ARTIKEL TINJAUAN: LIPOSOM SEBAGAI SISTEM PENGHANTAR

OBAT EPILEPSI MELALUI JALUR INHLASI

Formulasi Baru Obat Nanoteknologi Bidang untuk Perkembangan Teknologi Farmasi di
Indonesia
Alhara Yuwanda1&2
1
Program Studi Farmasi, Fakultas Farmasi Universitas Indonesia
2
Program Studi Farmasi, Sekolah Tinggi Teknologi Jakarta
*alhara.yuwanda71@ui.ac.id; alhara@sttj.ac.id

ABSTRAK:

Sekitar 80% dari total penderita epilepsi di seluruh dunia ditemukan di negara berkembang.
Memodifiksi senyawa obat, upaya yang banyak dilakukan adalah memodifikasi bentuk sediaan
dan sistem penghantaran obat. Upaya ini tidak terlepas dari peran farmasi yang memanfaatkan
ilmu sains dan teknologi untuk mengatasi adanya keterbatasan pada beberapa bentuk sediaan dan
sistem penghantaran obat. Salah satu sistem penghantaran obat adalah melalui teknologi inhalasi.
Teknologi inhalasi dapat dikombinasikan dengan teknologi liposom untuk meningkatkan
bioavaibilitas dan waktu onset yang cepat. Liposom adalah teknologi tersusun dari bahan dasar
fosfatidilkolin lapisan bilayer dengan ukuran 25 nm-2,5 um . Selain itu fosfatidilkolin juga
merupakan surfaktan paru yang efektif untuk meningkatkan proses absorbsi obat. Sudah banyak
juga review komperhensif mengembangkan liposom untuk teknologi inhalasi. Obat antiepilepsi
saat ini memiliki koefesien partisi dan bioavaibilitas yang rendah. Obat anti epilepsi dengan
teknologi liposom diharapkan menjadi alternative pengobatan non invasive melalui jalur
inhalasi.

Kata kunci: Liposom, Sistem penghantar obat inhalasi, nebulasi.

