Anda di halaman 1dari 19

LAPORAN PRAKTIKUM FARMAKOKINETIK

Profil Farmakokinetika Suspensi Oral Papaverin Hcl Pada Tikus

Dilakukan Oleh : Farmasi VIIB

Ais Muamaroh Riki Apriandi


Arofah Hajah N Rini Aprilia
Bentari Pramuditha Rinto Aditya
Gregorius N Hiwin Yosepha
Hanna Nurhasanah Zaenal Aripin
Icha Febrilia Utami

LABORATORIUM KIMIA ANALISIS JURUSAN FARMASI

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS AL-GHIFARI

BANDUNG

2017-2018
BAB I

TUJUAN PRAKTIKUM

1.1 Tujuan
a) Mempelajari cara menentukan profil farmakokinetika suspensi oral papaverin
Hcl pada tikus.
b) Mempelajari pengaruh dosis pemberian terhadap profil farmakokinetika
suspensi oral papaverin hcl pada tikus.

1
BAB II

TEORI PENUNJANG

2.1 Definisi Farmakokinetik


llmu yang mempelajari kinetika absorpsi, distribusi dan eliminasi (yakni,
ekskresi dan metabolisme) obat (Shargel & Yu, 1988), sehingga farmakokinetik
dianggap sebagai aspek farmakologi yang mencakup nasib obat dalam tubuh, yaitu
absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresinya.
Tubuh kita dianggap sebagai suatu ruangan besar, yang terdiri dari beberapa
kompartemen yang terpisah oleh membran-membran sel. Sedangkan proses absorpsi,
distribusi dan eksresi obat dari dalam tubuh pada hakekatnya berlangsung dengan
mekanisme yang sama. Karena proses ini tergantung pada lintasan obat melalui
membrane tersebut. Membrane sel terdiri dari suatu lapisan lipoprotein (lemak dan
protein) yang mengandung banyak pori-pori kecil, terisi dengan air. Membrane dapat
ditembus dengan mudah oleh zat-zat tertentu, dan sukar ditembus oleh zat-zat yang
lain, maka disebut semi permeable. Zat-zat lipofil (suka lemak) yang mudah larut dalam
lemak dan tanpa muatan listrik umumnya lebih lancar melintasinya dibandingkan
dengan zat-zat hidrofil dengan muatan (ion) (Shargel & Yu, 1988).

2.2 Proses-Proses Dalam Farmakokinetika


A. Absorpsi
Proses absorpsi sangat penting dalam menentukan efek obat. Pada umumnya
obat yang tidak diabsorpsi tidak menimbulkan efek. Kecuali antasida dan obat yang
bekerja lokal. Proses absorpsi terjadi di berbagai tempat pemberian obat, misalnya
melalui alat cerna, otot rangka, paru-paru, kulit dan sebagainya (Shargel & Yu,
1988).
Absorpsi dipengaruhi oleh beberapa factor, yaitu:
a) Kelarutan obat.
b) Kemampuan difusi melintasi sel membrane.
c) Konsentrasi obat.
d) Sirkulasi pada letak absorpsi.
e) Luas permukaan kontak obat.

2
f) Bentuk sediaan obat.
g) Cara pemakaian obat.

(Katzung, 2004)

B. Distribusi

Obat setelah diabsorpsi akan tersebar melalui sirkulasi darah ke seluruh badan
dan harus melalui membrane sel agar tercapai tepat pada efek aksi. Molekul obat
yang mudah melintasi membrane sel akan mencapai semua cairan tubuh baik intra
maupun ekstra sel, sedangkan obat yang sulit menembus membrane sel maka
penyebarannya umumnya terbatas pada cairan ekstra sel (Shargel & Yu, 1988).

Kadang-kadang beberapa obat mengalami kumulatif selektif pada beberapa


organ dan jaringan tertentu, karena adanya proses transport aktif, pengitan dengan
zat tertentu atau daya larut yang lebih besardalam lemak. Kumulasi ini digunakan
sebagai gudang obat (protein plasma, umumnya albumin, jaringan ikat dan jaringan
lemak) (Shargel & Yu, 1988).

