Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Jurnal Anestesi Inggris86 (3):413±21 (2001)

MENGULAS ARTIKEL

Kodein fosfat dalam kedokteran anak

Ditjen Williams1*, DJ Hatch1dan RF Howard2

1Departemen Anestesi Portex, Institut Kesehatan Anak, Guilford Street, London WC1N 1EH, Inggris.
2Great Ormond Street Hospital for Children NHS Trust dan Children Nationwide Pain Research Centre,
Great Ormond Street, London WC1N 3JN, Inggris
* Penulis yang sesuai: Departemen Anestesi, Rumah Sakit Great Ormond Street for Children NHS Trust,
London WC1N 3JN, Inggris

Br J Anaesth2001;86:413±21

Kata kunci:analgesik non-opioid, kodein; analgesik opioid, morfin; analgesia, pediatrik;

faktor genetik

Kodein adalah obat lama yang masih menikmati penggunaan klinis
secara luas meskipun dasar logis untuk popularitasnya telah
dipertanyakan.66Ini dianggap cocok untuk nyeri ringan hingga sedang
tetapi tidak untuk nyeri yang lebih hebat bahkan dalam dosis besar.94
Organisasi Kesehatan Dunia telah merancang tangga analgesik tiga
langkah untuk pengobatan progresif peningkatan rasa sakit; pada
kodein ini dianggap sebagai opioid lemah dan menempati posisi pada
langkah kedua (Gbr. 1).113Tingkat signifikan dari respons yang tidak
dapat diprediksi, bervariasi atau buruk terhadap pengobatan dengan
kodein telah dilaporkan dalam banyak penelitian pada manusia dan
hewan. Memang, beberapa studi dosis tunggal pada orang dewasa,
tidak menunjukkan perbedaan antara kodein dan plasebo,54 60dan
tinjauan sistemik kuantitatif menunjukkan bahwa kodein 60 mg memiliki
jumlah yang dibutuhkan untuk mengobati (NNT) 18 yang sangat tinggi
jika dibandingkan dengan 5,0 untuk parasetamol 600 mg dan 3,1 untuk
kombinasi.78
Kodein sering direkomendasikan untuk penggunaan
pediatrik.2 37 100Sebuah survei terbaru dari ahli anestesi pediatrik
di Inggris menunjukkan bahwa di samping morfin dan fentanil,
kodein adalah analgesik opioid yang paling banyak diresepkan
dalam praktik anestesi pediatrik.34Insiden efek samping terkait
opioid yang konon lebih rendah telah membuat kodein populer
untuk kelompok usia yang lebih muda termasuk neonatus dan
terutama dalam situasi di mana manajemen jalan napas dan
penilaian neurologis sangat penting.56 69 102 106Manfaat yang
disarankan ini telah dicatat setelah dosis tunggal meskipun
mungkin tidak ada ketika dosis berulang digunakan.69Faktanya,
beberapa studi klinis tentang kemanjuran analgesik atau efek
samping kodein pada anak-anak telah dilakukan, dan meskipun
kejadian efek samping mungkin rendah, analgesia mungkin
tidak memadai untuk nyeri pasca operasi di beberapa keadaan.
sikap.102Penilaian nyeri sulit dilakukan pada populasi pediatrik
terutama neonatus dan anak-anak preverbal dan ini memperumit
studi dan penggunaan analgesik terutama yang memiliki efikasi
rendah atau efek yang tidak dapat diprediksi. Variabilitas yang
signifikan baik dalam farmakokinetik dan farmakodinamik kodein
telah ditunjukkan pada penelitian eksperimental laboratorium pada
hewan dan manusia dewasa.24 25 38 74 105 112 115
Dalam tinjauan ini kami akan memeriksa alasan untuk
variabilitas dan ketidakpastian ini dalam efek kodein di
kedua laboratorium dan penyelidikan klinis dan menilai
bukti kesesuaiannya untuk digunakan pada bayi dan anak-
anak preverbal.
Farmakologi kodein37 40
Kodein (Gbr. 2) adalah alkaloid opium alami: 7,8-didehydro-4,5-
epoxy-3-methoxy-17-metil-morfinan-6-ol monohidrat.1Seperti
morfin, itu adalah konstituen dari opium poppy,Papaver
somniferum.Itu diisolasi dari opium pada tahun 1833 oleh
Robiquet dan efek penghilang rasa sakitnya diakui segera
setelah itu. Kodein merupakan sekitar 0,5% dari opium, yang
terus menjadi sumber yang berguna untuk produksinya,
meskipun sebagian besar kodein yang digunakan untuk
pengobatan dibuat dengan metilasi morfin. Kodein kurang kuat
dibandingkan morfin, dengan rasio potensi 1:10.111
Dosis dan kegunaan
Kodein dapat diberikan melalui rute oral, rektal dan
intramuskular (im). Rute intravena (iv) tidak direkomendasikan
karena kemungkinan efek hipotensi yang berbahaya

HAIDewan Manajemen dan Pengawas British Journal of Anesthesia 2001

 Williamsdkk.
Gambar 1Tangga analgesik Organisasi Kesehatan Dunia.
berhubungan dengan pelepasan histamin.85Pada anak-anak,
umumnya diberikan dalam dosis 1 mg kg-±1hingga maksimum 3 mg
kg±1hari±1; Namun, dosis yang lebih besar telah digunakan.3 102
Kodein sering digunakan dalam kombinasi dengan obat lain,
misalnya aspirin, parasetamol, obat antiinflamasi nonsteroid
(NSAID) dan difenhidramin dalam pengobatan nyeri ringan
hingga sedang. Pada neonatus dan anak-anak telah digunakan
baik dalam kondisi nyeri akut dan kronis dan terutama untuk
nyeri pasca operasi dan kanker.34 51 55 69 100
Sifat antitusif dan sembelitnya juga berarti bahwa ia
digunakan dalam banyak obat batuk, pilek dan antidiare.
Farmakokinetik
Sebagian besar data farmakokinetik untuk kodein telah diperoleh
dari penyelidikan pada orang dewasa. Sangat sedikit informasi yang
tersedia dari penelitian pada anak-anak atau bayi dan
sepengetahuan kami tidak ada penelitian yang dipublikasikan pada
neonatus.
Kodein cepat, dan diserap dengan baik setelah pemberian
oral, sekitar 50% menjalani metabolisme pra-sistemik di usus
dan hati. Konsentrasi plasma puncak terjadi setelah kira-kira 1
jam dan waktu paruh plasma adalah 3±3,5 jam. Penyerapan
lebih cepat setelah injeksi im, waktu untuk konsentrasi plasma
puncak adalah sekitar 0,5 jam. Volume distribusi adalah 3,6 liter
kg±1dan jarak bebasnya adalah 0,85 liter min±1.37Kodein rektal
baru-baru ini diperkenalkan ke dalam praktik pediatrik. Sebuah
penelitian pada sukarelawan dewasa yang sehat menunjukkan
tidak ada perbedaan dalam bioavailabilitas kodein setelah
pemberian rektal atau oral dengan ketersediaan sistemik
sekitar 90%.77Pada periode pasca operasi nilai-nilai ini mungkin
kurang dapat diprediksi; dalam satu studi clearance bervariasi 4
kali lipat dan ketersediaan sistemik setelah dosis oral adalah
antara 12 dan 84%.86
Temuan penelitian yang tersedia menyiratkan bahwa
perbedaan usia spesifik dalam farmakokinetik kodein mungkin
signifikan. Dalam perbandingan kodein im dan rektal pada anak
usia 3 bulan sampai 12 tahun untuk analgesia pasca operasi,
tingkat plasma puncak kodein dicapai seperti yang diharapkan
antara 30 dan 60 menit pada kedua kelompok tetapi
bioavailabilitas rektal ditemukan lebih rendah.72Dalam studi lain
kodein rektal untuk analgesia pasca operasi pada bayi dan
anak-anak berusia antara 6 bulan dan 4 tahun, rata-rata awal
414
Gambar 2Struktur kimia kodein.
