Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

ARTIKEL PENELITIAN

Penularan Tuberkulosis Multidrug-

Resistant dan Drug-Suceptible dalam
Rumah Tangga: Studi Kohort Prospektif
Louis Grandjean1,2,3*, Robert H. Gilman2,4, Laura Martin2, Ester Soto2, Beatriz Castro2, Sonia
Lopez2, Jorge Coronel2, Edith Castillo5, Valentina Alarcon6, Virginia Lopez7, Angela San
Miguel7, Neyda Quispe8, Luis Asencios8, Christopher Dye9, David AJ Moore2,3

1 Pusat Wellcome untuk Pengobatan Tropis Klinis, Imperial College London, London, Inggris Raya, 2 Universidad
Peruana Cayetano Heredia, Lima, Peru, 3 TB Centre, London School of Hygiene & Tropical Medicine, London,
Inggris Raya, 4 Sekolah Kesehatan Masyarakat Johns Hopkins Bloomberg, Baltimore, Maryland, Amerika Serikat,
5 Laboratorio de Mycobacteriologia, Dirección Regional de Salud–Región Callao, Lima, Peru, 6 Unidad Técnica de
TB-MDR, Ministerio de Salud, Lima, Peru, 7 Estrategia Sanitaria Nacional de Prevención y Control de la
Tuberculosis dan Laboratorio de Mycobacteriologia, Dirección de Salud II–Lima Sur, Lima, Peru, 8 Instituto
Nacional de Salud, Lima, Peru, 9 Kantor HIV/ AIDS, Malaria, Tuberkulosis dan Penyakit Tropis Terabaikan,
Organisasi Kesehatan Dunia, Jenewa, Swiss

* lgrandjean@gmail.com
AKSES TERBUKA

Kutipan: Grandjean L, Gilman RH, Martin L, Soto E,

Abstrak
Castro B, Lopez S, dkk. (2015) Penularan Multidrug-
Resistant dan Drug-Suceptible
Tuberkulosis dalam Rumah Tangga: Studi
Kohort Prospektif. PLoS Med 12(6): e1001843.
doi:10.1371/journal.pmed.1001843
Latar belakang
Editor Akademik: Frank Cobelens, Universitas
“Kebugaran” patogen menular didefinisikan sebagai kemampuan patogen untuk bertahan hidup,
Amsterdam, BELANDA
bereproduksi, ditularkan, dan menyebabkan penyakit. Kesesuaian TB yang resistan terhadap obat
Diterima: 8 Desember 2014
(MDRTB) relatif terhadap TB yang rentan terhadap obat disebut sebagai salah satu penentu paling
Diterima: 15 Mei 2015 penting dari penyebaran dan ukuran epidemi MDRTB. Untuk memperkirakan kesesuaian relatif kasus

Diterbitkan: 23 Juni 2015 tuberkulosis yang resistan terhadap obat, kami membandingkan kejadian penyakit tuberkulosis di antara
kontak rumah tangga pasien indeks MDRTB dengan di antara kontak pasien indeks rentan obat.
Hak cipta: © 2015 Grandjean dkk. Ini adalah artikel akses
terbuka yang didistribusikan di bawah ketentuan Lisensi
Atribusi Creative Commons , yang mengizinkan
penggunaan, distribusi, dan reproduksi tanpa batas dalam
media apa pun, asalkan penulis dan sumber aslinya
Metode dan Temuan
dicantumkan. Studi tindak lanjut rumah tangga kohort prospektif 3-tahun (2010-2013) di Lima Selatan dan Callao,
Pernyataan Ketersediaan Data: Semua data yang relevan ada Peru, mengukur kejadian penyakit tuberkulosis di antara 1.055 kontak rumah tangga dari 213
di dalam makalah atau tersedia dari repositori Dryad: http:// kasus indeks MDRTB dan 2.362 kontak rumah tangga dari 487 kasus indeks yang rentan terhadap
dx.doi.org/10.5061/dryad.br760 .
obat. .
Pendanaan: Pekerjaan ini didukung oleh Wellcome Trust Sebanyak 35/1.055 (3,3%) kontak rumah tangga dari 213 kasus indeks MDRTB mengembangkan
(Nomor Hibah WT088559MA, www.selamat datang. ac.uk
penyakit tuberkulosis, sementara 114/2.362 (4,8%) kontak rumah tangga dari 487 pasien indeks rentan
). Badan pendanaan tidak memiliki peran dalam desain
studi, pengumpulan dan analisis data, keputusan untuk
obat mengembangkan penyakit tuberkulosis. Total waktu tindak lanjut untuk kontak TB yang rentan
menerbitkan atau persiapan naskah. terhadap obat adalah 2.620 orang-tahun, sedangkan total waktu tindak lanjut untuk kontak MDRTB adalah

Minat Bersaing: Para penulis telah menyatakan bahwa tidak

1.425 orang-tahun. Menggunakan regresi Cox multivariat untuk menyesuaikan variabel pengganggu
ada kepentingan yang bersaing. termasuk status HIV kontak, usia kontak, status sosial ekonomi, dan indeks

Obat PLOS | DOI:10.1371/journal.pmed.1001843 23 Juni 2015 1/22


Singkatan: SDM, rasio bahaya; MDRTB, tuberkulosis yang
resistan terhadap obat; MODS, mikroskopis
pengamatan uji kerentanan obat; ATAU, rasio peluang.
Obat PLOS | DOI:10.1371/journal.pmed.1001843 23 Juni 2015
Penularan Tuberkulosis Ketahanan Obat dan Peka Obat Rumah Tangga
grade sputum smear, rasio hazard untuk penyakit tuberkulosis di antara kontak rumah tangga
MDRTB ditemukan setengah dari untuk kontak yang rentan terhadap obat (rasio hazard 0,56, 95%
CI 0,34-0,90, p = 0,017). Inferensi penularan dalam penelitian ini dibatasi oleh kurangnya data
genotipe untuk kontak serumah. Menangkap penyakit insiden hanya di antara kontak rumah
tangga juga dapat membatasi ekstrapolasi temuan ini ke pengaturan komunitas.
Kesimpulan
Rendahnya kebugaran relatif MDRTB yang diperkirakan oleh penelitian ini meningkatkan kemungkinan
pengendalian TB yang resistan terhadap obat. Namun, strain resisten multidrug yang muncul dari waktu
ke waktu dapat membuat ini semakin sulit.
pengantar
Seleksi alam patogen infeksius terjadi sebagai konsekuensi dari keberhasilan reproduksi yang berbeda pada
tingkat gen atau organisme selama interaksinya dengan lingkungan. "Kebugaran" dariMycobacterium
tuberculosis didefinisikan sebagai kemampuan organisme untuk bertahan hidup di dalam inangnya, berkembang
biak, ditularkan, dan menyebabkan penyakit pada inang yang lain.1 ,2 ]. Model matematis menunjukkan bahwa
skala ancaman resistensi multiobat di masa depan terhadap pengendalian tuberkulosis tergantung pada
"kebugaran" relatif dan absolut dari resistensi multi-obat dan kerentanan terhadap obat.
M.tuberkulosis organisme [3 –5 ].
Studi oleh Mitchison [6 ] dan Middlebrook dan Cohn [7 ] menetapkan pada model hewan bahwa
beberapa jenis tuberkulosis yang resistan terhadap obat kurang patogen. Studi epidemiologi molekuler
tingkat populasi mendukung temuan ini. Studi-studi ini memperkirakan kebugaran tuberkulosis dengan
mengukur proporsi galur yang secara genetik berkerumun dan disebabkan oleh transmisi baru-baru ini [8
–10 ]. Baru-baru ini, uji kebugaran kompetitif laboratorium telah menunjukkan biaya kebugaran variabel
dalam resistensi obatM.tuberkulosis basil, dengan sebagian besar strain menunjukkan biaya kebugaran
dan beberapa menunjukkan kebugaran yang unggul [11 –13 ]. Namun, penelitian semacam ini tidak
memperhitungkan banyak sekali potensi variabel pengganggu klinis, lingkungan, dan sosial ekonomi yang
mempengaruhi kemampuan pasien untuk menularkan patogen dan menyebabkan penyakit tuberkulosis
dalam kontak. Teknik in vitro juga gagal mengukur kebugaran selama siklus transmisi patogen, dari
penyakit dalam kasus indeks hingga penyakit dalam kontak.
Sangat sedikit penelitian yang memperkirakan kebugaran in vivo dengan membandingkan kejadian kasus
kedua tuberkulosis di antara kontak pasien dengan tuberkulosis yang resistan terhadap obat (MDRTB) dengan
yang di antara kontak pasien dengan tuberkulosis yang rentan terhadap obat. Studi yang mengukur insiden kasus
kedua di rumah tangga dengan MDRTB tidak memiliki kekuatan statistik [14,15] atau belum memasukkan kontrol
yang rentan terhadap obat untuk perbandingan [16 ].
Tujuan dari studi kohort prospektif ini adalah untuk memperkirakan kesesuaian kasus tuberkulosis yang
resistan terhadap obat relatif terhadap kasus tuberkulosis yang rentan terhadap obat dengan menentukan
kejadian kasus kedua penyakit tuberkulosis di rumah tangga dengan kasus indeks MDRTB relatif terhadap rumah
tangga dengan obat. -kasus indeks tuberkulosis yang rentan, sambil mempertimbangkan pengaruh variabel
pengganggu yang potensial.
Metode
Persetujuan etis diperoleh dari Institutional Review Board Universidad Peruana Cayetano
Heredia (IRB00001014) sebelum penelitian dimulai (nomor persetujuan 57492).
2 / 22
 Penularan Tuberkulosis Ketahanan Obat dan Peka Obat Rumah Tangga

Persetujuan kelembagaan juga diperoleh dari Kementerian Kesehatan Peru dan program
pengendalian tuberkulosis regional. Informed consent tertulis diperoleh dari semua peserta
penelitian.
Studi kohort prospektif 3 tahun ini dilakukan antara September 2010 dan September 2013 di dua
lokasi studi di metropolitan Lima (Lima Selatan dan Callao). Hipotesis alternatif apriori adalah
bahwa kejadian kasus kedua penyakit tuberkulosis di antara kontak kasus indeks MDRTB berbeda
dengan di antara kontak kasus indeks tuberkulosis yang rentan terhadap obat, terlepas dari
variabel pengganggu yang berpotensi. Tingkat kejadian penyakit tuberkulosis dari penelitian
sebelumnya [17,18] digunakan untuk melakukan perhitungan daya guna menentukan ukuran
sampel untuk rasio bahaya alternatif (HR) yang dapat dideteksi dengan daya 0,8. Ukuran sampel
minimum 800 kontak MDRTB dan 1.600 kontak yang rentan terhadap obat (rasio 1:2) ditentukan
diperlukan untuk menghasilkan perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok (dua sisip <
0,05) dengan HR - 0,6 (S1 dan S2 Teks; Daftar Periksa S1 ).