Selain itu ada beberapa tempat lain misalnya tulang, organ tertentu, dan cairan
transel yang dapat berfungsi sebagai gudang untuk beberapa obat tertentu.
Distribusi obat kesusunan saraf pusat dan janin harus menembus sawar khusus yaitu
sawar darah otak dan sawar urin. Obat yang mudah larut dalam lemak pada
umumnya mudah menembusnya (Shargel & Yu, 1988).

Faktor-faktor yang mempengaruhi proses distribusi, yaitu :

a) Perfusi darah melalui jaringan


b) Kadar gradient, pH dan ikatan zat dengan makro molekul
c) Partisi kedalam lemak
d) Transport aktif
e) Sawar, seperti sawar darah otak dan sawar plasenta, sawar darah cairan
cerebrospinal
f) Ikatan obat dan protein plasma.

(Katzung, 2004)

3
C. Metabolisme
Tujuan absorpsi obat adalah pengubahan yang sedemikian rupa hingga mudah
diekskresikan ginjal, dalam hal ini menjadikannya lebih hidrofil. Pada umumnya
obat dimetabolisme oleh enzim mikrosom di reticulum endoplasma sel hati. Pada
proses metabolisme molekul obat dapat berubah sifat antara lain menjadi lebih
polar.
(Shargel & Yu, 1988).
Hal-hal yang dapat mempengaruhi metabolisme :
a) Fungsi hati, metabolisme dapat berlangsung lebih cepat atau lebih lambat,
sehingga efek obat menjadi lebih lemah atau lebih kuat dari yang kita
harapkan.
b) Usia, pada bayi metabolismenya lebih lambat.
c) Factor genetic (turunan), ada orang yang memiliki factor genetic tertentu
yang dapat menimbulkan perbedaan khasiat obat pada pasien.
d) Adanya pemakaian obat lain secara bersamaan, dapat mempercepat
metabolisme (inhibisi enzim).

(Katzung, 2004)

D. Ekskresi
Pengeluaran obat atau metabolitnya dari tubuh terutama dilakukan oleh
ginjalmelalui air seni, dan dikeluarkan dalam bentuk metabolit maupun bentuk
asalnya, disamping ini ada pula beberapa cara lain, yaitu:
a) Kulit, bersama keringat.
b) Paru-paru, dengan pernafasan keluar,terutama berperan pada anestesi
umum, anatesi gas atau anastesi terbang.
c) Hati, melalui saluran empedu, terutama obat untuk infeksi saluran empedu.
d) Air susu ibu, misalnya alcohol, obat tidur, nikotin dari rokok dan alkaloid
lain. Harus diperhatikan Karen dapat menimbulkan efek fermakologi atau
toksik pada bayi.
e) Usus, misalnya sulfa dan preparat besi.

(Katzung, 2004)

4
2.3 berian Obat Secara Peroral

Oral Gavage.Gavaging digunakan untuk dosis seekor binatang dengan volume


tertentu materi langsung kedalam perut. Hanya khusus, tersedia secara komersial jarum
gavage harus digunakan untuk mencoba prosedur ini. Jarum untuk injeksi secara
peroral memeiliki karakter ujung tumpul (bulat). Hal ini untuk meminimalisir
terjadinya luka atau cidera ketika hewan uji akan diberikan sediaan uji. Proses
pemberian dilakukan dengan teknik seperti tempatkan ujung atau bola dari jarum ke
mulut binatang. Secara perlahan geser melewati ujung belakang lidah. Pastikan bahwa
oral gavage tidak termasuk kedalam tenggorokan karena berdampak buruk. Hal ini
dapat diketahui bila dari hidung hewan uji keluar cairan seperti yang kita berikan
menunjukan adanya kesalahan dalam proses pemberian.

2.4 Papaverin HCl

Struktur Papaverin HCl


Papaverine adalah obat golongan vasodilator yang biasa digunakan untuk
meningkatkan aliran darah dalam tubuh serta mengobati impotensi pada pria. Di dalam
tubuh, papaverine bekerja dengan melemaskan otot pembuluh darah. Selain

5
vasodilator, papaverine juga digunakan pula sebagai anti-aritmia yang berfungsi
mengobati detak jantung tidak normal. Obat ini juga merupakan zat penyusun pada
salah satu jenis obat antasid, antirefluks dan anti yang biasa digunakan untuk
mengobati asam lambung berlebihan, gastritis, dan tukak lambung.

