde PM, Johnson MW, Lyle MA. Pengobatan TBC selama
kehamilan. Am Rev Respir Dis1980; 122:65–79.
343. Jana N, Vasishta K, Jindal SK, Khunnu B, Ghosh K. Hasil perinatal pada kehamilan
dengan komplikasi tuberkulosis paru. Int J Gynaecol Obstet1994; 44:119–24.
344. Davidson PT. Mengelola TBC selama kehamilan. Lanset1995; 346:199–
200.
345. Figueroa-Damian R, Arredondo-Garcia JL. Kehamilan dan TBC: pengaruh
pengobatan pada hasil perinatal. Am J Perinatol1998; 15:303–6.
346. Llewelyn M, Cropley I, Wilkinson RJ, Davidson RN. Tuberkulosis didiagnosis
selama kehamilan: studi prospektif dari London. dada2000; 55:129–32.
347. Czeizel AE, Rockenbauer M, Olsen J, Sorensen HT. Sebuah studi kasus-kontrol berbasis
populasi tentang keamanan pengobatan obat anti-tuberkulosis oral selama kehamilan.
Int J Tuberc Paru Dis2001; 5:564–8.
348. Nguyen HT, Pandolfini C, Chiodini P, Bonati M. Perawatan Tuberkulosis untuk wanita
hamil: tinjauan sistematis. Infeksi BMC Dis2014; 14:617.
349. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Obat-obatan dalam kehamilan dan menyusui: panduan
referensi untuk risiko janin dan neonatus. edisi ke 10 Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott
Williams & Wilkins Kesehatan,2015.
350. Administrasi Makanan dan Obat-obatan AS. Kehamilan, menyusui, dan potensi
reproduksi: pelabelan untuk obat resep manusia dan produk biologis, konten
dan format. Draft pedoman untuk industri. Tersedia di:http://www.fda.gov/
downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/
UCM425398.pdf. Diakses 23 Desember 2015.
351. Tabarsi P, Moradi A, Baghaei P, dkk. Pengobatan lini kedua standar untuk TB yang
resistan terhadap berbagai obat selama kehamilan. Int J Tuberc Paru Dis2011; 15:547–
50.
352. Palacios E, Dallman R, Munoz M, dkk. TBC dan kehamilan yang resistan terhadap obat:
hasil pengobatan dari 38 kasus di Lima, Peru. Clin Menginfeksi Dis2009; 48:1413–9.
353. Khan M, Pillay T, Moodley J, Ramjee A, Padayatchi N. Kehamilan yang diperumit oleh
tuberkulosis yang resistan terhadap berbagai obat dan koinfeksi HIV di Durban, Afrika
Selatan. Int J Tuberc Paru Dis2007; 11:706–8.
354. Shin S, Guerra D, Rich M, dkk. Pengobatan tuberkulosis yang resistan terhadap banyak obat
selama kehamilan: laporan 7 kasus. Clin Menginfeksi Dis2003; 36:996–1003.
355. Sugarman J, Colvin C, Moran AC, Oxlade O. Tuberkulosis pada kehamilan:
perkiraan beban global penyakit. Kesehatan Lancet Glob2014; 2:e710–6.
356. Mathad JS, Gupta A. Tuberkulosis pada wanita hamil dan postpartum: epidemiologi,
manajemen, dan kesenjangan penelitian. Clin Menginfeksi Dis2012; 55:1532–49.
357. Biehl JP, Vilter RW. Efek isoniazid pada metabolisme piridoksin. J Am Med Assoc
1954; 156:1549–52.
358. Atkins JN. Konsentrasi plasma ibu dari piridoksal fosfat selama kehamilan:
kecukupan suplementasi vitamin B6 selama terapi isoniazid. Saya
Rev Respir Dis 1982; 126:714–6.
359. Kurts C, Panzer U, Anders HJ, Rees AJ. Sistem kekebalan dan penyakit
ginjal: konsep dasar dan implikasi klinis. Nat Rev Immunol2013; 13:738–
53.
360. Baghaei P, Marjani M, Tabarsi P, dkk. Dampak gagal ginjal kronis pada hasil
pengobatan antituberkulosis. Int J Tuberc Paru Dis2014; 18:352–6.
361. Malone RS, Ikan DN, Spiegel DM, Childs JM, Peloquin CA. Efek hemodialisis pada
isoniazid, rifampisin, pirazinamid, dan etambutol. Am J Respir Crit Care Med
1999; 159(5 poin 1):1580–4.
362. Malone RS, Ikan DN, Spiegel DM, Childs JM, Peloquin CA. Efek
hemodialisis pada cycloserine, ethionamide, para-aminosalisilat, dan
clofazimine. Dada1999; 116:984–90.
363. Launay-Vacher V, Izzedine H, Deray G. Pertimbangan farmakokinetik dalam pengobatan
tuberkulosis pada pasien dengan gagal ginjal. Farmakokinetik Klinik2005; 44:221–35.
364. Sun HY, Chen YJ, Gau CS, Chang SC, Luh KT. Sebuah studi prospektif hepatitis
selama pengobatan antituberkulosis pada pasien Taiwan dan tinjauan literatur.
J Formos Med Assoc2009; 108:102–11.
365. Singh N, Paterson DL. Infeksi Mycobacterium tuberculosis pada penerima transplantasi
organ padat: dampak dan implikasi untuk manajemen. Clin Menginfeksi Dis 1998;
27:1266–77.
366. Chien JY, Huang RM, Wang JY, dkk. Infeksi virus hepatitis C meningkatkan risiko
hepatitis selama pengobatan anti-tuberkulosis. Int J Tuberc Paru Dis2010;
14:616–21.