waktu paruh adalah 2,6 jam, tetapi pada bayi dengan berat badan
terendah, waktu paruh lebih dari 2 jam lebih lama dari nilai rata-
rata ini.92Selain itu, data konsentrasi obat plasma menunjukkan
bahwa dosis rektal kodein 0,5 mg kg±1pada anak-anak dapat
menghasilkan konsentrasi plasma kodein dan metabolitnya yang
serupa, atau sedikit lebih besar daripada setelah 60 mg per oral
pada orang dewasa.89Informasi lebih lanjut jelas diperlukan,
terutama untuk neonatus dan dalam pengaturan pasca operasi
untuk memahami sepenuhnya efek pengembangan farmakokinetik
kodein dalam situasi klinis.
Metabolisme37
Kodein terutama dimetabolisme di hati dalam salah satu
dari tiga cara: glukuronidasi pada posisi 6-OH, rute utama;
N-demetilasi menjadi norcodeine (10±20%); danHAI-
demetilasi menjadi morfin (5±15%). Antara 5 dan 15% obat
diekskresikan tidak berubah dalam urin (Gbr. 3). Metabolit
minor lainnya, normorphine dan hydrocodone, juga telah
diidentifikasi.1
Pada tahun 1948, San®lippo® pertama menyarankan bahwa
efek analgesik kodein adalah karena proporsi obat yang
dimetabolisme menjadi morfin dan ini telah mengarah pada
keyakinan bahwa kodein adalah prodrug, dengan morfin sebagai
metabolit aktif utamanya dan memiliki sedikit atau tidak ada
aktivitas analgesik intrinsik sendiri.99
Kemanjuran suatu prodrug tergantung pada jumlah
metabolit aktif yang terbentuk. Ekspresi variabel dari enzim
yang terlibat dalam biotransformasi obat dapat
menyebabkan perbedaan substansial dalam tingkat
produksi dan konsentrasi plasma metabolit, dan karenanya,
kemanjuran prodrug.
Telah diketahui selama beberapa waktu bahwavariabilitas
genetik dalam metabolisme obat merupakan penyebab
penting dari variasi antar individu dalam kemanjuran obat
dan pematangan sistem enzim merupakan faktor penting
lainnya untuk senyawa tertentu. O-Demetilasi kodein
menjadi morfin bergantung pada enzim sitokrom P450,
CYP2D6, yang diketahui menunjukkan polimorfisme
genetik,23 32 116sedangkan jalur metabolisme lain untuk
kodein tidak bergantung pada enzim ini.N-Demetilasi
misalnya dikatalisis oleh CYP3A, enzim P450 lain.52 114
Sejumlah besar varian genetik yang berbeda diketahui ada
untuk CYP2D6, yang mengarah ke spektrum yang luas dari
kemampuan metabolisme dalam populasi penelitian.31 71Kapan
 Codine phosphate dalam kedokteran anak
Gambar 3Metabolisme kodein.
membahas perbedaan-perbedaan ini, individu biasanya diklasifikasikan
sebagai metabolisme buruk (PM) atau metabolisme ekstensif (EM)
tergantung pada aktivitas enzim, meskipun ini dikenal sebagai
penyederhanaan yang berlebihan (lihat di bawah).45 53 61 120Metabolisator
yang buruk akan menghasilkan sedikit atau tidak sama sekali morfin dari
kodein sedangkan pemetabolisme ekstensif akan menghasilkan jumlah
morfin yang signifikan meskipun jumlah aktual yang dihasilkan mungkin
menunjukkan variasi yang luas.42 95 105
Perbedaan metabolisme antara PM dan EM diketahui
tetap konstan bahkan setelah pemberian kodein
kronis.24 115
Terlepas dari popularitas kodein dalam praktik pediatrik,
pengaruh pengembangan pada kemanjuran dan efek samping
kodein belum diselidiki dengan baik. Telah disarankan bahwa
bayi dan neonatus memiliki kapasitas metabolisme kodein yang
berkurang.92Aktivitas CYP2D6 tidak ada atau kurang dari 1%
dari nilai dewasa pada mikrosom hati janin.HAI- Demetilasi
kodein menjadi morfin tidak terjadidalam rahimtetapi aktivitas
enzim diketahui meningkat tajam segera setelah lahir tanpa
memandang usia kehamilan. Peningkatan aktivitas enzim ini
dipertahankan, meskipun mungkin masih di bawah 25% dari
nilai dewasa sebelum 5 tahun. Efisiensi enzim untuk melakukan
HAI- reaksi demetilasi juga tampak jauh lebih rendah pada
neonatus dibandingkan pada orang dewasa. Jalur glukuronidasi
juga belum matang saat lahir dan telah terbukti terus
berkembang setelah periode neonatal. Sebaliknya,N-demetilasi
telah ditemukan setara dengan pada orang dewasa di semua
usia sebelum dan sesudah kelahiran.59 64 65 73 108
CYP2D64 57
Manusia memiliki sekitar 60 gen unik P450, meskipun
hanya setengah lusin, termasuk CYP2D6, yang
bertanggung jawab atas metabolisme sebagian besar
415
'over the counter' dan obat yang diresepkan. CYP2D6 biasanya
dianggap sebagai enzim hati tetapi mungkin ada di organ dan
jaringan lain, dan telah diidentifikasi dalam jaringan otak tikus
dan anjing.43 68 83 110Itu juga telah diidentifikasi dalam persiapan
otak manusia.8
Tidak seperti sebagian besar gen P450 lainnya, CYP2D6 tidak
dapat diinduksi, meskipun ada bukti yang berkembang yang
menghubungkan enzim dengan sejumlah keadaan penyakit.
Peningkatan aktivitas telah dikaitkan dengan keganasan
kandung kemih, hati, faring, lambung dan, khususnya, kanker
paru-paru yang berhubungan dengan merokok. Ada juga
hubungan dengan penyakit inflamasi kronis, seperti
rheumatoid arthritis dan ankylosing spondylitis, dan gangguan
neurodegeneratif.17 18 67 71 96Metabolisme yang dimediasi
CYP2D6 yang ditingkatkan dari satu atau lebih agen makanan /
lingkungan dapat membentuk perantara reaktif yang berperan
dalam inisiasi dan / atau promosi kanker di berbagai jaringan.80
Berkurangnya aktivitas enzim dianggap terkait dengan
peningkatan risiko penyakit Parkinson.5
Polimorfisme CYP2D6 bertanggung jawab atas variasi
oksidasi spartin/debrisokuin. Langkah oksidatif khusus
ini penting dalam metabolisme lebih dari 30 obat dan
bahan kimia lingkungan, termasuk sekitar 20% obat
yang biasa diresepkan, misalnya antidepresan trisiklik,
inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI), beberapa
neuroleptik, beberapa antiaritmia danb-penghambat
adrenoreseptor serta kodein dan tramadol.15 16
Subfamili gen telah dipetakan ke kromosom 22 pada 22q13.1
dan menunjukkan pewarisan resesif autosomal. Aktivitas
CYP2D6 berkisar dari defisiensi lengkap hingga metabolisme
ultracepat, bergantung pada varian genetik mana yang ada.47
Sampai saat ini, 55 varian telah diidentifikasi dan
diklasifikasikan.31 71Sebagian besar jarang terjadi dengan 87%
genotipe dijelaskan oleh ®ve varian yang berbeda dalam
populasi yang diteliti.71 98Klasifikasi individu sebagai PM atau EM
 Williamsdkk.