Tentang Papaverine

Golongan Vasodilator, antasid, antirefluks, antitukak, anti aritmia


Kategori Obat resep
Manfaat Meningkatkan aliran darah
Dikonsumsi oleh Dewasa
Bentuk Kapsul, tablet, cair

Peringatan:

Wanita yang sedang merencanakan kehamilan, sedang hamil, atau menyusui,


sebaiknya berkonsultasi dengan dokter sebelum mengonsumsi papaverine. Sebaiknya
tidak mengemudikan kendaraan atau mengoperasikan alat berat, karena Harap berhati-
hati bagi yang sedang mengidap gangguan hati, glukoma,detak jantung tidak normal,
gangguan jantung, penyakit parkinson, atau sedang mengonsumsi obat lain. Batasi
konsumsi rokok dan minuman beralkohol. Jika terjadi reaksi alergi atau overdosis,
segera temui dokter.

Dosis Papaverine

Dosis papaverine untuk tiap pasien berbeda-beda. Biasanya, dosis ditentukan dokter
berdasarkan kondisi penyakit dan respons tubuh tiap pasien.

Umumnya dosis papaverine dalam bentuk kapsul untuk dewasa adalah 150 miligram
setiap 12 jam sekali. Dosis ini bisa dinaikkan menjadi 150 miligram setiap 8 jam sekali
atau 300 miligram setiap 12 jam sekali (Alodokter).

6
BAB III

METODE PRAKTIKUM

3.1 Alat dan Bahan


A. Alat Praktikum
Timbangan analitik Alat-alat gelas
Sonde oral Spektrofotometri UV-Vis
Tabung dan alat sentrifugasi
B. Bahan Praktikum
Papaverin HCl serbuk HCl 0,1 N
PGA Aquadest
Etanol Tikus wistar putih jantan

3.2 Prosedur Praktikum


A. Pembuatan suspense Papaverin HCl
Buat 10 ml sediaan suspense Papaverin HCl 1mg/ml dengan pensuspensi PGA 2%.
Penimbangan
Aquadest : ad 10 ml
Papaverin HCl : 10 mg
PGA : 200 mg, (Air korpus 0,3 ml)

Pembuatan
Masukkan PGA kedalam mortar,
Tambahkan air korpus, gerus ad homogen,
Masukkan Papaverin HCl, gerus ad homogen,
Masukkan sisa aquadest, gerus ad homogen.

B. Pembuatan kurva baku


Larutan stok Papaverin HCl dibuat dengan cara melarutkan 10 mg Papaverin
dengan HCl 0,1 N ad 100 ml. Kemudian dibuat seri kadar 5, 10, 15, 20, dan 25 ppm.

7
C. Pemberian obat pada tikus
Suspense Papaverin HCl diberikan secara oral dengan dosis yang telah
disesuaikan pada tikus jantan yang telah dipuasakan.

D. Pengambilan sampel darah dan pengolahan sampel


Sampel darah diambil dari bagian ekor tikus,
Darah diambil kurang lebih 1 ml pada setiap titik sampling, yaitu menit ke
15, 30, 60, 90 dan 120.
Tiap sampel dimasukkan ke eppendorf, sentrifugasi dengan kecepatan 4000
rpm selama 15 menit,
Ambil supernatant sebanyak 0,2 ml tambahkan 0,2 ml campuran methanol
: asam asetat 1% (4:1)
Sentrifugasi kembali pada kecepatan dan waktu yang sama,
25 L supernatant dipipet, campurkan dengan 2 ml etanol,
Tetapkan kadar dengan menggunakan Spektro UV-Vis.

Gambarkan profil farmakokinetik dalam darah, kemudian hitung parameter


farmakokinetiknya.

2
BAB IV

DATA PRAKTIKUM

4.1 Perhitungan
Data Perhitungan
Data Kurva Baku Papaverin HCL
Stok papaverin HCL : 100 ppm

Kadar (ppm) Stok (L) + HCL 0,1 N ad Absorbansi


20 ppm 2 L 10 ml 0,269
25 ppm 2,5 L 10 ml 0,338
30 ppm 3 L 10 ml 0,396
35 ppm 3,5 L 10 ml 0,486
40 ppm 4 L 10 ml 0,520
50 ppm 5 L 10 ml 0,635

max = 250,8 n,m persamaan regresi linear :


a = -1,80199 y = 0,01222 x + 0,03323
b = 0,02829
r = 0,99104
Perhitungan :
a) 20 ppm c) 30 ppm
V1.N1 = V2.N2 V1.N1 = V2.N2
V1.100 = 10.20 V1.100 = 10.30
V1 = 10.20/100 V1 = 10.30/100
V1 = 2 L V1 = 3 L

b) 25 ppm d) 35 ppm
V1.N1 = V2.N2 V1.N1 = V2.N2
V1.100 = 10.25 V1.100 = 10.35
V1 = 10.25/100 V1 = 10.35/100
V1 = 2,5 L V1 = 3,5 L