Metode Lapangan

Pasien indeks MDRTB (resisten terhadap setidaknya rifampisin dan isoniazid) dan
pasien indeks yang rentan terhadap obat (rentan terhadap rifampisin dan isoniazid)
diidentifikasi pada diagnosis dari masing-masing laboratorium rujukan regional.
Pasien indeks direkrut saat diagnosis (MDRTB atau tuberkulosis yang rentan
terhadap obat), dan kultur dahak diperoleh. Semua pasien tuberkulosis di Peru diuji
untuk human immunodeficiency virus (HIV); data ini tersedia dari catatan pasien.
Pasien yang mampu mengeluarkan sputum diperiksa dahaknya dengan mikroskop
apusan serial setiap bulan. Untuk keperluan analisis waktu konversi sputum menjadi
negatif selama tindak lanjut kasus indeks, pasien indeks dianggap menjadi BTA
negatif pada tanggal sampel negatif pertama jika mereka tetap BTA negatif
setelahnya.
Untuk meminimalkan bias, untuk setiap pasien indeks MDRTB yang direkrut, setidaknya dua kontrol
rentan obat yang cocok dengan usia dan jenis kelamin dipilih secara acak dari lokasi penelitian yang sama
sebagai kasus indeks untuk perbandingan. Setelah ini, pasien dikunjungi di pusat kesehatan dan diundang
untuk berpartisipasi dalam penelitian sebelum memberikan persetujuan tertulis dan menyelesaikan
kuesioner terstruktur pada saat pendaftaran. Kuesioner terstruktur mencatat informasi tentang demografi
pasien, lingkungan rumah tangga (kepadatan dan pembangunan rumah), dan data klinis seperti hasil
pemeriksaan dahak, hasil kultur, dan tanggal diagnosis. Semua variabel yang digunakan dalam kuesioner
penelitian diuji lapangan selama studi retrospektif pendahuluan [18 ].
Pasien indeks ditindaklanjuti di Puskesmas setempat oleh staf penelitian setiap 6
bulan dan ditanya tentang kesejahteraan anggota keluarga dan terjadinya kasus kedua
penyakit tuberkulosis dalam rumah tangga. Setiap kontak bergejala didorong untuk
mengunjungi pos kesehatan setempat untuk pengujian. Ketika perekrutan untuk
penelitian berakhir pada Januari 2013, semua pasien indeks dan keluarga mereka
dikunjungi di rumah untuk memastikan bahwa semua kasus insiden penyakit
tuberkulosis selama masa penelitian telah dicatat. Putaran terakhir dari tindak lanjut
berbasis rumah tangga aktif untuk semua keluarga dirancang untuk meminimalkan
potensi bias dari variabel tindak lanjut antara MDRTB dan rumah tangga tuberkulosis
yang rentan terhadap obat. Kemoprofilaksis diresepkan dan dikelola oleh puskesmas/
dokter yang merawat sesuai dengan kebijakan tuberkulosis nasional:19 ]. Ketika ada
penundaan dalam mengkonfirmasi MDRTB dalam kasus indeks, kontak MDRTB di bawah
usia 16 tahun diberikan kemoprofilaksis isoniazid; namun, setelah diagnosis MDRTB
dikonfirmasi, kemoprofilaksis dihentikan. Jumlah kontak

Obat PLOS | DOI:10.1371/journal.pmed.1001843 23 Juni 2015 3 / 22

 Penularan Tuberkulosis Ketahanan Obat dan Peka Obat Rumah Tangga

mengambil kemoprofilaksis dan durasi kemoprofilaksis dicatat untuk kedua

kelompok.

Metode Laboratorium
Uji kepekaan obat untuk rifampisin dan isoniazid dilakukan untuk semua sampel di dua
laboratorium rujukan regional (satu terletak di Callao dan satu di Lima Selatan) menggunakan uji
kepekaan obat pengamatan mikroskopis (MODS) [20,21]. Sesuai dengan kebijakan program TB
nasional, sampel yang kultur MODS dan uji kerentanan obat langsung menunjukkan resistensi obat
terhadap rifampisin dan isoniazid kemudian diuji di laboratorium rujukan nasional untuk
mengkonfirmasi resistensi terhadap obat ini dan untuk melakukan perpanjangan pertama dan
kedua. Uji kepekaan obat lini menggunakan metode proporsi. Tes kerentanan obat lini pertama dan
kedua yang diperluas termasuk etambutol, streptomisin, ethionamide, kanamycin, capreomycin,
ciprofloxacin, asam para-aminosalisilat (PAS), dan cycloserine. Metode Wayne digunakan untuk uji
kepekaan obat pirazinamid. Sampel yang rentan terhadap rifampisin dan isoniazid tidak dikirim
untuk pengujian kerentanan obat lini kedua lebih lanjut.

Kultur sputum positif dari kasus indeks dan kontak (bila tersedia) disubkultur pada media
Ogawa padat dan diangkut ke laboratorium Universidad Peruana Cayetano Heredia untuk
ekstraksi DNA dan spoligotyping dengan metodologi konvensional [22 ].

Analisis data
Kontak rumah tangga didefinisikan sebagai setiap orang yang tinggal di rumah yang sama dengan kasus indeks selama lebih dari satu hari dalam

seminggu. Waktu tindak lanjut untuk MDRTB dan kontak rumah tangga yang rentan terhadap obat TB dimulai pada saat diagnosis kasus indeks

MDRTB dan TB yang rentan terhadap obat, masing-masing. Sebuah "peristiwa" didefinisikan sebagai perkembangan penyakit tuberkulosis dalam

kontak rumah tangga yang terjadi setelah diagnosis tuberkulosis dalam kasus indeks. Penyakit tuberkulosis dalam kontak rumah tangga

didefinisikan sebagai setiap pasien yang memiliki bukti penyakit tuberkulosis dari pemeriksaan dahak, biakan, rontgen dada, atau diagnosis klinis

yang mengarah pada inisiasi pengobatan anti-TB. Definisi ini dipilih untuk memasukkan anak-anak yang didiagnosis dengan penyakit

tuberkulosis dan memulai pengobatan anti-TB oleh dokter yang merawat tanpa diagnosis yang dikonfirmasi secara mikrobiologis. Kontak

dikecam jika mereka mangkir. Kontak dianggap mangkir jika tidak dapat ditemukan, telah meninggalkan rumah, atau telah meninggal (bukan

akibat tuberkulosis). Insiden penyakit tuberkulosis dihitung sebagai jumlah kejadian kasus tuberkulosis dibagi dengan jumlah kontak tindak

lanjut orang-tahun. Rasio odds (OR) dari perbedaan antara dua kelompok pembanding dihitung menggunakan perintah STATA csi untuk OR

dalam studi kohort dengan tepat Kontak dianggap mangkir jika tidak dapat ditemukan, telah meninggalkan rumah, atau telah meninggal (bukan

akibat tuberkulosis). Insiden penyakit tuberkulosis dihitung sebagai jumlah kejadian kasus tuberkulosis dibagi dengan jumlah kontak tindak

lanjut orang-tahun. Rasio odds (OR) dari perbedaan antara dua kelompok pembanding dihitung menggunakan perintah STATA csi untuk OR

dalam studi kohort dengan tepat Kontak dianggap mangkir jika tidak dapat ditemukan, telah meninggalkan rumah, atau telah meninggal (bukan

akibat tuberkulosis). Insiden penyakit tuberkulosis dihitung sebagai jumlah kejadian kasus tuberkulosis dibagi dengan jumlah kontak tindak

lanjut orang-tahun. Rasio odds (OR) dari perbedaan antara dua kelompok pembanding dihitung menggunakan perintah STATA csi untuk OR

dalam studi kohort dengan tepatP-nilai. Penyakit tuberkulosis sebelumnya didefinisikan sebagai setiap episode penyakit di mana pengobatan

anti-TB berhasil diselesaikan lebih dari 6 bulan sebelum timbulnya episode tuberkulosis saat ini. Data yang hilang diminimalkan dengan

mengunjungi kembali rumah tangga dan pusat kesehatan dan memeriksa silang data wawancara dengan rekam medis. Nilai yang hilang

kemudian diperlakukan sebagai "hilang secara acak" menggunakan penghapusan "listwise" default Stata ketika dimasukkan dalam analisis

regresi multivariat. Basis data penelitian disimpan di Dryad Digital Repository [23 ].

Rincian tentang diagnosis dan tanggal pengobatan juga dicatat untuk kontak rumah tangga “ko-
prevalen” yang telah memulai pengobatan untuk penyakit tuberkulosis sebelum diagnosis kasus indeks
tetapi yang belum menyelesaikan pengobatan TB setidaknya 6 bulan sebelum diagnosis indeks kasus.
Skrining untuk kasus ko-prevalen dilakukan pada wawancara kasus indeks awal menggunakan kuesioner
terstruktur, dan ini diperiksa lagi pada wawancara berikutnya.

Obat PLOS | DOI:10.1371/journal.pmed.1001843 23 Juni 2015 4 / 22

 Penularan Tuberkulosis Ketahanan Obat dan Peka Obat Rumah Tangga

kunjungan rumah tangga. Setiap kasus ko-prevalen yang diidentifikasi pada skrining awal ditindaklanjuti
sebagai kontak serumah dari kasus indeks dan diskrining untuk tanda dan gejala tuberkulosis pada kunjungan
tindak lanjut.

Investigasi Faktor Terkait dengan Insiden Penyakit di Kontak

Prediktor independen dari kasus kedua ditentukan dengan menggunakan analisis kelangsungan
hidup regresi Cox multivariat yang dikelompokkan di tingkat rumah tangga. Setiap variabel diuji
untuk potensi pelanggaran asumsi bahaya proporsional dengan plot log-log minus dan
pemeriksaan residu Schoenfeld. Koreksi pengelompokan dilakukan di tingkat rumah tangga untuk
memperhitungkan korelasi varians dalam rumah tangga. Perintah cluster clustvar STATA digunakan
sebagai metode pengelompokan untuk memberikan perkiraan yang kuat dari kesalahan standar
menurut perkiraan varians Huber/White/Sandwich [24 ]. Variabel pengganggu yang diketahui
diidentifikasi secara apriori (khususnya status HIV dari kontak, usia kontak, jenis kelamin kontak,
status pemeriksaan dahak dari kasus indeks, dan status sosial ekonomi rumah tangga), bersama
dengan variabel yang ditemukanp < 0,2 pada analisis univariat, dimasukkan dalam regresi
multivariat. Interaksi antara usia dan penggunaan kemoterapi, diabetes dan kasus indeks status
resistensi obat, status sosial ekonomi dan indeks kasus indeks sputum smear, pekerjaan kontak dan
status sosial ekonomi, dan indeks kasus genotipe dan kasus indeks status resistensi obat semua
diperiksa untuk signifikansi dalam memprediksi kasus rumah tangga kedua penyakit. SEBUAHP-nilai
<0,05 dianggap signifikan secara statistik dalam regresi multivariat. Analisis dilakukan
menggunakan Stata (rilis 11, StataCorp). Analisis yang direncanakan sebelumnya tidak berbeda dari
analisis akhir selain pertimbangan hubungan yang berpotensi membingungkan antara genotipe
kasus indeks dan kasus kedua penyakit tuberkulosis, yang dilakukan setelah komentar peninjau.

