6

BAB II
KAJIAN PUSTAKA

2.1. Anestesi Umum

Anestesi umum menurut American Association of Anestesiologist

merupakan pemberian obat yang menginduksi hilangnya kesadaran dimana pasien

tidak arousable, meskipun dengan stimulasi yang sangat menyakitkan.

Kemampuan untuk mengatur fungsi pernafasan juga terganggu. Pasien seringkali

membutuhkan bantuan untuk menjaga patensi jalan nafas, dan tekanan ventilasi

positif dibutuhkan karena hilangnya ventilasi spontan atau hilangnya fungsi

neuromuskular. Fungsi kardiovaskular juga terganggu (ASA., 2013).

Anestesi umum dibagi menjadi tiga tehnik yaitu tehnik anestesi total

intravena, anestesi total inhalasi, dan anestesi kombinasi antara intravena dan

inhalasi yang sering disebut balance anestesia. Masing-masing dari tehnik

tersebut memiliki kekurangan dan kelebihan. Pemilihan tehnik seriingkali

ditentukan oleh karakteristik pasien sehingga tepat penggunaan dan resiko efek

samping yang paling minimal. Saat ini penggunaan tehnik ini sudah umum dan

sering dikerjakan.

2.1.1. Anestesi Umum Intravena

Tujuan dari anestesi umum adalah analgesia, menghilangkan kecemasan,

amnesia, hilangnya kesadaran, penekanan terhadap respon kardiovaskular,

motorik serta hormonal terhadap stimulasi pembedahan. Obat anestesi intravena

yang ideal haruslah menyediakan semua komponen tadi tanpa menyebabkan efek

samping yang tidak diinginkan terhadap sistem kardiovaskular. Obat anestesi

6
 7

intravena diharapkan menginduksi hilangnya kesadaran dengan cepat dan juga

cepat dalam pemulihannya dengan tetap mempertahankan fungsi sistem saraf

pusat seperti sebelum pembiusan. Karena tidak ada obat tunggal yang sempurna

maka pada praktiknya, obat anestesi sering diberikan berupa kombinasi.

2.1.2. Propofol

Propofol adalah obat anestesi intravena yang paling sering digunakan.

