Anda di halaman 1dari 35

LAPORAN PENELUSURAN PUSTAKA

TABLET KODEIN FOSFAT

DISUSUN OLEH
NAMA : DESI YULIANA HARAHAP
NPM :21182066
KELAS : A2

DOSEN PEMBIMBING :
Dr. PATONAH, M.Si., Apt

SEKOLAH TINGGI FARMASI BANDUNG


PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER
BANDUNG
2019
BAB I : TINJAUAN UMUM SENYAWA AKTIF DAN SEDIAAN
I.1 Deskripsi Umum Kodein
Senyawa Aktif

Nama kimia : 7,8-Didehidro-4,5α-epoksi-3-metoksi-12-metil


morfinan 6α-ol monohidrat (6059-47-8)
Borat molekul: 317,38
Pemerian : hablur tidak berwarna atau serbuk hablur putih,
tidak berbau.
Kelarutan : sukar larut dalam air, larut dalam air mendidih
dan dalam eter, mudah larut dalam etanol dan dalam
kloroform.
Wadah dan penyimpanan : dalam wadah tertutup rapat,
terlindung cahaya (FI V, 2014, Hal. 714).

Kodein Fosfat

Nama kimia : 7,8-Didehidro-4,5α-epoksi-3-metoksi-12-metil


morfinan 6α-ol fosfat (1:1) (garam) hemihidrat (4) 44-62-6)
Berat molekul : 406,37
Pemerian : hablur berbentuk jarum, halus, putih atau serbuk
hablur putih, tidak berbau, peka terhadap cahaya, larutannya
bersifat asam terhadap lakmus.
Kelarutan : mudah larut dalam air, sagat mudah larut dalam air
panas, usukar larut dalam etanol tetapi akan lebih larut dalam
etanol mendidih.
Wadah dan penyimpanan : dalam wadah tertutup rapat dan
terlindung cahaya (FI V, 2014, Hal. 715).
I.2 Definisi Bentuk Tablet adalah sediaan padat mengandung bahan obat dengan
Sediaan Terkait atau tanpa bahan pengisi. (FI V, 2014, Hal. 714).

I.3 Golongan Obat Obat Narkotika


Berdasarkan Peraturan Menteri Kesehatan Republik Indonesia
Nomor 20 Tahun 2018 tentang perubahan penggolongan
narkotika, kodein masuk dalam narkotika golongan III.

I.4 Penandaan Pada


Wadah, Leaflet atau
Brosur

I.5 Nomor Registrasi Nomor registrasi sediaan kodein tablet 10 mg adalah DNL
(dengan 1900100210 A1
uraian/penjelasan D = Obat dengan nama dagang
penomoran) & nomor N = Golongan Obat Narkotika
bets L = Produksi dalam negeri (Lokal)
19 = Tahun penandaan obat jadi
001 = Nomor urut pabrik di Indonesia
002 = Nomor urut obat jadi yang disetujui oleh pabrik
10 = Nomor urut sediaan
A = Kekuatan obat jadi
1 = Kemasan untuk kekuatan obat jadi tersebut
Sediaan tablet kodein 10 mg dibuat oleh pabrik atau industri
yang telah memenuhi persyaratan Cara Pembuatan Obat yang
Baik (CPOB).

Nomor bacth sediaan adalah 191002


19 = Tahun pembuatan
10 = Kode bentuk sediaan
02 = Nomor urut pembuatan
BAB II : URAIAN DAN ANALISIS FARMAKOLOGI

II.1 Nama Obat dan Tablet Kodein fosfat


Sinonim - Rumus empiris : C18H21NO3.H2O (FI V, 2014, Hal 714)
- Nama zat aktif : Codeine Phosphate
- Golongan farmakologi : Analgetik dan antitusif
II.2 Bentuk Senyawa Kodein fosfat merupakan bentuk senyawa aktif yang sering
Aktif digunakan (AHFS, 2018 Hal. 2906).
II.3 Mekanisme Kerja a. Efek farmakologi
dalam Tubuh Sebagai analgesik dan antitusif.

b. Mekanisme kerja
Kodein 60% efektif diberikan secara oral sebagai analgetik dan
antitusif. Kodein dapat meningkatkan ambang rasa nyeri
dengan mengubah reaksi yang timbul di korteks serebri pada
waktu presepsi nyeri diterima dari thalamus. Efikasi secara
oral yang terbaik saat obat melalui metabolisme lintas pertama
di hati. Saat kodein terabsorbsi dan dimetabolisme di hati,
metabolitnya dieksresikan dalam bentuk inaktif melalui urine.
Kodein dimetabolisme dihati menjadi 0-demethylation oleh
Cytochrome P-450 isoenzim 2D6, N-demethylation oleh
CYP3A4 dan konjugasi parsial dengan asam glucoronik.
Kodein yang di metabolisme oleh CYP3A4 dan untuk
tingkatan lebih rendah di metabolisme oleh CYP2D6
(debrisoquine hydroxylase). Walaupun metabolisme oleh
CYP2D6 hanya 10% untuk mengubah kodein menjadi bentuk
aktifnya, namun untuk individu dengan fungsi metabolisme
CYP2D6 yang rendah mengakibatkan individu tersebut gagal
mendapatkan efek analgetik. Sebaliknya untuk individu
dengan metabolisme CYP2D6 yang ultrarapid dapat
mengakibatkan tingginya konsentrasi serum morfin. Morfin
menyebabkan keluarnya histamin yang dapat menyebabkan
efek bronkokontriksi dan vasodilatasi (Goodman & Gilman’s,
2010 dan AHFS, 2018, Hal 2201).
Mekanisme kerja kodein sebagai antitusif dengan menurunkan
batuk sebagai hasil dari aksi central. Kodein menekan refleks
batuk langsung pada pusat batuk yang terdapat pada medulla
di otak dan memberikan efek pengeringan pada saluran
mukosa pernafasan. (Goodman & Gilman’s, 2010 dan AHFS,
2018, Hal 2201).
II.4 Nasib Obat dalam Absorpsi :
Tubuh - Bioavaibilitas : terabsorpsi dengan baik dengan rute
oral.
- Onset : puncak 15-30 menit dan efek analgesik
bertahan 4-6 jam. Sedangkan pada efek antitusif, onset
puncak 1-2 jam, bertahan 4 jam. (AHFS, 2018, Hal.
2201 dan 2906)

Distribusi :
Terdistribusi secara cepat ke berbagai jaringan tubuh dengan
perfential uptake oleh organ parenkim seperti hati, limpa dan
ginjal. Didistribusikan kedalam susu dan mudah melewati
plasenta (AHFS, 2018, Hal. 2201 dan 2906).