berkorelasi dengan varian genetik yang diekspresikan dan
adanya aktivitas yang mengubah mutasi pada nyeri fasik aktif baik pada pemetabolisme gen yang ekstensif atau buruk.45 53 61 120
Hal ini dilakukan dengan fenotip, menggunakan sparteine, debrisoquine
studi ini,
genotip, menggunakan DNA yang diekstraksi dari leukosit untuk DNA polymerase
opioid
uji.39 41 101
Kesalahan klasifikasi dapat terjadi dengan adanya obat yang
merupakan penghambat CYP2D6, misalnya quinidine, metoclopramide,
beberapa neuroleptik, beberapa SSRI dan beberapa antiarteri.
ritmik.15 16Ini biasanya karena kodeinHAI-demetilasi menggunakan quinidine.32 33 36 103Penghambatan
kompetitif metabolisme kodein karena memiliki hasil dari studi ini menunjukkan bahwa analgesia kodein pada
afinitas yang relatif rendah untuk enzim dibandingkan dengan
senyawa lain ini.
Perkiraan frekuensi PM di Inggris adalah sekitar 9%.
Namun, ada variasi yang luas di antara kelompok etnis, dari
sekitar 1% di Arab hingga 30% di Cina Hong Kong.41 62 121
Kaukasia memiliki insiden sekitar 7%.9 97Frekuensi EM ultra-
cepat, subkelompok EM yang mampu memetabolisme
substrat CYP2D6 relatif cepat, juga menunjukkan variasi
etnis dari 29% di Ethiopia hingga 1% di populasi Swedia,
Jerman, dan Cina.6Selain itu, variabilitas terjadi dalam
genotipe; studi membandingkan EM Cina dan Kaukasia
telah menunjukkan perbedaan dalam farmakokinetik
kodein.14 117 119ini telah
dikonfirmasi dalam penyelidikan genotipe populasi
lainnya.109 118
Farmakodinamika
Mekanisme aksi
Kodein yang berpotensi dapat bertindak melalui sejumlah mekanisme
berbeda. Ini mungkin memiliki efek analgesik langsung (diperantarai
reseptor opioid atau non-opioid) atau, seperti yang telah disebutkan,
dapat bertindak melalui metabolisme menjadi morfin atau metabolit
aktif lainnya. Kodein berikatan denganmreseptor seperti morfin tetapi
dengan afinitas yang jauh lebih rendah.22 82 93Ini juga mengikatkdand
reseptor tetapi sekali lagi memiliki afinitas yang jauh lebih rendah
daripada morfin, meskipun perbedaannya tidak terlalu mencolok.82 93
Afinitas metabolit codeine-6-glucuronide dan norcodeine
terhadapmreseptor juga rendah.58Penelitian hewan awal
menghasilkan hasil yang bertentangan; tikus toleran morfin
ditemukan kurang toleran terhadap kodein dan efek
analgesik kodein kurang mudah dibalik oleh nalokson
dibandingkan morfin.7 81Meskipun, dalam model tikus
analgesia yang signifikan ditunjukkan hanya pada hewan
yang mampu memetabolisme kodein menjadi morfin.25
Upaya lebih lanjut untuk menjelaskan mekanisme kerja kodein
menggunakan model eksperimen manusia dewasa untuk
membandingkan efek kodein padaphasicdanTonikrasa sakit. Nyeri
phasic adalah hasil dari stimulus dengan intensitas yang bervariasi,
analog dengan nyeri dengan gerakan, yang diketahui berespon
buruk terhadap opioid. Nyeri tonik adalah hasil dari stimulus
intensitas konstan dan analog dengan nyeri istirahat dan sensitif
terhadap opioid.11 26 40
Kodein terbukti tidak memiliki efek pada opioid-insensi-
atau
dekstrometorfan
yang sebagai
menunjukkan bahwa efekobat
yangprobe, ataureseptor
dimediasi dengan
chain
untuk kodein reaction
mungkin (PCR).
terjadi.87Hasil dari penelitian ini juga
menunjukkan bahwa EM tetapi tidak PM, memiliki respon yang baik
untuk nyeri tonik, menunjukkan bahwa pada man codeine analgesia
merupakan efek opioid dan pembentukan morfin merupakan faktor
penting.87Bukti konfirmasi untuk peran dominan morfin dalam efek
kodein pada manusia telah diperoleh dengan penghambatan
kompetitif
metabolisme ekstensif dapat dihambat dengan pengobatan awal
dengan quinidine. Studi pada sukarelawan (manusia dewasa) yang
menggunakan teknik yang sama telah menunjukkan bahwa
kejadian dan besarnya efek pernapasan, pupil, dan psikomotorik
juga bergantung pada metabolisme kodein menjadi morfin.19 20
Baru-baru ini tidak ada analgesia dari kodein yang ditunjukkan
pada kelompok PM, bahkan pada dosis tinggi.38 87Namun dalam
kelompok EM dalam penelitian ini, analgesia ditemukan sedikit lebih
besar setelah kodein dibandingkan dengan dosis morfin yang
menghasilkan kadar morfin plasma yang serupa.38 87Meskipun
penelitian ini memberikan bukti kuat untuk peran dominan morfin
dalam analgesia kodein, sedikit peningkatan kemanjuran kodein
pada tingkat morfin plasma yang sama harus dijelaskan.
Ada kemungkinan bahwa metabolit lain bertanggung jawab; mungkin
ada mekanisme farmakokinetik atau mungkin ada efek analgesik
langsung kecil dari kodein itu sendiri. Sebuah studi baru-baru ini
menggunakan model hewan tikus telah menunjukkan bahwa
hidrokodon, kemungkinan metabolit kodein minor, memiliki sifat
analgesik yang tidak tergantung pada kemampuannya.HAI-hidromorfon
metabolit demetilasi.107Namun, kurangnya efek analgesik yang secara
konsisten terlihat pada metabolisme yang buruk membuat mekanisme
ini dan efek langsung kodein itu sendiri tidak mungkin terjadi.