Propofol pertama kali ditemukan tahun 1970 dan diperkenalkan di pasaran sejak

tahun 1977 sebagai obat induksi anestesi, semakin populer dan semakin luas

penggunaannya di seluruh dunia mulai tahun 1986. Propofol adalah 2,6-

diisopropylphenol yang diberikan secara intravena dalam konsentrasi 1% dalam

minyak kedelai 10%. Propofol dalam dosis 1,5-2,5 mg/kgBB diberikan intravena

akan menyebabkan kehilangan kesadaran dalam waktu 30 detik. Proses

pemulihannya juga cepat dibandingkan dengan obat anestesi yang lain. Pasien

cepat kembali sadar setelah pembiusan dengan propofol dan efek residual yang

minimal merupakan keuntungan propofol. Propofol tidak larut dalam air dan pada

awalnya disediakan dengan Cremophor EL, namun karena banyaknya reaksi

anafilaktoid yang ditimbulkan, sediaannya diubah menjadi bentuk emulsi. Namun

penyuntikan propofol di vena perifer akan menyebabkan rasa nyeri sehingga

sebelum obat ini disuntikkan dapat diberikan lidokain 1% intravena. Kejadian

mual muntah paska operasi sangat jarang karena propofol memiliki efek anti

muntah. Efek yang menguntungkan lainnya adalah efekanti pruritik,

antikonvulsan dan mengurangi konstriksi bronkus. Propofol dalam dosis 1,5-2,5

mg/kgbb diberikan intravena akan menyebabkan kehilangan kesadaran dalam

7
 8

waktu 30 detik. Proses pemulihannya juga cepat dibandingkan dengan obat

anestesi yang lain. Pasien cepat kembali sadar setelah pembiusan dengan propofol

dan efek residual yang minimal merupakan keuntungan propofol. Secara subyektif

pasien merasa lebih baik dan lebih segar paska anestesi dengan propofol

dibandingkan obat anetesi induksi lainnya. Karena keunggulan sifat inilah

propofol dipergunakan sebagai obat induksi dan pemeliharaan anestesi, sehingga

penggunaannya begitu luas di seluruh dunia. Propofol adalah modulator selektif

reseptor γ-aminobutyric acid (GABA).GABA merupakan neurotransmitter

inhibitor utama di sistem saraf pusat. Saat reseptor GABA diaktifkan, terjadi

peningkatan konduksi klorida transmembran sehingga terjadi hiperpolarisasi

membrane sel postsinap dan inhibisi fungsi neuron postsinap. Interaksi antara

propofol dengan reseptor GABA menurunkan kecepatan disosiasi

neurotransmitter inhibisi (GABA) dari reseptornya sehingga memperpanjang efek

GABA. Propofol digunakan sebagai obat induksi, untuk pemeliharaan anestesia

maupun sebagai sedasi. Selain efek utamanya tersebut propofol juga memiliki

efek lain sebagai antiemetik, antipruritik, antikonvulsan dan mengurangi

konstriksi bronkus. Insiden mual muntah pasca operasi berkurang bila propofol

digunakan tanpa memandang tehnik anestesi serta obatlain yang digunakan

(Borgeat, dkk., 1994). Dosis subhipnotik (10 sampai 15 mg) intravena dapat

digunakan pasca anestesia sebagai anti mual muntah. Diduga kuat propofol

memiliki aktivitas antiemetik melalui modulasi jaras subkortikal dan menekan

langsung di pusat muntah. Propofol memiliki efek antioksidan yang mirip dengan

vitamin E (Daskalopoulos, dkk., 2001, Peters, dkk., 2001). Seperti vitamin E,

8
 9

propofol memiliki grup phenolic hydroxyl yang menangkap radikal bebas dan

mencegah peroksidasi lipid. Potensi propofol sebagai proteksi otak mungkin

berhubungan dengan aktivitas antioksidan dari struktur cincin phenol. Propofol

bereaksi dengan radikal lipid peroxyl sehingga menghambat peroksidasi lipid

dengan membentuk radikal yang cukup stabil propofol phenoxyl. Selain itu

Propofol juga menangkap peroxynitrite yang merupakan metabolit reaktif yang

paling kuat dalam menginisiasi peroksidasi lipid. Karena aktivitasnya ini propofol

diketahui menekan fagositosis. Uji coba klinis pertama terhadap propofol

membuktikan bahwa obat ini adalah obat induksi dengan sifat onset kerjanya

cepat dengan durasi kerja cepat dan waktu pemulihannya singkat dan stabil,

dengan efek samping yang relatif kecil. Selama tiga puluh tahun telah banyak

studi yang mempelajari obat ini termasuk tentang farmakokinetiknya bila

diberikan dengan cara yang berbeda. Cara pertama adalah injeksi tunggal dan

yang kedua adalah injeksi kontinyu. Propofol diyakini memiliki karakteristik yang

sesuai dengan model tiga kompartemen. Propofol dapat digunakan sebagai obat

induksi yang kemudian lanjut sebagai pemeliharaan pembiusan. Propofol juga

digunakan sebagai obat untuk sedasi di ruang operasi maupun di tempat lainnya.

Propofol juga dikenal dapat menekan kejadian mual muntah pasca operasi. Mual

muntah pasca operasi dipengaruhi tiga hal yaitu pasien, operasi dan

pembiusannya. Tindakan serta obat anestesi dapat memberikan kontribusi

terhadap terjadinya mual muntah pasca operasi. Tindakan laringoskopi intubasi,

inflasi lambung saat ventilasi sungkup muka, menggerakkan kepala pasien segera

setelah bangun, obat opioid serta obat volatil merupakan faktor-faktor yang

9
 10

berperan dalam terjadinya mual muntah pasca operasi (Triem, 2009; Butterworth

dkk, 2013; Bertram, 2004).

2.1.3. Mekanisme Kerja Propofol

Propofol adalah modulator selektif reseptor GABA yang merupakan

neurotransmiter inhibitor utama di sistem saraf pusat. Saat reseptor GABA

diaktifkan akan terjadi peningkatan konduksi klorida transmembran sehingga

terjadi hiperpolarisasi membran sel post-sinap dan inhibisi fungsi neuron post-

sinap. Interaksi antara propofol dengan reseptor GABA menurunkan kecepatan

disosiasi neurotransmiter inhibisi (GABA) dari reseptornya sehingga

memperpanjang efek GABA (Butterworth dkk, 2013).