Metabolisme :
Dimetabolisme di hati, terutama oleh CYP3A4 dan pada
tingkat yang lebih rendah (10%) dimetabolisme oleh CYP2D6
menjadi O-demethylated morphine yang merupakan metabolit
aktifnya (AHFS, 2018, Hal. 2201 dan 2906).

Eliminasi :
Diekskresikan terutama didalam urine dan metabolitnya
ditemukan dalam feses (AHFS, 2018, Hal. 2201).
II.5 Indikasi & Dasar Sebagai terapi nyeri ringan hingga sedang pada pasien dewasa.
Pemilihan Kodein dapat pula digunakan sebagai antitusif, pada batuk
nonproduktif (AHFS, 2018, Hal. 2200 dan 2905).
II.6 Kontraindikasi dan  Kontraindikasi pada anak usia dibawah 12 tahun.
Alasannya  Pada pasien dengan ultrarapid metabolisme dari
CYP2D6.
 Pasien dengan hipersensitifitas terhadap kodein.
 Wanita menyusui (AHFS, 2018, Hal. 2200 dan 2905).
II.7 Dosis & Perhitungan Dosis untuk terapi nyeri ringan hingga sedang pada pasien
dewasa, kodein fosfat yang digunakan adalah 30 mg tiap 4 jam
jika diperlukan, dosis lazim adalah 15-60 mg dan tidak boleh
lebih dari 360 mg perhari (AHFS, 2018, Hal. 2200).

Dosis antitusif kodein fosfat untuk dewasa dan anak 12 tahun


ke atas adalah 10-20 mg tiap 4-6 jam atau tidak lebih dari 120
mg perhari (AHFS, 2018 Hal. 2905).
II.8 Cara Pakai Analgetik :
Dewasa sehari 6 kali 1 tablet (AHFS, 2018 Hal. 2200).

Antitusif :
Dewasa dan anak 12 tahun ke atas : sehari 4-6 kali 1 tablet
(AHFS, 2018 Hal 2905).
II.9 Efek Samping >10 % : konstipasi, mengantuk.
1-10 %: hipotensi, takikardia / bradikardia, kebingungan,
pusing, perasaan senanng, sakit kepala, sakit kepala ringan,
rasa tidak enak, menstimulasi SSP paroksial, gelisah, ruam,
anoreksia, mual muntah, mulut kering, kejang ureter,
penurunan buang air kecil, peningkatan LFT, lemah,
penglihatan kabur, dyspnea.
< 1% : kejang (jika dosis berlebih), depresi pernafasan
(medscape.com).
II.10 Toksisitas Toksisitasnya dapat meningkatkan kegembiraan, excitement,
kejang, delirium, hypotensi, miosis, denyut nadi melambat,
takikardia, narkosis, wajah memerah, tinitus, lasitude,
kelemahan otot, paralisis respirasi. Kodein harus dihentikan
jika efek tersebut terjadi. Henti pernafasan, koma dan kematian
merupakan toksisitas yang dapat terjadi pada anak yang
menerima kodein secara oral dengan dosis 5-12 mg/kg.
(AHFS, 2018, Hal. 2200)
II.11 Interaksi Obat Kodein dengan quinidine
Kategori : Moderate

Mekanisme : Mengganggu metabolisme kodein menjadi


morfin.

Evidance base : Kodein 100 mg diberikan kepada 16 orang


dengan metabolisme CYP2D6 normal dengan dan tanpa dosis
tunggal quinidine 200 mg. Kodein yang diberikan tidak
memberikan efek analgesik yang signifikan saat diberikan
quinidine. Penelitian lain menemukan bahwa pemberian
kodein pada orang dengan CYP2D6 yang luas yang diberi
quinidine, hampir sama dengan kodein yang diberikan kepada
oranng dengan CYP2D6 yang buruk. Studi-studi ini
mengkonfirmasi temuan awal dari studi sebelumnya
menggunakan kodein 100 mg dan quinidine 50 mg, lebih dari
90% (sebesar 92% dalam 7 metaboliser luas, dan 97% dalam
satu metaboliser buruk) dan sama-sama menghapuskan efek
analgesiknya. Quinidine menurunkan efek farmakologi dari
kodein pada orang dengan metabolisme yang luas diukur dari
dinamika pernafasan, respon pupil, uji psikomotor dan merasa
naik secara psikologi.

Management terapi : pantau respon klinikal pasien terhadap


kodein sebagi analgesik. Jika perlu, usulkan alternatif
analgesik lainnya.
(Drug Interaction Fact, 2010, Hal 473 dan Stockley Drug
Interaction 9th Edition, 2010, Hal 203).
II.12 Penggunaan pada Kategori kehamilan : Kategori C
Kondisi Khusus Pada wanita menyusui penggunaan kodein tidak
direkomendasikan terutama pada pasien yang memiliki
riwayat metabolisme ultrarapid CYP2D6. (AHFS, 2018, Hal.
2905).
Pada anak dibawah 12 tahun kodein dikontraindikasikan.
Pasien anak yang menerima kodein untuk terapi nyerinya
dapat meningkatkan depresi pernafasan.
Pada gangguan fungsi hati dapat memicu koma sehingga
disarankan untuk mengurangi dosis atau dapat hindari
penggunaannya (IONI, 2014, Hal 381).
Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal disarankan untuk
mengurangi atau menghindari penggunaan. (IONI, 2014, Hal
381).
II.13 Peringatan Hipotensi, hipotiroidisme, asma (hindari selama serangan) dan
turunnya cadangan pernapasan, hipertrofi prostat, wanita
hamil dan menyusui, dapat memicu koma pada gangguan
fungsi hati (kurangi dosis atau hindari), kurangi atau hindari
pada gangguan fungsi ginjal, penderita lansia dan sakit parah
(kurangi dosis), gangguan konvulasi, ketergantungan (gejala
putus obatnya berat) (IONI, 2014, Hal 381).
II.14 Cara Penyimpanan Simpan ditempat tertutup rapat, pada suhu maksimal 40o dan
terlindung dari cahaya (Martindale Edisi 36, 2009, Hal. 37).
II.15 Contoh Sediaan - Kodein fosfat (generik) tablet 10 mg, 15 mg dan 20 mg.
yang Beredar di Pasaran - Coditam (codeine dan paracetamol) kimia farma tablet
serta Kekuatannya 30-500 mg.
II.16 Analisis 1. Bentuk zat aktif yang digunakan : bentuk zat aktif yang
Farmakologi digunakan adalah kodein fosfat yang merupakan bentuk
garamnya. Kodein fosfat paling sering digunakan dalam
pembuatan sediaan. (AHFS, 2018, Hal. 2906).
2. Rasionalitas pemilihan sediaan : pemlihan kodein fosfat
dalam bentuk sediaan tablet rasional karena
bioavaibilitasnya terabsopsi dengan baik dalam rute oral
(AHFS, 2018, Hal. 2201 dan 2906).
3. Pemilihan indikasi : Sebagai terapi nyeri ringan hingga
sedang pada pasien dewasa dan dapat digunakan sebagai
antitusif (AHFS, 2018, Hal. 2200 dan 2905).
4. Cara pemilihan dosis beserta alasan : dosis yang akan
dibuat adalah 15 mg, karena dosis lazim yang digunakan
untuk nyeri ringan sampai sedang adalah 15-60 mg. Dosis
antitusif kodein fosfat untuk dewasa dan anak 12 tahun ke
atas adalah 10-20 mg (AHFS, 2018, Hal. 2200 dan 2905).
5. Perhitungan dosis : Dewasa 30 mg tiap 4 jam jika
diperlukan dan tidak boleh melebihi 360 mg perhari. Dosis
antitusif kodein fosfat untuk dewasa dan anak 12 tahun ke
atas adalah 10-20 mg tiap 4-6 jam. Penggunaan pada pasien
anak dilakukan pemantauan manifestasi klinik toksisitas
opioat (AHFS, 2018, Hal. 2200).
6. Alasan pemilihan kekuatan sediaan : untuk penggunaan
secara oral dalam bentuk tablet yang beredar dipasaran
adalah 15 mg.