Penjelasan lain mungkin bahwa penetrasi cepat sawar
darah otak (BBB) oleh kodein dan ekspresi CYP2D6 di otak
menyebabkan tingkat morfin yang lebih tinggi di sistem
saraf pusat (SSP). Kodein diketahui menembus BBB lebih
cepat daripada morfin,84dan kehadiran CYP2D6 di SSP
memungkinkan jaringan lokalHAI- demetilasi kodein
menjadi morfin. Ini telah terbukti mungkin terjadi pada
homogenat otak tikus dan keberadaan CYP2D6 telah
ditunjukkan pada jaringan otak manusia dan hewan.8 21 43 68
83 110Demonstrasi korelasi langsung antara analgesia dan
kadar plasma morfin atau metabolitnya telah terbukti sulit
dipahami dan penelitian sulit untuk ditafsirkan, terutama
pada anak-anak.29 70 76 79
Khasiat klinis
Studi klinis orang dewasa dan anak-anak telah menunjukkan
bahwa kemanjuran kodein rendah dan memiliki efek langit-
langit pada dosis yang lebih tinggi di mana ada peningkatan
yang nyata dalam kejadian efek samping.69 72 86 91 102 104
Dua tinjauan sistematis baru-baru ini telah menunjukkan sedikit tetapi
416
 Codine phosphate dalam kedokteran anak
Tabel 1Efek samping kodein
Depresi pernafasan
Sedasi
Mual dan muntah
Penurunan motilitas lambung
Miosis
Ketergantungan, meskipun ini nyata lebih sedikit dibandingkan dengan
morfin Dosis besar menyebabkan eksitasi daripada depresi mood
Hipotensi bila diberikan melalui rute iv85
manfaat signifikan menambahkan kodein 60 mg ke
parasetamol pada orang dewasa.35 78Banyak penelitian lain,
juga pada orang dewasa, mengkonfirmasi bahwa kodein 30±60
mg dapat menambah secara signifikan efek analgesik obat-
obatan seperti aspirin, parasetamol dan NSAID.10 27 28 44 48 63 90
Efek aditif ini sangat menonjol setelah dosis berulang, dan
akumulasi morfin telah disarankan sebagai penjelasan.46 90
Sayangnya, ada sangat sedikit studi klinis yang
menyelidiki kemanjuran analgesik kodein di mana variasi
genetik dipertimbangkan, dan tidak ada pada kelompok
pediatrik. Dalam satu-satunya studi pasien pasca operasi
untuk mempertimbangkan faktor ini, kemanjuran analgesik
kodein ditemukan rendah tetapi secara keseluruhan tidak
ada perbedaan kemanjuran antara kedua fenotipe.88
Namun, jumlah PM sangat kecil dan kemanjuran kodein
secara keseluruhan rendah selama penelitian. Selain itu, di
antara EM ada spektrum kemampuan metabolisme yang
sangat luas dan pasien dengan konsentrasi morfin dan
morfin-6-glukuronida yang lebih tinggi memiliki respons
analgesik yang jauh lebih baik. Menariknya, konsentrasi
serum morfin dan metabolitnya setelah 1 jam jauh lebih
rendah di EM dalam penelitian ini daripada yang memiliki
umumnya ditemukan pada sukarelawan EM yang sehat. Dia kemudian difenotipekan dan ditemukan sebagai ultra-rapid teers.24 36 89 103 105
115Hal
ini menunjukkan bahwa faktor pasca operasi mungkin secara signifikan
demetilasi kodein adalah penyebab yang disarankan dari
menyebabkan konsentrasi plasma morfin dan metabolitnya yang lebih rendah.
Efek non-analgesik
Kodein memiliki profil efek samping yang secara umum mirip
dengan opioid lain (Tabel 1).
Salah satu alasan mengapa kodein mempertahankan
popularitasnya adalah insiden efek samping terkait opioid yang
konon lebih rendah dibandingkan dengan obat lain dari kelompok
ini. Kodein umumnya digunakan untuk analgesia pasca operasi
setelah bedah saraf karena dianggap kurang sedasi, depresi
pernapasan dan pelestarian tanda pupil. Sebuah survei terbaru dari
ahli anestesi saraf menyarankan bahwa kodein dan dihidrokodein
adalah andalan analgesia pasca operasi, tetapi dalam 50% kasus
ahli anestesi yang sama menganggap analgesia ini tidak memadai.
Sebagian besar mengatakan mereka tidak akan menggunakan
morfin sebagai alternatif karena takut akan efek samping.106Ada
sedikit bukti untuk mengkonfirmasi bahwa efek samping kodein
secara signifikan lebih sedikit atau kurang parah dibandingkan
dengan opioid lain pada dosis analgesik yang sama.
Efek antitusif dan gastrointestinal kodein telah ditemukan
terjadi pada dosis yang lebih rendah daripada analgesia, tetapi
mekanismenya belum sepenuhnya dijelaskan.104Studi tentang
waktu transit gastrointestinal sebagian besar tidak meyakinkan
meskipun dalam satu-satunya studi untuk mengukur kadar
morfin pasca-kodein, waktu transit lebih lama pada kelompok
yang juga memiliki morfin plasma yang jauh lebih tinggi.49 50 75
Sejauh mana perbedaan non-analgesik dan efek samping kodein
dapat dikaitkan dengan metabolisme morfin tidak diketahui; ada
bukti yang meningkat, bagaimanapun, tentang peran langsung
kodein itu sendiri. Perbandingan dosis tunggal kodein, morfin dan
plasebo pada sukarelawan dewasa telah menunjukkan bahwa pada
dosis rendah efek samping tampaknya berhubungan langsung
dengan kadar morfin plasma tetapi pada dosis yang lebih tinggi
kodein itu sendiri mungkin secara langsung bertanggung jawab
atas efek samping.38 87Pentingnya penemuan ini adalah bahwa,
ironisnya, kelompok metabolisme yang buruk sementara memiliki
analgesia yang tidak memadai masih dapat mengalami efek
samping dari kodein.
Kelompok pasien lain yang mungkin mengalami peningkatan
efek samping dari kodein adalah metabolizer ekstensif ultra-
cepat. Pemulihan dariHAI-metabolit demethylated jauh lebih
tinggi di EM ultra-cepat (15,3vs1,7±8,7% di EM dan 0,4% di PM).
114Dengan demikian, EM ultra-cepat dapat mengembangkan
peningkatan efek ketergantungan morfin atau efek samping
kodein dan sebagai tambahan lebih rendah dari dosis normal
mungkin diperlukan untuk mencapai efek terapeutik yang
diperlukan.12 13Dalam laporan kasus yang menarik, seorang
wanita berusia 33 tahun mengalami onset akut (kurang dari 30
menit) nyeri perut kolik, euforia dan pusing setelah pemberian
kodein 60 mg setelah pencabutan gigi.30Gejala yang sama
muncul kembali setelah dosis kedua 30 mg.
EM. Pembentukan
morfin
mempengaruhi yang cepat
metabolisme dan ekstensif
kodein, mungkin oleh HAI-
gejala-gejala ini.
Telah disarankan bahwa dosis kodein 1 mg kg±1
im atau secara oral pada neonatus dan anak-anak dikaitkan dengan
risiko depresi pernapasan yang rendah, meskipun dengan
pemberian dosis berulang, keuntungan ini dapat hilang.94Faktanya,
ada sedikit data tentang efek non-analgesik kodein pada anak-anak.
Efek pernapasan dan pupil dibandingkan dengan opioid lain belum
diselidiki secara khusus.
Muntah pasca operasi setelah adenotonsilektomi pada anak-
anak telah ditemukan secara signifikan lebih sedikit setelah kodein
dibandingkan dengan morfin untuk dosis 'equipotent' dalam
penelitian baru-baru ini.102Tidak adanya atau pengurangan efek
samping yang tidak menyenangkan atau berpotensi berbahaya
untuk analgesia yang sama dibandingkan dengan opioid lain akan
menjadi keuntungan penting untuk kodein. Sayangnya, bukti untuk
ini sedikit.
Kesimpulan
Sebagian besar efek analgesik kodein tampaknya
karena metabolismenya menjadi morfin,
417
 Williamsdkk.
variasi antar-individu dalam kemanjuran diharapkan dengan setidaknya
9% dari populasi Inggris memiliki sedikit atau tidak ada manfaat.
Akibatnya, pemberian kodein dapat dianggap sebagai cara yang rumit
dan tidak dapat diandalkan untuk memberikan morfin dosis rendah.
Sejak tahun 1964, Lasagna mencatat bahwa `kodein memiliki sebagian
besar kelemahan morfin' dan bahwa `penggunaannya dapat dihindari
dengan menggunakan dosis morfin kurang dari 10 mg!'66Efek
farmakokinetik yang berubah, terutama pada periode pasca operasi,
juga dapat mengurangi kemanjurannya.