367. Lomtadze N, Kupreishvili L, Salakaia A, dkk. Koinfeksi virus hepatitis C meningkatkan
risiko hepatotoksisitas yang diinduksi obat anti-tuberkulosis di antara pasien dengan
tuberkulosis paru. PLoS Satu2013; 8:e83892.
368. Teleman MD, Chee CB, Sungguh-sungguh A, Wang YT. Hepatotoksisitas
kemoterapi tuberkulosis dalam kondisi program umum di Singapura. Int J
Tuberc Paru Dis2002; 6:699–705.
369. Schenker S, Martin RR, Hoyumpa AM. Penyakit hati sebelumnya dan toksisitas
obat. J Hepatol1999; 31:1098–105.
370. Sisir DL, O'Brien RJ, Geiter LJ. Uji Kemoterapi Kursus Singkat USPHS
Tuberkulosis 21: efektivitas, toksisitas, dan penerimaan. Laporan hasil
akhir. Ann Intern Med1990; 112:397–406.
371. Uji coba terkontrol kemoterapi 6 bulan pada tuberkulosis paru. Laporan akhir:
hasil selama 36 bulan setelah akhir kemoterapi dan seterusnya. Masyarakat
Thoracic Inggris. Br J Dis Dada1984; 78:330–6.
372. Hong YP, Kim SC, Chang SC, Kim SJ, Jin BW, Park CD. Perbandingan rejimen
perawatan ulang harian dan tiga kali intermiten untuk tuberkulosis paru yang
diberikan dalam kondisi program. tuberkel1988; 69:241–53.
373. Mitchison DA, Nunn AJ. Pengaruh resistensi obat awal pada respon
kemoterapi jangka pendek tuberkulosis paru. Am Rev Respir Dis1986;
133:423–30.
374. Franke MF, Appleton SC, Mitnick CD, dkk. Regimen agresif untuk TB multidrugresistant
mengurangi kekambuhan. Clin Menginfeksi Dis2013; 56:770–6.
375. Kumar N, Kedarisetty CK, Kumar S, Khillan V, Sarin SK. Terapi antituberkular
pada pasien dengan sirosis: tantangan dan pilihan. Gastroenterol Dunia J2014;
20:5760–72.
376. Durand F, Jebrak G, Pessayre D, Fournier M, Bernuau J. Hepatotoksisitas
pengobatan antituberkular. Rasional untuk memantau status hati. Narkoba
1996; 15:394–405.
377. Dufour DR, Lott JA, Nolte FS, Gretch DR, Koff RS, Seeff LB. Diagnosis dan
pemantauan cedera hati. I. Karakteristik kinerja pengujian laboratorium. Klinik
Kimia2000; 46:2027–49.
378. Yee D, Valiquette C, Pelletier M, Parisien I, Rocher I, Menzies D. Insiden efek samping
yang serius dari obat antituberkulosis lini pertama di antara pasien yang dirawat
karena tuberkulosis aktif. Am J Respir Crit Care Med2003; 167:1472–7.
379. Chang KC, Leung CC, Yew WW, Lau TY, Tam CM. Hepatotoksisitas pirazinamid:
analisis kohort dan kasus-kontrol. Am J Respir Crit Care Med2008; 177:1391–6.
380. Cantini F, Prignano F, Goletti D. Memulai kembali biologik dan manajemen
pasien dengan flare gangguan rematik inflamasi atau psoriasis selama
pengobatan tuberkulosis aktif. Suplai J Rheumatol2014; 91:78–82.
381. Ahmed AT, Karter AJ. Tuberkulosis pada pasien dialisis California. Int J Tuberc
Paru Dis2004; 8:341–5.
382. Jimenez-Corona ME, Cruz-Hervert LP, Garcia-Garcia L, dkk. Asosiasi diabetes dan
tuberkulosis: dampak pada pengobatan dan hasil pasca perawatan. dada2013;
68:214–20.
383. Jorgensen ME, Faurholt-Jepsen D. Apakah ada pengaruh pengobatan penurun glukosa terhadap
kejadian dan prognosis tuberkulosis? Sebuah tinjauan sistematis. Curr Diab Rep 2014; 14:505.
384. Lin TP, Suo J, Lee CN, Lee JJ, Yang SP. Kemoterapi jangka pendek tuberkulosis
paru pada pasien pneumokoniosis. Am Rev Respir Dis1987; 136:808–10.
385. Aguado JM, Herrero JA, Gavalda J, dkk. Presentasi klinis dan hasil tuberkulosis
pada penerima transplantasi ginjal, hati, dan jantung di Spanyol. Kelompok
Studi Infeksi Transplantasi Spanyol, GESITRA. Transplantasi1997; 63:1278–86.
386. Kim YJ, Kim YG, Shim TS, dkk. Keamanan melanjutkan penghambat faktor nekrosis
tumor pada pasien yang mengembangkan tuberkulosis sebagai komplikasi dari
penghambat TNF sebelumnya. Reumatologi (Oxford)2014; 53:1477–81.
387. Suh YS, Kwok SK, Ju JH, Park KS, Park SH, Yoon CH. Pemberian kembali penghambat
tumor necrosis factor-alpha (TNFalpha) secara aman pada pasien dengan rheumatoid
arthritis atau ankylosing spondylitis yang mengembangkan tuberkulosis aktif pada
terapi anti-TNFalpha sebelumnya. J Korean Med Sci2014; 29:38–42.