Latar Belakang intranasal sebagai alternatif penghantaran
Menurut penelitian dari World Health obat secara sistemik yang menjanjikan.
Organization (WHO), ditemukan sekitar 50 Secara umum, administrasi intranasal
juta orang di seluruh dunia menderita digunakan untuk mengobati gejala dan
epilepsy (Lindenberg, 2004). Sekitar 80% pencegahan serta pengobatan terhadap
dari total penderita epilepsi di seluruh dunia kondisi topikal nasal (Appasaheb, Manohar,
ditemukan di negara berkembang (Megiddo, dan Bhanudas, 2013). Namun mukosa nasal
2016). Untuk penderita epilepsi di memiliki tingkat vaskularisasi dan
Indonesia, prevalensi penderita epilepsi permeabilitas yang tinggi sehingga
Indonesia berkisar antara 0,5 – 4% dengan dikembangkan administrasi obat dengan
ratarata prevalensi epilepsi 8,2 per 1.000 tujuan sistemik melalui rute intranasal
(PERDOSSI, 2006). Epilepsi merupakan (Delyle, et al., 2012). Mukosa nasal telah
penyakit gangguan pada otak yang dipertimbangkan sebagai rute administrasi
menyebabkan kejang/ step bagi penderita inhalasi yang potensial untuk mencapai level
sehingga butuh penanganan yang cepat. absorpsi obat yang lebih tinggi dan lebih
Diperlukan teknologi sediaan obat epilepsy cepat karena permeable terhadap lebih
terbaru untuk mengatasi masalah banyak komponen dibandingkan dengan
bioavibilitas dan waktu onset yang cepat. melalu saluran gastrointestinal karena pada
Inhalasi dan nebulisasi salah satu merupakan intranasal dapat menghindari aktivitas
jalur non invasive menuju otak (Elhissi, et enzimatik pankreas, lambung, dan siklus
al., 2011). Karena otak memiliki dua enterohepatik serta kondisi pH netral dari
penghalang alami untuk absorbs obat yaitu: lendir hidung. Luas permukaan area mukosa
sawar darah-cairan serebrospinal (Blood- hidung mampu memberikan onset efek
Cerebrospinal Fluid Barrier/BCSFB) dan terapi yang cepat, berpotensi untuk
sawar darah otak (Blood Brain penghantaran langsung ke sistem saraf pusat
Barrier/BBB). dan tidak melalui metabolisme tingkat
Jalur melalui hidung merupakan rute pertama serta tidak invasif sehingga dapat
non invasive menuju otak untuk meningkatkan kenyamanan, kemudahan,
menghindari 'metabolisme first-pass'. Pada dan kepatuhan pasien dalam menjalankan
awal tahun 1980-an diperkenalkan sistem terapi. Obat-obat mulai dari yang berukuran
penghantaran obat secara inhalasi melalui kecil hingga makromolekul termasuk
peptida/protein terapetik, hormon, dan
vaksin dihantarkan melalui rongga hidung. Obat Anti Epilepsi
Selain itu, steroid (kortikosteroid, Paten penelitian McNamara
testosteron, dll), antihipertensi (nifedipin, menyatakan sistem penghantaran obat
nitrogliserin, propanolol, hidralazin, dll), melalui jalur intranasal ke otak pada
analgesik (bupernorfin), antibiotik dan senyawa taurine dengan surfaktan paru
antivirus juga telah menghasilkan banyak (McNamara et al., 2001). Obat anti epilepsi (
efek sistemik ketika diberikan melalui OAE ) merupakan salah satu obat dengan
rongga hidung (Appasaheb, Manohar, dan reseptor obat dan butuh waktu onset yang
Bhanudas, 2013) Selain itu, formulasi cepat. OAE aspek yang diperlukan bagi
sediaan untuk sistem penghantaran obat penderita epilepsi yang bertujuan untuk
intranasal telah dikembangkan untuk mengatasi serangan kejang, walaupun tidak
berbagai indikasi, termasuk terapi hormon dapat mengatasi masalah kelainan
pengganti, osteoporosis, migrain, kanker neurologinya atau masalah kognitif dan
prostat dan bahkan vaksin influenza (Delyle, psikososialnya (Tozer, 1992). Obat anti
et al., 2012). epilepsi dikategorikan menjadi dua lini yaitu
Hantaran obat dapat dibuat dengan lini pertama dan lini kedua (Budavari,
teknologi liposom yang terdiri dari lipid 1995). obat lini I yang direkomendasikan
amfifilik meningkatkan absorbsi dan digunakan untuk bayi dan anak-anak secara
memperbaiki bioavailibilitas obat (Elhissi et rutin yaitu fenobarbital, asam valproat,
al., 2011). Fosfolipid berdifusi pada sel karbamazepin, dan fenitoin, OAE lini kedua
profesional sebagai sel dendrit dan sel topiramat, lamotrigin, levetiracetam,
makrofag yang terlokalisasi di permukaan clobazam, clonazepam, nitrazepam,
mukosa. Rute ini memungkinkan dosis obat Adrenocorticotropic hormone ( ACTH ),
yang diberikan lebih rendah dan terapi steroid. (Sweetman, 2005).
waktu onset lebih pendek (Cippola, 2014). Phenytoin, yang digunakan terutama
Teknologi sediaan obat anti epilepsy untuk sebagai agen antikonvulsan, memiliki nilai
penderita epilepsi dengan dosis rendah dapat yang relatif rendah indeks terapeutik, dan
mengurangi efek samping dan efek terapi pemantauan konsentrasi fenitoin plasma
yang cepat. Teknologi yang digunakan sering digunakan bantu panduan terapi Ini
adalah teknologi nanopartikel liposom. memiliki sifat yang mempengaruhi
terjadinya interaksi farmakokinetik, carbamazepine, theophylline, metadon,
sejumlah besar telah dilaporkan. Phenytoin prednisolon, deksametason, metyrapone dan
telah dilaporkan mengubah farmakokinetik beberapa agen antiaritmia jantung (Poonam
sejumlah besar obat-obatan (Jaber et al., et al, 2007). Dengan semua ini, penurunan
2013). Sebagian besar interaksi ini timbul konsentrasi plasma yang dihasilkan mungkin
karena fenitoin adalah inducer potensial terjadi penting secara klinis Bukti saat ini
enzim sitokrom P450 mikrosomal, dan oleh menunjukkan bahwa berbagai isozim
karena itu dapat meningkatkan pembersihan sitokrom P450 dapat terpengaruh secara
obat-obatan. yang dimetabolisme secara berbeda (Patil et al., 2015).
ekstensif; Obat yang terkena meliputi
Tabel 3. Obat antiepilepsi saat ini

Log Kelarutan
(mg/L)
pada Berat Route of Adult dose Mechanism of
Obat P a
pKa a
25 °C Molekul administrationb (mg/kg)b actionc
First-line
Lorazepam 2.4 13 80 321.2 Intravenous 0.1 GABA
potentiation
Diazepam 2.8 3.4 50 284.7 Intravenous 0.15-0.2 GABA
potentiation
Midazolam 4.3 3.5, 24 325.8 Intramuscular 0.25 GABA
If none of the 6.6 potentiation
above are available

GABA
Phenobarbital 1.5 7.3 1110 232.2 Intravenous 15 potentiation
Diazepam - - - - Rectal 0.2-0.5 -
Midazolam Intranasal, NA
- - - - buccal -