Kesimpulan analisis farmakologi :


1. Kekuatan sediaan : kodein fosfat 15 mg pertablet.
2. Indikasi : Sebagai terapi nyeri ringan hingga sedang pada
pasien dewasa dan sebagai antitusif.
3. Dosis dan aturan pakai :
Analgetik :
Dewasa sehari 6 kali 1 tablet (AHFS, 2018 Hal. 2200).
Antitusif :
Dewasa dan anak 12 tahun ke atas : sehari 4-6 kali 1 tablet
(AHFS, 2018, Hal. 2905).
BAB III : ANALISIA PREFORMULASI, FORMULASI DAN USULAN FORMULA
III.1 Pendekatan  Bentuk zat aktif yang digunakan : adalah kodein fosfat, dimana
Formulasi kodein forfat merupakan bentuk zat aktif kodein yang paling
banyak digunakan dalam bentuk sediaan tablet.
 Metode pembuatan yang dipilih : metode kempa langsung
 Eksipien yang digunakan dan alasan pemilihan eksipien dan
konsentrasi yang digunakan :
a. Formulasi umum
1. Selulosa mikrokristal (Avicel PH 102) (HOPE, 2009, Hal. 129-
131)
- Pemerian : kristal putih, tidak berbau, tidak berasa, bubuk
terdiri dari partikel berpori. Tersedia secara komersial
dengan ukuran partikel yang berbeda dan kadar air yang
berbeda.
- Kelarutan : sedikit larut dalam 5% b/v larutan natrium
hidroksida, praktis tidak larut dalam air, pelarut asam dan
pada banyak pelarut organik.
- Inkompatibilitas : inkompatibel dengan agen pengoksidasi
kuat.
- Stabilitas : stabil pada bahan yang higroskopik. Bahan harus
disimpan dalam wadah tertutup baik ditempat sejuk dan
kering.
- Fungsi : absorben, suspending agennt, pengisi pada tablet
dan kapsul, desintegran.
- Konsentrasi yang disarankan :
2. Pati (HOPE, 2009, Hal. 685-689)
- Pemerian : tidak berbau dan tidak berasa, fine, serbuk putih
hingga sedikit putih.
- Kelarutan : praktis tidak larut dalam etanol dingin (96%) dan
pada air dingin. Pati mengembang secara instan pada air 5-
10 % pada suhu 370C. Pati larut pada air panas pada suhu
diatas suhu gelatinasi. Pati umumnya larut dalam
dimethylsulfoksida dan dimethylformamide.
- Inkompatibilitas : inkompatibilitas dengan bahan yang
teroksidasi kuat.
- Stabilitas : Pati kering stabil jika terlindung dari kelembaban
yang tinggi. Pati harus disimpan pada wadah tertutup rapat
pada kondisi sejuk dan tempat kering.
- Fungsi : pengisi pada tablet dan kapsul, desintegran pada
tablet dan kapsul, pengikat dan agen pengental.
- Konsentrasi yang disarankan :
Fungsi Konsentrasi
Pengisi 3-10 %
Antiadherent 3-10 %
Lubrikan 3-10 %
Desintegran 3-25 % (umumnya 15%)

3. Magnesium stearat (HOPE, 2009, Hal. 404)


- Pemerian : sangat kecil, putih terang, berbau seperti asam
stearat dan memiliki karakteristik yang khas. Serbuk terasa
kasar jika disentuh.
- Kelarutan : praktis tidak larut dalam etanol, etanol (95%),
eter dan air, sedikit larut dalam benzene hangat dan etanol
(95%) hangat.
- Inkompatibilitas : inkompatibilitas dengan asam kuat, alkalis
dan garam. Hindari pencampuran dengan bahan yang
teroksidasi kuat.
- Stabilitas : stabbil dan harus disimpan dalam wadah tertutup
baik ditempat yang sejuk dan kering.
- Fungsi : lubrikan pada tablet dan kapsul.
- Konsentrasi yang disarankan : sebagai lubrikan konsentrasi
yang digunakan antara 0,25% - 5% b/b.

b. Formulasi alternatif
1. Laktosa anhidrat (HOPE, 2009, Hal. 359-361)
- Pemerian : berwarna putih hingga putih pucat berbentuk
kristal atau serbuk.
- Kelarutan : larut dalam air, sedikit larut dalam etanol (95%)
dan eter.
- Inkompatibilitas : inkompatibilitas dengan pengoksidasi
kuat.
- Stabilitas : jamur dapat tumbuh dalam kondisi lembab (80%
RH atau lebih). Laktosa dapat berubah menjadi coklat
selama penyimpanan karena reaksi hangat dan kondisi yang
basah.
- Fungsi : sebagai bahan tambahan pada pembuatan tablet
kempa langsung, pengisi untuk tablet dan kapsul, pengisi
untuk tablet dan kapsul.