388. Rivoisy C, Tubach F, Roy C, dkk. TB terkait anti-TNF paradoks memburuk: frekuensi dan
faktor yang terkait dengan IRIS. Tulang Tulang Sendi2016; 83:173–8.
389. Aguado JM, Torre-Cisneros J, Fortun J, dkk. Tuberkulosis pada penerima transplantasi
organ padat: pernyataan konsensus kelompok untuk studi infeksi pada penerima
transplantasi (GESITRA) dari Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical
Microbiology. Clin Menginfeksi Dis2009; 48:1276–84.
Pedoman Praktik Klinis ATS/CDC/IDSA untuk TB Rentan Obat • CID 2016:63 (1 Oktober) • e193
390. PM Kecil, Shafer RW, Hopewell PC, dkk. Infeksi ulang eksogen dengan
multidrugresistantMycobacterium tuberculosis pada pasien dengan infeksi HIV
lanjut. N Engl J Med1993; 328:1137–44.
391. van Rie A, Warren R, Richardson M, dkk. Infeksi ulang eksogen sebagai penyebab
tuberkulosis berulang setelah pengobatan kuratif. N Engl J Med1999; 341:1174–9.
392. Tam CM, Chan SL, Kam KM, Goodall RL, Mitchison DA. Rifapentin dan isoniazid
dalam fase lanjutan dari rejimen 6 bulan. Laporan akhir pada 5 tahun: nilai
prognostik dari berbagai ukuran. Int J Tuberc Paru Dis2002; 6:3–10.
393. Nunn AJ, Phillips PP, Mitchison DA. Waktu kekambuhan dalam uji coba kemoterapi
jangka pendek untuk tuberkulosis. Int J Tuberc Paru Dis2010; 14:241–2.
394. Mitchison DA. Peran obat individu dalam kemoterapi tuberkulosis. Int J
Tuberc Paru Dis2000; 4:796–806.
395. Uji coba terkontrol dari 2, 4, dan 6 bulan pirazinamid dalam 6 bulan,
rejimen tiga kali seminggu untuk TB paru BTA-positif, termasuk penilaian
persiapan gabungan isoniazid, rifampisin, dan pirazinamid. Hasil pada 30
bulan. Layanan Dada Hong Kong/Dewan Penelitian Medis Inggris. Am
Rev Respir Dis1991; 143(4 poin 1):700–6.
396. Suarez PG, Floyd K, Portocarrero J, dkk. Kelayakan dan efektivitas biaya
pengobatan lini kedua standar untuk pasien tuberkulosis kronis: studi
kohort nasional di Peru. Lanset2002; 359:1980–9.
397. Weis SE, Slocum PC, Blais FX, dkk. Pengaruh terapi yang diamati secara langsung pada
tingkat resistensi obat dan kekambuhan pada tuberkulosis. N Engl J Med1994;
330:1179–84.
398. Jindani A, Nunn AJ, Enarson DA. Dua rejimen kemoterapi 8 bulan untuk
pengobatan tuberkulosis paru yang baru didiagnosis: uji coba acak multisenter
internasional. Lanset2004; 364:1244–51.
399. Kritski AL, Rodrigues de Jesus LS, Andrade MK, dkk. Pengobatan ulang kasus
tuberkulosis. Faktor yang terkait dengan resistensi obat dan hasil yang merugikan.
Dada1997; 111:1162–7.
400. Heldal E, Arnadottir T, Cruz JR, Tardencilla A, Chacon L. Tingkat kegagalan yang rendah
dalam pengobatan ulang standar tuberkulosis di Nikaragua: kategori pasien, resistensi
obat dan kelangsungan hidup pasien 'kronis'. Int J Tuberc Paru Dis2001; 5:129–36.
401. Chavez Pachas AM, Blank R, Smith Fawzi MC, Bayona J, Becerra MC, Mitnick CD.
Mengidentifikasi kegagalan pengobatan dini pada terapi kategori I untuk
tuberkulosis paru di Lima Ciudad, Peru. Int J Tuberc Paru Dis2004; 8:52–8.
402. Yoshiyama T, Yanai H, Rhiengtong D, dkk. Perkembangan resistensi obat
didapat pada pasien tuberkulosis berulang dengan berbagai hasil pengobatan
sebelumnya. Int J Tuberc Paru Dis2004; 8:31–8.
403. Boyles TH, Hughes J, Cox V, Burton R, Meintjes G, Mendelson M. Tes Xpert(R) MTB/RIF
positif palsu pada pasien yang sebelumnya dirawat: perlu kehati-hatian dalam
menafsirkan hasil. Int J Tuberc Paru Dis2014; 18:876–8.
404. Falzon D, Jaramillo E, Schunemann HJ, dkk. Pedoman WHO untuk manajemen program
tuberkulosis yang resistan terhadap obat: Pembaruan 2011. Eur Respir J 2011; 38:516–
28.
405. Bifani PJ, Plikaytis BB, Kapur V, dkk. Asal dan penyebaran antar negara bagian dari kota New York
yang resistan terhadap berbagai obatMycobacterium tuberculosis keluarga kloning. JAMA1996;
275:452–7.
406. Penularan nosokomial TB yang resistan terhadap banyak obat di antara orang yang
terinfeksi HIV—Florida dan New York, 1988–1991. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1991;
40:585–91.
407. Tandon RK, Bansal R, Kapur BM, Shriniwas. Sebuah studi tentang malabsorpsi pada
tuberkulosis usus: sindrom loop stagnan. Am J Clin Nutr1980; 33:244–50.