Hasil
Rekrutmen Studi
Sebanyak 306 pasien indeks MDRTB diidentifikasi untuk wawancara dari laboratorium rujukan regional.
Sembilan puluh tiga pasien indeks MDRTB tidak dapat direkrut: 45 pasien (48% pasien yang tidak direkrut)
tidak dapat ditemukan baik di pos kesehatan atau di rumah karena alamat yang diberikan salah atau
mereka telah meninggalkan pengobatan di pos kesehatan setelah meninggalkan spesimen diagnostik, 20
(22%) meninggal sebelum wawancara dapat dilakukan, 16 (17%) dipenjara, dan 12 (13%) memilih untuk
tidak setuju untuk memasuki penelitian. Ini meninggalkan kontak rumah tangga dari 213 kasus indeks
MDRTB yang baru didiagnosis yang ditindaklanjuti sebagai bagian dari penelitian.

Sebanyak 657 pasien indeks TB yang rentan terhadap obat diidentifikasi sebagai kontrol yang
cocok untuk pasien indeks MDRTB, 170 di antaranya tidak dapat direkrut: 147 pasien (86%) tidak
dapat ditemukan baik di pos kesehatan atau di rumah karena kesalahan alamat telah diberikan atau
mereka telah meninggalkan pengobatan di pos kesehatan setelah meninggalkan spesimen
diagnostik, 20 pasien (12%) memilih untuk tidak setuju untuk mengikuti penelitian, dan tiga pasien
(2%) meninggal sebelum wawancara. Ini meninggalkan kontak rumah tangga dari 487 yang baru
didiagnosis, kasus indeks kontrol peka obat yang cocok yang ditindaklanjuti sebagai bagian dari
penelitian. Kasus indeks MDRTB tinggal dengan 1.055 kontak serumah (rata-rata 5,0 kontak per
kasus indeks MDRTB), dan kasus indeks TB rentan obat tinggal dengan 2.362 kontak serumah (rata-
rata 4.Gambar 1 ).

Obat PLOS | DOI:10.1371/journal.pmed.1001843 23 Juni 2015 5 / 22

 Penularan Tuberkulosis Ketahanan Obat dan Peka Obat Rumah Tangga

Gambar 1. Diagram alir rekrutmen untuk studi dan hasil studi. DST, uji kepekaan obat; DSTB, tuberkulosis yang rentan terhadap obat; TBC, TBC.

doi:10.1371/journal.pmed.1001843.g001

Karakteristik Pasien Tidak Direkrut yang Memenuhi Syarat

Usia rata-rata dari mereka yang direkrut tidak berbeda secara signifikan dari usia rata-rata mereka yang tidak
direkrut (34 tahun untuk pasien yang direkrut dan 33 untuk pasien yang tidak direkrut, p = 0,28, Siswa tidak
berpasangan T tes), juga tidak ada kemungkinan kepositifan apusan yang berbeda (90% pasien yang direkrut dan
90% pasien yang tidak direkrut). Namun pasien yang tidak direkrut lebih cenderung laki-laki (72% dari pasien yang
tidak direkrut dan 61% dari pasien yang direkrut, OR = 1,66, 95% CI 1,23-2,66,p = 0,001 dan lebih mungkin telah
menerima pengobatan sebelumnya (29% pasien yang tidak direkrut dan 20% pasien yang direkrut, OR = 1,61, 95%
CI 1,16-2,25, p = 0,006).

Insiden Penyakit Tuberkulosis di Kontak

Tiga puluh lima kasus kedua penyakit tuberkulosis terjadi di antara kontak rumah tangga pasien
MDRTB (35/1.055, 3,3%, 95% CI 2,3%-4,6%). Proporsi sederhana ini (yaitu, tidak memperhitungkan
waktu tindak lanjut di kedua kelompok) lebih kecil dari proporsi rumah tangga

Obat PLOS | DOI:10.1371/journal.pmed.1001843 23 Juni 2015 6 / 22

 Penularan Tuberkulosis Ketahanan Obat dan Peka Obat Rumah Tangga

Gambar 2. Insiden kasus kedua penyakit tuberkulosis pada kontak rumah tangga yang dikelompokkan berdasarkan indeks kasus resistensi obat.

doi:10.1371/journal.pmed.1001843.g002

kontak kasus indeks TB yang rentan terhadap obat yang mengembangkan penyakit TB (114/
2,362, 4,8%, 95% CI 4,0%-5,8%), tetapi perbedaannya signifikan secara statistik batas (OR =
0,68, 95% CI 0,46-0,99, p = 0,046).
Di antara kasus insiden di rumah tangga MDRTB yang melakukan tes kerentanan obat, 86%
(95% CI 67%-96%, 24/28) juga menderita MDRTB. Di antara kasus insiden di rumah tangga rentan
narkoba yang telah melakukan tes kerentanan obat, 98% (95% CI 90,1%– 99,7%, 71/73) juga
menderita tuberkulosis yang rentan terhadap obat.
Total waktu tindak lanjut dari kontak MDRTB adalah 1.425 orang-tahun (rata-rata waktu tindak
lanjut per kontak MDRTB 494 hari, standar deviasi 199 hari), selama 35 detik kasus muncul, setara
dengan insiden 2.456 per 100.000 kontak tindak lanjut. sampai orang-tahun. Total waktu tindak
lanjut dari kontak TB yang rentan terhadap obat adalah 2.620 orang-tahun (rata-rata waktu tindak
lanjut per kontak TB yang rentan terhadap obat 406 hari, standar deviasi 189 hari), di mana 114
kasus kedua muncul, sama dengan kejadian 4.351 per 100.000 kontak tindak lanjut orang-tahun
(analisis multivariat, HR 0,56, 95% CI 0,34-0,90,p = 0,017; Gambar 2 ).

Obat PLOS | DOI:10.1371/journal.pmed.1001843 23 Juni 2015 7 / 22

 Penularan Tuberkulosis Ketahanan Obat dan Peka Obat Rumah Tangga

Karakteristik Kasus dan Kontak Indeks Tuberkulosis

Multidrug-Resistant dan Drug-Suceptible
Delapan persen (18/213) dari kasus indeks MDRTB adalah HIV positif, sementara hanya 4% (20/487) dari
kasus indeks TB yang rentan terhadap obat adalah HIV positif (OR = 2,25, 95% CI 1,18-4,30). p = 0,017;
Tabel 1 ). Pasien indeks MDRTB lebih mungkin memiliki penyakit tuberkulosis sebelumnya (68/213 [32%]
untuk MDRTB dan 62/487 [13%] untuk tuberkulosis yang rentan terhadap obat,
ATAU = 3,21, 95% CI 2,17–4,75, p < 0,001), dirawat di rumah sakit karena penyakitnya (39/213 [18%]
untuk MDRTB dan 50/487 [10%] untuk tuberkulosis yang rentan terhadap obat, OR = 1,96, 95% CI
1,25-3,08, p = 0,004), dan untuk mendeskripsikan efek samping obat (145/213 [68%] untuk MDRTB
dan 206/487 [42%] untuk tuberkulosis yang rentan terhadap obat, OR = 2,90, 95% CI 2,07-4,08, p <
0,001). Proporsi pengangguran lebih tinggi di antara pasien MDRTB (131/213 [61%] untuk MDRTB
dan 247/487 [51%] untuk TB yang rentan terhadap obat, OR = 1,55, 95% CI 1,11-2,15,p = 0,009),
meskipun lebih banyak pasien MDRTB telah menyelesaikan pendidikan menengah (143/213 [66%]
untuk MDRTB dan 275/487 [56%] untuk TB yang rentan terhadap obat, OR = 1,59, 95% CI 1,13-2,22,
p = 0,007). Kadar sputum BTA tidak berbeda bermakna antara pasien TB MDRTB dengan indeks
kepekaan obat.
Proporsi pasien indeks dengan penyakit yang disebabkan oleh keluarga spogliotype Haarlem lebih
besar di antara pasien indeks TB yang rentan terhadap obat (23/213 [11%] untuk MDRTB dibandingkan
120/487 [25%] untuk TB yang rentan terhadap obat, OR = 0,37, 95% CI 0,23-0,60, p < 0,001), sedangkan
keluarga spogliotipe Mediterania Amerika Latin (42/213 [20%] untuk MDRTB versus 50/487 [10%] untuk
tuberkulosis yang rentan terhadap obat, OR = 2,15 95% CI 1,38-3,35, p < 0,001) dan keluarga spogliotype T
(76/213 [36%] untuk MDRTB versus 67/487 [14%] untuk TB yang rentan terhadap obat, OR = 3,48 95%, CI
2,38-5,08, p < 0,001) terlalu terwakili di antara kasus indeks MDRTB.

Pada awal, kontak pasien indeks MDRTB lebih mungkin untuk melaporkan riwayat penyakit
tuberkulosis sebelumnya daripada kontak pasien dengan tuberkulosis yang rentan terhadap obat
(302/1.055 [29%] untuk MDRTB dan 281/2.362 [12%] untuk obat. -rentan tuberkulosis,
ATAU = 2,97, 95% CI 2,47–3,56, p < 0,001; Meja 2 ). Lima kontak pasien indeks MDRTB dan sepuluh
kontak pasien indeks TB yang rentan terhadap obat diidentifikasi pada wawancara awal sebagai
kasus ko-prevalen (5/1.055 untuk MDRTB versus 10/2.362 untuk TB yang rentan terhadap obat, OR =
0,79, 95% CI 0.40–3.14,p = 0,79). Di antara pasien ini, hanya satu kontak tuberkulosis yang rentan
terhadap obat yang mengembangkan penyakit tuberkulosis (baik kambuh atau infeksi baru) selama
penelitian. Kontak pasien MDRTB yang lebih sedikit telah menerima kemoprofilaksis isoniazid
(132/1.055 [12,5%] di antara kontak MDRTB dan 407/2,362 [17,2%] di antara kontak tuberkulosis
yang rentan terhadap obat, OR = 0,69 95% CI 0,56-0,85,p < 0,001).

Prediktor Independen Kasus Kedua di antara Kontak Rumah Tangga

Indeks faktor kasus (analisis multivariat). Insiden kasus kedua penyakit tuberkulosis di antara
kontak serumah pasien MDRTB lebih rendah daripada di antara kontak pasien indeks tuberkulosis
yang rentan obat (HR 0,56, 95% CI 0,34-0,90). p = 0,017; Gambar 2 ). Temuan ini tetap signifikan
secara statistik independen dari variabel pengganggu yang berpotensi dalam konteks analisis
kelangsungan hidup regresi Cox multivariat berkerumun. Sehubungan dengan famili spogliotype
Haarlem, kasus indeks yang memiliki penyakit yang disebabkan oleh strain Mediterania Amerika
Latin (HR 0,78, 95% CI 0,37-1,62,p = 0,51) atau strain T (HR 0,67, 95% CI 0,34– 1,32, p = 0,25) tidak
terkait dengan insiden kasus kedua yang lebih besar. Namun, strain Euro-Amerika lainnya (HR 0,18,
95% CI 0,06-0,51,p = 0,001) dan keluarga spogliotype Beijing (HR 0,43, 95% CI 0,20-0,92, p = 0,031)
menimbulkan lebih sedikit kasus kedua penyakit tuberkulosis di antara kontak (Gambar 3 ). Ketika
indeks sputum smear grade meningkat, HR penyakit

Obat PLOS | DOI:10.1371/journal.pmed.1001843 23 Juni 2015 8 / 22

 Penularan Tuberkulosis Ketahanan Obat dan Peka Obat Rumah Tangga

Tabel 1. Data demografi kasus indeks berdasarkan status resistensi obat.