Pada awal kehidupan, ketidakmatangan proses
metabolisme bayi juga cenderung mengurangi kemanjuran
kodein. Selain itu, ada bukti bahwa efek samping dapat
terjadi tanpa analgesia pada metabolisme obat yang buruk.
Polimorfisme genetik mungkin merupakan faktor penting
yang bertanggung jawab atas rendahnya kemanjuran obat
dalam studi populasi dan tingginya NNT dalam tinjauan
sistematis. Sangat menarik untuk dicatat bahwa selama
pengembangan obat senyawa-senyawa yang tunduk pada
metabolisme selektif oleh enzim polimorfik sering dibuang
pada tahap awal.57Jika kodein ditemukan hari ini,
kemungkinan tidak akan sampai ke rak-rak apotek.
Pengembangan metode genotipe yang efisien dan murah
untuk polimorfisme enzim, protein transpor dan reseptor obat
memungkinkan informasi genetik digunakan di masa depan
untuk menyesuaikan terapi obat untuk setiap individu.57
Namun, sampai jenis skrining ini tersedia secara luas, tidak ada
cara untuk memprediksi secara akurat apakah seorang pasien
akan memperoleh efek analgesik yang signifikan dari dosis
kodein.
Secara keseluruhan hanya ada sedikit penelitian klinis tentang
penggunaan kodein pada anak-anak. Dari apa yang telah dilakukan,
terlihat bahwa popularitas kodein pada kelompok pasien ini tidak
didukung oleh data yang meyakinkan tentang kemanjuran atau
kesesuaiannya, meskipun catatan keamanannya tampaknya baik.
Bukti yang ada menyiratkan bahwa kodein mungkin sebenarnya
sangat tidak cocok untuk digunakan pada anak yang lebih muda
mengingat kesulitan dalam pelaporan dan penilaian nyeri pada
kelompok ini dan efek obat yang tidak dapat diprediksi.
Dibandingkan dengan opioid lain ada sedikit bukti untuk
mendukung pandangan umum tentang penurunan insiden efek
samping yang serius dengan adanya analgesia yang setara.
Penyelidikan lebih lanjut pada populasi pediatrik diperlukan jika
penggunaan lanjutannya dibenarkan.
Ucapan Terima Kasih
Profesor DJ Hatch dan Dr DG Williams didukung oleh Sims Portex Ltd. Penulis ingin
mengucapkan terima kasih kepada Dr J. de-Lima dan Kuan Ooi atas bantuan mereka
dalam mempersiapkan naskah ini.
Referensi
1Reynolds JEF.Martindale Referensi Obat Lengkap,Edisi ke-31
Inggris: Royal Pharmaceutical Society, Departemen
Publikasi Farmasi, 1996; 29
2Royal College of Pediatrics and Child Health.Pencegahan dan
418
Kontrol Nyeri pada Anak,Edisi ke-1 London: Grup Penerbitan BMJ,
1997
3Formularium Nasional Inggris, Edisi ke-40. Asosiasi Medis Inggris
dan Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. September 2000;
211±212
4Sitokrom P450, subfamili IID; CYP2D.Mendelian Online
Warisan Dalam Manusia1999; http://www3.ncbi.nlm.nhi.gov/entrez/
dispomium (cgi?id:124030)
5Penyakit Parkinson; PD.Warisan Mendelian Online Dalam Manusia1999;
http://www3.ncbi.nlm.nhi.gov/entrez/dispomium (cgi?id: 168600) 6
Akullu E, Persson I, Bertilsson L, Johansson I, Rodrigues F,
Ingleman-Sundberg M. Sering distribusi metaboliser
ultrarapid dari debrisoquine dalam populasi Ethiopia
membawa alel CYP2D6 digandakan dan multiduplikasi.J
Pharmacol Exp Ada1996;278:441±6
7Alder TK. Potensi komparatif kodein dan
metabolit demethylated setelah injeksi intraventrikular pada
tikus.J Pharmacol Exp Ada1963;140:155±61
8Allard P, Marcusson JO, Ross SB. [3H]GBR-12935 mengikat ke
sitokrom P450 di otak manusia.J Neurokimia1994;62:
342±8
9Alvan G, Betchel P, Iselius L, Gundert-Remy U. Hidroksilasi
polimorfisme debrisoquine dan mephenytoin pada
populasi Eropa.Eur J Clin Pharmacol1990;39:533±7
10Arendt-Nielsen L, Nielsen JC, Bjerring P. Double-blind, plasebo
perbandingan terkontrol parasetamol dan parasetamol ditambah
kodein ± evaluasi kuantitatif dengan nyeri yang diinduksi laser.Eur J Clin
Pharmacol1991;40:241±7
11Becher HK. Pengukuran nyeri. Prototipe untuk
studi kuantitatif tanggapan subjektif.Pharmacol Rev1957; 9:
59±209
12Bertilsson L, Aberg-Wistedt A, Gustafsson LL, Nordin C.
Hidroksilasi debrisoquine yang sangat cepat: laporan kasus dengan
implikasi untuk pengobatan dengan nortriptyline dan antidepresan
trisiklik lainnya.Ada Pengawasan Narkoba1985;7:478±80 13
Bertilsson L, Dahl ML, Sjoqvist F,dkk.Basis molekul untuk
megaprescribing rasional dalam hidroksilator ultrarapid dari
debrisoquine.Lanset1993;341:63
14Bertilsson L, Lou YQ, Du YL,dkk.Perbedaan yang diucapkan
antara populasi asli Cina dan Swedia dalam hidroksilasi
polimorfik dari debrisoquine dan smephenytoin.Clin
Pharmacol Ada1992;51:388±97
15Brosen K. Farmakogenetik dari serotonin selektif
inhibitor reuptake.Investasi Klin1993;71:1002±9
16Brosen K, Gram LF. Signifikansi klinis sparteine/
polimorfisme oksidasi debrisokuin.Eur J Clin Pharmacol1989;
36:537±47
17Caporaso N, Pickle LW, Bale S, Ayesh R, Heztel M, Idle J. The
distribusi fenotipe metabolik debrisokuin dan implikasinya
terhadap hubungan yang disarankan dengan risiko kanker paru-
paru.Genet Epidemiol1989;6:517±24
18Caporaso N, Tucker MA, Hoover RN,dkk.Kanker paru-paru dan
fenotip metabolik debrisokuin.Institut Kanker J Natl1990;82:
1264±72
19Caraco Y, Sheller J, Wood AJJ. Penentu farmakogenetik dari
induksi kodein oleh rifampisin: dampak pada pernapasan
kodein, psikomotor dan efek miotik.J Pharmacol Exp Ada
1997;281:330±6
20Caraco Y, Sheller JR, Wood AJJ. Penentu farmakogenetik
efek kodein dan prediksi interaksi obat.J Pharmacol Exp
Ada1996;278:1165±74
21Chen ZR, Irvine RJ, Bochner F, Somogyi AA. Pembentukan morfin
dari kodein di otak tikus: kemungkinan mekanisme analgesia
kodein.Ilmu Kehidupan1990;46:1067±74
 Codine phosphate dalam kedokteran anak
22Chen ZR, Irvine RJ, Somogyi AA, reseptor Bochner F. Mu
pengikatan beberapa opioid yang umum digunakan dan metabolitnya. Ilmu
Kehidupan1991;48:2165±71
23Chen ZR, Somogyi AA, Bochner F. Polimorfik O-
demetilasi kodein.Lanset1988;ii:914±5
24Chen ZR, Somogyi AA, Reynolds G, Bochner F. Disposisi dan
metabolisme kodein setelah dosis tunggal dan kronis dalam satu
miskin dan tujuh metabolisme ekstensif.Br J Clin Pharmacol1991;
31:381±90
25Cleary J, Mikus G, Somogyi AA, Bochner F. Pengaruh
farmakogenetik pada analgesia opioid: studi dengan kodein dan
oksikodon pada model tikus Sprague±Dawley/Dark Agouti.J
Pharmacol Exp Ada1994;271:1528±34
26Cooper OLEH, Vierck CJ, Yoemans DC. Reduksi selektif dari
sensasi nyeri kedua oleh morfin sistemik pada manusia.Rasa sakit
1986;24:93±116
27Cooper SA, Engel J, Ladov M, Precheur H, Rosenheck A, Rauch
D. Khasiat analgesik dari kombinasi ibuprofen-kodein.
Farmakoterapi1982;2:162±7
28Dahl E, Feldmann G, Jonsson E. Asam asetilsalisilat dibandingkan
dengan asam asetilsalisilat ditambah kodein sebagai analgesik pasca operasi
setelah pencabutan gigi geraham ketiga yang impaksi.Swedia Dent J1985;9:
207±12
29Dahlstrom B, Bolme P, Feychting H, Noack G, Paalzow L.