Second-line
Fosphenytoin 1.4 1.2 349 362.3 Intravenous 20 PE Converts to
phenytoin in vivo that
blocks sodium
Valproic acid 2.8 4.8 1300 166.2 Intravenous 40 Not known
channelclearly.
Perhaps Inhibits
GABA transaminase
NMDA andreceptors
Levetiracetam -0.6 16.1 1,040,000 170.2 Intravenous 60 Stimulates synaptic
vesicle protein 2A
(SV2A), inhibiting
neurotransmitter
release
- - - - -
Phenobarbital Intravenous 15

Third-line
Repeat second line therapy or anesthetic doses of either thiopental, midazolam, pentobarbital, or propofol (all with
continuous EEG monitoring)
GABA - gamma amino butyric acid, PE - phenytoin equivalent, NA - not available a Refer to citation [132]. b Refer to
citation [81]. c Refer to citation [129-131].
 Obat Log pKa Kelarutan Berat Rute Dosis Mekanisme Kerja Obat Efek Samping
P (mg/L) Molekul administrasi Orang
pada Dewasa
25°C (mg/kg)

Lorazepam 2.4 13 80 321.2 Intravena 0.1 obat dengan fungsi untuk mengobati Mengantuk, pusing, hilangnya
kecemasan. Lorazepam termasuk dalam koordinasi, sakit kepala, mual,
kelas obat yang dikenal sebagai penglihatan kabur, perubahan
benzodiazepin yang bekerja pada otak kemampuan, sembelit, mulas, atau
dan saraf (sistem saraf pusat) untuk hilang nafsu seksual /nafsu makan
menghasilkan efek menenangkan. Obat dapat terjadi. Dapatkan bantuan
ini bekerja dengan meningkatkan efek medis segera jika Anda mendapati
dari kimia alami tertentu dalam tubuh. efek samping yang jarang terjadi, tapi
Lorezepam termasuk dalam golongan sangat serius efek samping, termasuk:
obat antikonvulsan jenis benzoadiazepine mata menguning atau kulit, kejang.
yang bekerja dengan cara meningkatkan Reaksi alergi yang sangat serius
efek unsur kimia tertentu di dalam otak, terhadap obat ini jarang terjadi.
yaitu asam gamma-aminobutirat
(GABA). Dengan meningkatnya aktivitas
GABA, kerja otak akan melambat dan
menghasilkan efek menenangkan.
Diazepam 2.8 3.4 50 284.7 Intravena 0.15-0.2 Diazepam adalah salah satu jenis obat reaksi alergi, gejala infeksi,
Rectal 0.2-0.5 benzodiazepine yang dapat memengaruhi berhalusinasi, kesulitan berbicara
sistem saraf otak dan memberikan efek atau menggerakan tubuh, tubuh
penenang. Diazepam bekerja dengan cara menguning atau kesulitan berkemih,
mempengaruhi neurotransmiter, yang segera temui dokter atau pergi ke
berfungsi memancarkan sinyal ke sel rumah sakit terdekat agar cepat
otak. ditangani. Jangan mengonsumsi
diazepam lebih dari yang dianjurkan
karena overdosis yang
ditimbulkannya dapat berakibat fatal.
Midazolam 4.3 3.5, 24 325.8 Intramuscular 0.25 Mekanisme kerja midazolam adalah mual, muntah, berkeringat, gatal-
sebagai agonis benzodiazepin yang gatal, gatal, kesulitan bernapas,
terikat dengan spesifisitas yang tinggi pembengkakan wajah, bibir, lidah,
pada reseptor benzodiazepin, sehingga atau tenggorokan.
mempertinggi daya hambat
neurotransmitter susunan saraf pusat di
reseptor GABA sentral.
Phenobarbital 1.5 7.3 1110 232.2 Intravena 15 Obat untuk mengendalikan dan Efek samping yang dapat timbul
mengurangi kejang. Dengan setelah menggunakan phenobarbital
berkurangnya kejang, penderita dapat adalah: Merasa lelah, Mengantuk,
menjalani aktivitas sehari-hari secara Pusing, Sakit kepala, Sensitif atau
normal dan terhindar dari cedera yang mudah marah. Disartria, yaitu
timbul akibat kejang. Phenobarbital melemahnya otot-otot bicara.
bekerja dengan cara mengendalikan Ataksia, yaitu kondisi berkurangnya
aktivitas neuroelektrik abnormal di kendali otot dan koordinasi gerakan
sistem saraf dan bagian otak tertentu, tubuh, seperti berjalan atau
yang menjadi penyebab kejang. mengambil benda, Kesemutan,
Vertigo.
Fosphenytoin 1.4 1.2 349 362.3 Intravenous 20 PE obat dengan fungsi mengobati beberapa Efek samping yang tidak terlalu
jenis kejang parah (misalnya, status serius yaitu: Sembelit, mual ringan,
epilepticus). Selain itu, obat ini juga mulut kering, Sakit kepala, pusing,
dapat digunakan untuk penyakit lain yang mengantuk, Gatal ringan atau
ditetapkan oleh dokter. Fosphenytoin perasaan geli, Tremor, kelemahan
adalah antikonvulsan. Obat ini bekerja otot, kehilangan koordinasi, Telinga
dengan menghambat penyebaran berdengung,
aktivitas kejang di dalam otak.
Valproic acid 2.8 4.8 1300 166.2 Intravenous 40 jenis obat yang digunakan untuk Setiap obat berisiko menyebabkan
mengatasi kejang, terutama yang efek samping, termasuk asam
disebabkan oleh epilepsi. Obat ini valproat. Beberapa efek samping
bekerja dengan cara memengaruhi yang dapat terjadi ketika
keseimbangan senyawa alami di otak mengonsumsi asam valproat, antara
atau yang disebut neurotransmiter untuk lain: Mengantuk, Sakit kepala,
menghentikan kejang. Konstipasi, Diare, Nyeri punggung,
Perubahan suasana hati, emosional,
tidak mampu berpikir jernih.