2. Aerosil (HOPE, 2009, Hal. 185-187)


- Pemerian : ringan, berwarna putih kebiruan, tidak berbau,
tidak berasa dan serbuk amorf.
- Kelarutan : praktis tidak larut dalam pelarut organik, air dan
asam kecuali hydrofluoric acid, larut pada larutan panas
alkali hidroksida. Larut dalam air 150 mg/L pada suhu 250C
(pH 7).
- Inkompatibilitas : inkompatibel dengan dietilstibestrol.
- Stabilitas : disimpan pada wadah yang tertutup rapat.
- Fungsi : absorben agen anticaking, penstabil emulsi, glidan,
suspending agent, desintegran pada tablet, penstabil panas,
agen peningkat viskositas.
III.2 Kesimpulan Sediaan yang akan dibuat adalah tablet kodein fosfat dengan
Formula Utama dan kekuatan sediaan 15 mg dan bobot pertablet adalah 100 mg. Dapat
Alternatif digunakan oleh dewasa.
Formula utama
Scale Item Material Quantity/1000 Fungsi
(mg/tablet) name tablet (g)
15 1 Kodein 15 Zat aktif
fosfat
69 2 Selulosa 69 Pengisi
mikrokristal
(avicel pH
102)
15 3 Pati 15 Desintegran
1 4 Magnesium 1 Lubrikan
stearat

Formula alternatif
Scale Item Material Quantity/1000 Fungsi
(mg/tablet) name tablet (g)
15 1 Kodein 15 Zat aktif
fosfat
67 2 Laktosa 67 Pengisi
anhidrat
15 3 Pati 15 Desintegran
1 4 Magnesium 1 Lubrikan
stearat
2 5 Aerosil 2 Glidan
BAB IV : PEMBUATAN DAN EVALUASI FARMASETIK SEDIAAN AKHIR
IV.1 Metode Sediaan yang akan dibuat : tablet kodein fosfat
Pembuatan Sediaan Kekuatan sediaan : 15 mg
Metode pembuatan : Kempa langsung karena zat aktif yang
digunakan memiliki dosis yang kecil.
IV.2 Perhitungan Tablet kodein fosfat 15 mg akan diproduksi sebanyak 1 batch yaitu
dan Penimbangan 1000 tablet dan dilebihkan sebanyak 10% untuk mengantisipasi
kemungkinan pengurangan bahan selama proses produksi.
Formula Utama
Penimbangan bahan untuk (1000 tablet + 10%)
 Kodein fosfat
15 mg x 1100 = 16.500 mg (16,5 g)
 Pati
15
x 100 mg = 15 mg
100

15 mg x 1100 = 16.500 mg (16,5 g)


 Magnesium stearat
1 mg x 1100 = 1100 mg (1,1 g)
 Avicel PH 102
100 mg – (15 mg + 15 mg + 1 mg) = 69 mg
69 mg x 1100 = 75.900 mg (75,9 g)
Formula Alternatif
Penimbangan bahan untuk (1000 tablet + 10%)
 Kodein fosfat
15 mg x 1100 = 16.500 mg (16,5 g)
 Pati
15
x 100 mg = 15 mg
100

15 mg x 1100 = 16.500 mg (16,5 g)


 Magnesium stearat
1 mg x 1100 = 1100 mg (1,1 g)
 Aerosil
2 mg x 1100 mg = 2200 mg (2,2 g)
 Laktosa anhidrat
100 mg – (15 mg + 15 mg + 1 mg + 2 mg) = 67 mg
67 mg x 1100 = 73.700 mg (73,7 g)
IV.3 Prosedur Prosedur pembuatan tablet kodein fosfat :
Pembuatan Sediaan 1. Timbang seluruh bahan yang dibutuhkan.
2. Campurkan seluruh bahan yaitu kodein fosfat, pati, magnesium
stearat dan avicel PH 102.
3. Lewatkan seluruh campuran melalui ayakan 0.8 mm.
4. Kempa tablet menjadi 100 mg dengan menggunakan 8 mm
pukulan biplanar.
IV.4 Pengawasan 1. Laju alir dan sudut istirahat
dalam Proses (IPC) Prosedur : Massa tablet ditimbang kemudian dimasukkan ke
dalam corong flowmeter, diratakan bagian atasnya dan ditutup
bagian bawahnya. Alat dijalankan dan diukur waktu kecepatan
alirnya.Kecepatan laju alir ini dinyatakan dalam gram/detik.
Pengukuran sudut istirahat dilakukan setelah serbuk mengalir
bebas, diukur tinggi dan diameter puncak (cone) yang terbentuk,
kemudian timbang bobotnya, masukkan nilainya kedalam rumus
sebagai berikut : Tan α = h/r

Keterangan: α = sudut istirahat

h = tinggi granul
r = jari – jari serbuk
Tabel Hubungan Sifat Alir Terhadap Sudut Istirahat
Sudut Istirahat Sifat Alir
25 – 30 Bagus Sekali
31- 35 Baik
36 – 40 Cukup Baik
41 – 45 Agak Baik
46 – 55 Buruk
56 – 65 Sangat Buruk
>66 Sangat Buruk Sekali
(United State Pharmacopeia 29, 2006)
2. Kerapatan nyata, kerapatan mampat dan kompresibilitas
Kerapatan serbuk ruahan adalah perbandingan antara massa
serbuk yang belum dimampatkan terhadap volume dinyatakan
dalam gram per ml (g/ml).
Prosedur : Timbang seksama lebih kurang 100 g serbuk (M) , jika
perlu diayak dengan ayakan yang memiliki lubang ayakan yang
lebih besar atau sama dengan 1,0 mm. Masukkan ke dalam gelas
ukur 250 ml (dengan skala terkecil 2 ml), tanpa pemampatan.
Ratakan permukaan serbuk dengan hati-hati tanpa dimampatkan,
dan bacalah volume yang terlihat (V0). Hitung kerapatan ruahan
dengan rumus M / V0
Kerapatan serbuk mampat diperoleh dengan cara mengetuk
secara mekanis gelas ukur yang berisi serbuk yang kemudian
diamati dan dibaca volume setelah pemampatan yang dinyatakan
dalam gram per ml (g/ml).
Alat : Gelas ukur 250 ml (skala 2 ml); alat pemampat yang mampu
menghasilkan 250±15 ketukan per menit; penyangga gelas ukur.
Prosedur : Lakukan seperti yang dijelaskan untuk penentuan volume
ruah (V0). Pasang gelas ukur pada penyangga. Lakukan 10, 500 dan
1250 ketukan pada contoh serbuk yang sama dan baca V10 , V500 ,
V1250 ke satuan gelas ukur terdekat. Jika perbedaan antara V500 dan
V1250 kurang dari 2 ml, maka V1250 adalah volume pemampatan. Jika
perbedaan antara V500 dan V1250 melebihi 2 ml, ulangi peningkatan
seperti pengetukan 1250, hingga perbedaan antara pengukuran
kurang dari 2 ml. Hitung kerapatan mampat dengan rumus M / Vp .
Vp adalah volume setelah pengetukan akhir.
Pengukuran Kompresibilitas
Indeks kompresibilitas merupakan kemampuan serbuk untuk
mantap dan relatif berguna untuk menetapkan interaksi antar
partikulat. Indeks kompresibilitas dihitung dengan rumus