Kinetika morfin pada anak-anak.Clin Pharmacol Ada1979;26:
354±65
30Dalen P, Frengell C, Dahl HL, Sjoqvist F. Onset cepat parah
sakit perut setelah kodein dalam metabolisme ultrarapid dari
debrisoquine.Ada Pengawasan Narkoba1998;19:543±4
31Daly AK, Brockmoller J, Broly F,dkk.Nomenklatur untuk manusia
alel CYP2D6.Farmakogenetik1996;6:193±202
32Dayer P, Desmeules J, Leemann T, Striberni R. Bioaktivasi dari
kodein obat narkotik dalam hati manusia dimediasi oleh
polimorfik monooksigenase debrisoquine 4-hidroksilasi
(sitokrom P-450 dbl/bu¯).Biochem Biophys Res Commun
1988;152:411±6
33Dayer P, Desmeules J, Striberni R.In vitroperkiraan obat
yang dapat mengganggu bioaktivasi kodein.Farmakokinetik Metab
Obat Eur J1992;17:115±20
34de-Lima J, Lloyd-Thomas AR, Howard RF, Sumner E, Quinn TM.
Nyeri Bayi dan Neonatal: persepsi dan pola peresepan
dokter anestesi.BMJ1996;313:787
35de Craen AJM, Di Giulio G, Lampe-Schoenmaeckers AJEM,
Kessels AGH, Kleijnen J. Khasiat analgesik dan keamanan
kombinasi parasetamol-kodein versus parasetamol saja:
tinjauan sistematis.BMJ1996;313:321±5
36Desmeules J, Gascon MP, Dayer P, Magistris M. Dampak dari
faktor lingkungan dan genetik pada analgesia kodein.Eur J Clin
Pharmacol1991;41:23±6
37Dolly C.Obat Terapi,Edisi ke-2 Edinburgh: Churchill
Batu Hidup, 1999; C317±20
38Eckhardt K, Shuxia Li, Amon S, Schanzle G, Mikus G,
Eichelbaum M. Insiden yang sama dari efek samping obat setelah
pemberian kodein terlepas dari perbedaan yang ditentukan secara
genetik dalam pembentukan morfin.Rasa sakit1997;76: 27±33
39Eichelbaum M, Spannbrucker N, Steincke B, Dengler HJ.
Cacat N-oksidasi sparteine pada manusia; cacat
farmakogenetik baru.Eur J Clin Pharmacol1979;16:187 40
Eriksson MBE, Lindahl S, Nyquist JK. Eksperimental kulit
ambang nyeri dan toleransi dalam analgesia klinis dengan morfin
epidural.Acta Anesth Scand1982;26:654±7
41Evans DA, Mahgoub A, Sloan TP, Idle JR, Smith RL. Sebuah keluarga dan
studi populasi polimorfisme genetik dari debrisoquine
419
oksidasi pada populasi kulit putih Inggris.J Med Genet1980;17:
102±5
42Findlay JWA, Jones EC, Butz RF, Welch RM. Kodein plasma dan
konsentrasi morfin setelah dosis oral terapeutik analgesik
yang mengandung kodein.Clin Pharmacol Ada1978;24:60±8 43
Fonne-P®ster R, Bargetzi MJ, Meyer UA. MPTP, racun saraf
menginduksi penyakit Parkinson, adalah inhibitor kompetitif yang
kuat dari isoenzim sitokrom P450 manusia dan tikus
(P450bu¯,P450db1) yang mengkatalisis debrisokuin 4-hidroksilasi.
Biochem Biophys Res Commun1987;148:1144±50
44Forbes JA, Beaver WT, White EH, White RW, Neilson GB,
Shackleford RW. Di¯urrisal: analgesik oral baru dengan
durasi kerja yang sangat lama.JAMA1982;248:2139±42 45
Gaedigk A, Blum M, Gaedigk R, Eichelbaum M, Meyer UA.
Penghapusan seluruh gen sitokrom P450 CYP2D6 sebagai
penyebab gangguan metabolisme obat pada metabolisme yang
buruk dari polimorfisme debrisoquine/sparteine.Am J Hum Genet
1991;48: 943±50
46Giles ED, Pickvance NJ. Analgesia kombinasi setelah oral
operasi. Perbandingan double-blind ibuprofen, kodein
fosfat dan dua rasio kombinasi.Percobaan Klin J1985;22:
300±13
47Gough AC, Smith CAD, Howell SM, Wolf CR, Bryant SP, Spurr
NK Lokalisasi lokus gen CYP2D ke kromosom manusia
22q13.1 oleh reaksi berantai polimerase,di tempat
hibridisasi, dan analisis keterkaitan.genomik1993;15:430±2
48Happonen RP, Oksala E, Ylipaavalniemi P. Perbandingan dari
asam asetilsalisilat dan kodein fosfat versus asam asetilsalisilat
sebagai analgesik pasca operasi setelah operasi molar ketiga.Proc
Finn Dent Soc1987;83:32±5
49Hasselstrom J.Tentang Kinetika, Metabolisme dan Efek Morfin,
Kodein dan Metabolitnya.Stockholm: Institut Kong
Carolinska Medico Chirurgiska, 1992
50Hasselstrom J, Yue QY, Sawe J. Pengaruh kodein pada
transit gastrointestinal pada metabolisme debrisoquine yang
ekstensif dan buruk.Eur J Clin Pharmacol1997;53:145±8
51Hatch DJ, Sumner E, Hellman J. Anestesi neonatus ± dasar
prinsip. Di:Neonatus Bedah: Anestesi dan Perawatan Intensif.
London: Edward Arnold, 1995; 120±47
52Hedenmalm K, Sundgren M, Granberg K, Spigset O, Dahlqvist R.
Ekskresi urin kodein, etilmorfin, dan metabolitnya:
kaitannya dengan aktivitas CYP2D6.Ada Pengawasan
Narkoba 1997;19:643±9
53Heim M, Meyer UA. Genotipe pemetabolisme yang buruk dari
debrisoquine oleh amplifikasi PCR spesifik alel.Lanset1990;
336:529±32
54Hoing S, Murray KA. Penilaian kodein sebagai analgesik:
analisis dosis tunggal.J Clin Pharmacol1984;24:96±102 55
Houck CS, Troshynski T, Berde CB. Pengobatan nyeri pada
anak-anak. Dalam: Wall PD, Melzack R, eds.Buku Ajar Sakit.