Levetiracetam -0.6 16.1 1,040,000 170.2 Intravenous 60 Obat anti-epileptik yang digunakan
bersamaan dengan obat lain untuk
membantu mengontrol beberapa jenis
kejang dalam pengobatan epilepsi. Obat
ini terbukti dapat mengurangi kasus
kejang pada anak dan dewasa. Belum
dapat diketahui cara kerja dari
levetiracetam dalam mencegah kejang.
gatal-gatal; sulit bernafas;
pembengkakan wajah Anda, bibir,
lidah, atau tenggorokan. Efek
samping yang lebih umum, termasuk:
pusing ringan atau mengantuk,
perasaan lelah ringan, hilangnya
nafsu makan; atau hidung tersumbat
 Berdasarkan data tersebut dapat menggunakan surfaktan paru dan teknologi
ditinjau nilai koefisien partisi (Log P) pada nanopartikel.
obat antiepilepsi rendah dan sulit menembus
membrane sel. Log P atau Koefisien partisi Nanoteknologi Liposom Untuk Inhalasi
adalah salah satu faktor yang mempengaruhi Nanoteknologi adalah ilmu yang
permeabilitas dan kelarutan, Jika Log P nya mempelajari tentang desain, fabrikasi, dan
0-3 maka permeabilitasnya baik pada penggunaan material, struktur, dan peralatan
senyawa yang bersifat lipofilik, Jika dengan ukuran dibawah 100nm (Elhissi et
semakin negatif nilai Log P nya maka al., 2012). Satu nm sepadan dengan
permeabilitasnya lebih cenderung ke sifat sepersejuta meter atau 50.000 kali lebih
hidrofilik, dan apabila nilai Log P nya kecil dari diameter rambut manusia.
semakin positif maka, permeabilitas lebih Ilmuwan mengambil acuan pada dimensi 1-
cenderung ke lipofilik. Ada dua 100nm sebagai nanoscale, dan material
sawar/penghalang alami dalam otak untuk dalam skala ini disebut nanomaterial.
pertukaran obat-obatan dan senyawa Nanoscale unik karena banyak dari
endogen antara darah-otak dan cairan mekanisme biologi dan fisik bekerja pada
serebrospinal yaitu: sawar darah-cairan skala 0.1-100nm. Nanomedisin secara
serebrospinal (Blood-Cerebrospinal Fluid komprehensif meliputi monitoring, kontrol,
Barrier/BCSFB) dan sawar darah otak konstruksi, dan perbaikan sistem biologis
(Blood Brain Barrier/BBB).(Pathan, Iqbal, manusia pada level molekuler menggunakan
Zaidi, Talegaonkar, & Vohra, 2009). struktur nano atau nanodevice (Cippola et
Sehingga diperlukan teknik non-invasif al., 2011). Dalam farmasi reduksi ukuran
untuk mengatasi permasalahan terebut. partikel sangat penting dalam aplikasi
Teknik non-invasif dapat secara kimiawi sebagai obat dalam kisaran ukuran nano
atau biologis. Metode ini biasanya yang akan meningkatkan performanya
mengandalkan manipulasi obat yang dalam berbagai sediaan. Keuntungan
mungkin melibatkan perubahan sebagai sediaan nanopartikel untuk inhalasi sebagai
prodrugs, analog lipofilik, penghantaran berikut (Lewandowska, 2010):
obat kimiawi, penghantaran obat dengan 1. Ditingkatkan bioavailabilitasnya
pembawa, dan penghantaran obat dengan proporsional dengan dosis
reseptor/vektor. Diantara metode tersebut 2. Toksisitas dapat diturunkan
3. Sediaan dapat diperkecil ukurannya, diketahui bahwa obat yang diberikan
sebagai contoh tablet lebih kecil, dan melalui rute paru ini mudah diserap melalui
stabilitasnya dapat ditingkatkan dimana wilayah alveolus langsung ke sirkulasi
sifatnya kurang stabil. darah. Sistem penghantaran obat malalui
paru-paru ini menawarkan banyak sekali
Sistem Penghantaran Obat dengan
keuntungan seperti luas area absorbsi
Surfaktan Paru
mencapai 100m2 dengan membran absorpsi
Penelitian yang dilakukan Cipola dkk
yang sangat tipis (0,1 -0,2 µm) dan suplai
Surfaktan paru adalah senyawa kompleks
darah yang baik di paru-paru, dosis yang
dengan komposisi protein dan fosfolipid
dibutuhkan lebih rendah dari dosis oral
yang unik. Fungsi spesifiknya adalah untuk
(Cipolla et al., 2010).
mengurangi tegangan permukaan antara
cairan dan udara (Cipolla et al., 2014). Liposom
Persamaan Young-Laplace yang mendasari, Definisi Dan Deskripsi Liposom
yang diterapkan pada permukaan struktur Sebagai sistem penghantaran obat,
geometris, yang terpenting adalah radiusnya sifat ampifilik dari liposom menyebabkan
(Benhard et al., 1997). Surfaktan terdiri dari liposom memuat obat hidrofobik maupun
80% fosfatidilkolin yang dapat hidrofilik. Obat hidrofobik dimuat di
meningkatkan penghantaranobat masuk lapisan hidrofobik pada lipid bilayer,
kelairan darah melalui teknik difusi pasif sementara obat hidrofilik akan dimuat
(Benhard et al., 2015). dalam inti polar atau ruang antar bilayer
(Gambar 1) (Cipolla, 2010) . Ukuran
Penhantaran obat melalui paru-paru
liposom dapat bervariasi dari ukuran
mengacu pada pendekatan, formulasi.
vesikel yang sangat kecil (25 nm) sampai
Teknologi dan system untuk mengangkut
ukuran yang besar (2,5 m), tergantung dari
senyawa obat dalam tubuh yang diperlukan
jumlah lipid bilayer dalam vesikel. Dalam
untuk mencapai effek terapi yang diinginkan
pengobatan kanker, ukuran vesikel biasanya
dengan aman ke bagian paru-paru (Mistri,
berkisar 50-200 nm untuk meningkatkan
2012). Penghantaran obat melalui paru-paru
efek EPR (enhanced permeability and
merupakan rute yang potensial untuk
retention) (Cipolla, 2014).
menghantarkan obat secara local ke paru-
paru dan juga secara sistemik. Telah
 [Sumber: Monteiro, 2014; telah diolah kembali]