2.1.4. Struktur Bangun Propofol

Propofol adalah bagian dari grup alkylphenol yang memiliki kemampuan

hipnotik pada binatang coba. Propofol (2,6-diisophropyl-phenol) terdiri dari

cincin phenol dengan dua gugus isoprophyl. Karakteristik potensi, kecepatan

induksi dan waktu pemulihan sangat dipengaruhi oleh panjangnya rantai

alkilphenol ini. Propofol tidak larut dalam air tetapi merupakan suatu emulsi

minyak dan air. Alkylphenol menjadi minyak dalam temperatur kamar dan tidak

larut dalam larutan air, namun propofol sangat larut lemak. Formulasi yang ada

sekarang mengandung 1% propofol, 10% soy bean oil (minyak kedelai), 2,25%

glycerol (gliserol), dan 1,2% egg fosfatide (fosfatida telur murni) atau lecitin

telur (kuning telur). Pasien yang mempunyai riwayat alergi terhadap telur belum

tentu akan alergi terhadap propofol karena kebanyakan reaksi alergi telur

disebabkan oleh bagian putih telur, sedangkan lecitin telur berasal dari ekstraksi

10
 11

kuning telur. Keburukan propofol yang dirasakan oleh pasien adalah nyeri yang

timbul saat penyuntikan oleh karena formula yang beredar memiliki keasaman pH

sekitar 7. Formula Propofol di atas sangat mudah menjadi media tumbuh bakteri,

sehingga tehnik seril sangat diperlukan dalam penggunaan propofol dan sebaiknya

tidak melebihi 6 jam dari saat pertama kali membuka ampul obat. Saat ini

propofol sudah mengandung 0,005% disodium edetate atau 0,025% sodium

metabisulfite untuk mengurangi pertumbuhan mikroorganisme walaupun hal ini

belumlah memenuhi standar pharmacopie Amerika Serikat. Semua formula yang

tersedia secara komersial stabil pada suhu kamar dan tidak sensitif terhadap

cahaya. Jika diperlukan dalam konsentrasi yang lebih rendah dalam larutan,

sebaiknya dilarutkan dalam dextrose 5% air (D5W) secara teori larutan ini akan

mengakibatkan sedikit perubahan pada farmakokinetik, pemecahan emulsi,

degradasi spontan propofol dan kemungkian perubahan efek farmakologi

(Butterworth dkk, 2013).

2.1.5. Farmakokinetik Propofol

a) Absorpsi

Sediaan propofol di pasaran sebagai induksi anestesi hanya untuk

penggunaan intravena saja dan memberikan efek sedasi sedang sampai berat.

b) Distribusi

Tingginya tingkat kelarutan propofol dalam lemak menyebabkan onset kerja

cepat. Waktu yang diperlukan dari saat pertama kali diberikan bolus sampai

pasien terbangun (waktu paruh) sangat singkat yaitu 2-8 menit. Waktu paruh

eliminasi sekitar 30-60 menit (Katzung, 2004). Banyak peneliti yang

11
 12

mempunyai pendapat yang sama bahwa waktu pemulihan propofol lebih

cepat dan kurangnya perasaan seperti mabuk dibandingkan obat lain

(methohexital, thiopental atau etomidate). Hal ini menyebabkan propofol

menjadi pilihan untuk anestesi rawat jalan (one day care). Sehubungan

dengan volume distribusi yang lebih rendah pada orang dewasa maka

kebutuhan dosis induksi lebih rendah dan perempuan memerlukan dosis yang

lebih besar dibanding laki-laki juga waktu bangun pada perempuan lebih

cepat. Farmakokinetik propofol digambarkan sebagai model 3 kompartemen,

dimana pada pemberian bolus propofol, kadar propofol dalam darah akan

menurun dengan cepat akibat adanya redistribusi dan eliminasi. Waktu paruh

distribusi awal dari propofol adalah 2-8 menit. Pada model tiga kompartemen

waktu paruh distribusi awal adalah 1-8 menit, yang lambat 30-70 menit dan

waktu paruh eliminasi 4-23,5 jam. Waktu paruh yang panjang diakibatkan

oleh karena adanya kompartemen dengan perfusi terbatas. Context sensitive

half time untuk infus propofol sampai 8 jam adalah 40 menit. Propofol

mengalami distribusi yang cepat dan luas juga dimetabolisme dengan cepat.

Waktu yang diperlukan untuk bangun dari anestesi atau sedasi dari propofol

hanya 50%, sehingga waktu pulih sadar dari propofol tetap cepat meskipun

pada infus kontinyu yang lama (Hasani dkk, 2015).

c) Bioransformasi

Tingginya tingkat bersihan (clearence) propofol di hepar (hampir 10 kali lipat

dibanding tiopental) menyebabkan cepatnya waktu pemulihan setelah

pemberian infus kontinyu.

