STUDI KASUS FARMASI INDUSTRI

STUDI PREFORMULASI
“AMLODIPINE BASILAT”

Dosen Pengampu :

apt. M. Dzakwan, M.Si.

Disusun Oleh:
Kelompok 1-B2
Mohamad Andry Irfani 2120424752
Nikmatul Khusna 2120424759
Octaria Santy 2120424763
Pudyastuti Sih Nugraheni 2120424764

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SETIA BUDI
SURAKARTA
2021
No. Deskripsi Keterangan
1. Zat Aktif  Nama
AMLODIPIN BASILAT / Amlodipine Basylate
 Struktur kimia :

 Rumus Molekul
C20H25ClN2O5.C6H6O3S
 Berat Molekul
567,05
 Pemerian
Serbuk putih sampai hampir putih.
 Kelarutan
Mudah larut dalam metanol; agak sukar larut dalam
etanol; sukar larut dalam 2-propanol dan dalam air.

2. Organoleptis Serbuk putih sampai hampir putih, tidak berbau dan rasa
pahit
3. Kemurnian Amlodipin besilat mengandung tidak kurang dari 98,0% dan
tidak lebih dari 102,0% amlodipin besilat
(C20H25ClN2O5,C6H6O3S) dihitung dari zat anhidrat
(USP 35, 2012)
4. Titik leleh Titik lebur atau titik leleh amlodipin basilat yaitu 199-201℃

Parameter Mudah larut dalam metanol; agak sukar larut dalam etanol;
kelarutan sukar larut dalam 2-propanol dan dalam air.
 pKa
8,6. Penetapan nilai pKa menggunakan persamaan
Handerson-Hasselbach
 koefisien partisi
Amlodipine free base LogP (octanol/water): 3.00, 2.96 ; 3.17 ;
1.5 (32OC)
 garam
basilat larut dalam air (2.93±0.03mg/mL dengan suhu 37˚C
 pH kelarutan
Amlodipine besylate memiliki kelarutan sebesar 0,38 mg/mL
± 0,017 dalam pH 1,2 dan berkurang menjadi 0,11 mg/mL ±
0,0002 pada pH 6,8. (Tiwari S, 2016)
 kelarutan kuantitatif
Amlodipine besilat: Sedikit larut dalam air (2.930.03mg/mL
pada 37˚Cdan 1,91g/L pada 32˚C) dan sedikit larut dalam
etanol
 BCS
Menurut ketentuan mengenai Biopharmaceutics Clasification
System (BCS) Amlodipin besilat agak sukar larut dalam air
dimana dalam sistem BCS (Biopharmaceutics Classification
System), senyawa ini tergolong senyawa kelas II, yang
memiliki kelarutan rendah dan permeabilitas tinggi (low
solubility and high intestinal permeability drugs) (Makmur,
2018).
 pengaruh suhu
Amlodipine besilat sangat tergantung pada keberadaan
pelarut (air). Pencairan bentuk hidrat diamati antara 80°C dan
100°C di hot-stage mikroskop dan dalam termogram DSC.
Lelehan yang terbentuk mengkristal pada 135°C menjadi
bentuk anhidrat amlodipine besilat. Mencairnya bentuk
anhidrat diamati dalam termogram DSC sebagai endotermik
puncaknya sekitar 201°C.
 disolusi
Amlodipine besilat yang dievaluasi termasuk kategori cepat
larut karena dalam waktu 15 menit zat aktif larut lebih 85 %
 (Feroz, 2014).

5. Metode analisis  Gugus fungsional

Gugus kromofor pada benzen dan ausokrom pada gugus
fungsi piridin, amin primer dan ester.
 Metode analisis
Spektrofotometri UV-vis

Pelarutan hidrotropik digunakan untuk meningkatkan

kelarutan obat yang sukar larut dalam air seperti amlodipine
besilat dalam bentuk sediaan tablet. Hasil studi kelarutan
menunjukkan bahwa peningkatan kelarutan amlodipine
besilat dalam larutan urea lebih dari 7 kali lipat dibandingkan
dengan kelarutannya dalam air suling. Absorbansi amlodipin
besilate diukur pada 243 nm.
Metode yang dikembangkan ekonomis, sederhana, tepat dan
cepat dan karenanya dapat digunakan untuk analisis rutin
untuk estimasi amlodipine dari formulasi yang dipasarkan.
(Bernard, 2011)