Gambar 1 Lokasi penjerapan obat hidrofilik dan hidrofobik dalam liposom

Klasifikasi Liposom otak dengan berbagai mekanisme.

Umumnya, liposom diklasifikasikan Mekanisme pertama yaitu dengan difusi
berdasarkan jumlah bilayer dan ukuran pasif melalui sel endothelial yang bersifat
partikel. Satu vesikel liposom dapat lipofilik. Mekanisme lain dapat dengan
mengandung satu (unilameral) atau beberapa melakukan fusi dengan sel endothelial
lipid bilayer yang terpisah (multilameral) kapiler otak atau dengan endositosis.
yang akan mempengaruhi ukuran vesikel
Tabel 1 Klasifikasi liposom berdasarkan
(Takeuchi et al., 2001). Pada vesikel jumlah lipid bilayer dan ukuran partikel
Diameter Jumlah Lipid
multilameral, satu lipid bilayer dengan lipid Jenis Vesikel
Hidrodinamik Bilayer
bilayer lainnya tidak menempel sehingga Small unilamellar
20-50 nm 1
memberikan lebih banyak ruang polar. Lipid vesicles
bilayer ini pun juga dapat membentuk sub- Large unilamellar
100-1000 nm 1
vesicles
vesikel di dalam vesikel seperti pada kasus
Giant unilamellar
MVV (Gambar 2.1) (Elhissi et al., 2011). >1000 nm 1
vesicles

Liposom bersifat sangat lipofilik. Sifat Multilamellar

>500 nm 5-25
vesicles
ini menguntungkan apabila digunakan
Oligolamerllar
sebagai sistem pembawa karena dapat 100-1000 nm ~5
vesicles
menembus sawar darah otak. Liposom Multivesicular Struktur
>1000 nm
bekerja menghantarkan obat ke parenkim vesicles multikompartemen
[Sumber: Kokkona, 2000; telah diolah kembali]
Teknologi Liposom Untuk Inhalasi Mekanisme pertama yaitu dengan difusi
Sebelum preparasi liposom dilakukan, pasif melalui sel endothelial yang bersifat
ada beberapa faktor yang perlu diperhatikan lipofilik. Mekanisme lain dapat dengan
dalam pemilihan metode preparasi antara melakukan fusi dengan sel endothelial
lain sifat fisikokimia zat aktif; sifat kapiler otak atau dengan endositosis
fisikokimia bahan pembentuk liposom;
pelarut sebagai pendispersi; konsentrasi dan
potensi toksisitas zat aktif; sistem
penghantaran liposom; ukuran optimum,
polidispersitas, dan waktu paruh liposom
yang dibutuhkan; serta reprodusibilitas
(Cipolla, 2010).
Gambar 2. Rute penghantaran melewati sel endoteliel kapiler
Penjerapan obat ke dalam liposom otak (Rollerova, E., et al., 2011)