408. Berning SE, Huitt GA, Iseman MD, Peloquin CA. Malabsorbsi obat
antituberkulosis oleh pasien AIDS. N Engl J Med1992; 327:1817–8.
409. Gurumurthy P, Ramachandran G, Hemanth Kumar AK, dkk. Malabsorpsi rifampisin dan
isoniazid pada pasien terinfeksi HIV dengan dan tanpa tuberkulosis.
Clin Menginfeksi Dis 2004; 38:280–3.
410. Bento J, Duarte R, Brito MC, dkk. Malabsorbsi obat antimikobakteri sebagai penyebab
kegagalan pengobatan pada tuberkulosis. Perwakilan Kasus BMJ2010; 2010.
411. Burman WJ, Stone BL, Reves RR, dkk. Insiden kultur positif palsu untuk
Mycobacterium tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:321–6.
412. Riley RL, Mills CC, Nyka W, dkk. Penyebaran TB paru melalui udara. Sebuah studi
dua tahun tentang penularan di bangsal tuberkulosis. 1959. Am J Epidemiol
1995; 142:3–14.
413. Seung KJ, Gelmanova IE, Peremitin GG, dkk. Pengaruh resistensi obat awal pada
respons pengobatan dan resistensi obat yang didapat selama kemoterapi jangka
pendek standar untuk tuberkulosis. Clin Menginfeksi Dis2004; 39:1321–8.
414. David HL, Newman CM. Beberapa pengamatan tentang genetika resistensi
isoniazid pada basil tuberkel. Am Rev Respir Dis1971; 104:508–15.
415. Canetti G. Menyajikan aspek resistensi bakteri pada tuberkulosis. Am Rev Respir Dis
1965; 92:687–703.
416. Mahmoudi A, Iseman MD. Kesalahan dalam perawatan pasien dengan tuberkulosis.
Kesalahan umum dan hubungannya dengan perolehan resistensi obat. JAMA1993;
270:65–8.
417. Lienhardt C, Raviglione M, Spigelman M, dkk. Obat baru untuk pengobatan
tuberkulosis: kebutuhan, tantangan, janji, dan prospek masa depan. J Menginfeksi Dis
2012; 205 (persediaan 2): S241–9.
418. Dorman SE, Savic RM, Goldberg S, dkk. Rifapentin harian untuk pengobatan
tuberkulosis paru. Sebuah uji coba dengan rentang dosis secara acak. Am J Respir Crit
Care Med2015; 191:333–43.
419. Nahid P, Saukkonen J, Mac Kenzie WR, dkk. Lokakarya CDC/NIH. Biomarker tuberkulosis
dan peta jalan penelitian titik akhir pengganti. Am J Respir Crit Care Med 2011;
184:972–9.
420. Heyckendorf J, Olaru ID, Ruhwald M, Lange C. Mendapatkan pribadi: perspektif tentang
durasi pengobatan individual pada TB yang resistan terhadap banyak obat dan
resistan terhadap obat secara luas. Am J Respir Crit Care Med2014; 190:374–83.
421. Warner DF, Mizrahi V. Memperpendek pengobatan tuberkulosis—menjadi dasar. N Engl
J Med2014; 371:1642–3.
422. Gupta A, Mathad JS, Abdel-Rahman SM, dkk. Menuju inklusi lebih awal dari wanita hamil
dan postpartum dalam uji coba obat tuberkulosis: pernyataan konsensus dari panel
ahli internasional. Clin Menginfeksi Dis2016; 62:761–9.
423. Murray S, McKenna L, Pelfrene E, Botgros R. Mempercepat pengembangan obat klinis
untuk anak-anak dengan tuberkulosis. Int J Tuberc Paru Dis2015; 19(suppl 1):69–74.
424. Falzon D, Raviglione M, Bel EH, Gratziou C, Bettcher D, Migliori GB. Peran
eHealth dan mHealth dalam pengendalian tuberkulosis dan tembakau:
konsultasi WHO/ERS. Eur Respir J2015; 46:307–11.
425. Organisasi Kesehatan Dunia. Pengenalan dan penggunaan rasional obat baru dan
rejimen obat untuk pengobatan TB. Jenewa, Swiss: WHO,2015.
426. Cohn DL, Catlin BJ, Peterson KL, Judson FN, Sbarbaro JA. Terapi 62-dosis, 6 bulan
untuk tuberkulosis paru dan ekstraparu. Regimen dua kali seminggu, diamati
langsung, dan hemat biaya. Ann Intern Med1990; 112:407–15.
427. Schaaf HS, Garcia-Prats AJ, Donald PR. Obat antituberkulosis pada anak. Clin
Pharmacol Ada2015; 98:252–65.
428. Volmink J, Matchaba P, Garner P. Langsung mengamati terapi dan kepatuhan
pengobatan. Lanset2000; 355:1345–50.
429. LoBue PA, Cass R, Lobo D, Moser K, Catanzaro A. Pengembangan program perumahan
untuk membantu pengobatan tuberkulosis pada individu tunawisma: studi
percontohan. Dada1999; 115:218–23.
430. Ehman M, Shaw T, Cass A, dkk. Mengembangkan dan menggunakan ukuran kinerja berdasarkan
data surveilans untuk peningkatan program pengendalian tuberkulosis. J Praktek Manajer
Kesehatan Masyarakat2013; 19:E29–37.
431. Mitruka K, Winston CA, Navin TR. Prediktor kegagalan dalam penyelesaian pengobatan
tuberkulosis tepat waktu, Amerika Serikat. Int J Tuberc Paru Dis2012; 16:1075–82.