Ciri Pasien Indeks MDRTB Pasien Indeks Tuberkulosis ATAU (95% CI), P-Nilai
Rentan Obat
Nomor 213 487 —
Median (rata-rata) usia (tahun) 28 (32) 29 (33) cocok1
Persen laki-laki 39% 39% cocok1
Status sosial ekonomi (tertile)2
1 77 (36%) 211 (43%) ATAU = 0,74 (0,53-1,03), p = 0,08
2 73 (34%) 137 (28%) ATAU = 1,33 (0,94–1,88), p = 0.11
3 63 (30%) 139 (29%) ATAU = 1,05 (0,74-1,50), p = 0,67
Menyelesaikan pendidikan menengah 143 (67%) 274 (56%) ATAU = 1,59 (1,13-2,22), p = 0,007
HIV positif 18 (8%) 20 (4%) ATAU = 2,25 (1,18-4,30), p = 0,02
Tingkat pemeriksaan dahak

0 26 (12%) 41 (8%) ATAU = 1,51 (0,90–2,53), p = 0.13

1 52 (24%) 145 (30%) ATAU = 0,76 (0,53-1,10), p = 0.17
2 47 (22%) 133 (27%) ATAU = 0,75 (0,51-1,10), p = 0.16
3 82 (38%) 152 (31%) ATAU = 1,38 (0,99–1,92), p = 0,07
Tidak diketahui/tidak dilakukan 6 (3%) 16 (3%) ATAU = 0,84 (0,34-2,15), p = 0.82
Status Pekerjaan
Penganggur 131 (62%) 247 (51%) ATAU = 1,55 (1,11-2,15), p = 0,01
Bekerja 60 (28%) 175 (36%) ATAU = 0,70 (0,49–0,99), p = 0,05
Murid 22 (10%) 62 (13%) ATAU = 0,79 (0,47-1,32), p = 0.34
Tidak dikenal 0 3 (<1%) ATAU = 0,00 (0,00–2,93), p = 0,55
Sejarah penahanan 14 (7%) 22 (5%) ATAU = 1,48 (0,75–2,93), p = 0.27
Riwayat rawat inap3 39 (18%) 50 (10%) ATAU = 1,96 (1,25–3,08), p = 0,004
Median (mean) crowding (orang per kamar) 1.8 (2.1) 2 (2.2) p = 0.244
Riwayat penyakit TBC sebelumnya 68 (32%) 62 (13%) ATAU = 3,21 (2,17–4,75), p < 0,001
Setiap efek samping pengobatan 145 (68%) 206 (42%) ATAU = 2,90 (2,07–4,08), p < 0,001
Median (rata-rata) melaporkan durasi batuk (minggu) 4 (6.9) 4 (6.0) p = 0,104
Penggunaan alkohol (lebih dari satu unit/hari) 26 (12%) 53 (11%) ATAU = 1,14 (0,69–1,17), p = 0,61
Penggunaan tembakau (rokok apa saja setiap minggu) 38 (18%) 70 (14%) ATAU = 1,29 (0,84–1,99), p = 0,26
Keluarga spoligotipe (Basis Data SpolDB4)
Harlem 23 (11%) 120 (25%) ATAU = 0,37 (0,23–0,60), p < 0,001
Beijing 19 (9%) 53 (11%) ATAU = 0,80 (0,47-1,38), p = 0,50
LAM5 42 (20%) 50 (10%) ATAU = 2,15 (1,38–3,35), p < 0,001
T 76 (36%) 67 (14%) ATAU = 3,48 (2,38–5,08), p < 0,001
Euro-Amerika lainnya5 10 (5%) 51 (10%) ATAU = 2,23 (1,12–4,42), p = 0,02
Yatim/tidak berkeluarga 17 (8%) 58 (11%) ATAU = 1,49 (0,85–2,61), p = 0.18
Tidak diketahui (tidak ada data) 26 (12%) 88 (18%) ATAU = 0,63 (0,40-1,01), p = 0,06

Data adalah angka (persen) kecuali dinyatakan lain.

1Tuberkulosis yang rentan terhadap obat dan kasus indeks MDRTB dicocokkan berdasarkan jenis kelamin dan usia.

2Status sosial ekonomi diperoleh dari skor Necesidades Basicas Insatisfechas, sistem penilaian yang divalidasi secara lokal yang digunakan sebagai bagian dari Sensus
Nasional Peru. Skor ini memungkinkan perbedaan dibuat antara berbagai tingkat kemiskinan di dalam kota kumuh.
3Rawat inap karena penyakit tuberkulosis saat ini.
4Uji Mann–Whitney U, jika tidak, uji dua sampel proporsi dengan eksak P-nilai-nilai.
5LAM menunjukkan Mediterania Amerika Latin. "Ero-Amerika Lainnya" termasuk galur dari keluarga S dan keluarga X dan galur yang ada di Basis Data
SpolDB4 tetapi belum ditetapkan sebagai famili.

doi:10.1371/journal.pmed.1001843.t001

Obat PLOS | DOI:10.1371/journal.pmed.1001843 23 Juni 2015 9 / 22

 Penularan Tuberkulosis Ketahanan Obat dan Peka Obat Rumah Tangga

Tabel 2. Data demografi kontak serumah menurut status resistensi obat kasus indeks.

Ciri Kontak Baru Kontak Orang yang Baru ATAU (95% CI), P-Nilai
Didiagnosis Didiagnosis Rentan Obat
Pasien MDRTB Pasien Tuberkulosis

Jumlah kontak rumah tangga 1.055 2,362 —

Median (rata-rata) Kontak per kasus indeks 4 (5.0) 4 (4.9) p = 0,691
Jumlah kasus kedua tuberkulosis 35 (3,3%) 114 (4,8%) ATAU = 0,68 (0,46–0,99), p = 0,046
Kasus ko-prevalen 5 (0,5%) 10 (0,4%) ATAU = 0,79 (0,40–3,14), p = 0,79
Median (rata-rata) usia kontak (tahun) 25 (28) 25 (28) p = 0,571
strata usia
0–10 tahun 154 (15%) 346 (15%) ATAU = 0,99 (0,81–1,22), p = 1.00
10–20 tahun 195 (18%) 430 (18%) ATAU = 1,02 (0,84-1,23), p = 0,85
20-30 tahun 177 (17%) 425 (18%) ATAU = 0,92 (0,76-1,11), p = 0.39
30–40 tahun 220 (21%) 453 (19%) ATAU = 1,11 (0,93-1,33), p = 0,26
40–50 tahun 114 (11%) 271 (11%) ATAU = 0,93 (0,74–1,18), p = 0,60
50–60 tahun 109 (10%) 220 (9%) ATAU = 1,12 (0,88–1,43), p = 0.35
60–70 tahun 56 (5%) 118 (5%) ATAU = 1,07 (0,77-1,48), p = 0,70
80–90 tahun 14 (1%) 57 (2%) ATAU = 0,54 (0,30–0,97), p = 0,038
90–100 tahun 14 (1%) 33 (1%) ATAU = 0,95 (0,51–1,76), p = 1.00
Tidak dikenal 2 (0,2%) 9 (0,2%) ATAU = 0,50 (0,00–2,04), p = 0,52
Jenis kelamin laki-laki 517 (49%) 1.181 (50%) ATAU = 0,96 (0,83–1,11), p = 0,60
penderita diabetes 12 (1%) 29 (1%) ATAU = 1,41 (0,69–2,88), p = 0.33
Menyelesaikan pendidikan menengah 494 (47%) 1.046 (44%) ATAU = 1,11 (0,96-1,28), P = 0.17
HIV positif 8 (0,8%) 12 (0,5%) ATAU = 1,50 (0,63–3,57), p = 0,47
Status Pekerjaan
Penganggur 256 (24%) 569 (24%) ATAU = 1,01 (0,85-1,20), p = 0.93
Bekerja 420 (40%) 928 (39%) ATAU = 1,02 (0,88–1,19), p = 0,79
Siswa 258 (24%) 625 (26%) ATAU = 0,90 (0,76-1,06), p = 0,22
Tidak dikenal 121 (12%) 240 (10%) ATAU = 1,15 (0,91-1,44), p = 0,25
Riwayat penyakit TBC sebelumnya 302 (29%) 281 (12%) ATAU = 2,97 (2,47–3,56), p < 0,001
Kemoprofilaksis isoniazid
Diperlakukan 132 (13%) 407 (17%) ATAU = 0,69 (0,56–0,85), p < 0,001
Tidak dikenal 1 (0,1%) 11 (0,5%) —
Kerumunan (orang per kamar)
1-2 per kamar 307 (29%) 680 (29%) ATAU = 1,02 (0,87–1,19), p = 0,87
2-3 per kamar 365 (35%) 739 (40%) ATAU = 1,17 (1,00-1,36), p = 0,048
> 3 per kamar 376 (36%) 942 (40%) ATAU = 0,83 (0,72-0,97), p = 0,020
Tidak dikenal 7 (0,6%) 1 (0,04%) —
Kontak tidur di kamar yang sama dengan kotak indeks 188 (19%) 452 (19%) ATAU = 0,92 (0,76-1,11), p = 0.37

Data adalah angka (persen) kecuali dinyatakan lain.

1Uji Mann–Whitney U, jika tidak, uji dua sampel proporsi dengan eksak P-nilai-nilai.

doi:10.1371/journal.pmed.1001843.t002

dalam kontak juga meningkat, meskipun hubungan ini tidak mencapai signifikansi statistik dalam regresi
multivariat (Tabel 3 ; Gambar 4 ). Tidak ada istilah interaksi antara variabel indeks, kontak, dan rumah
tangga yang diidentifikasi sebagai signifikan secara statistik.
Faktor kontak (analisis multivariat). Kontak serumah yang berbagi kamar tidur dengan kasus indeks
memiliki insiden penyakit tuberkulosis yang lebih tinggi daripada kontak serumah yang tidur di kamar
berbeda dari kasus indeks (HR 1,76, 95% CI 1,15-2,69, p = 0,009; Gambar 5 ). Kontak rumah tangga dengan
diabetes memiliki insiden penyakit yang lebih tinggi daripada mereka yang tidak memiliki diabetes

Obat PLOS | DOI:10.1371/journal.pmed.1001843 23 Juni 2015 10 / 22

 Penularan Tuberkulosis Ketahanan Obat dan Peka Obat Rumah Tangga

Gambar 3. Insiden kasus kedua penyakit tuberkulosis dikelompokkan berdasarkan indeks genotipe kasus. “Euro-Amerika lainnya” termasuk galur dari
keluarga S dan keluarga X dan galur yang ada di Basis Data SpolDB4 yang belum ditetapkan sebagai famili.

doi:10.1371/journal.pmed.1001843.g003

(HR 5,49, 95% CI 1,96-15,39, p = 0,001), seperti halnya kontak rumah tangga pria dibandingkan dengan kontak
wanita (HR 1,92, 95% CI 1,21-3,02, p = 0,005), kontak dengan riwayat penyakit tuberkulosis sebelumnya
dibandingkan dengan mereka yang tidak memiliki penyakit tuberkulosis sebelumnya (HR 2,47, 95% CI 1,41-4,34, p
= 0,002), dan kontak dengan HIV dibandingkan dengan kontak tanpa HIV (HR 3,98, 95% CI
1,34-11,87, p = 0,013). Kontak yang menerima kemoprofilaksis isoniazid setelah terpapar secara signifikan lebih
kecil kemungkinannya untuk mengembangkan penyakit tuberkulosis dibandingkan mereka yang tidak menerima
kemoprofilaksis isoniazid (HR 0,04, 95% CI 0,01-0,30,p = 0,002). Kontak serumah yang bekerja lebih kecil
kemungkinannya untuk mengembangkan penyakit tuberkulosis daripada kontak serumah yang tidak bekerja (HR
0,47, 95% CI 0,28-0,78,p = 0,004; Tabel 4 ).