6. Analisis Stabilitas  Larutan

Larutan amlodipine besilat menjadi sasaran hidrolisis asam
dan alkali, oksidasi kimia dan fotodegradasi. (Stoiljković
2014)
 Padatan
Amlodipin ditemukan paling banyak terdegradasi di bawah
hidrolisis basa (sekitar 99%) diikuti oleh hidrolisis asam
 (sekitar 87%) kemudian dalam oksidasi (sekitar 12%) dan
diabaikan dalam degradasi termal (sekitar 0,2%). (Saxena,
2014)
 Kompatibiltas eksipien
 Laktosa Monohidrat
Reaksi kondensasi tipe Maillard mungkin terjadi antara
laktosa dan senyawa dengan gugus amina primer membentuk
warna coklat,atau produk berwarna kuning-coklat. (HOPE,
Ed 6)
 Penelitian menunjukkan ketidakstabilan dalam formulasi
padat antara amlodipine besilat dengan campuran
multikomponen yaitu laktosa, magnesium stearat dan air.
Ketidakstabilan ini ditunjukkan oleh degradasi amlodipine
besilat yang terkait dengan pembentukan amlodipine besylate
glikosil (senyawa I), yang terjadi sebagai hasil reaksi
Maillard antara gula pereduksi seperti laktosa dan senyawa
yang memiliki terminal kelompok amina primer atau
sekunder seperti amlodipine besilat. (Abdoh, 2004).
7. Morfologi partikel  Bentuk partikel
Scanning Electron Microscope (SEM) Amlodipine Besilate

Morfologi partikel SEM mikrofotografi diilustrasikan pada

Gambar .
Gambar SEM menunjukkan bahwa rasemat berupa kristal
prismatik ukuran yang berbeda termasuk partikel yang sangat
halus, yang paling mungkin hasil penggilingan (Gambar a, b
dan c) sedangkan enantiomer muncul sebagai partikel yang
 diaglomerasi dengan yang tidak dapat dikenali bentuk kristal
(Gambar d, e dan f) sehingga mengkonfirmasi perbedaan
morfologinya. (Hadzˇidedic, 2013).
8. Polimorfi Powder X-Ray Diffraction (PXRD)
Masing-masing gambar mengungkapkan motif bilayered
dalam struktur kristal mereka, di mana daerah bermuatan
(hidrofilik) dipisahkan dari daerah hidrofobik. Struktur
berlapis ganda ini memungkinkan untuk menjaga bentuk
kristal dari bentuk terhidrasi tetap utuh pada penghapusan
lembut air pada suhu sekitar 60oC atau kurang (bentuk
dihidrat). Namun, pemanasan di atas suhu ini menyebabkan
runtuhnya bentuk kristal ini dan pembentukan bentuk
anhidrat (Ananchenko, 2012).
 Bentuk anhidrat

 Bentuk dihidrat
9. Sifat  Higroskopisitas
Basis bebas amlodipin tidak higroskopis. Kemampuan
mikromiretik
amlodipine besilat menyerap air sangat tergantung pada
bentuk kristal dari bahan. Bentuk anhidrat stabil dari
amlodipine besilat disimpan selama hampir 2 bulan pada
kelembaban relatif 92% dan 25 C tanpa signifikan
penyerapan air. Transformasi lambat dari amlodipine besilat
anhidrat atau bentuk monohidratnya menjadi dihidrat terjadi
jika bahan ditempatkan langsung di air. Namun, jika air telah
dihilangkan dengan perlahan dari bentuk monohidrat
meninggalkan struktur kristal utuh, rehidrasi hanya
membutuhkan beberapa menit jika disimpan pada
kelembaban relatif 92%. (Ananchenko et al., 2012).
 Kristalin dan amorf
Bentuk Kristal,hasil analisis dari Powder X-Ray Diffraction
(PXRD).
  Ukuran partikel
482 µm, untuk penentuan ukuran partikel digunakan metode
optical mikroskop.
 Luas permukaan
163 Å2
 Densitas partikel
1,227 g/cm3
 Sudut diam
0,49±0,013 gm/cm3
 Kompresibilitas
Hausner’s ratio = 1,122±0,032
 Porositas
-
10. Profil  Farmakokinetika
farmakokinetika- Amlodipin diserap dengan baik pada dosis oral dengan
farmakodinamik konsentrasi darah puncak 6-12 jam dengan konsentrasi 60-
65%. Amlodipin secara ekstensif (sekitar 90%) diubah
menjadi metabolit tidak aktif melalui metabolisme hati
dengan 10% senyawa induk dan 60% metabolit diekskresikan
dalam urin. Penelitian ex vivo telah menunjukkan bahwa
sekitar 97,5% obat beredar terikat pada protein plasma pada
pasien hipertensi. Eliminasi dari plasma adalah bifasik
dengan paruh eliminasi terminal sekitar 30-50 jam. Tingkat
amlodipin plasma steady-state dicapai setelah 7 sampai 8 hari
pemberian dosis harian berturut-turut (Pubmed).
Cmax = 18,1 ± 7,1 p.g/L
AUC = 118 µg/L
Volume distribusi amlodipin = 21 L/kg
Ikatan protein = 98%
Metabolism
Amlodipine dimetabolisme secara ekstensif di hati (tetapi
tidak ada metabolisme presistemik atau first-pass yang
signifikan) dan secara perlahan dibersihkan dengan waktu
paruh eliminasi terminal 40 hingga 50 jam.
Farmakodinamik
Amiodipine adalah inhibitor influks kalsium (slow channel
blocker atau antagonis ion kalsium), yaitu menghambat
influks ion-ion kalsium transmembran ke dalam jantung dan
otot polos Mekanisme kerja antihipertensi amiodipine
dikarenakan adanya efek relaksasi secara langsung pada otot
polos vaskular, sedangkan mekanisme yang tepat untuk
menghilangkan angina belum sepenuhnya diketahui Dua cara
kerja amlodipine untuk memperkecil iskemia total adalah
sebagai berikut:

1) Amiodipine menimbulkan dilatasi arteriola perifer

sehingga memperkecil tahanan perifer total (afterload)
 terhadap kerja jantung Karena tidak menimbulkan
refleks takikardia, maka tidak ada muatan terhadap
jantung sehingga konsumsi energi miokardial dan
kebutuhan oksigen menurun
2) Amiodipine menimbulkan dilatasi arteri koroner
utama dan arteriola koroner, baik pada keadaan
normal maupun iskemia. Dilatasi ini meningkatkan
penyampaian oksigen miokardial pada penderita
dengan spasme arteri koroner (Prinzmetal’s atau
angina varian)
11. Usulan bentuk  Orally Disintegrating Tablet, untuk meningkatkan
sediaan kelarutan amlodipine besilat yang buruk
 DAFTAR PUSTAKA

Abdoh, A. Dkk. 2004. Amlodipine Besylate–Excipients Interaction in Solid Dosage Form.

PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT AND TECHNOLOGY. 9(1). 15–24
Allen, L. V., 2009, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sixth Edition.
Ananchenko, G. Novakovic, J. Lewis, J. 2012. Amlodipine Besylate. Profiles of Drug
Substances, Excipients, and Related Methodology, Volume 37. ISSN 1871-5125, DOI:
10.1016/B978-0-12-397220-0.00002-7. Elsevier Inc.
Bernard, S. Mathew, M. Senthilkumar, K.L. 2011. Spectrophotometric method of estimation of
Amlodipine besylate using hydrotropic solubilization. Journal of Applied Pharmaceutical
Science 01 (09); 2011: 177-180.
Ditjen, P. O. M. 2014. Farmakope Indonesia Edisi V. Jakarta: Departemen Kesehatan RI, 126,
652.
Hadzidedic, S. Uzunovic, A. Jazic, S.S. El-Arini, S.K. 2013. The impact of chirality on the
development of robust and stable tablet formulation of (S-) amlodipine besylate. Pharm
Dev Technol, Early Online: 1–12.
Kaynak MS, Bogacz A, Stelmasinski M. Bioavailability File: Amlodipine/Biyoyararlanim
Dosyasi: Amlodipin. FABAD J Pharm Sci Ankara. 2011;36(4):207-222. Tiwari S. Study
Of Amlodipine Besylate on Acid, Ba
Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. 2020. Farmakope Indonesia Edisi V. Jakarta:
Kementerian Kesehatan Republik Indonesia.
Makmur, I. Halim, A. Octavia, M.D. Anggreanie, H. 2018. Kompleks Inklusi Amlodipin Besilat
– β-siklodekstrin Dengan Metode Kneading. Jurnal Farmasi Higea. 10 (1). 60-75.
Rani Nur, 2007, penentuan sifat elektronik (pKa) dan sterik (Rm) serta uji aktivitas analgesik
asam o0(4-klorobenzoil) salisilat dan asam o-(2,4-diklorobenzoil) salisital, FAK. Farmasi
Universitas Airlangga, Surabaya
https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_CB4127875.htm
Saxena, D. Damale, S. Joshi,A. Datar, A. 2014. Forced Degradation Studies Of Amlodipine
Besylate And Characterization Of Its Major Degradation Products By Lc-Ms/Ms. IJLBPR.
3 (3). 196-207.
Stoiljkovic, Z. dkk. 2014. Investigation Of Forced And Total Degradation Products Of
Amlodipine Besylate By Liquid Chromatography And Liquid Chromatography-Mass
Spectrometry. Chemical Industry & Chemical Engineering Quarterly. 20 (2) 295-304.