432. Davies G, Cerri S, Richeldi L. Rifabutin untuk mengobati tuberkulosis paru. Pembaruan
Sistem Basis Data Cochrane2007; CD005159.
433. Uji klinis terkontrol dari empat rejimen kemoterapi 6 bulan untuk
tuberkulosis paru. Laporan kedua. Studi Dewan Riset Medis Afrika Timur/
Inggris Kedua. Am Rev Respir Dis1976; 114:471–5.
434. Uji klinis terkontrol dari empat rejimen kemoterapi jangka pendek selama dua
jangka waktu dalam pengobatan tuberkulosis paru. Laporan kedua. Studi
Dewan Penelitian Medis Afrika Timur/Inggris Ketiga. tuberkel1980; 61:59–69.
435. Uji coba terkontrol rejimen 6 bulan dan 9 bulan streptomisin harian dan
intermiten plus isoniazid plus pirazinamid untuk tuberkulosis paru di
Hong Kong. Hasil hingga 30 bulan. Am Rev Respir Dis1977; 115:727–35.
436. Program pelayanan kemoterapi antituberkulosis dengan lima obat selama empat bulan
dalam pengobatan pecandu narkoba dan narapidana dengan tuberkulosis paru di
Hong Kong. Layanan Dada Hong Kong/Dewan Penelitian Medis Inggris.
Am Rev Respir Dis 1980; 122:417–24.
437. Hafner R, Cohn JA, Wright DJ, dkk. Aktivitas bakterisida awal isoniazid
pada tuberkulosis paru. Optimalisasi metodologi. Kelompok Studi DATRI
008. Am J Respir Crit Care Med1997; 156(3 poin 1):918–23.
438. Mitchell JR, Zimmerman HJ, Ishak KG, dkk. Cedera hati isoniazid: spektrum klinis,
patologi, dan kemungkinan patogenesis. Ann Intern Med1976; 84:181–92.
439. Nolan CM, Goldberg SV, Buskin SE. Hepatotoksisitas terkait dengan terapi
pencegahan isoniazid: survei 7 tahun dari klinik tuberkulosis kesehatan
masyarakat. JAMA1999; 281:1014–8.
440. Kopanoff DE, Snider DE Jr, Caras GJ. Hepatitis terkait isoniazid: studi surveilans
kooperatif Layanan Kesehatan Masyarakat AS. Am Rev Respir Dis1978; 117:991–
1001.
441. Franks AL, Binkin NJ, Snider DE Jr, Rokaw WM, Becker S. Isoniazid hepatitis di antara
pasien Hispanik hamil dan postpartum. Perwakilan Kesehatan Masyarakat1989;
104:151–5.
442. Millard PS, Wilcosky TC, Reade-Christopher SJ, Weber DJ. Hepatitis fatal terkait
isoniazid. West J Med1996; 164:486–91.
443. Salpeter SR. Hepatitis yang diinduksi isoniazid fatal. Risikonya selama kemoprofilaksis.
West J Med1993; 159:560–4.
444. Snider DE Jr, Caras GJ. Kematian hepatitis terkait isoniazid: tinjauan informasi
yang tersedia. Am Rev Respir Dis1992; 145(2 poin 1):494–7.
e194 • CID 2016:63 (1 Oktober) • Nahid dkk
445. Pencetakan TS, Redeker AG, Kanel GC. Dua puluh kematian terkait isoniazid di satu
negara bagian. Am Rev Respir Dis1989; 140:700–5.
446. Pelumas HN. Neuropati perifer pada pasien tuberkulosis yang diobati dengan isoniazid.
Am Rev Tuberc1953; 68:458–61.
447. Ormerod LP, Horsfield N. Frekuensi dan jenis reaksi terhadap obat antituberkulosis:
pengamatan dalam pengobatan rutin. Umbi Paru-Paru Dis1996; 77:37–42.
448. Grant AD, Mngadi KT, van Halsema CL, Luttig MM, Fielding KL, Churchyard GJ. Efek
samping dengan terapi pencegahan isoniazid: pengalaman dari percobaan besar. AIDS
2010; 24 (persediaan 5): S29–36.
449. Siddiqui MA, Khan IA. Lupus eritematosus yang diinduksi isoniazid dengan
tamponade jantung. Apakah J Ada2002; 9:163–5.
450. Borchers AT, Keen CL, Gershwin ME. Lupus yang diinduksi obat. Ann NY Acad Sci 2007;
1108:166–82.
451. Rothfield NF, Bierer WF, Garfield JW. Induksi Isoniazid dari antibodi antinuklear.
Sebuah studi prospektif. Ann Intern Med1978; 88:650–2.
452. Smith CK, Durack DT. Isoniazid dan reaksi terhadap keju. Ann Intern Med1978;
88:520–1.
453. Toutongi M, Carroll RL, Enrico JF, Perey L. Keju, anggur, dan isoniazid. Lanset
1985; 2:671.
454. Baciewicz AM, Self TH. Interaksi Isoniazid. South Med J1985; 78:714–8.
455. Taylor AW, Mosimaneotsile B, Mathebula U, dkk. Hasil kehamilan pada wanita terinfeksi
HIV yang menerima profilaksis isoniazid jangka panjang untuk tuberkulosis dan terapi
antiretroviral. Menginfeksi Dis Obstet Gynecol2013; 2013:195637.
456. Ludford J, Doster B, Woolpert SF. Pengaruh isoniazid pada reproduksi. Am Rev
Respir Dis1973; 108:1170–4.