Kerapatan serbuk ruahan−Kerapatan serbuk mampat


Kompresibilitas = 𝑥 100%
Kerapatan serbuk ruahan
Tabel Hubungan Antara Sifat Aliran Serbuk dengan
Kompresibilitas
Indeks Sifat Alir
Kompresibilitas
(%)
<10 Sangat Baik
11 – 15 Baik
16 – 20 Cukup Baik
21 – 25 Agak Baik
26 – 31 Buruk
32 – 37 Sangat Buruk
>38 Sangat Buruk
Sekali

(United State Pharmacopeia 29,2006)


IV.5 Uji Mutu 1. Keseragaman ukuran
Farmasetik Sediaan Prosedur : sebanyak 20 tablet diukur diamter dan tebal tabletnya
Akhir dengan menggunakan jangka sorong.
Syarat : kecuali dinyatakan lain, diameter tablet tidak lebih dari 3
kali dan tidak kurang dari 1 1/3 tebal tablet (FI III, 1979, Hal 6).

2. Keseragaman sediaan
Didefinisikan sebagai derajat keseragaman jumlah zat aktif
dalam satuan sediaan. Keseragaman sediaan ditetapkan dengan
salah satu dari dua metode, yaitu keseragaman bobot dan
keseragaman kandungan.
Bentuk Tipe Dosis dan perbandingan zat aktif
sediaan
Tablet Tidak ≥25 mg dan ≥ <25 mg
bersalut 25% atau<25%
Keseragaman Keseragaman
bobot kandungan

Dosis zat aktif pada sediaan < 25 mg maka dilakukan pengujian


keseragaman kandungan.
Prosedur : masukkan 1 tablet yang sebelumnya telah digerus atau
diserbuk haluskan ke dalam labu terukur 50 ml, tambahkan 25 ml
air, kocok sampai larut. Encerkan dengan air sampai tanda.
Saring jika perlu, buang 20 ml filtrat pertama. Pindahkan
sejumlah volume filtrat yang setara dengan lebih kurang 6 mg
kodein fosfat ke dalam labu terukur 50 ml yang berisi 2 ml asam
klorida 3 N, encerkan dengan air sampai tanda.
Larutkan kodein fosfat BPFI dalam asam klorida 0,1 N dan
encerkan secara kuantitatif dan bertahap dengan pelarut yang
sama hingga diperoleh larutan baku dengan kadar lebih kurang
120 µg per ml.
Ukur serapan larutan uji dan larutan baku pada panjang
gelombang serapan maksimum lebih kurang 284 nm,
menggunakan sel 1-cm dengan air sebagai blanko. Hitung jumlah
dalam mg kodein fosfat pada zat uji dengan rumus :
𝐶 𝐴𝑢 406,37
2.5 ( ) ( ) ( )
𝑉 𝐴𝑠 397,37
C adalah kadar kodein fosfat BPFI dalam µg per ml larutan baku,
V adalah volume dalam ml larutan uji, Au dan As adalah srapan
larutan uji dan larutan baku, 406,37 dan 397,37 adalah berat
molekul dari kodein fosfat hemihidrat dan kodein fosfat anhidrat.
Syarat : tablet kodein fosfat mengandung kodein fosfat tidak
kurang dari 93,0% dan tidak lebih dari 107,0% dari jumlah yang
tertera pada etiket ( FI V, 2014, Hal 716 dan1526-1527).
3. Kekerasan tablet
Sebanyak 20 tablet diuji kekerasannya satu persatu
menggunakan alat penguji kekerasan yaitu Stokes Monshato
Hardness Tester, dengan cara tablet dimasukkan ke dalam ujung
alat secara vertical, kemudian putar sekrup pada ujung yang lain
sehingga tablet tertekan. Lalu pemutaran dihentikan sampai
tablet pecah. (FI IV, 1995 dan Lachman,1987).
Syarat : Bobot< 300 mg = 4-7 kg/cm3 (Newton)

Bobot 400 – 700 mg = 5-12 kg/cm3 (Newton)


4. Kerapuhan tablet
Alat penguji friabilitas yaitu friabilator Roche. Alat ini
memperlakukan sejumlah tablet terhadap gabungan pengaruh
goresan dan guncangan dengan memakai sejenis kotak plastik
yang berputar pada kecepatan 25±1 rpm. Biasanya tablet yang
telah ditimbang diletakkan di dalam alat itu, kemudian
dijalankan sebanyak 100 putaran. Tablet kemudian dibersihkan
dan ditimbang ulang. Tablet yang masih utuh ditimbang
kemudian dihitung kehilangan bobotnya dan dinyatakan dalam
presentase menggunakan rumus sebagai berikut:

𝑊1−𝑊2
Kehilangan Bobot (%) = x 100%
𝑊1

Keterangan :
W1 = berat tablet awal dalam gram
W2 = berat tablet setelah uji dalam gram
Syarat : Kehilangan bobot yang diizinkan tidak lebih dari 1 %
(USP 32, 2009 dan Lachman, 1987).

5. Uji waktu hancur


Prosedur : tablet tidak bersalut masukkan 1 tablet pada masing-
masing 6 tabung dari keranjang, jika dinyatakan masukkan 1
cakram pada tiap tabung. Jalankan alat, gunkan air bersuhu
370±20 sebagai media kecuali dinyatakan menggunakan cairan
lain dalam masing-masing monografi, angkat keranjang dan
amati semua tablet, semua tablet harus hancur sempurna. Bila 1
atau 2 tablet tidak hancur sempurna, ulangi pengujian dengan 12
lainnya, tidak kurang 16 dari 18 tablet yang diuji harus hancur
semua (FI V, 2014, Hal 1613-1614).