12
 13

d) Ekskresi

Walaupun metabolisme propofol utamanya diekskresikan melalui ginjal,

tetapi penurunan fungsi ginjal tidak mempengaruhi bersihan propofol.

2.1.6. Farmakodinamik Propofol

a) Susunan Saraf Pusat

Mekanisme kerja dari propofol adalah dengan meningkatkan aliran γ-

aminobutyric acid (GABA)-induced chloride melalui ikatan pada subunit β

dari reseptor GABA. Propofol melalui aksinya pada reseptor GABA di

hippokampus menghambat pelepasan asetilkolin di hipokampus dan korteks

prefrontal. Sistem α2-adrenoreseptor juga tampaknya memainkan peran tidak

langsung dalam efek penenang propofol. Propofol juga bekerja pada

penghambatan dari subtipe N-methyl-D-aspartat (NMDA) dari reseptor

glutamat melalui modulasi kanal sodium, sehingga menyebabkan efek pada

sistem saraf pusat (SSP). Propofol tidak memiliki komponen analgetik. Dua

efek menguntungkan propofol adalah efek antiemetik dan rasa nyaman pada

pasien. Propofol meningkatkan konsentrasi dopamin di nucleus accumbens.

Efek antiemetik propofol dapat dijelaskan dengan penurunan kadar serotonin

yang dihasilkan dalam daerah postrema, yang mungkin disebabkan karena

penghambatan GABA. Permulaan hipnosis setelah pemberian dosis 2,5

mg/kg BB sangat cepat (arm-brain circulation time), dengan efek puncak

terlihat pada 90 sampai 100 detik. Dosis efektif median (ED 50) propofol

untuk hilangnya reflek mata adalah 1 sampai 1,5 mg/kgBB setelah bolus.

Durasi hipnosis adalah tergantung dosis, antara 5 sampai 10 menit setelah 2

13
 14

sampai 2,5 mg/kgBB bolus propofol. Efek propofol pada EEG yang dinilai

setelah pemberian 2,5 mg/kgBB diikuti dengan pemberian kontinyu

menunjukkan peningkatan awal dalam irama alfa diikuti dengan pergeseran

ke gamma dan frekuensi theta. Pada pemberian pemberian propofol dari dosis

3µg/mL ke dosis 8 µg/mL awalnya amplitudo akan meningkat dan diikuti

penurunan amplitudo yang nyata bila diberikan lebih dari 8 µg/mL.

Konsentrasi propofol di mana 50% dari orang coba gagal menanggapi

perintah lisan adalah pada dosis 2,5µg/mL.Kejang (gerakan involunter)

setelah pemberian propofol telah dilaporkan, terutama pada induksi, jarang

selama operasi berlangsung dan kadang-kadang paskaoperasi. Opistotonus

juga pernah dilaporkan karena pemberian propofol. Rasa nyaman, fantasi

sexual dan halusinasi merupakan efek sentral yang menyenangkan karena

propofol. Dosis propofol menjadi lebih rendah jika dikombinasikan dengan

obat lain. Konsentrasi propofol (jika dikombinasikan dengan nitric acid 66%)

diperlukan selama operasi adalah 1,5-4,5 µg/mL,dan konsentrasi untuk

operasi besar adalah 2,5-6 µg/mL (Butterworth dkk, 2013; Stoelting dkk,

2006).