3
e) 40 ppm f) 50 ppm
V1.N1 = V2.N2 V1.N1 = V2.N2
V1.100 = 10.40 V1.100 = 10.50
V1 = 10.40/100 V1 = 10.50/100
V1 = 4 L V1 = 5 L

Data Sampel Darah dan Pengolahan Sampel

t (menit) absorbansi pengenceran Ct (g/ml)


15 0,362 - 26,904 g/ml
30 4,000 - 324,612 g/ml
60 2,851 - 230,586 g/ml
90 2,521 - 203,581 g/ml
Perhitungan :

a) 15 menit c) 60 menit
y = 0,01222 x + 0,03323 y = 0,01222 x + 0,03323
0,362 = 0,01222 x + 0,03323 2,851 = 0,01222 x + 0,03323
0,362 0,03323 = 0,01222x 2,851 0,03323 = 0,01222x
0,32877 = 0,01222x 2,81777 = 0,01222x
x = 0.32877/ 0,01222 x = 2,81777/ 0,01222
= 26,904 g/ml = 230,586 g/ml
b) 30 menit d) 90 menit
y = 0,01222 x + 0,03323 y = 0,01222 x + 0,03323
4,000 = 0,01222 x + 0,03323 2,512 = 0,01222 x + 0,03323
4,000 0,03323 = 0,01222x 2,512 0,03323 = 0,01222x
3,96677 = 0,01222x 2,48777 = 0,01222x
x = 3,96677/ 0,01222 x = 2,48777/ 0,01222
= 324,612 g/ml = 203,581 g/ml

4
Data perhutungan parameter
Parameter farmakokinetik papaverin HCL di dalam darah terhadap waktu

t(menit) Ct(g/ml)
15 26,904 g/ml
30 324,612 g/ml
60 230,586 g/ml
90 203,581 g/ml

Perhitungan :
a) Eliminasi c) t1/2 eliminasi
3 data terakhir t1/2= 0.693/k
r= -0.9656 = 0.693/0.007
a= 5,97967 = 99 menit
b=-0.00777
Ct = B.e-.t d) AUC trapezoid
Ct = 393,861.e-0,007.t AUCt = Ct/
= 203,581/0,007
b) K eleminasi = 29,083 g/ml.menit
K= 0,007 /menit