Obat PLOS | DOI:10.1371/journal.pmed.1001843 23 Juni 2015 11 / 22

 Penularan Tuberkulosis Ketahanan Obat dan Peka Obat Rumah Tangga

Tabel 3. Indeks prediktor kasus penyakit tuberkulosis pada semua kontak rumah tangga (baik kontak tuberkulosis yang resistan terhadap obat maupun kontak tuberkulosis
yang rentan terhadap obat).

Karakteristik Kasus Indeks HR univariat (95% CI), P-Nilai HR multivariat (95% CI), P-Nilai
Usia
10–20 tahun 1,09 (0,56-2,14), p = 0,78 —
20-30 tahun 0,99 (0,52–1,89), p = 0,98 —
30–40 tahun 0,80 (0,39–1,68), p = 0,56 —
40–50 tahun 0,99 (0,46–2,12), p = 0,97 —
50–60 tahun Tingkat referensi —
60–70 tahun 0,16 (0,02–1,21), p = 0,08 —
70–80 tahun 1,13 (0,25–5,11), p = 0,87 —
80–90 tahun 2.27 (0.50–10.26), p = 0,29 —
Jenis kelamin laki-laki 1,14 (0,82-1,59), p = 0,44 —
Status Pekerjaan
Penganggur Tingkat referensi —
Bekerja 0,97 (0,67-1,39), p = 0,86 —
Murid 1,29 (0,82–2,02), p = 0.27 —
Pendidikan menengah selesai1 0,61 (0,44–0,86), p = 0,004 0,70 (0,45-1,08), p = 0.24
Tingkat pemeriksaan dahak saat diagnosis tuberkulosis1
0 Tingkat referensi —
1 1,26 (0,60-2,66), p = 0,54 0,96 (0,47–1,96), p = 0,92
2 1,72 (0,83–3,57), p = 0.15 1,03 (0,51–2,05), p = 0,94
3 1,83 (0,91–3,67), p = 0,09 1,33 (0,73–2,43), p = 0.35
Riwayat penyakit TBC sebelumnya 0,79 (0,49–1,25), p = 0.31 —
HIV positif 1,05 (0,52-2,14), p = 0,89 —
Durasi batuk (minggu) 0,99 (0,97–1,02), p = 0,65 —
Diabetes1 0,21 (0,05–0,85), p = 0,029 0,20 (0,06–0,74), p = 0,016
MDRTB1 0,62 (0,42-0,90), p = 0,012 0,56 (0,34-0,90), p = 0,017
Sejarah penahanan 1,25 (0,64-2,47), p = 0,50 —
Rawat inap (karena penyakit sekarang) 0,97 (0,60–1,55), p = 0,89 —
Penggunaan alkohol (>1 unit/hari) 1,29 (0,80-2,09), p = 0,30 —
Penggunaan tembakau (setiap penggunaan/minggu) 0,91 (0,57–1,46), p = 0,70 —
Efek samping obat 0,92 (0,66–1,29), p = 0,65 —
Keluarga spoligotipe1 (Basis Data SpolDB4)
Harlem Tingkat referensi Tingkat referensi
Beijing 0,44 (0,22–0,89), p = 0,023 0,43 (0,20–0,92), p = 0,031
LAM2 0,50 (0,26–0,96), p = 0,037 0,78 (0,37–1,62), p = 0,51
T 0,57 (0,34-0,95), p = 0,034 0,67 (0,34–1,32), p = 0,25
Euro-Amerika lainnya2 0,33 (0,15–0,74), p = 0,007 0,18 (0,06–0,51), p = 0,001
Yatim/tidak berkeluarga 0,39 (0,19–0,81), p = 0,012 0,45 (0,19–1,08), p = 0,08
Tidak diketahui (tidak ada data) 1,47 (0,96-2,26), p = 0,07 1,61 (0,90-2,91), p = 0.11

1Variabel-variabel ini dimasukkan dalam regresi multivariat karena ditentukan untuk menjadi p < 0,2 pada analisis univariat atau diketahui variabel pengganggu
yang diidentifikasi secara apriori yang sebelumnya dikaitkan dengan kasus tuberkulosis kedua.
2LAM menunjukkan Mediterania Amerika Latin. "Ero-Amerika Lainnya" termasuk galur dari keluarga S dan keluarga X dan galur yang ada di Basis Data
SpolDB4 tetapi belum ditetapkan sebagai famili.

doi:10.1371/journal.pmed.1001843.t003

Faktor rumah tangga (analisis multivariat). Kasus kedua penyakit TBC lebih sering terjadi di
rumah tangga tertile sosial-ekonomi terendah dibandingkan dengan yang tertinggi

Obat PLOS | DOI:10.1371/journal.pmed.1001843 23 Juni 2015 12 / 22

 Penularan Tuberkulosis Ketahanan Obat dan Peka Obat Rumah Tangga

Gambar 4. Angka kejadian kasus kedua penyakit tuberkulosis distratifikasi berdasarkan indeks kasus sputum smear grade.

doi:10.1371/journal.pmed.1001843.g004

tertile sosial ekonomi (HR 2.86, 95% CI 1.60-4.76, p < 0,001; Gambar 6 ). Namun, crowding tidak
secara signifikan terkait dengan peningkatan insiden kasus kedua (Tabel 5 ).
Ketika penundaan diagnostik (antara tanggal sampel sputum awal dan tanggal mulai pengobatan yang
tepat) dimasukkan dalam regresi multivariat, HR untuk asosiasi status resistensi obat kasus indeks dengan
kejadian kasus kedua di antara kontak serumah menurun dari 0,56 menjadi 0,52, dan P-nilainya menurun
dari 0,017 menjadi 0,008. Namun, analisis ini tidak dipilih sebagai analisis utama karena berisiko termasuk
waktu tunda diagnostik untuk beberapa pasien MDRTB sekunder sementara mereka pada awalnya
dirawat karena menderita tuberkulosis yang sensitif terhadap obat dan karena itu kehilangan diskriminasi
di antara kelompok.
Hasil dari Kasus Indeks Tuberkulosis Multidrug-Resistant dan Drug-Rentan. Sembilan puluh enam
persen (467/487) dari tuberkulosis yang rentan terhadap obat dan 95% (202/213) dari MDRTB

Obat PLOS | DOI:10.1371/journal.pmed.1001843 23 Juni 2015 13 / 22

 Penularan Tuberkulosis Ketahanan Obat dan Peka Obat Rumah Tangga

Gambar 5. Kejadian kasus kedua penyakit TBC dikelompokkan berdasarkan kontak serumah yang tidur/tidak tidur di kamar yang sama dengan
kasus indeks.

doi:10.1371/journal.pmed.1001843.g005

pasien indeks memberikan sampel dahak untuk analisis. Dari jumlah tersebut, 80% (375/467) pasien indeks
TB yang rentan terhadap obat telah berubah menjadi BTA negatif atau tidak dapat mengeluarkan dahak
dalam 8 minggu pertama memulai pengobatan anti-TB. Namun, hanya 52% (106/202) dari kasus indeks
MDRTB yang berubah menjadi BTA negatif atau tidak dapat mengeluarkan sputum dalam periode waktu
yang sama (OR = 0,27, 95% CI 0,19-0,39,p < 0,001). Hasil pemeriksaan dahak yang positif selama 6 bulan
setelah pengobatan tuberkulosis tercatat masing-masing sebesar 13% (27/202) dan 4% (18/467) kasus
MDRTB dan indeks tuberkulosis yang rentan terhadap obat (OR = 3,85, 95% CI 2.08–7.11,p < 0,001).

Proporsi yang lebih besar dari kasus indeks dengan MDRTB meninggal sebagai akibat penyakit mereka (9/213
[4,2%] untuk MDRTB dibandingkan 3/487 [0,6%] untuk TB yang rentan terhadap obat, OR = 7,12, 95% CI
2,06-24,53, p < 0,001), pengobatan yang ditinggalkan (19/213 [8,9%] untuk MDRTB versus 24/487 [4,9%] untuk
tuberkulosis yang rentan terhadap obat, OR = 1,99, 95% CI 1,07–3,70, p = 0,037), atau apakah rezim pengobatan
mereka berubah sebagai konsekuensi dari tes kerentanan obat (69/213 [32,4%] untuk MDRTB versus 3/487 [0,6%]
untuk TB yang rentan terhadap obat, OR = 77,3, 95% CI 25,36– 235.14, p < 0,001).

Obat PLOS | DOI:10.1371/journal.pmed.1001843 23 Juni 2015 14 / 22

 Penularan Tuberkulosis Ketahanan Obat dan Peka Obat Rumah Tangga

Tabel 4. Kontak prediktor penyakit tuberkulosis pada semua kontak rumah tangga (baik kontak tuberkulosis yang resistan terhadap obat maupun kontak tuberkulosis yang
rentan terhadap obat).