b) Kardiovaskular

Efek utama propofol pada sistim kardiovaskular adalah menurunkan tekanan

darah dengan cara menurunkan systemic vascular resistance (SVR) yaitu

dengan menghambat aktivitas vasokonstriktor oleh sistim simpatis,

menurunkan kontraktilitas otot jantung, dan menurunkan preload. Kejadian

hipotensi pada pemberian propofol lebih sering terjadi dibandingkan dengan

14
 15

tiopental tetapi biasanya akan dihilangkan akibat perlakuan saat laringoskopi

intubasi. Faktor-faktor yang mempengaruhi kejadian hipotensi adalah

besarnya dosis, kecepatan injeksi dan umur tua. Efek kardiovaskular propofol

telah dievaluasi setelah penggunaannya untuk induksi dan pemeliharaan

anestesi. Efek yang paling menonjol propofol adalah penurunan tekanan

darah arteri selama induksi anestesi. Terlepas dari adanya penyakit

kardiovaskular, dosis induksi 2 sampai 2,5 mg/kg menghasilkan penurunan

25% sampai 40% dari tekanan darah sistolik, perubahan serupa terlihat pada

tekanan darah rata-rata dan diastolik. Penurunan tekanan arteri dikaitkan

dengan penurunan curah jantung kurang lebih 15%, indek volume sekuncup

kurang lebiih 20%, dan tahanan vaskular sistemik 15% sampai 25%.Dalam

tinjauan retrospektif terhadap 2406 pasien, Reich menunjukkan bahwa 9%

dari pasien mengalami hipotensi berat, 0 sampai 10 menit setelah induksi

anestesi umum. Prediktor signifikan secara statistik mulTCIriat hipotensi 0

sampai 10 menit setelah induksi anestesi termasuk status fisik ASA kelas III

dengan V, dengan dasar TAR kurang dari 70 mmHg, usia 50 tahun atau lebih,

menggunakan propofol dan fentanil untuk induksi anestesi. Kombinasi

propofol dengan fentanil adalah stimulus utama yang ampuh untuk

hipotensi.Selama pemeliharaan anestesi dengan infus propofol, tekanan darah

sistolik arteri juga menurun menjadi 20% sampai 30%. Pada pemberian dosis

pemeliharaan propofol 100 µg/kgBB/menit terjadi penurunan yang signifikan

dalam resistensi pembuluh darah sistemik (30%), tetapi curah jantung dan

volume sekuncup tidak berubah. Efek penekanan pada pembuluh darah

15
 16

(vasodilatasi), konsumsi oksigen dan penekanan pada otot jantung jauh lebih

jelas terjadi pada saat induksi dibandingkan pada pemeliharaan anestesi. Efek

lain propofol adalah tidak meningkatkan blokade neuromuskuler yang

dihasilkan oleh obat pelumpuh otot (Butterworth dkk, 2013; Stoelting dkk,

2006).

c) Respirasi

Apnea bisa terjadi setelah pemberian dosis induksi propofol, kejadian dan

lamanya apnea bergantung pada dosis, kecepatan injeksi, dan

premedikasiyang diberikan sebelumnya. Sebesar 25% sampai 30% pasien

mengalami apnea selama induksi propofol. Durasi apnea terjadi akibat

propofol dapat diperpanjang hingga lebih dari 30 detik, namun. Kejadian

apnea yang berkepanjangan (> 30 detik) meningkat lebih lanjut dengan

penambahan opiat, baik sebagai premedikasi atau sebelum induksi anestesi.

Kejadian apnea dengan propofol lebih sering dibandingkan dengan anestesi

IV umum lainnya yang digunakan untuk induksi. Permulaan apnea biasanya

didahului dengan pengurangan volume napas ditandai pasang surut dan

takipnea. Infus pemeliharaan propofol (100 µg/kgBB/menit) menghasilkan

penurunan 40% pada tidal volume dan peningkatan 20% pada frekuensi

pernapasan, dengan perubahan tak terduga dalam ventilasi semenit.

Menggandakan laju infus dari 100 ke 200 mcg/kgBB/menit menyebabkan

penurunan lebih lanjut volume tidal (455-380 mL), tetapi tidak ada perubahan

dalam frekuensi pernapasan. Selama infus pemeliharaan propofol (54

µg/kgBB/menit), PaCO2 cukup meningkat 39-52 mmHg. Penggandaan laju

16
 17

infus tidak mengakibatkan peningkatan lebih lanjut dalam PaCO2. Propofol

(50-120 µg/kgBB/menit) juga menekan respon ventilasi terhadap hipoksia,

akibat kerja langsung pada kemoreseptor badan karotid. Propofol

menyebabkan bronkodilatasi pada pasien dengan penyakit paru obstruktif

kronis. Dalam model hewan percobaan dengan endotoksemia septik, propofol

(10 mg/kgBB/jam) secara nyata mengurangi mediasi radikal bebas dan katalis

siklooksigenase peroksidasi lemak. Manfaat ini belum dikonfirmasi pada

manusia. Propofol pada konsentrasi terapeutik juga melindungi makrofag

tikus dari nitrat oksida-induced apoptosis (Butterworth dkk, 2013; Stoelting

dkk, 2006).