6. Disolusi
Prosedur : masukkan 900 ml air sebagai media disousi kedalam
alat disolusi tipe 2 ( tipe dayung) dengan kecepatan 50 rpm,
selama 45 menit. Lakukan penetapan jumlah kodein fosfat dan
serapan baku kodein fosfat BPFI dalam media yang sama, pada
panjang gelombang serapan maksimum lebih kurang 284 nm.
Syarat : dalam waktu 45 menit harus larut tidak kurang dari 75%
(Q) kodein fosfat dari jumlah yang tertera pada etiket (FI V, 2014,
Hal 716).
IV. 6 Pengemasan Bentuk sediaan tablet kodein fosfat dikemas dalam kemasan primer
Sediaan Jadi strip dan kemasan sekunder box/dus.
BAB V : ANALISIS MASALAH & PENYELESAIANNYA YANG BERKAITAN
DENGAN PENGUJIAN MUTU SERTA USULAN TEKNIK METODE ANALISIS
YANG AKAN DIGUNAKAN

V.1 Gugus fungsi, Kodein Fosfat


jenis ikatan, rangka
molekul dan ion yang
dapat digunakan
sebagai dasar untuk
analisis

Kodein didapatkan dari hasil metilasi gugus hidroksil fenol morfin.


Struktur kodein fosfat terdiri dari :
 1 = Gugus N tersier
 2 = Cincin piperidin
 3 = Alisiklik tidak jenuh
 4 = Gugus hidroksi alkohol
 5 = Eter
 6 = Isokuinolin
(Kimia Medisinal, 2000, Hal 286-287 dan Analisis fitokimia, 2014,
Hal 138).
V.2 Data Hasil Spektrofotometri UV (UV and IR SPECTRA
spektrofotometri PHARMACEUTICAL SUBTANCE, 2002)
(UV, IR) Spektrum UV kodein fosfat pada air dipindai dengan menggunakan
variasi spektrofotometer 200 – 400 nm. Kodein fosfat menunjukkan
karakteristiknya pada spektrum UV dengan panjang gelombang
maksimum 285 nm (UV and IR SPECTRA PHARMACEUTICAL
SUBTANCE, 2002 dan APDS Vol 10, 1981, Hal 103).
Hasil Spektrofotometri IR (UV and IR SPECTRA
PHARMACEUTICAL SUBTANCE, 2002)
Spektrum IR kodein fosfat sebagai KBr-disk direkam pada
spektrofotometer Unicum SP 1025.(UV and IR SPECTRA
PHARMACEUTICAL SUBTANCE, 2002 dan APDS Vol 10,
1981, Hal 103).
V.3 Stabilitas dan Stabilitas : Kodein dipengaruhi oleh cahaya. Jika terpapar udara,
Kemurnian kodein fosfat kehilanngan air yang terkandung didalamnya (Codex,
1994, Hal. 815).
Kemurnian : tablet kodein fosfat mengandung kodein fosfat tidak
kurang dari 93,0% dan tidak lebih dari 107,0% dari jumlah yang
tertera pada etiket ( FI V, 2014, Hal 716).
V.4 Metode-metode Identifikasi kualitatif :
analisis yang Identifikasi bahan baku :
diusulkan dalam A. Spektrum serapan inframerah (FI V, 2014, Hal 715).
pengujian mutu B. Netralkan larutan (1 dalam 50) tambahkan amonium hidroksida
bahan baku dan 6 N, tambahkan perakk nitrat LP ; terbentuk endapan kuning
sediaan perak fosfat yang larut dalam asam nitrat 2 N dan dalam
amonium hidroksida 6 N (FI V, 2014, Hal 715).
C. Kromatografi lapis tipis (FI V, 2014, Hal 715).
Identifikasi sediaan :
A. Spektrum serapan inframerah (FI V, 2014, Hal 716).
B. Sejumlah serbuk tablet setara degan lebih kurang 100 mg kodein
fosfat, ditambahkan 100 ml air dan 2 tetes asam sulfat 2 N.
Digesti dengan pengocokan sesering mungkin, selama 15 menit
dan saring. Netralkan 5 ml filtrat dengan amonium hidroksida 6
N, dan tambahkan perak nitrat LP : terbentuk endapan kuning
dari perak fosfat dan endapan akan larut dalam asam nitrat encer
P dan amonium hidroksida 6 N (FI V, 2014, Hal 716).
C. Metode titrimetri dengan cara titrasi aquoeous (APDS Vol 10,
1981, Hal 126).
Identifikasi kuantitatif :
A. HPLC
V.5 Preparasi sampel Identifikasi kualitatif :
Identifikasi bahan baku :
A. Spektrum serapan inframerah zat yang telah dikeringkan pada
suhu 1050 selama 18 jam dan didispersikan dalam kalium
bromida P menunjukkan maksimum hanya pada bilangan
gelombang yang sama seperti pada kodein fosfat BPFI (FI V,
2014, Hal 715).
B. Netralkan larutan (1 dalam 50) tambahkan amonium hidroksida
6 N, tambahkan perakk nitrat LP ; terbentuk endapan kuning
perak fosfat yang larut dalam asam nitrat 2 N dan dalam
amonium hidroksida 6 N (FI V, 2014, Hal 715).
C. Kemurnian kromatografi dengan cara kromatografi lapis tipis.
- Pelarut : campuran asam klorida 0,01 N-etanol mutlak P
(4:1).
- Fase gerak : buat campuran etanol mutlak P-sikloheksan P-
amonium hidroksida P (72:20:6).
- Larutan A : timbang seksama sejumlah zat uji, larutkan
dalam pelarut hingga kadar 40 mg per ml.
- Larutan B : encerkan 2,0 ml larutan A dengan pelarut hingga
100,0 ml.
- Larutan C : encerkan 1,0 ml larutan A dengan pelarut hingga
100,0 ml.
- Penampak bercak : campur 2 ml larutan asam kloroplatinat
P (1 dalam 10) dengan 97 ml air, dilanjutkan dengan
penambahan 100 ml larutan kalium iodida P (6 dalam 100).
- Prosedur : totolkan secara terpisah masing-masing 10 µl
larutan A, larutan B dan larutan C pada lempeng
kromatografi silika gel P setebal 0,25 mm. Masukkan
lempeng pada bejana kromatografi bersi fase gerak, biarkan
merambat hingga tiga per empat tinggi lempeng. Angkat
lempeng, biarkan kering di udara, semprot lempeng dengan
penampak bercak, amati kromatogram : dari larutan A tidak
ada bercak kecuali bercak utama dan bercak pada titik
penotolan yang lebih intensif dari bercak utama larutan B
(2%); jika ada bercak lain maka tidak lebih dari saru bercak
dengan R lebih besar dari bercak utama larutan C (1%) (FI
V, 2014, Hal 715).
Identifikasi sediaan :
A. Digesti sejumlah serbuk tablet, setara dengan 100 mg kodein
fosfat, dengan 15 ml air dan 5 ml asam sulfat 2 N selama 1 jam.
saring jika perlu dan cuci residu yang tidak larut dengan sekit
air. Basakan filtrat dengan amonium hidroksida 6 N. Ekstraksi
beberapa kali dengan 10 ml kloroform P, uapkan ekstrak
kloroform di atas tangas uap sampai kering dan keringkan pada
800 selama 4 jam, lakukan penetapan spektrum inframerah zat
yangn didispersikan dalam kalium bromida P, menunjukkan
maksimum hanya pada bilangan gelombang yang sama seperti
pada kodein fosfat BPFI (FI V, 2014, Hal 716).
B. Sejumlah serbuk tablet setara degan lebih kurang 100 mg kodein
fosfat, ditambahkan 100 ml air dan 2 tetes asam sulfat 2 N.
Digesti dengan pengocokan sesering mungkin, selama 15 menit
dan saring. Netralkan 5 ml filtrat dengan amonium hidroksida 6
N, dan tambahkan perak nitrat LP : terbentuk endapan kuning
dari perak fosfat dan endapan akan larut dalam asam nitrat encer
P dan amonium hidroksida 6 N (FI V, 2014, Hal 716).
C. Metode titrimetri dengan cara titrasi aquoeous. Timbang dan
serbukkan 20 tablet. Larutkan serbuk setara dengan 0,3 gram
dengan kodein fosfat pada 20 ml 0,5 N asam sulfur, saring,
hingga didapat ektraksi alkaloid. Buat alkaline dengan larutan
amonia encer dan lakukan ektraksi dengan menggunakan
kloroform hingga didapat ektraksi sempurna dari alkaloid. Cuci
tiap larutan kloroform dengan menggunakan 10 ml air. Uapkan
kloroform. Pada residu tambahkan 5 ml alkohol 95% yang
sebelumnya telah dinetralisasi dengan menggunakan larutan
metil merah dan hilangkan alkohol tersebut dengan cara
menguapkannya. Larutkan residu dengan 1 ml alkohol 95%
yang telah dinetralisasi, tambahkan 10 ml 0,1 N asam
hidroklorida dan 10 ml air dan titratsi dengan mengunnakan 0,1
N natrium hidroksida, gunakan metil merah sebagai indikator.
Tiap ml 0,1 N asam hidroklorida setara dengan 0.04064 gram
dari kodein fosfat (APDS Vol 10, 1981, Hal 126).
Identifikasi kuantitatif :
A. High Performance Liquid Chromatography (HPLC)
Larutan kodein fosfat dilarutkan dengan larutan 0,05 M
KH2PO4 dalam metanol 13% dan di uji langsung dengan HPLC
dengan menggunakan kolom Bondapak-C18 (30 cm x 4 mm)
dengan larutan KH2PO4 sebagai fase gerak (2 ml/menit) dan
dideteksi pada 245 nm (APDS Vol 10, 1981, Hal 132).
V.6 Masalah analisis Pada analisis terhadap sampel uji (tablet kodein fosfat), terdapat
yang disebabkan beberapa bahan tambahan lain yang mungkin dapat menggangu
kadar & matriks proses analisis. Perlu dilakukan proses ektraksi terlebih dahulu
dalam sampel untuk mendapatkan kodein fosfat yang ada di tablet untuk
dilakukan analisis. Ektraksi dilakukan dengan menggunakan
kloroform P.
V.7 Usulan Usulan pengujian mutu bahan baku dan sediaan diusulkan
pengujian mutu menggunakan :
bahan baku & A. Analisis kualitatif
sediaan 1. Spektrum serapan inframerah
2. Reaksi identifikasi dengan membentuk endapan.
B. Analisis kuantitatif
1. HPLC
Alternatif pengujian mutu :
1. Bahan baku, alternatif pengujian mutu yang dapat dilakukan
adalah kromatografi lapis tipis.
2. Sediaan, alternatif pengujian mutu yang dapat dilakukan
adalah dengan metode titrimetri dengan cara titrasi
aquoeous.
BAB VI : WADAH DAN INFORMASI OBAT
1. Nama obat : DECODEIN