Karakteristik Kontak HR univariat (95% CI), P-Nilai HR multivariat (95% CI), P-Nilai
Usia1
0–10 tahun 0,55 (0,30–1,02), p = 0,06 0,82 (0,24–2,75), p = 0,74
10–20 tahun 1,05 (0,62–1,78), p = 0,84 1,57 (0,64–3,85), p = 0.32
20-30 tahun 1,55 (0,96–2,50), p = 0,07 1,91 (1,06–3,45), p = 0,031
30–40 tahun Tingkat referensi —
40–50 tahun 0,73 (0,38-1,40), p = 0.34 0,90 (0,41–1,96), p = 0,79
50–60 tahun 0,30 (0,11–0,77), p = 0,013 0,33 (0,11–1,03), p = 0,06
60–70 tahun 0,44 (0,15–1,27), p = 0.13 0,49 (0,15–1,58), p = 0,23
Jenis kelamin laki-laki1 1,48 (1,07–2,05), p = 0,018 1,92 (1,21–3,02), p = 0,005
Status Pekerjaan
Penganggur1 Tingkat referensi —
Bekerja 0,69 (0,47–1,03), p = 0,07 0,47 (0,28–0,78), p = 0,004
Murid 0,72 (0,46–1,12), p = 0.15 0,78 (0,38–1,62), p = 0,51
Pendidikan menengah selesai 1,11 (0,79-1,58), p = 0,53 —
HIV positif1,2 8,99 (4,21–19,20), p < 0,001 3,98 (1,34-11,87), p = 0,013
Diabetes1, 2 3,52 (1,55–7,97), p = 0,002 5,49 (1,96-15,39), p = 0,001
Tidur di kamar yang sama dengan kotak indeks1 2.29 (1.61–3.26), p < 0,001 1,76 (1,15-2,69), p = 0,009
Riwayat penyakit TBC sebelumnya1,3 2.83 (1.83–4.39), p < 0,001 2.47 (1.41–4.34), p = 0,002
Riwayat penggunaan kemoprofilaksis1, 3 0,11 (0,03–0,34), p < 0,001 0,04 (0,01–0,30), p = 0,002

1Variabel-variabel ini dimasukkan dalam regresi multivariat karena ditentukan untuk menjadi p < 0,2 pada analisis univariat atau diketahui variabel pengganggu
yang diidentifikasi secara apriori yang sebelumnya dikaitkan dengan kasus tuberkulosis kedua.
2Kontak yang tidak dites HIV/diabetes dianggap negatif.
3Variabel-variabel ini diidentifikasi sebagai kovariat yang bervariasi waktu dengan meningkatnya bahaya selama penelitian; HR yang sesuai karenanya harus
dianggap sebagai rata-rata selama periode tindak lanjut.

doi:10.1371/journal.pmed.1001843.t004

Diskusi
Studi kohort prospektif ini telah menunjukkan bahwa lebih dari 3 tahun masa tindak lanjut kejadian penyakit
tuberkulosis di rumah tangga dengan kasus indeks MDRTB hampir setengah dari rumah tangga dengan kasus
indeks tuberkulosis yang rentan terhadap obat. Temuan ini tetap signifikan secara statistik bahkan setelah
mempertimbangkan variabel klinis dan sosio-demografi yang membingungkan dan terlepas dari fakta bahwa
pasien indeks dengan MDRTB adalah BTA positif lebih lama.
HR adalah ukuran kebugaran reproduksi relatif yang resistan terhadap obat dibandingkan dengan
tuberkulosis yang rentan terhadap obat. Sebagian besar penelitian tentang kebugaran yang resistan terhadap
obatM.tuberkulosis basil telah dilakukan pada model hewan [6,7,25] atau menggunakan uji kebugaran
kompetitif di laboratorium [11 –13 ]; namun, penelitian ini tidak memasukkan variabel pengganggu klinis,
lingkungan, dan sosial ekonomi potensial yang mempengaruhi kemampuan pasien indeks untuk menyebabkan
kasus penyakit kedua di masyarakat. Meskipun demikian, temuan kami mendukung bukti dari penelitian ini
yang dilakukan secara in vitro dan menunjukkan bahwa di rumah tangga, setidaknya selama 3 tahun pertama
setelah paparan, pasien MDRTB kurang mampu menyebabkan penyakit sekunder pada kontak dibandingkan
pasien dengan TB yang rentan terhadap obat.
Temuan kami juga sesuai dengan perkiraan kebugaran tuberkulosis yang resistan terhadap obat dari studi

epidemiologi molekuler. Strain yang resistan terhadap obat dalam penelitian ini kurang terkait dengan pengelompokan

genetik dan oleh karena itu dianggap berkontribusi lebih sedikit terhadap penularan baru-baru ini [8 –10 ]. Studi-studi ini

mendapat manfaat dari desain tingkat populasi, karena mereka dapat memasukkan:

Obat PLOS | DOI:10.1371/journal.pmed.1001843 23 Juni 2015 15 / 22

 Penularan Tuberkulosis Ketahanan Obat dan Peka Obat Rumah Tangga

Gambar 6. Insiden kasus kedua penyakit tuberkulosis yang dikelompokkan berdasarkan status sosial ekonomi rumah tangga.

doi:10.1371/journal.pmed.1001843.g006

Tabel 5. Prediktor sosio-demografis penyakit tuberkulosis pada kontak.

Karakteristik Rumah Tangga HR univariat (95% CI), P-Nilai HR multivariat (95% CI), P-Nilai

Status sosial ekonomi (tertiles)1

1 Tingkat referensi —
2 1,87 (1,22–2,87), p < 0,01 1,65 (0,92-2,98), p = 0,10
3 2.76 (1.74–3.94), p < 0,01 2.86 (1.60–4.76), p < 0,001
Kerumunan (orang per kamar)
1-2 per kamar Tingkat referensi —
2-3 per kamar 0,88 (0,58-1,33), p = 0,55 —
> 3 per kamar 0,97 (0,66–1,43), p = 0,88 —

1Variabel ini termasuk dalam regresi multivariat karena ditentukan untuk menjadi p < 0,2 pada analisis univariat atau merupakan variabel pengganggu yang diketahui
diidentifikasi secara apriori yang sebelumnya telah dikaitkan dengan kasus kedua tuberkulosis.

doi:10.1371/journal.pmed.1001843.t005

Obat PLOS | DOI:10.1371/journal.pmed.1001843 23 Juni 2015 16 / 22

 Penularan Tuberkulosis Ketahanan Obat dan Peka Obat Rumah Tangga

penularan (sebagaimana ditentukan oleh pengelompokan molekuler) baik di masyarakat maupun di rumah
tangga. Namun, studi pengelompokan, khususnya di daerah dengan insiden rendah, diperumit oleh kemunculan
atau impor strain yang resistan terhadap obat yang relatif baru. Kesesuaian galur yang resistan terhadap obat
yang baru muncul mungkin ditaksir terlalu tinggi karena galur yang diisolasi dari reaktivasi laten belum akan
muncul. Demikian pula, kebugaran tuberkulosis yang resistan terhadap obat dapat diremehkan jika ada resistensi
obat yang lebih proporsional di antara galur yang baru saja diimpor.
Penyebaran global MDRTB di masa depan sangat tergantung pada kebugaran relatif basil yang
resistan terhadap obat dan yang rentan terhadap obat. Model matematika memprediksi bahwa semakin
besar kebugaran relatif tuberkulosis yang resistan terhadap obat, semakin besar ukuran epidemi yang
resistan terhadap obat.3 ,4 ]. Hal ini membuat temuan kami disambut dan berita yang menggembirakan
untuk program pengendalian tuberkulosis dan layanan kesehatan yang berusaha menahan penyebaran
MDRTB. Survei terbaru yang diterbitkan oleh Organisasi Kesehatan Dunia [26 ], pada Oktober 2014,
mendukung temuan kami, menunjukkan bahwa secara global proporsi kasus baru MDRTB tidak berubah
antara tahun 2008 dan 2013, tersisa 3,5% dari kasus baru. Namun, temuan ini tidak menghalangi
kemunculan dan pemilihan galur yang resisten terhadap banyak obat di masa depan yang akan membuat
pengendalian MDRTB semakin sulit. Oleh karena itu, kebugaran bergantung pada waktu, strain bakteri,
dan tempat. Kesesuaian MDRTB yang diperkirakan di sini juga harus dipertimbangkan dalam konteks
program nasional pengendalian tuberkulosis, desain studi tindak lanjut rumah tangga, dan setting studi.
Konteks ini dapat membatasi ekstrapolasi temuan ini ke negara lain, terutama ketika mempertimbangkan
wabah di masyarakat atau penjara, di mana kondisi dapat mendukung penyebaran MDRTB. Kontak di luar
rumah dapat bersentuhan dan terinfeksi oleh kasus indeks pada setiap tahap selama periode infeksi (yang
karena keterlambatan diagnosis, lebih lama untuk pasien MDRTB), sedangkan kontak di dalam rumah,
karena sering terpapar, lebih mungkin untuk terinfeksi lebih awal pada periode infeksi. Faktor ini dapat
meningkatkan jumlah kasus kedua untuk MDRTB, dan karenanya perkiraan kebugaran MDRTB, di
masyarakat.
Tingkat kejadian penyakit di antara kontak MDRTB dalam penelitian ini hampir identik dengan perkiraan kami
sebelumnya tentang kejadian penyakit pada kontak MDRTB yang ditetapkan dalam studi retrospektif
pendahuluan [18 ], dan hasil penyakit di antara kontak tuberkulosis yang rentan terhadap obat dalam penelitian
ini sangat mirip dengan yang dilaporkan di tempat lain [17 ]. Dalam penelitian yang lebih kecil yang
mengidentifikasi enam kontak yang sakit dari pasien MDRTB dan 11 kontak yang sakit dari pasien tuberkulosis
yang rentan terhadap obat di Brasil, Teixeira et al. menetapkan bahwa proporsi kasus kedua penyakit tuberkulosis
adalah sama pada kedua kelompok. [14 ]. Penelitian ini tidak memiliki kekuatan statistik untuk mendeteksi
perbedaan antara jumlah kasus kedua di rumah tangga MDRTB dan rumah tangga TB yang rentan terhadap obat,
juga tidak membuat penilaian formal insiden dalam hal analisis kelangsungan hidup.

Kami menemukan bahwa insiden kasus kedua penyakit tuberkulosis secara signifikan lebih tinggi di
rumah tangga dengan status sosial ekonomi terendah, di antara kontak laki-laki berusia antara 20-30
tahun, dan di antara kontak yang berbagi kamar tidur dengan kasus indeks. Seperti yang diharapkan,
kontak serumah dengan HIV atau diabetes juga memiliki insiden penyakit tuberkulosis yang jauh lebih
tinggi. Insiden penyakit tuberkulosis di antara kontak pasien indeks dengan penyakit yang disebabkan
oleh strain Beijing tuberkulosis secara signifikan lebih rendah daripada di antara mereka yang terkena
penyakit yang disebabkan oleh strain Haarlem. Hal ini berbeda dengan studi di negara-negara bekas
Soviet [27 ] dan menunjukkan bahwa galur Beijing tidak lebih ganas daripada galur lain pada populasi
Amerika Selatan yang kami pelajari. Insiden penyakit menurun di antara kontak yang dipekerjakan, yang
mungkin merupakan konsekuensi dari penurunan paparan kasus indeks. Kemoprofilaksis juga secara
signifikan menurunkan insiden penyakit di antara kontak, meskipun faktanya banyak kontak serumah
adalah pasien MDRTB. Insiden penyakit yang rendah di antara kontak berusia 0-10 tahun mungkin
merupakan konsekuensi dari prevalensi yang rendah

Obat PLOS | DOI:10.1371/journal.pmed.1001843 23 Juni 2015 17 / 22

 Penularan Tuberkulosis Ketahanan Obat dan Peka Obat Rumah Tangga

HIV dalam pengaturan ini dan/atau efektivitas kemoprofilaksis dalam mencegah tuberkulosis yang rentan
terhadap obat pada kelompok ini.
Studi kami memiliki sejumlah kekuatan dan keterbatasan penting. Mengikuti kohort besar pasien MDRTB lebih
dari 3 tahun—selama periode risiko tertinggi untuk insiden penyakit tuberkulosis setelah perolehan infeksi baru—
memungkinkan kami untuk merekrut cukup banyak pasien yang baru didiagnosis untuk secara akurat
membandingkan insiden penyakit pada kedua kelompok dengan kekuatan statistik yang cukup untuk mendeteksi
perbedaan antara kedua kelompok. Wawancara pasien indeks yang komprehensif memberi kami data terperinci
tentang variabel klinis, demografi, dan sosial ekonomi yang berpotensi membingungkan, sementara kunjungan
penemuan kasus aktif ke rumah tangga memaksimalkan sensitivitas deteksi kasus. Dibandingkan dengan pasien
indeks TB yang rentan terhadap obat, lebih banyak pasien indeks MDRTB meninggal sebelum mereka dapat
direkrut untuk penelitian. Pasien-pasien ini bisa saja menyimpan galur MDRTB dengan transmisibilitas yang lebih
besar dan oleh karena itu meningkatkan jumlah kasus kedua di antara rumah tangga MDRTB. Kontak kultur-positif
genotip akan memungkinkan kita untuk lebih yakin tentang kontribusi relatif dari transmisi ekstra-domisili ke
MDRTB dan rumah tangga tuberkulosis yang rentan terhadap obat [28 ]. Namun, pasien kontrol tuberkulosis yang
rentan terhadap obat dipilih dari wilayah yang sama dengan kasus indeks MDRTB, dan oleh karena itu kontak
serumah mereka kemungkinan besar akan terpapar risiko infeksi tuberkulosis yang sama dari masyarakat sekitar.