5
4.2 Kurva

6
BAB V

PEMBAHASAN

5.1 Pembahasan
Pada praktikum farmakokinetik kali ini pada tanggal( Rabu,11 Oktober 2017 )
kami melakukan percobaan pada modul 1 mengenai profil farmakokinetik suspensi oral
papaverin HCl pada tikus. Percobaan kali ini bertujuan untuk mengetahui dan
memahami prinsip-prinsip serta metode yang digunakan untuk menentukan profil
pemberian suspensi oral pada tikus.
Pada percobaan ini kita membuat sediaan suspensi papaverin HCl terlebih
dahulu, dengan dibuat dalam bentuk sediaan suspensi papaverin HCl dengan kelarutan
kurang lebih 40 bagian air ( FI ed.IV Hal. 647). Hal ini sesuai dengan definisi dari
suspensi oral, yaitu sediaan cair mengandung partikel padat yang terdispersi dalam
pembawa cair dengan bahan pengaroma yang sesuai,ditujukan untuk penggunaan
oral(.suspensi papaverin HCl dibuat 1mg/ml dengan pensuspensi PGA 2%, tujuan
penggunaan PGA 2% adalah PGA ini mempunyai sifat larut hampir sempurna dalam
air,memberikan cairan seperti mucilago tidak berwarna atau kekuningan,kental dan
lengket.
Kemudian pembuatan kurva baku pada papaverin HCl, dengan cara larutan stok
papaverin HCl dibuat dengan cara melarutkan 10 mg papaverin HCl dengan HCl 0,1 N
ad 100 ml. kemudian, dibuat seri kadar ppm yaitu 5,10,15,20,25 ppm tetapi pada
praktikum kali ini kadarnya diganti menjadi 20,25,30,35,40,dan 50 ppm karena
(lambda) maksimal 250,8 nm mendekati absorbansi dengan kadar 20 ppm,jika didapat
5 ppm terlalu kecil untuk mendekati ( lamda) maksimalnya. Pada kadar 20 ppm larutan
stok 2 l absorbansi 0,269, kadar 25 ppm larutan stok 2,5 l absorbansi 0,338,kadar 30
larutan stok 3 l absorbansi 0,396, kadar 35 larutan stok 3,5 l 0,486, kadar 40 larutan
stok 4 l absorbansi 0,520, dan kadar 50 larutan stok 5 l absorbansi 0,635. Untuk
mencari nilai a dan b di ambil dari kadar ppm dan absorbansi nya dengan nilai a = -
1,80199 , nilai b = 0,02829 r = 0,99104 pada kalkulator = 0,97965,serta persamaan
regresi linier : y= 0,01222 x + 0,03323.
Pada pemberian obat pada tikus,menggunakan tikus galur wistar putih jantan
sebagai objek percobaan. Lima jam sebelum perlakuan tikuS dipuasa kan dari makanan
dan hanya diberi minum untuk meminimalisir pengaruh makanan terhadap proses
farmakokinetik yang akan diamati. Pada percobaan ini kelompok kami menggunakan

7
tikus jantan 1 ekor dengan bobot 272,7 gram dengan dosis yang diberikan 200 mg untuk
perhitungan konversi tikus ke manusia adalah 0,18, maka di dapatlah hasil volume
suspensi oral untuk tikus percobaan 0,245 ml.
Ketika perhitungan sudah dilakukan maka selanjutkan akan melakukan
percobaan pengambilan sampel darah dan pengolahan sampel yang akan di uji coba
adalah bagian plasma dari tikus, sampel darah diambil dari bagian ekor tikus dengan
menyayat ekor tikus dengan volume seujung ekor tikus, darah yg di ambil kurang lebih
1 ml pada tiap titik sampling dengan menit ke 15,20,60,90,dan 120. Sampel yang sudah
di ambil di masukkan pada enppendorf, kemudian disentrifugasi pada kecepatan 4000
rpm selama 15 menit 0,2 ml supernatant diambil lalu ditambah 0,2 ml campuran dari
methanol: asam asetat 1% dengan perbandingan (4:1),kemudian disentrifugasi kembali
pada kecepatan 4000 rpm selama 15 menit. 25 l supernaktan di pipet, dicampur dengan
2 ml etanol. Kadar papaverin HCl ditetapkan dengan menggunakan instrument
spektrometri uv-Vis untuk melihat absorbansi pada plasmanya. Pada percobaan ini
menit ke 15 absorbansi 0,362 ct 26,904 g/ml, menit ke 30 absorbansi 4,000 dengan
nilai ct 324,612 g/ml,pada percobaan menit ini memiliki nilai absorbansi yang tinggi
karena pada percobaan plasma yang seharusnya diambil ada sebagian darah yang ikut
diambil juga maka dari itu saat uji pecobaan nilai absorbansi yang didapat lebih tinggi
dari menit yang lain, menit ke 60 absorbansi 2,851 serta nilai ct 230,586 g/ml ,menit
ke 90 absorbansi 2,521 serta nilai ct 203,581 g/ml, pada menit ke 120 tidak
dilaksanakan dikarenakan pada menit ke 90 darah dari tikus sudah sedikit dan tidak
cukup lagi untuk waktu ke 120 menit.
Pada sediaan oral (suspensi papaverin HCl) yang kita berikan pada tikus terjadi
proses farmakokinetik meliputi absorbsi,distribusi,metabolisme,dan eliminasi, yang
dimaksud absorbsi atau penyerapan zat aktif adalah masuknya molekul-molekul obat
ke dalam tubuh atau menuju ke predaran darah tubuh setelah melewati sawar biologi.
Penyerapan ini hanya dapat terjadi bila molekul zat aktif dalam bentuk terlarut,
papaverin HCl dibuat dalam bentuk suspensi agar mudah diabsorbsi oleh tubuh,
Kemudian pada proses distribusi tahap ini zat aktif akan disebarkan ke seluruh tubuh
dan kemudian disalurkan ke seluruh bagian tubuh dan tempat kerjanya, proses
metabolisme ini proses perubahan senyawa obat sehingga lebih mudah larut dalam air
dan biasa terjadi di dalam hati sehingga obat menjadi aktif dan dapat di ekskresikan
melalui saluran eksresi. Eksresi suatu obat dan metabolit menyebabkan penurunan
konsentrasi bahan berkhasiat dalam tubuh yaitu papaverin HCl.
8
9
BAB VI