dapat dilakukan dengan teknik penjerapan Penggunaan liposom memberikan

pasif atau aktif. Pada teknik penjerapan beberapa keuntungan (Verma, Prasad, &
pasif, obat dienkapsulasi pada saat formasi Singh, 2013). Liposom dapat meningkatkan
vesikel liposom. Pada teknik penjerapan kelarutan dan memiliki biokompatibilitas
aktif, obat dijerap setelah liposom dibentuk yang tinggi. Pembuatan lipsosom yang
dengan memanfaatkan adanya gradien pH relatif mudah dalam pembuatannya.
(Jaber, 2013). Beberapa metode preparasi Liposom dapat digunakan sebagai pembawa
liposom secara pasif yang umum digunakan bahan obat yang bersifat hidrofilik,amfifilik,
adalah hidrasi lapis tipis, evaporasi fase atau lipofilik. Selain itu, terdapat modulasi
terbalik, dan injeksi etanol (Wong, yang sederhana dari karakteristik
2012).Liposom bersifat sangat lipofilik. farmakokinetiknya hanya dengan mengganti
Sifat ini menguntungkan apabila digunakan komposisi bilayer. Liposom juga dapat
sebagai sistem pembawa karena dapat digunakan untuk sistem penghantaran
menembus sawar darah otak. Liposom tertarget. Liposom bersifat non toksis dan
bekerja menghantarkan obat ke parenkim biodegradable. Beberapa formula liposom
otak dengan berbagai mekanisme. saat ini dan penggunaannya:
.
Tabel 2. Formula Liposom Untuk Inhalasi
Drug or Nebulizer Liposomal Liposomal Study Study goal Ref.
marker composition size (pm) population (n)
(molar ratio)

99mTc Hudson T Updraft DPPC 2.9 and Healthy Clearance [25]

(Hudson Respiratory 0.07 subjects (4)

Care Inc., CA,

USA)
99m
Tc- Respirgard II DPPC:CH (1:1) ~1 Healthy Clearance [26]
DTPA (Marquest, CA, subjects (3)
USA)

No drug Puritan Bennett™ SPC NR Healthy Pulmonary [27]

Model 1917 subjects (10) function and
(Covidien, CA, oximetry
USA)

Cromoly Hudson T Updraft DPPC:CH (1:1) 1.2 Healthy PK [14]

n subjects (5)

Beclomet Puritan Bennett DLPC NR Healthy Tolerability [28]

hasone Twin Jet Nebulizer (MLVs) subjects (10)
(Puritan

dipropion Bennett Corp.,

ate CA, USA)
99m
Tc- Aerotech II (CIS- DLPC NR Asthmatics (20) Mucociliary [29]
labeled US,

beclomet MA, USA) clearance

hasone

dipropion
ate
99m
Tc- Aerotech II DLPC 3.5 Healthy Deposition [30]
labeled subjects (11) imaging and
clearance
beclomet
hasone

dipropion
ate
99m
Tc- Aerotech II DLPC 5.1 Healthy Deposition [30]
labeled subjects (11) imaging and
clearance
beclomet
hasone

dipropion
ate
 99m
Tc- Aerotech II DLPC NR Asthmatics (9) Deposition and [31]
labeled bronchodilating
effect
beclomet
hasone

dipropion
ate
9- NR DLPC NR Healthy Feasibility, [32]
nitrocam subjects (6) safety and PK
ptothecin

IL-2 Puritan Bennett NR NR Lung-cancer Feasibility and [33]

Twin patients (9) toxicity

Jet Nebulizer
Cisplatin Pari LC Star (Pari DPPC:CH NR Lung-cancer Safety and PK [19]
Medical Holding, (16:7.5 by patients (18)
Starnberg, Germany) weight)

Fentanyl AeroEclipse NR NR Healthy Safety, PK and [34]

(Monaghan Medical subjects (12) PD
Corp., NY,

USA)
Cyclospo Aerotech II DLPC NR Healthy Tolerability [35]
rine-A Nebulizer (MLVs) subjects (10)
99m
Tc- Pari eFlow (Pari SPC:Tw80 (NR) 0.04-0.05 Lung-transplant Lung deposition [36]
DTPA Medical Holding) patients (12) and tolerability
and
cyclospor
ine-A