Durasi penelitian ini lebih dari 3 tahun; namun, infeksi tuberkulosis laten dapat aktif kembali beberapa
dekade setelah infeksi terjadi [29 ]. Untuk mempelajari kohort pasien untuk jangka waktu ini akan
membutuhkan sumber daya yang berlebihan, dan reaktivasi infeksi laten akan mempengaruhi temuan
penelitian hanya jika pasien yang terinfeksi TB resistan obat secara laten diaktifkan kembali pada tingkat
yang berbeda dari mereka yang terinfeksi laten dengan obat- tuberkulosis yang rentan.
Singkatnya, penelitian ini telah menunjukkan bahwa dalam 3 tahun pertama setelah paparan kasus indeks,
kejadian kasus sekunder penyakit tuberkulosis lebih besar di antara kontak rumah tangga pasien tuberkulosis
yang rentan terhadap obat dibandingkan dengan pasien MDRTB. Hal ini menunjukkan bahwa MDRTB kurang fit
(kurang menular dan/atau kurang dapat menyebabkan penyakit) dibandingkan tuberkulosis yang rentan
terhadap obat, setidaknya di rumah tangga. Kesesuaian MDRTB relatif terhadap tuberkulosis yang rentan
terhadap obat adalah salah satu penentu paling penting dari penyebaran MDRTB di masa depan. Sebuah
kebugaran relatif rendah dari MDRTB meningkatkan kemungkinan mengandung dan mengurangi penyebaran TB
yang resistan terhadap obat.

informasi pendukung
Daftar S1. Daftar periksa studi STROBE.
(DOCX)

S1 Teks. Persetujuan dan protokol dewan peninjau institusi studi.

(PDF)

S2 Teks. Protokol studi yang diperluas.

(PDF)

ucapan terima kasih

Kami berterima kasih kepada Profesor Geoff Garnett, Profesor Mike Levin, Profesor Jon Friedland, Dr. Gareth
Tudor-Williams, dan Dr. Peter White atas bantuan mereka dalam merencanakan proyek ini. Luz Caviedes, yang
berperan penting dalam proses penemuan dan implementasi MODS, meninggal dengan sedih selama
penyusunan artikel ini; bakat dan semangatnya untuk pekerjaan penelitian tuberkulosis akan sangat dirindukan.

Obat PLOS | DOI:10.1371/journal.pmed.1001843 23 Juni 2015 18 / 22

 Penularan Tuberkulosis Ketahanan Obat dan Peka Obat Rumah Tangga

Kontribusi Penulis
Merancang dan merancang eksperimen: LG RG LM SL ES BC VA JC EC AS VL LA NQ CD DAJM.
Melakukan percobaan: LG RG LM SL ES BC VA JC EC AS VL LA NQ CD DAJM. Menganalisis data:
LG RG LM SL ES BC JC CD DAJM. Reagen/bahan/alat analisis yang disumbangkan: LG RG LM SL
ES BC JC VA EC AS VL LA NQ CD DAJM. Pasien yang terdaftar: LG RG LM SL ES BC JC VA EC AS VL
LA NQ DAJM. Menulis draft pertama naskah: LG RG LM SL ES BC JC CD DAJM. Berkontribusi
pada penulisan naskah: LG RG LM SL ES BC JC VA EC AS VL LA NQ CD DAJM. Semua penulis
telah membaca, dan mengonfirmasi bahwa mereka memenuhi, kriteria ICMJE untuk
kepengarangan. Setuju dengan hasil dan kesimpulan naskah: LG RG LM SL ES BC JC VA EC AS
VL LA NQ CD DAJM.

Referensi
1. Cohen T, Sommers B, Murray M. Pengaruh resistensi obat pada kebugaran Mycobacterium tuberculosis.
Lancet Menginfeksi Dis. 2003; 3:13–21. PMID:12505028
2. Anderson DI. Persistensi bakteri resisten antibiotik. Mikrobiol Curr Opin. 2003; 6:452–456. PMID:
14572536
3. Cohen T, Murray M. Pemodelan epidemi multidrug-resistant M. tuberculosis kebugaran heterogen.
Nat Med. 2004; 10:1117–1121. PMID:15378056
4. Pewarna C, Espinal MA. Akankah tuberkulosis menjadi resisten terhadap semua antibiotik? Proc Biol Sci. 2001; 268:45–
52. PMID: 12123297
5. Pewarna C, Williams BG, Espinal MA, Raviglione MC. Menghapus noda lambat di dunia: strategi untuk mengalahkan tuberkulosis
yang resistan terhadap banyak obat. Sains. 2002; 295:2042–2046. PMID:11896268

6. Mitchison DA. Basil tuberkel yang resisten terhadap isoniazid; virulensi dan respon terhadap pengobatan dengan isoniazid pada
kelinci percobaan. BMJ. 1954; 1:128–130. PMID:13106496

7. Middlebrook G, Cohn ML. Beberapa pengamatan tentang patogenisitas varian basil tuberkel yang resisten
terhadap isoniazid. Sains. 1953; 118:297–299. PMID:13089681
8. García-García ML, Ponce de León A, Jiménez-Corona ME, Jiménez-Corona A, Palacios-Martínez M, Balandrano-
Campos S, dkk. Konsekuensi klinis dan penularan tuberkulosis yang resistan terhadap obat di Meksiko
selatan. Arch Intern Med. 2000; 160:630–636. PMID:10724048
9. Van Soolingen D, Borgdorff MW, de Haas PE, Sebek MM, Veen J, Dessens M, dkk. Epidemiologi
molekuler tuberkulosis di Belanda: studi nasional dari 1993 hingga 1997. J Infect Dis. 1999;
180:726–736. doi:10.1086/314930 PMID: 10438361
10. Burgos M, DeRiemer K, PM Kecil, Hopewell PC, Daley CL. Pengaruh resistensi obat pada generasi kasus
sekunder tuberkulosis. J Menginfeksi Dis. 2003; 188:1878–1884. doi:10.1086/379895 PMID: 14673768

11. Gagneux S. Biaya kebugaran resistensi obat di Mycobacterium tuberculosis. Infeksi Mikrobiol Clin. 2009; 15
(Suppl 1):66–68. doi:10.1111/j.1469-0691.2008.02685.x PMID: 19220360
12. Gagneux S, CD Panjang, PM Kecil, Van T, Schoolnik GK, Bohannan BJ. Biaya kompetitif resistensi
antibiotik pada Mycobacterium tuberculosis. Sains. 2006; 312:1944–1946. PMID:16809538
13. Davies AP, Billington OJ, Bannister BA, Weir WR, McHugh TD, Gillespie SH. Perbandingan kebugaran dua isolat
Mycobacterium tuberculosis, salah satunya telah mengembangkan resistensi multi-obat selama
pengobatan. J Menginfeksi. 2000; 41:184–187. doi:10.1053/jinf.2000.0711 PMID: 11023769
14. Teixeira L, Perkins MD, Johnson JL, Keller R, Palaci M, do Valle Dettoni V, dkk. Infeksi dan penyakit di antara
kontak rumah tangga pasien dengan TB yang resistan terhadap banyak obat. Int J Tuberc Paru Dis.
2001; 5:321–328. PMID:11334250
15. Attamna A, Chemtob D, Attamna S, Fraser A, Rorman E, Paul M, dkk. Risiko tuberkulosis pada kontak dekat
pasien dengan tuberkulosis yang resistan terhadap banyak obat: kohort nasional. dada. 2009; 64:271.
doi:10.1136/thx.2008.100974 PMID: 19252032
16. Becerra MC, Appleton SC, Franke MF, Chalco K, Arteaga F, Bayona J, dkk. Beban tuberkulosis di rumah tangga pasien
dengan tuberkulosis yang resistan terhadap banyak obat dan resistan terhadap obat secara ekstensif: studi
kohort retrospektif. Lanset. 2011; 377:147-152. doi:10.1016/S0140-6736(10)61972-1 PMID: 21145581

17. Morrison J, Pai M, Hopewell PC. Tuberkulosis dan infeksi tuberkulosis laten pada kontak dekat orang dengan
tuberkulosis paru di negara berpenghasilan rendah dan menengah: tinjauan sistematis dan

Obat PLOS | DOI:10.1371/journal.pmed.1001843 23 Juni 2015 19 / 22

 Penularan Tuberkulosis Ketahanan Obat dan Peka Obat Rumah Tangga

meta-analisis. Lancet Menginfeksi Dis. 2008; 8:359–368. doi:10.1016/S1473-3099(08)70071-9 PMID:

18450516
18. Grandjean L, Crossa A, Gilman RH, Herrera C, Bonilla C, Jave O, dkk. Tuberkulosis dalam kontak rumah tangga pasien
tuberkulosis yang resistan terhadap berbagai obat. Int J Tuberc Paru Dis. 2011; 15:1164–1169, mis. doi:10. 5588/
ijtld.11.0030 PMID: 21943839
19. Kementerian Kesehatan Peru. Norma tecnica de salud para el control de la tuberculosis. Lima: Kementerian
Kesehatan Peru; 2006. NTS No. 039-MINSA/DGSP-V.0.1. Tersedia:http://www.minsa.gob.pe/ portada/
esntbc_tbnormas.asp# . Diakses pada 21 Mei 2015.
20. Caviedes L, Lee TS, Gilman RH, Sheen P, Spellman E, Lee EH, dkk. Deteksi cepat, efisien dan pengujian
kerentanan obat Mycobacterium tuberculosis dalam dahak dengan pengamatan mikroskopis kultur kaldu.
Kelompok Kerja Tuberkulosis di Peru. J Clin Mikrobiol. 2000; 38:1203–1208. PMID: 10699023