Edingburgh: Churchill Livingstone, 1994; 1419±34
56Suami AD, Davis A. Nyeri setelah tonsilektomi.Clin Otalaryngol
1996;21:99±101
57Ingleman-Sundberg M, Oscarson M, McLellan RA. polimorfik
enzim sitokrom P450 manusia: kesempatan untuk perawatan
obat individu.Tips1999;20:342±9
58Irvine RJ, Chen ZR, Somogyi AA, Bochner F. Mu-opioid reseptor
afinitas pengikatan beberapa opiat dan metabolitnya.Clin Exp
Pharmac Physiol1989;16 (Suppl 14): 109
59Jacqz-Aigrain E, Cresteil T. Cytochrome P450-dependent
metabolisme dekstrometorfan: studi janin dan dewasa.Dev
Pharmacol Ada1992;18:161±8
60Jochimsen PR, Noyes R. Penilaian kodein sebagai analgesik dalam
pasien yang lebih tua.J Am Geriatr Soc1978;26:521±3
 Williamsdkk.
61Kagimoto M, Heim M, Kagimoto K, Zeugin T, Meyer UA.
Beberapa mutasi gen sitokrom manusia P450IID6 (CYP2D6)
pada metabolisme yang buruk dari debrisoquine.J Biol Chem
1990;265:17209±14
62Kalow W. Metabolisme xenobiotik di berbagai
populasi.Bisakah J Physiol Pharmacol?1982;60:1±12
63Kjaersgaard-Andersen P, Nafei A, Skov O,dkk.Kodein plus
parasetamol versus parasetamol dalam pengobatan jangka
panjang nyeri kronis akibat osteoartritis pinggul. Sebuah acak,
buta ganda, studi multi-pusat.Rasa sakit1990;43:309±18 64
Ladona MG, Lindstrom B, Thyr C, Dun-Ren P, Rane A.
Perkembangan janin diferensial dari O- dan N-demetilasi
kodein dan dekstrometorfan pada manusia.Br J Clin Pharmacol
1991;32:295±302
65Ladona MG, Spalding DJ, Persson K, Lindstrom B, Rane A.
Jalur metabolisme etilmorfin, kodein dan dekstrometorfan
dalam hati janin manusia.Eur J Clin Pharmacol 1989;36 (
Suppl): A148
66Lasagna L. Evaluasi klinis morfin dan penggantinya sebagai
analgesik.Pharmacol Rev1964;16:47±82
67Law MR, Hetzel MR, Idle JR. Metabolisme debrisokuin dan
predisposisi genetik untuk kanker paru-paru.Br J Kanker1989;59:
686±7
68Lee EJD, Moochhala S. Distribusi jaringan bufuralol
aktivitas hidroksilase pada tikus Sprague-Dawley.Ilmu Kehidupan1989;44:
827±30
69Lloyd-Thomas AR. Manajemen nyeri pada pasien anak.Br J
anestesi1990;64:85±104
70Lynn AM, Opheim KE, Tyler DC. Infus morfin setelah
bedah jantung anak.Crit Care Med1984;12:863±6 71Marez
D, Legrand M, Sabbagh N,dkk.Polimorfisme dari
gen sitokrom P450 CYP2D6 dalam populasi Eropa:
karakterisasi 48 mutasi dan 53 alel, frekuensi dan
evolusinya.Farmakogenetik1997;7:193±202
72McEwan A, Andrews KA, Sigston PE,dkk.Sebuah perbandingan dari
kodein fosfat rektal dan intramuskular pada anak-anak setelah
bedah saraf.Anestesi Anak2000;10:189±93
73McRorie TI, Lynn AM, Nespeca MK, Opheim KE, Slattery JT. Itu
pematangan klirens dan metabolisme morfin.Am J Dis Child
1992;146:972±6
74Mikus G, Somogyi AA, Bochner F, Eichelbaum M. Codeine O-
demetilasi: perbedaan strain tikus dan efek inhibitor.
Biochem Pharmacol1991;41:757±62
75Mikus G, Trausch B, Rodewald C,dkk.Pengaruh kodein pada
motilitas gastrointestinal dalam kaitannya dengan fenotipe CYP2D6.Clin
Pharmacol Ada1997;61:459±66
76Millar AJW, Rode H, Cywes S. Infus morfin berkelanjutan untuk
nyeri pasca operasi pada anak.S Afr Med J1987;72:396±8 77
Moolenaar F, Grosmeijer G, Visser J, Meijer DK. Rektal versus
penyerapan oral kodein fosfat pada manusia.Pembuangan Obat
Biokimia1983;4:195±9
78Moore A, Collins S, Carroll D, McQuay H. Parasetamol dengan dan
tanpa kodein pada nyeri akut: tinjauan sistematis kuantitatif. Rasa
sakit1997;70:193±201
79Nahata MC, Pelit AW, Pelit JS, Reuning RH. Plasma analgesik
konsentrasi morfin pada anak-anak dengan keganasan terminal yang
menerima infus morfin sulfat subkutan terus menerus untuk
mengontrol rasa sakit yang parah.Rasa sakit1984;18:109±14
80Nebert DW. Polimorfisme pada enzim yang memetabolisme obat:
apa relevansi klinis mereka dan mengapa mereka ada?Am J
Hum Genet1997;60:265±71
81Neil A. Tikus yang toleran terhadap morfin dan metadon berbeda dalam persilangan
toleransi terhadap opiat lain: heterogenitas dalam mekanisme opioid
diindikasikan.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol1982;320:50±3
420
82Neil A. Afinitas beberapa analgesik opioid umum terhadap
empat situs pengikatan di otak tikus.Naunyn Schmiedebergs Arch
Pharmacol1984;328:24±9
83Niznik HB, Tyndale RF, Sallee FR,dkk.dopamin
transporter dan sitokrom P450IID1 (debrisoquine-4-
hydroxylase) di otak: resolusi dan identifikasi dua [3Protein
pengikat H]GBR-12935.Arch Bichem Biophys 1990;276:
424±32
84Oldendorf WH, Hyman S, Braun L, Oldendorf SZ. Darah-otak
penghalang: penetrasi morfin, kodein, heroin dan
metadon setelah injeksi karotis.Sains1972;178:984±6 85
Parke TJ, Nandi PR, Burung KJ, Jewkes DA. Hipotensi berat
mengikuti kodein fosfat intravena. Tiga laporan kasus dan
beberapa rekomendasi.Anestesi1992;47:852±4 86Persson K,
Hammarulund-Udenaes M, Mortimer O, Rane A. The
farmakokinetik kodein pasca operasi.Eur J Clin Pharmacol
1992;42:666
87Poulsen L, Brosen K, Arendt-Nielsen L, Gram LF, Elbaek K,
Sindrup SH. Kodein dan morfin dalam metabolisme sparteine
yang luas dan buruk: farmakokinetik, efek analgesik dan efek
samping.Eur J Clin Pharmacol1996;51:289±95
88Poulsen L, Riishede L, Brosen K, Clemensen S, Sindrup SH.
Kodein pada nyeri pasca operasi.Eur J Clin Pharmacol1998;54:
451±4
89Quiding H, Andersen P, Bondesson U, Boreus LU, Hynning PA.
Konsentrasi plasma kodein dan metabolitnya, morfin, setelah
pemberian oral tunggal dan berulang.Eur J Clin Pharmacol
1986;30:673±7
90Quiding H, Grimstad J, Rusten K, Stubhaug A, Bremnes J, Breivik
H. Ibuprofen ditambah kodein, ibuprofen, dan plasebo dalam
perbandingan crossover tunggal dan multidosis untuk nyeri
coxarthrosis.Rasa sakit 1992;50:303±7
91Quiding H, Lundqvist G, Boreus LO, Bondesson U, Ohrvik J.