Amphote Halolite or HSPC:CH:DSPG <0.1 Hematology Tolerability [37]

ricin B Prodose (2:1:0.8) patients (38)

AAD
(Romedic/Medic-
Aid, Meerssen, The
Netherlands)

Amphote Ventstream or HSPC:CH:DSPG <0.1 Lung-transplant PK and [38]

ricin B Sidestream (2:1:0.8) patients (27) respiratory
(Respironics, PA, function
USA)

Amphote Ventstream or HSPC:CH:DSPG <0.1 Lung-transplant Feasibility, [39]

ricin B (2:1:0.8) patients (104) tolerability and
outcome
Sidestream
 The studies are organized by drug class starting with radiolabeled liposomes without any drug, asthma compounds, a
pain management therapeutic, an immunosuppressive, an antifungal and antiinfectives. For each study the nebulizer,
drug, liposomal size and composition are given, if reported.
BE: Bronchiectasis; CH: Cholesterol; CF: Cystic fibrosis; CFU: Colony forming units; DLPC: Dilauroyl
phosphatidylcholine; DPPC: Dipalmitoyl phosphatidylcholine;
DSPG: Distearoyl phosphatidylglycerol; DTPA: diethylene triamine pentaacetic acid ; HSPC: Hydrogenated soy
phosphatidylcholine; MLV: Multilamellar vesicle; NR: Not reported; PD: Pharmacodynamics; PK: Pharmacokinetics;
SPC: Soy phosphatidylcholine; Tw80: Tween 80.

KESIMPULAN (eds) Antiepileptic Drugs, vol 4.