21. Moore DA, Mendoza D, Gilman RH, Evans CA, Hollm Delgado MG, Guerra J, dkk. Uji kepekaan obat pengamatan
mikroskopis, tes diagnostik yang cepat dan andal untuk tuberkulosis yang resistan terhadap banyak obat yang
cocok untuk digunakan di rangkaian miskin sumber daya. J Clin Mikrobiol. 2004; 42:4432–4437. PMID:15472289
22. Kamerbeek J, Schouls L, Kolk A, van Agterveld M, van Soolingen D, Kuijper S, dkk. Deteksi simultan
dan diferensiasi strain Mycobacterium tuberculosis untuk diagnosis dan epidemiologi. J Clin
Mikrobiol. 1997; 35:907–914. PMID:9157152
23. Grandjean L, Gilman RH, Martin L, Soto E, Castro B, Lopez S, dkk. Penularan TB yang resistan terhadap banyak
obat dan obat yang rentan dalam rumah tangga: studi kohort prospektif. Gudang Digital Dryad. Tersedia:
http://dx.doi.org/10.5061/dryad.br760 . Diakses pada 29 Mei 2015.
24. Rogers WH. Kesalahan standar regresi dalam sampel berkerumun. Banteng Teknologi Stata. 1993; 13:19–23.
25. Ordway DJ, Sonnenberg MG, Donahue SA, Belisle JT, Orme IM. Strain Mycobacterium tuberculosis yang resistan
terhadap obat menunjukkan berbagai virulensi untuk tikus. Menginfeksi Imun. 1995; 63:741–743. PMID: 7822053

26. Organisasi Kesehatan Dunia. Laporan tuberkulosis global 2014. Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia;
2014. Tersedia:http://www.who.int/tb/publications/global_report/en/ . Diakses 5 Desember 2014.
27. Drobniewski F, Balabanova Y, Nikolayevsky V, Ruddy M, Kuznetzov S, Zakharova S, dkk. TBC yang
resistan terhadap obat, virulensi klinis, dan dominasi keluarga galur Beijing di Rusia. JAMA.
2005; 293:2726–2731. doi:10.1001/jama.293.22.2726 PMID: 15941801
28. Cohen T, Murray M, Abubakar I, Zhang Z, Sloutsky A, Arteaga F, dkk. Pengenalan multi-resisten
tuberkulosis ke dalam rumah tangga, Lima, Peru. Emerg Infect Dis. 2011; 17:969–975. doi:10. 3201/
eid/1706.101471 PMID: 21749756
29. Lillebaek T, Dirksen A, Baess I, Strunge B, Thomsen VHAI, Anderson AB. Bukti molekuler reaktivasi
endogen Mycobacterium tuberculosis setelah 33 tahun infeksi laten. J Menginfeksi Dis. 2002;
185:401–404. doi:10.1086/338342 PMID: 11807725

Obat PLOS | DOI:10.1371/journal.pmed.1001843 23 Juni 2015 20 / 22

 Penularan Tuberkulosis Ketahanan Obat dan Peka Obat Rumah Tangga

Ringkasan Editor

Latar belakang
Tuberkulosis—penyakit bakteri menular yang biasanya menginfeksi paru-paru—merupakan masalah
kesehatan masyarakat global. Setiap tahun, 8,6 juta orang mengembangkan tuberkulosis aktif
(penyakit tuberkulosis), dan setidaknya 1,3 juta orang meninggal sebagai akibatnya, terutama di
negara-negara dengan sumber daya terbatas.Mycobacterium tuberculosis, bakteri yang
menyebabkan TBC, menyebar dalam tetesan udara ketika orang dengan penyakit TBC batuk atau
bersin. Akibatnya, risiko seseorang tertular tuberkulosis meningkat seiring dengan frekuensi
kontaknya dengan orang yang mengidap penyakit tersebut; orang yang tinggal di rumah yang sama
dengan seseorang dengan penyakit tuberkulosis berada pada risiko yang sangat tinggi. Faktor risiko
lain untuk tertular tuberkulosis termasuk tinggal di lingkungan yang ramai atau tidak sehat dan
kekebalannya terganggu, misalnya karena infeksi HIV. Gejala khas penyakit TBC adalah batuk terus-
menerus, demam, penurunan berat badan, dan keringat malam. Tes diagnostik untuk penyakit ini
termasuk pemeriksaan dahak mikroskopis (analisis mikroskopis lendir batuk dari paru-paru),
pertumbuhanM.tuberkulosis dari sampel dahak, dan rontgen dada.

Mengapa Studi Ini Dilakukan?

Mengkonsumsi beberapa antibiotik (termasuk rifampisin dan isoniazid) setiap hari selama enam bulan dapat
menyembuhkan tuberkulosis, tetapi munculnya multidrug-resistant tuberculosis (MDRTB) membuat penyakit
ini semakin sulit untuk diobati. Seberapa buruk MDRTB akan mempengaruhi upaya pengendalian
tuberkulosis kemungkinan akan tergantung pada “kebugaran” relatif dari multi-obat yang resisten dan yang
rentan terhadap obat.M.tuberkulosis ketegangan. Kebugaran patogen (organisme menular) adalah
kemampuannya untuk bertahan hidup, bereproduksi, ditularkan, dan menyebabkan penyakit pada inang
lain. Penelitian pada hewan dan laboratorium menunjukkan bahwa obat yang resistenM.tuberkulosis strain
kurang fit daripada strain yang rentan terhadap obat, tetapi studi ini tidak memperhitungkan variabel klinis,
lingkungan, dan sosial ekonomi yang mempengaruhi kemampuan pasien untuk menyebabkan penyakit
tuberkulosis dalam kontak, dan mungkin tidak secara akurat mengukur kebugaran relatif M.tuberkulosis
ketegangan. Dalam studi kohort prospektif ini, para peneliti memperkirakan kesesuaian TB yang resistan
terhadap obat relatif terhadap TB yang rentan terhadap obat dengan membandingkan kejadian kasus
tambahan penyakit TB di rumah tangga dengan kasus indeks MDRTB dan kejadian di rumah tangga dengan
TB yang rentan terhadap obat. kasus indeks. Sebuah studi kohort prospektif mengikuti sekelompok orang
dari waktu ke waktu untuk melihat apakah karakteristik dasar tertentu dikaitkan dengan hasil tertentu.
Insiden penyakit adalah jumlah kasus baru dalam suatu populasi selama periode waktu tertentu.

Apa yang Peneliti Lakukan dan Temukan?

Para peneliti mendaftarkan 1.055 kontak rumah tangga dari 213 kasus indeks MDRTB (individu yang
penyakitnya resisten terhadap setidaknya rifampisin dan isoniazid) dan 2.362 kontak rumah tangga
dari 487 kasus indeks TB yang rentan terhadap obat yang tinggal di Lima Selatan dan Callao, Peru.
Selama tiga tahun masa tindak lanjut, 35 (3,3%) dari kontak rumah tangga dari kasus indeks MDRTB
dan 114 (4,8%) dari kontak rumah tangga dari kasus indeks tuberkulosis yang rentan terhadap obat
mengembangkan penyakit tuberkulosis. Setelah disesuaikan dengan faktor-faktor yang mungkin
mempengaruhi penularan tuberkulosis, seperti status HIV, status sosial ekonomi, dan kadar dahak
dari kasus indeks (nilai apusan yang lebih tinggi dikaitkan dengan risiko penularan TB yang lebih
tinggi), rasio bahaya untuk TB penyakit untuk kontak rumah tangga

Obat PLOS | DOI:10.1371/journal.pmed.1001843 23 Juni 2015 21 / 22

 Penularan Tuberkulosis Ketahanan Obat dan Peka Obat Rumah Tangga

kasus indeks MDRTB adalah setengah dari kontak rumah tangga dari kasus indeks tuberkulosis
yang rentan terhadap obat. Artinya, kontak rumah tangga kasus indeks MDRTB tertular penyakit
tuberkulosis setengah sesering kasus indeks tuberkulosis yang rentan terhadap obat.

Apa Arti Temuan Ini?

Temuan ini menunjukkan bahwa, dalam rumah tangga, MDRTB memiliki kebugaran yang relatif rendah
dibandingkan dengan tuberkulosis yang rentan terhadap obat. Artinya, setidaknya selama tiga tahun
pertama setelah pajanan, individu dengan MDRTB lebih kecil kemungkinannya untuk menularkan penyakit
ke kontak rumah tangga mereka dibandingkan dengan individu dengan TB yang rentan terhadap obat.
Temuan ini sesuai dengan penelitian hewan dan laboratorium sebelumnya dan dengan temuan studi
epidemiologi molekuler yang telah menggunakan metode genetik untuk memperkirakanM.tuberkulosis
kebugaran dalam populasi. Karena para peneliti tidak membandingkan secara genetikM.tuberkulosis galur
yang diisolasi dari kasus indeks dengan galur yang diisolasi dari kontak serumah yang mengembangkan
penyakit tuberkulosis, beberapa dari kontak ini mungkin telah terinfeksi di luar rumah tangga. Selain itu,
mungkin tidak mungkin untuk mengekstrapolasi temuan ini ke pengaturan komunitas. Namun demikian,
kebugaran relatif rendah MDRTB yang dilaporkan di sini meningkatkan peluang kita untuk mengendalikan
penyebaran TB yang resistan terhadap obat, dengan ketentuan bahwa munculnya galur MDRTB yang lebih
bugar dari waktu ke waktu mungkin masih mengancam upaya pengendalian TB global.

informasi tambahan
Daftar sumber daya ini berisi tautan yang dapat diakses saat melihat PDF di perangkat
atau melalui versi online artikel di http://dx.doi.org/10.1371/journal.pmed.1001843 .

• Organisasi Kesehatan Dunia memberikan informasi (dalam beberapa bahasa) tentang

tuberkulosis dan terus tuberkulosis yang resistan terhadap banyak obat ; ituLaporan
Tuberkulosis Global 2014 memberikan informasi tentang tuberkulosis di seluruh dunia;
suplemen untuk laporan berjudulTB Kebal Obat—Pengawasan dan Tanggapan tersedia

• Itu Hentikan Kemitraan TB bekerja menuju eliminasi tuberkulosis dan menyediakan cerita
pribadi tentang tuberkulosis (dalam bahasa Inggris dan Spanyol); Inisiatif Vaksin
Tuberkulosis (organisasi nirlaba) juga menyediakancerita pribadi tentang tuberkulosis

• Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit AS memberikan informasi tentang tuberkulosis dan
tentang tuberkulosis yang resistan terhadap obat (dalam bahasa Inggris dan Spanyol)

• Institut Alergi dan Penyakit Menular Nasional AS juga memiliki informasi terperinci tentang
semua aspek: tuberkulosis

• MedlinePlus memiliki tautan ke informasi lebih lanjut tentang tuberkulosis (dalam bahasa Inggris dan
Spanyol)

Obat PLOS | DOI:10.1371/journal.pmed.1001843 23 Juni 2015 22 / 22