2. Uraian kerja farmakologi :


Kodein merupakan analgetik opioid. Kodein dapat meningkatkan ambang rasa nyeri
dengan mengubahreaksi yang timbul di korteks serebri pada waktu presepsi nyeri
diterima dari thalamus.Kodein menekan refleks batuk langsung pada pusat batuk yang
terdapat pada medulla di otak dan memberikan efek pengeringan pada saluran mukosa
pernafasan.

3. Indikasi :
 Analgetik
 Antitusif

4. Kontraindikasi :
 Anak usia dibawah 12 tahun.
 Pasien dengan ultrarapid metabolisme dari CYP2D6.
 Pasien dengan hipersensitifitas terhadap kodein.
 Wanita menyusui.

5. Efek samping :
Konstipasi, mengantuk, hipotensi, takikardia / bradikardia, kebingungan, pusing,
perasaan senang, sakit kepala, sakit kepala ringan, rasa tidak enak, menstimulasi SSP
paroksial, gelisah, ruam, anoreksia, mual muntah, mulut kering, kejang ureter, penurunan
buang air kecil, peningkatan LFT, lemah, penglihatan kabur, dyspnea, kejang (jika dosis
berlebih) dan depresi pernafasan.

6. Bentuk sediaan :
Tablet kodein fosfat 15 mg tablet.

7. Kandungan obat / komposisi :


Tiap tablet mengandung kodein fosfat 15 mg
8. Volume / jumlah :
10 tablet per strip

9. Dosis :
Kodein fosfat yang digunakan 30 mg tiap 4 jam jika diperlukan, dosis lazim adalah 15-
60 mg dan tidak boleh lebih dari 360 mg perhari.
Dosis antitusif kodein fosfat untuk dewasa dan anak 12 tahun ke atas adalah 10-20 mg
tiap 4-6 jam atau tidak lebih dari 120 mg perhari.

10. Cara pakai :


Analgetik :
Dewasa sehari 6 kali 1 tablet
Antitusif :
Dewasa dan anak 12 tahun ke atas : sehari 4-6 kali 1 tablet

11. Peringatan :
Hipotensi, hipotiroidisme, asma (hindari selama serangan) dan turunnya cadangan
pernapasan, hipertrofi prostat, wanita hamil dan menyusui, dapat memicu koma pada
gangguan fungsi hati (kurangi dosis atau hindari), kurangi atau hindari pada gangguan
fungsi ginjal, penderita lansia dan sakit parah (kurangi dosis), gangguan konvulasi,
ketergantungan (gejala putus obatnya berat).