457. Weber WW, Hein DW. Farmakokinetik klinis isoniazid. Farmakokinetik
Klinik1979; 4:401–22.
458. Donald PR. Konsentrasi cairan serebrospinal agen antituberkulosis pada orang dewasa
dan anak-anak. Tuberkulosis (Edinb)2010; 90:279–92.
459. Bowersox DW, Wintebauer RH, Stewart GL, Orme B, Barron E. Dosis Isoniazid pada
pasien dengan gagal ginjal. N Engl J Med1973; 289:84–7.
460. Vikrant S, Agarwal SK, Gupta S, dkk. Percobaan kontrol acak prospektif dari
kemoprofilaksis isoniazid selama terapi penggantian ginjal. Transpl Infect Dis
2005; 7:99–108.
461. Dickinson JM, Mitchison DA. Model eksperimental untuk menjelaskan aktivitas sterilisasi
rifampisin yang tinggi dalam kemoterapi tuberkulosis. Am Rev Respir Dis 1981; 123(4
poin 1):367–71.
462. DJ Gadis. Reaksi merugikan terhadap rifampisin dalam rejimen antituberkulosis.
Kemoterapi Antimikroba J1977; 3:115–32.
463. Girling DJ, Hitze KL. Reaksi merugikan terhadap rifampisin. Organ Kesehatan Dunia Banteng
1979; 57:45–9.
464. Grosset J, Leventis S. Efek samping rifampisin. Rev Infect Dis1983; 5 (persediaan 3):
S440–50.
465. Aquinas M, Allan WG, Horsfall PA, dkk. Reaksi merugikan terhadap rejimen
rifampisin harian dan intermiten untuk tuberkulosis paru di Hong Kong. Br Med
J 1972; 1:765–71.
466. Villarino ME, Ridzon R, Weismuller PC, dkk. Terapi pencegahan rifampisin untuk
infeksi tuberkulosis: pengalaman dengan 157 remaja. Am J Respir Crit Care Med
1997; 155:1735–8.
467. Martinez E, Collazos J, Mayo J. Reaksi hipersensitivitas terhadap rifampisin.
Mekanisme patogenetik, manifestasi klinis, strategi manajemen, dan tinjauan
reaksi mirip anafilaksis. Kedokteran (Baltimore)1999; 78:361–9.
468. Brasil MT, Opromolla DV, Marzliak ML, Nogueira W. Hasil dari sistem surveilans
untuk efek samping pada WHO/MDT kusta. Int J Lepr Dis Mycobacter lainnya
1996; 64:97-104.
469. Steingart KR, Jotblad S, Robsky K, dkk. Rifampisin dosis tinggi untuk pengobatan
tuberkulosis paru: tinjauan sistematis. Int J Tuberc Paru Dis2011; 15:305–16.
470. Poole G, Stradling P, Worlledge S. Efek samping yang berpotensi serius dari rifampisin
dua kali seminggu dosis tinggi. Br Med J1971; 3:343–7.
471. Sanders WE Jr. Rifampisin. Ann Intern Med1976; 85:82–6.
472. Blajchman MA, Lowry RC, Pettit JE, Stradling P. Rifampicin-induced
trombositopenia imun. Br Med J1970; 3:24–6.
473. Lee CH, Lee CJ. Trombositopenia—efek samping yang jarang namun berpotensi serius dari
penggunaan awal rifampisin setiap hari dan terputus. Dada1989; 96:202–3.
474. Agrawal A, Gutch M, Jain N, Singh A. Jangan lewatkan purpura trombositopenik yang
diinduksi rifampisin. Perwakilan Kasus BMJ2012; 2012.
475. de Paula M, Saiz LC, Gonzalez-Revalderia J, Pascual T, Alberola C, Miravalles E.
Rifampicin menyebabkan hasil immunoassay positif palsu untuk opiat urin.
Obat Lab Clin Chem1998; 36:241–3.
476. Steen JS, Stainton-Ellis DM. Rifampisin pada kehamilan. Lanset1977; 2:604–5.
477. Kepemilikan MR. Farmakokinetik cairan serebrospinal dari obat antituberkulosis.
Farmakokinetik Klinik1985; 10:532–4.
478. Acocella G. Farmakokinetik klinis rifampisin. Farmakokinetik Klinik1978;
3:108–27.
479. Grassi C, Peona V. Penggunaan rifabutin dalam pengobatan tuberkulosis paru. Clin
Menginfeksi Dis1996; 22 (suppl 1): S50–4.
480. Chien JY, Chien ST, Huang SY, Yu CJ. Keamanan rifabutin menggantikan rifampisin
dalam pengobatan tuberkulosis: studi kohort retrospektif pusat tunggal. Kemoterapi
Antimikroba J2014; 69:790–6.
481. McGregor MM, Olliaro P, Wolmarans L, dkk. Khasiat dan keamanan rifabutin
dalam pengobatan pasien dengan TB paru yang baru didiagnosis. Am J Respir
Crit Care Med1996; 154:1462–7.
482. Shafran SD, Deschenes J, Miller M, Phillips P, Toma E. Uveitis dan
pseudojaundice selama rejimen klaritromisin, rifabutin, dan etambutol.
Kelompok Studi MAC dari Jaringan Percobaan HIV Kanada. N Engl J Med
1994; 330:438–9.
483. Lin HC, Lu PL, Chang CH. Uveitis terkait dengan pemberian rifabutin dan lopinavir/
ritonavir (Kaletra) secara bersamaan. Mata (London)2007; 21:1540-1.