Efek analgesik dan konsentrasi plasma kodein dan morfin
setelah dua tingkat dosis kodein setelah operasi mulut.Eur
J Clin Pharmacol1993;44:319±23
92Quiding H, Olsson GL, Boreus LO, Bondesson U. Bayi dan
anak kecil memetabolisme kodein menjadi morfin. Sebuah studi
setelah pemberian dubur tunggal dan berulang.Br J Clin Pharmacol
1992;33:45±9
93Raffa RB, Friderichs E, Reimann W,dkk.Pelengkap dan
interaksi sinergis antinosiseptif antara enansiomer
tramadol.J Pharmacol Exp Ada1993;267:331±40
94Reisime T, Pasternak G. Analgesik dan antagonis opioid. Di:
Hardman JG, Limbird LE, Mounoff PB, Ruddon RW, Goodman,
Gilman A, eds.Goodman dan Gilman: Dasar Farmakologi
Terapi,Edisi ke-9 New York: McGraw-Hill, 1996; 521±55 95
Rogers JF, Findlay JWA, Hull JH,dkk.Disposisi kodein dalam
perokok dan bukan perokok.Clin Pharmacol Ada1982;32:227
96Akar I, Drakoulis N, Ploch M,dkk.Hidroksilasi debrisokuin
fenotipe, fenotipe asetilasi, dan golongan darah ABO sebagai
faktor pejamu genetik risiko kanker paru.Klin Wochenschr1988; 66:
87±9
97Sachse C, Brockmoller J, Bauer S, Roots I. Cytochromic P450
Varian 2D6 dalam populasi Kaukasia: frekuensi alel dan
konsekuensi fenotipik.Am J Hum Genet1997;60:284±95 98
Sachse C, Brockmoller J, Hilderbard M, Muller K, Roots I.
Ketepatan prediksi fenotipe CYP2D6 dengan genotipe 47
metabolisme menengah dan miskin dari debrisoquine.
Farmakogenetik1998;8:181±5
99San®lippo G. Contributo sperimentale all`ipotesi della
smetilazione della codeina nell`organismo. (I) Influenza della dosis
sull`assuefazione alla codeina. (II) Assuefazione alla codeina
 Codine phosphate dalam kedokteran anak
ottenuta con somministazione prolungata di mor®na.Boll Soc Ital
Biol Sperimentale1948;24:723±6
100Schehter NL, Berde CB, Yaster M.Nyeri pada Bayi, Anak-anak dan
remaja,Edisi ke-1 Baltimore: Williams & Wilkins, 1993 101
Schmid B, Bircher J, Preisig R, Kupfer A. Polimorfik
metabolisme dekstrometorfan: kosegregasi Odemetilasi
oksidatif dengan hidroksilasi debrisokuin.Clin Pharmacol
Ada1985;38:618±24
102Semple D, Russell S, Doyle E, Aldridge LM. Perbandingan dari
morfin sulfat dan kodein fosfat pada anak-anak yang
menjalani adenotonsilektomi.Anestesi Anak1999;9:135±8
103Sindrup SH, Arendt-Nielsen L, Brosen K,dkk.Efek dari
quinidine pada efek analgesik kodein.Eur J Clin Pharmacol
1992;42:587±92
104Sindrup SH, Brosen K. Farmakogenetik kodein
hipoalgesia.Farmakogenetik1995;5:335±46
105Sindrup SH, Brosen K, Bjerring P,dkk.Kodein meningkatkan rasa sakit
ambang batas untuk rangsangan laser uap tembaga dalam metabolisme
sparteine yang ekstensif tetapi tidak buruk.Clin Pharmacol Ada1990;48:
686±93
106Stoneham MD, Walters FJM. Analgesia pasca operasi untuk
pasien kraniotomi: sikap saat ini di antara ahli anestesi
saraf.Eur J Anestesi1995;12:571±5 107Tomkins DM, Otton
SV, Joharchi N,dkk.Efek sitokrom
Penghambatan P450 2D1 pada metabolisme hidrokodon dan
konsekuensi perilakunya pada tikus.J Pharmacol Exp Ada1997; 280:
1374±82
108Treluyer JM, Jacqz-Aigrain E, Alvarez F, Ekspresi Cresteil T.
CYP2D6 dalam mengembangkan hati manusia.Biokimia Eur J1991;202:
583±8
109Tseng CY, Wang SL, Lai MD, Lai ML, Huang JD. Formasi dari
morfin dari kodein pada subjek Cina dari genotipe CYP2D6 yang
berbeda.Clin Pharmacol Ada1996;60:177±82
110Tyndale RF, Sunahara R, Inaba T. Neuronal sitokrom
P450IID1 (tipe debrisokuin/spartein): Penghambatan aktivitas
yang kuat oleh (±)-kokain dan identitas urutan nukleotida pada
gen P450 hati manusia CYP2D6.Mol Pharmacol1991;40: 63±8
421
111Wallenstein SL, Houde RW, Bellwille JW. Potensi relatif dan
efektivitas kodein dan morfin.Proses Fed1961;20:311 112
Wilder-Smith CH, Hufschmid E, Thormann W. The visceral dan
efek antinosiseptif somatik dari dihydrocodeine dan
metabolitnya, dihydromorphine. Sebuah studi cross-over
dengan metabolisme buruk yang luas dan diinduksi quinidine.
Br J Clin Pharmacol1998;45:575±81
113Organisasi Kesehatan Dunia.Pereda Nyeri Kanker.1986 114
Yue QY, Alm C, Svensson JO, Sawe J. Kuantifikasi O-
dan metabolit N-demethylated dan metabolit glukuronidasi kodein
relatif terhadap rasio metabolisme debrisoquine dalam urin dalam
hidroksilator debrisoquine ultrarapid, cepat dan miskin.Ada
Pengawasan Narkoba1997;19:539±42
115Yue QY, Hasselstrom J, Svensson JO, Sawe J. Farmakokinetik
kodein dan metabolitnya pada sukarelawan sehat Kaukasia:
perbandingan antara hidroksilator debrisokuin yang ekstensif
dan miskin.Br J Clin Pharmacol1991;31:635±42
116Yue QY, Svensson JO, Alm C, Sjoqvist F, Sawe J. Codeine O-
demethylation co-segregates dengan hidroksilasi debrisoquine
polimorfik.Br J Clin Pharmacol1989;28:639±45
117Yue QY, Svensson JO, Alm C, Sjoqvist F, Sawe J. Antarindividu
dan perbedaan antaretnis dalam demetilasi dan glukuronidasi
kodein.Br J Clin Pharmacol1989;28:629±37 118Yue QY,
Svensson JO, Sawe J, Bertilsson L. Metabolisme kodein
dalam 3 populasi Oriental: studi percontohan di Cina, Jepang
dan Korea.Farmakogenetik1995;5:173±7
119Yue QY, Svensson JO, Sjoqvist F, Sawe J. Perbandingan dari
farmakokinetik kodein dan metabolitnya dalam
hidroksilator luas debrisoquine Cina dan Kaukasia yang
sehat. Br J Clin Pharmacol1991;31:643±7
120Zanger UM, Vilbois F, Hardwick JP, Meyer UA. Tidak adanya
hepatic cytochrome P450bu¯ menyebabkan oksidasi debrisoquine yang
secara genetik kurang pada manusia.Biokimia1988;27:5447±54 121Zhou
HH, Koshakji RP, Silberstein DJ. Perbedaan ras dalam obat
respon: sensitivitas berubah dan pembersihan propranalol pada pria
keturunan Cina dibandingkan dengan kulit putih Amerika. Bahasa
Inggris Baru Med1989;320:565±70