12. Penandaan :

13. Label harus dengan resep dokter :


HARUS DENGAN RESEP DOKTER
14. Batas kadaluarsa :
Juni 2022

15. Wadah dan kemasan :


Strip @ 10 tablet

16. Cara simpan :


Simpan ditempat tertutup rapat, pada suhu maksimal 40o dan terlindung dari cahaya.

17. Nomor bets : 191002

18. Nomor registrasi : DNL 1900100210 A1

19. Nama pabrik : Mandiri Farma

20. Simbol pabrik dan alamat pabrik :

21. Alamat pabrik :


Jalan Soekarno Hatta No.900 Bandung
10 Strip @ 10 tablet

DECODEIN
Tablet Kodein fosfat 15 mg
HARUS DENGAN RESEP DOKTER

Penyimpanan :
Simpan pada suhu maksimal 40o dan terlindung dari cahaya.
Expired date : Juni 2022
No batch : 191002
No reg : DNL 1900100210 A1

10 Strip @ 10 tablet

DECODEIN
Tablet Kodein fosfat 15 mg

HARUS DENGAN RESEP DOKTER

Komposisi :
Tiap tablet mengandung kodein fosfat 15 mg

Indikasi :
Analgetik dan antitusif

No. Reg : DNL 1900100210A1 No. Reg : DNL 1900100210A1 No. Reg : DNL 1900100210A1 No. Reg
Tablet Kodein fosfat 15 mg
Tablet Kodein fosfat 15 mg

Tablet Kodein fosfat 15 mg


HARUS DENGAN RESEP DOKTER

HARUS DENGAN RESEP DOKTER

No. Reg : DNL 1900100210A1


HARUS DENGAN RESEP DOKTER

DECODEIN
DECODEIN

DECODEIN

No. Reg : DNL 1900100210A1

No. Reg : DNL 1900100210A1

No. Reg : DNL 1900100210A1

5A1 No. Reg : DKL 1914299515A1 No. Reg : DKL 1914299515A1 No. Reg : DKL 1914299515A1
DECODEIN
Tablet
KOMPOSISI
Tiap tablet mengandung kodein fosfat 15 mg.

FARMAKOLOGI
Kodein merupakan analgetik opioid. Kodein dapat meningkatkan ambang rasa nyeri dengan
mengubah reaksi yang timbul di korteks serebri pada waktu presepsi nyeri diterima dari
thalamus.
Kodein menekan refleks batuk langsung pada pusat batuk yang terdapat pada medulla di
otak dan memberikan efek pengeringan pada saluran mukosa pernafasan.

INDIKASI
 Analgetik
 Antitusif

KONTRAINDIKASI
 Anak usia dibawah 12 tahun
 Pasien dengan ultrarapid metabolisme dari CYP2D6
 Pasien dengan hipersensitifitas terhadap kodein
 Wanita menyusui

DOSIS DAN CARA PEMBERIAN


 Sebagai analgetik : Dewasa sehari 6 kali 1 tablet
 Sebagai antitusif : Dewasa dan anak 12 tahun ke atas sehari 4-6 kali 1 tablet

EFEK SAMPING
Konstipasi, mengantuk, hipotensi, takikardia / bradikardia, kebingungan, pusing, perasaan
sennng, sakit kepala, sakit kepala ringan, rasa tidak enak, menstimulasi SSP paroksial,
gelisah, ruam, anoreksia, mual muntah, mulut kering, kejang ureter, penurunan buang air
kecil, peningkatan LFT, lemah, penglihatan kabur, dyspnea, kejang (jika dosis berlebih) dan
depresi pernafasan

PERINGATAN
 Hati-hati penggunaan pada pasien dengan asma.
 Hati-hati pada penderita gangguan fungsi hati dan penderita ganggungan fungsi ginjal.
 Dapat menyebabkan ketergantungan.

INTERAKSI OBAT
Penggunaan bersamaan dengan quinidine menyebabkan tidak adanya efek analgetik.

KEMASAN DAN NOMER REGISTRASI


Dus, isi 10 strip @ 10 tablet
No reg. DNL 1900100210A1

Simpan pada suhu maksimal 40o dan terlindung dari cahaya.


HARUS DENGAN RESEP DOKTER

DIPRODUKSI OLEH:
DAFTAR PUSTAKA

AHFS. 2018. AHFS Drug Information. American Society of Health Sistem Pharmacist.
Wisconsin, USA

Badan Pengawasan Obat dan makanan. 2014. Informatorium Obat Nasional Indonesia. Jakarta:
Badan POM.

Baxter, K. 2010. Stockleys’s Drug Interactions Ninth Edition. Pharmaceutical Press, London.

Brunton, L., Chanbner, B., dan Knollman, B. 2011. Goodman & Gilman’s The
Pharmacological Basis of Therapeutics. The McGraw-Hill Companies. United States

Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1979. Farmakope Indonesia Edisi III. Jakarta:
Departemen Kesehatan Republik Indonesia.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1995. Farmakope Indonesia. Edisi IV. Jakarta:
Departemen Kesehatan Republik Indonesia.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 2014. Farmakope Indonesia. Edisi V. Jakarta:


Departemen Kesehatan Republik Indonesia.

Dibbern, H.W., dkk. (2002). UV and IR Spectra : Pharmaceutical Substances (UV and IR) and
Pharmaceutical and Cosmetic Excipients (IR). Jerman

Florey, K. 1975. Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients. Volume 4. New York:
Academic Press

Hanani, E. 2014. Analisis Fitokimia. Penerbit buku kedokteran EGC. Jakarta

Lachman, L., Schwartz, J.B., and Lieberman H.A., 1989, Pharmaceutical Dosage Forms.,
Tablets, 2nd Ed, 492, Marcell Dekker Inc., New York

Lund, W. 1994. The Pharmaceutical codex Twelfth edition. The Pharmaceutical Press. London

Medscape. Codein Adverse Effect. https://reference.medscape.com/drug/codein-342210#4.(10


Mei 2019)

Peraturan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor 20 Tahun 2018 Tentang Perubahan
Penggolongan Narkotika

Rowe, R.C., Sheskey, P.J., and Quinn, M.E. 2009. Handbook of Pharmaceutical Excipients.
Pharmaceutical Press, London
Siswandono dan Bambang S. 2000. Kimia Medisinal Ed 2. Airlangga University Press.
Surabaya

Tatro, D.S. 2010. Drug Interaction Facts. Wolters Kluwer Health. United States of America

U.S. Pharmacopeia. 2006. The United State Pharmacopeia, 29th Ed. Rockville, MD: U.S.
Pharmacopeial Convention, Inc

U.S. Pharmacopeia. 2009. The United States Pharmacopeia, 32th Ed. Rockville, MD: U.S.
Pharmacopeial Convention, Inc