Teknologi pembuatan liposom dan surfaktan
paru dapat digunakan untuk meningkatkan
bioavaibilitas obat antiepilepsi. Dalam
bidang penelitian memberikan gambaran
potensi formulasi liposom melalui sediaan
alternatif non invasive menuju otak melalui
jalur inhalasi.
DAFTAR PUSTAKA
Bernhard, W., Gesche, J., Raith, M., Poets,
C.F. (2015). Phosphatidylcholine
kinetics in neonatal rat lungs and the
effects of rhuKGF and betamethasone.
Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol.
Physiol. 310, L955–L963.
Bernhard, W., Haagsman, H.P., Tschernig,
T., Poets, C.F., Postle, A.D., van Eijk,
M.E., von der Hardt, H., (1997).
Conductive airway surfactant: surface-
tension function, biochemical
composition, and possible alveolar
origin. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.
17, 41–50.
Budavari S (ed). (1995). The Merck index,
l2 edn. Merck & Co, Rahway, p 175.
Browne TR, LeDuc B. (1995). Phenytoin:
chemistry and biotransformation. In:
Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS
Raven Press, New York, pp 283–300
Cipolla D, Shekunov B, Blanchard J, and
Hickey T. (2014). Lipidbased carriers
for pulmonary products: Preclinical
development and case studies in
Humans. Adv Drug Del Rev.;75:53–
80.
Cipolla D, Gonda I, and Chan HK. (2013)
Liposomal formulations for inhalation.
Ther Del.;4:1047–1072.
Cipolla, D, Wu H, Eastman S, Redelmeier
T, Gonda I, and Chan HK. (2014).
Modifying the release properties of
liposomes toward personalized
medicine. J Pharm Sci.;103(6): 1851–
1862.
Cipolla, D, Wu H, Gonda I, and Chan HK.
(2014). Aerosol performance and long
term stability of surfactant-associated
liposomal ciprofloxacin formulations
with modified encapsulation and
release properties. AAPS
PharmSciTech.;15:1218–1227.
Cipolla D, Redelmeier T, Eastman S,
Bruinenberg P, Gonda I. (2011).
Liposomes, niosomes and
proniosomes—A critical update of
their (commercial) development as
inhaled products. In Respiratory drug
delivery Europe 2011; Dalby RN,
Byron PR, Peart J, Suman JD, Farr SJ,
Young PM, Eds. River Grove, Illinois:
 Davis Healthcare Int’l Publishing, pp
41–54.
Cipolla D, Wu H, Eastman S, Redelmeier T,
Gonda I, Chan H-K. (2014).
Development and characterization of
an in vitro release assay for liposomal
ciprofloxacin for inhalation. J Pharm
Sci 103(1):314–327.
Cipolla D, Dayton F, Fulzele S, Gabatan E,
Mudumba S, Yim D, Wu H,
Zwolinski R. (2010). Inhaled
liposomal ciprofloxacin: In vitro
properties and aerosol performance. In
Respiratory drug delivery 2010; Dalby
RN, Byron PR, Peart J, Suman JD,
Farr SJ, Young PM, Eds. River Grove,
Illinois: Davis Healthcare Int’l
Publishing, pp 409–414.
Elhissi, A., Ahmed, W., (2011). Chapter 1:
Advances in design and technology of
devices manufactured for drug
delivery applications. In: Jackson, M.,
Davim, J.P. (Eds.), Medical Device
Manufacturing. Nova Publishers,
USA.
Elhissi AM, Giebultowicz J, Stec AA,
Wroczynski P, Ahmed W, Alhnan
MA, Phoenix D, and Taylor KM.
(2012). Nebulization of
ultradeformable liposomes: The
influence of aerosolization mechanism
and formulation excipients. Int J
Pharm.;436:519–526.
Elhissi, A., Gill, H., Ahmed, W., Taylor, K.
(2011). Vibrating-mesh nebulization
of liposomes generated using an
ethanol-based proliposome
technology. J. Liposome Res. 21, 173–
180.
Farrow et al. 2017, Taurine Compositions
Suitable For Inhalation, US Patent
0281546 A1 .
Harsono, Endang K, Suryani G. (2006).
Pedoman tata laksana epilepsi. Edisi
Ke-3. Perdossi.; 62:1-43.
Takeuchi, H. Kojima, H. Yamamoto and Y.
Kawashima. (2001). Evaluation of
circulation profiles of liposomes
coated with hydrophilic polymers
having different molecular weights in
rats, J. Control. Release 75, 83,
http://dx.doi.org/10.1016/S0168-
3659(01)00368-6
Takeuchi, H. Kojima, H. Yamamoto and Y.
Kawashima. (2000). Polymer coating
of liposomes with a modified
polyvinyl alcohol and their systemic
circulation and RES uptake in rats, J.
Control. Release 68, 195,
http://dx.doi.org/ 10.1016/S0168-
3659(00)00260-1.
Lewandowska, M. Kepczy ˛ nski, ´ J.
Bednar, E. Rzad, ˛ V. Moravcikova, B.
Jachimska, M. Nowakowska. (2010).
Silicone stabilized liposomes, Colloid
Polym. Sci. 288 37,
http://dx.doi.org/10.1007/s00396-009-
2124-y.
Jaber SA, Fallatah BM, Tayara B, Yami H,
Abdelmoeti M. (2013). Intravenous
phenytoin:
potential new therapy for
gastrointestinal fistulae. J
Surg.;1(3):11-14.
Lindenberg M, Kopp S, Dressman JB.
(2004). Classification of orally
administered drugs on the World
Health Organization model list of
essential medicines according to the
biopharmaceutics classification
system. Eur J Pharm Biopharm
58(2):265–278.
McNamara JO. (2001). Chapter 21. Drugs
effective in the therapy of the
epilepsies. In Goodman and Gilman’s
 The Pharmacological Basis of Rollerova, E., et al. "Polymeric
Therapeutics, 10th ed. Hardman JG, nanoparticles-targeted drug delivery
Limbird LE, Gilman AG, eds. systems for treatment of CNS
McGraw-Hill, New York, pp. 521- disorders and their possible endocrine
547. disrupting activities." Endocr
Regul 45.1 (2011): 49-60.
Megiddo I, Colson A, Chisholm D, Dua T,
Nandi A, and Laxminarayan R. Sweetman SC. (2005). Martindale—the
(2016). Health and economic benefits complete drug reference, 34th edn.
of public financing of epilepsy Pharmaceutical Press, London, pp
treatment in India: An agent-based 370–376.
simulation model. Epilepsia Official
Journal of the International League Tozer TN, Winter ME. (1992). Phenytoin.
Against Epilepsy doi: In: William EE, Jerome JS, William JJ
10.1111/epi.13294. (eds) Applied pharmacokinetics:
principles of therapeutic drug
Mistri PA, Patel DJ, Prajapati JJ. (2012). monitoring. Applied Therapeutics Inc.,
Intranasal drug delivery system: a Washington, pp 1–44
review. International Journal of
Pharmaceutical Innovations, Review Wong HL, Wu XY, Bendayan R. (2012).
Article.;2(2):88-111. Nanotechnological advances for the
delivery of CNS therapeutics. Adv
NGUGI AK, BOTTEMLEY C, Drug Deliv Rev;64:686–700.
KLEINSCHMIDT I et al. (2010).
Estimation of the burden of active and
life-time epilepsy: a metaanalytic
approach. Epilepsia; 51: 883-90.
Pathan, Shadab A., et al. "CNS drug
delivery systems: novel
approaches." Recent patents on drug
delivery & formulation 3.1 (2009): 71-
89.
Patil SU, Deshpande PK, Ghongane BB,
Rane SR. (2015). Comparative wound
healing potential of topical application
of phenytoin, epidermal growth factor,
dimethyl sulfoxide and colostrum
against normal in excisional wound
model in mice. Res J Pharm Biol
Chem Sci.;6(5):661-668.
Poonam N B, W Allen H. Dalam: Jerome
Engel JR, Timothy A. Pedley,
penyunting. (2007) Epilepsy: a
comprehensive textbook. Edisi kedua.
Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins.h.45-56.