484. Le Gars L, Collon T, Picard O, Kaplan G, Berenbaum F. Sindrom polyarthralgia-arthritis
yang disebabkan oleh dosis rendah rifabutin. J Rheumatol1999; 26:1201–2.
485. Chen CP, Hsu YH, Hong SJ. Pustulosis eksantematosa generalisata akut yang disebabkan
oleh rifabutin. Arch Dermatol2009; 145:1069–70.
486. Mycobutin/rifabutin [sisipan produk]. New York: Pharmacia dan Upjohn,2015.
Tersedia di: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/
050689s022lbl.pdf Diakses pada 1 April 2016.
487. Strolin Benedetti M, Pianezzola E, Brughera M, Fraier D, Castelli MG. Konsentrasi
rifabutin dalam plasma dan cairan serebrospinal pada monyet cynomolgus.
Kemoterapi Antimikroba J1994; 34:600–3.
488. Malessa R, Diener HC, Olbricht T, Bohmer B, Brockmeyer NH. Keberhasilan pengobatan
meningoensefalitis yang disebabkan oleh:Mycobacterium avium intraseluler pada
AIDS. Investigasi Klin1994; 72:850–2.
489. DeVincenzo JP, Berning SE, Peloquin CA, Husson RN. Meningitis tuberkulosis
yang resistan terhadap banyak obat: masalah klinis dan konsentrasi obat
antituberkulosis lini kedua. Ann Pharmacother1999; 33:1184–8.
490. Blaschke TF, Skinner MH. Farmakokinetik klinis rifabutin. Clin Menginfeksi Dis
1996; 22 (pelengkap 1): S15–21; diskusi S22.
491. Bassilios N, Launay-Vacher V, Hamani AA, dkk. Farmakokinetik dan penyesuaian
dosis rifabutin pada pasien hemodialisis. Transplantasi Dial Nephrol 2002;
17:531–2.
492. DJ Gadis. Peran pirazinamid dalam kemoterapi primer untuk tuberkulosis
paru. tuberkel1984; 65:1–4.
493. McDermott W, Ormond L, Muschenheim C, Deuschle K, McCune R Jr, Tompsett
R. Pyrazinamide-isoniazid pada tuberkulosis. Am Rev Tuberc1954; 69:319–33.
494. Campagna M, Calix A, Hauser G. Pengamatan penggunaan kombinasi
pirazinamid (Aldinamid) dan isoniazid dalam pengobatan tuberkulosis paru;
sebuah studi klinis. Am Rev Tuberc1954; 69:334–50.
495. Pasipanodya JG, Gumbo T. Bukti klinis dan toksikodinamik bahwa pirazinamid dosis
tinggi tidak lebih hepatotoksik daripada dosis rendah yang saat ini digunakan.
Kemoterapi Agen Antimikroba2010; 54:2847–54.
496. DJ Gadis. Efek samping obat antituberkulosis. Narkoba1982; 23:56–74.
497. Jenner PJ, Ellard GA, Allan WG, Singh D, Girling DJ, Nunn AJ. Konsentrasi asam urat
serum dan artralgia di antara pasien yang diobati dengan rejimen yang mengandung
pirazinamid di Hong Kong dan Singapura. tuberkel1981; 62:175–9.
498. Solangi GA, Zuberi BF, Syekh S, Syekh WM. Pyrazinamide menginduksi
hiperurisemia pada pasien yang memakai terapi anti-TB. J Coll Dokter Bedah
Pak 2004; 14:136–8.
499. Taki H, Ogawa K, Murakami T, Nikai T. Survei epidemiologis hiperurisemia sebagai
reaksi merugikan terhadap terapi antituberkulosis dengan pirazinamid. Kekkaku2008;
83:497–501.
500. Tosun AK, Koca NT, Karatas GK. Artritis gout akut selama pengobatan
pirazinamid: laporan kasus. Mod Reumatol2004; 14:306–8.
501. Cullen JH, Awal LJ, Fiore JM. Terjadinya hiperurisemia selama terapi
pirazinamid-isoniazid. Am Rev Tuberc1956; 74(2 poin 1):289–92.
502. Tan WC, Ong CK, Kang SC, Razak MA. Dua tahun ulasan reaksi obat yang
merugikan kulit dari obat anti-TB lini pertama. Med J Malaysia2007;
62:143–6.
503. Lehloenya RJ, Todd G, Badri M, Dheda K. Hasil pengenalan kembali obat anti-
tuberkulosis setelah reaksi obat yang merugikan kulit. Int J Tuberc Paru Dis
2011; 15:1649–57.
504. Choonhakarn C, fotodermatitis lichenoid yang diinduksi Janma J. Pyrazinamide. J
Am Acad Dermatol1999; 40:645–6.
505. Maurya V, Panjabi C, Shah A. Pyrazinamide diinduksi fotoalergi. Int J Tuberc Paru
Dis2001; 5:1075–6.
Pedoman Praktik Klinis ATS/CDC/IDSA untuk TB Rentan Obat • CID 2016:63 (1 Oktober) • e195
506. Ellard GA, Humphries MJ, Gabriel M, Teoh R. Penetrasi pirazinamid ke dalam
cairan serebrospinal pada meningitis tuberkulosis. Br Med J (Clin Res Ed)1987;
294:284–5.
507. Ellard GA. Penyerapan, metabolisme dan ekskresi pirazinamid pada manusia. tuberkel
1969; 50:144–58.
508. Lima tahun tindak lanjut dari uji coba terkontrol dari lima rejimen kemoterapi 6
bulan untuk tuberkulosis paru. Layanan Dada Hong Kong/Dewan Penelitian
Medis Inggris. Am Rev Respir Dis1987; 136:1339–42.