PENUTUP

6.1 Kesimpulan
Pada praktikum kali ini kami melakukan percobaan pada modul 1 mengenai
profil farmakokinetik suspensi oral papaverin HCl pada tikus. Percobaan kali ini
bertujuan untuk mengetahui dan memahami prinsip-prinsip serta metode yang
digunakan untuk menentukan profil pemberian suspensi oral pada tikus.
Pada percobaan ini kelompok kami menggunakan tikus jantan 1 ekor dengan
bobot 272,7 gram dengan dosis yang diberikan 200 mg untuk perhitungan konversi
tikus ke manusia adalah 0,18, maka di dapatlah hasil volume suspensi oral untuk tikus
percobaan 0,245 ml.
Setelah tikus di timbang kelompok kami membuat larutan baku dengan hasil
Pada kadar 20 ppm larutan stok 2 l absorbansi 0,269, kadar 25 ppm larutan stok 2,5 l
absorbansi 0,338,kadar 30 larutan stok 3 l absorbansi 0,396, kadar 35 larutan stok 3,5
l 0,486, kadar 40 larutan stok 4 l absorbansi 0,520, dan kadar 50 larutan stok 5 l
absorbansi 0,635. Untuk mencari nilai a dan b di ambil dari kadar ppm dan absorbansi
nya dengan nilai a = -1,80199 , nilai b = 0,02829 r = 0,99104 pada kalkulator =
0,97965,serta persamaan regresi linier : y= 0,01222 x + 0,03323.
Setelah pembuatan kurva baku kelompok kami mengambil darah tikus melalui
ekornya yang di potong setelah darah di tampung dan di sentrifugasi mendapatkan
plasma darah dengan data menit ke 15 absorbansi 0,362 ct 26,904 g/ml, menit ke 30
absorbansi 4,000 dengan nilai ct 324,612 g/ml,pada percobaan menit ini memiliki nilai
absorbansi yang tinggi karena pada percobaan plasma yang seharusnya diambil ada
sebagian darah yang ikut diambil juga maka dari itu saat uji pecobaan nilai absorbansi
yang didapat lebih tinggi dari menit yang lain, menit ke 60 absorbansi 2,851 serta nilai
ct 230,586 g/ml ,menit ke 90 absorbansi 2,521 serta nilai ct 203,581 g/ml, pada menit
ke 120 tidak dilaksanakan dikarenakan pada menit ke 90 darah dari tikus sudah sedikit
dan tidak cukup lagi untuk waktu ke 120 menit.

10
DAFTAR PUSTAKA

Katzung, B.G. (2004). Farmakologi Dasar dan Klinik Buku 3 Edisi 8.

Penerjemah dan editor: Bagian Farmakologi FK UNAIR. Penerbit Salemba Medika, Surabaya.

Shargel L and ABC Yu. 1988. Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan, edisi kedua.
Airlangga University Press. Surabaya

Putri Andini. 2013. LAPORAN PRAKTIKUM BIOFARMASI- FARMAKOKINETIK


FARMAKOKINETIKA SEDIAAN ORAL FARMAKOKINETIKA SEDIAAN ORAL.
(http://www.academia.edu/23430656/LAPORAN_PRAKTIKUM_BIOFARMASI-
_FARMAKOKINETIK_FARMAKOKINETIKA_SEDIAAN_ORAL_FARMAKOKINETIK
A_SEDIAAN_ORAL) (diakses 22 Oktober 2017)

Alodokter. 2016. Pengertian Papaverine. (http://www.alodokter.com/papaverine) (diakses 22


Oktober 2017)

11
DAFTAR LAMPIRAN

12