509. Organisasi Kesehatan Dunia. Kemanjuran dan toksisitas etambutol: tinjauan
literatur dan rekomendasi untuk dosis harian dan intermiten pada anak-anak.
Jenewa, Swiss: WHO,2006.
510. Varughese A, Brater DC, Benet LZ, Lee CS. Kinetika etambutol pada pasien dengan
gangguan fungsi ginjal. Am Rev Respir Dis1986; 134:34–8.
511. Chen HY, Lai SW, Muo CH, Chen PC, Wang IJ. Neuropati optik yang diinduksi
etambutol: studi berbasis populasi nasional dari Taiwan. Br J Oftalmol 2012;
96:1368–71.
512. Mustak H, Rogers G, Cook C. Etambutol menginduksi neuropati optik toksik
pada pasien HIV-positif. Int J Oftalmol2013; 6:542–5.
513. Tugwell P, James SL. Neuropati perifer dengan etambutol. Pascasarjana Med J
1972; 48:667–70.
514. Doster B, Murray FJ, Newman R, Woolpert SF. Etambutol dalam pengobatan
awal tuberkulosis paru. Uji coba terapi tuberkulosis Layanan Kesehatan
Masyarakat AS. Am Rev Respir Dis1973; 107:177–90.
515. Bobrowitz ID. Etambutol pada kehamilan Dada1974; 66:20–4.
516. Lewit T, Nebel L, Terracina S, Karman S. Ethambutol pada kehamilan: pengamatan pada
embriogenesis. Dada1974; 66:25–6.
517. Pilheu JA, Maglio F, Cetrangolo R, Pleus AD. Konsentrasi etambutol dalam cairan
serebrospinal setelah pemberian oral. tuberkel1971; 52:117–22.
518. Strauss I, Erhardt F. Penyerapan, ekskresi dan dosis etambutol pada pasien
dengan tuberkulosis ginjal. Kemoterapi1970; 15:148–57.
519. Cetakan T, Dutt AK, Reichman LB. Kombinasi dosis tetap obat
antituberkulosis untuk mencegah resistensi obat. Ann Intern Med1995;
122:951–4.
520. Briasoulis A, Agarwal V, Pierce WJ. Perpanjangan QT dan torsade de pointes yang
diinduksi oleh fluoroquinolones: efek samping yang jarang dari obat yang biasa
digunakan. Kardiologi2011; 120:103–10.
521. Owens RC Jr, Ambrose PG. Keamanan antimikroba: fokus pada fluoroquinolones. Clin
Menginfeksi Dis2005; 41 (suppl 2): S144–57.
522. Lipsky BA, Baker CA. Profil toksisitas fluoroquinolone: ulasan yang berfokus pada agen yang
lebih baru. Clin Menginfeksi Dis1999; 28:352–64.
523. Bradley JS, Kauffman RE, Balis DA, dkk. Penilaian toksisitas muskuloskeletal 5
tahun setelah terapi dengan levofloxacin. Pediatri2014; 134:e146–53.
524. Thee S, Garcia-Prats AJ, Donald PR, Hesseling AC, Schaaf HS. Fluoroquinolones
untuk pengobatan tuberkulosis pada anak-anak. Tuberkulosis (Edinb)2015;
95:229–45.
525. Mase SR, Jereb JA, Gonzalez D, dkk. Farmakokinetik dan dosis levofloxacin pada
anak-anak yang dirawat karena tuberkulosis resisten multi-obat aktif atau laten,
Negara Federasi Mikronesia dan Republik Kepulauan Marshall. Infeksi Anak
Dis J 2016; 35:414–21.
526. Schaefer C, Amoura-Elefant E, Vial T, dkk. Hasil kehamilan setelah paparan
kuinolon prenatal. Evaluasi pendaftaran kasus Jaringan Layanan
Informasi Teratologi Eropa (ENTIS). Eur J Obstet Ginekol Reprod Biol 1996;
69:83–9.
527. Czock D, Husig-Linde C, Langhoff A, dkk. Farmakokinetik moksifloksasin dan
levofloksasin pada pasien unit perawatan intensif yang mengalami gagal ginjal akut
dan menjalani dialisis harian yang diperpanjang. Clin J Am Soc Nephrol2006; 1:1263–8.
528. Tsaganos T, Kouki P, Digenis P, Giamarellou H, Giamarellos-Bourboulis EJ,
Kanellakopoulou K. Farmakokinetik levofloxacin setelah dosis oral tunggal dan
ganda pada pasien yang menjalani hemodialisis intermiten. Agen Antimikroba
Int J2008; 32:46–9.
529. Barth J, Jager D, Mundkowski R, Drewelow B, Welte T, Burkhardt O.
Farmakokinetik dosis tunggal dan ganda moksifloksasin intravena pada pasien
dengan gangguan hati berat. Kemoterapi Antimikroba J2008; 62:575–8.
530. Ho CC, Chen YC, Hu FC, Yu CJ, Yang PC, Luh KT. Keamanan penggunaan fluoroquinolone pada
pasien dengan hepatotoksisitas yang disebabkan oleh rejimen anti-tuberkulosis. Clin
Menginfeksi Dis2009; 48:1526–33.
531. Liu Q, Abba K, Alejandria MM, Balanag VM, Berba RP, Lansang MA. Sistem pengingat
dan pelacak pasien terlambat dalam diagnosis dan manajemen tuberkulosis.
Pembaruan Sistem Basis Data Cochrane2008; 4:CD006594.