2.1.7. Efek Samping Propofol

Induksi anestesia menggunakan propofol dapat mengakibatkan beberapa

efek samping, antara lain nyeri saat injeksi, mioklonus, apneu, penurunan tekanan

darah arteri dan walaupun jarang terjadi, tromboplebitis pada vena tempat

propofol diinjeksikan (Simon, 2001). Mioklonus terjadi lebih sering pada propofol

dibandingkan dengan tiopental, tetapi lebih jarang dibandingkan dengan etomidat

dan metohexital. Apneu setelah pemberian propofol biasa terjadi. Insiden apneu

sama dengan setelah pemberian thiopental dan metohexital, walaupun insiden

apneu lebih dari 30 detik lebih tinggi pada propofol. Penurunan tekanan darah

sistemik adalah efek samping yang paling penting saat induksi propofol. Mungkin

injeksi perlahan dan dosis yang lebih kecil, pada pasien yang sudah direhidrasi

adekuat akan mencegah turunnya tekanan darah sistemik. Sebaliknya, efek

laringoskopi dan intubasi endotrakeal serta peningkatan MAP, frekuensi nadi dan

17
 18

SVR secara bermakna lebih rendah pada pemberian propofol daripada tiopental.

Efek propofol yang paling menonjol adalah menurunkan tekanan darah arterial

selama induksi anestesia. Dosis induksi 2,0-2,5 mg/kg berat badan menghasilkan

penurunan tekanan darah sistolik 25-40%. Perubahan serupa juga terlihat pada

tekanan darah diastolik. Biasanya insiden hipotensi akibat pemberian propofol ini

berlangsung selama 5-10 menit pertama setelah induksi. Propofol dianggap

menghambat barorefleks sehingga menurunkan respon takikardi terhadap

hipotensi. Propofol dapat mengurangi aktifitas saraf simpatis lebih besar daripada

saraf parasimpatis, sehingga parasimpatis lebih dominan dan dapat menyebabkan

bradikardi maupun asistol pada induksi anesthesia (Simon,2001). Nyeri saat

injeksi lebih ringan atau sama dengan etomidat, sama dengan metohexital dan

lebih berat dari tiopental. Nyeri saat injeksi dapat dikurangi dengan cara injeksi

pada vena yang lebih besar, menghindari injeksi pada vena di dorsum manus dan

menambahkan lidokain pada larutan propofol. Mekanisme terjadinya nyeri yang

disebabkan oleh penyuntikan propofol sampai saat ini belum jelas karena propofol

tersedia dalam larutan steril, nonpirogenik, isotonis dengan pH = 7,0. Klemen dan

Arnold telah membuktikan bahwa penyuntikan dengan larutan yang mempunyai

pH < 4 atau pH >11 dapat menyebabkan nyeri. (Nathansondkk, 1996)

2.1.8. Kontraindikasi Propofol

Propofol dikontraindikasikan pada pasien dengan riwayat alergi propofol

dan putih susu. Pasien dengan kelainan jantung yang diberikan obat propofol,

harus dimonitor secara ketat hemodinamik maupun respirasinya, serta pemberian

propofol dititrasi sesuai respon kardiovaskular pasien (Stoelting dkk, 1999).

18
 19

2.1.9. Propofol Related Infusion Syndrome

Propofol related infusion syndrome (PRIS) adalah merupakan kumpulan

gejala yang timbul yang dihubungkan dengan pemberian propofol. Istilah ini

diperkenalkan pertama kali tahun 1992. Kumpulan gejala tersebut adalah

bradiaritmia, asidosis metabolik, gagal jantung progresif dan angka kematian

sangat tinggi. Seiring dengan waktu, pengertian PRIS berkembang meliputi gejala

rabdomiolisis, hiperkalemia, hiperlipidemia, kelainan fungsi ginjal progresif dan

kelainan yang khas pada gambaran elektrokardiogram pada lead prekordial kanan

berupa gambaran Brugada (Olaf, 2009). Pada penelitian Wysowski dan Pollock,

2006, dari 68 orang dewasa yang didapatkan gejala PRIS yang meninggal setelah

pemberian propofol nonprosedural untuk tujuan sedasi didapatkan rata-rata

penggunaan propofol lebih dari 90 µg/KgBB/menit dan rata-rata waktu pemberian

4,4 hari. Walaupun sampai saat ini penyebab mengapa propofol dapat

menyebabkan terjadinya PRIS belum diketahui secara pasti tetapi diperkirakan

propofol bisa menjadi penyebab terjadinya kerusakan rantai respirasi mitokondria

sehingga produksi ATP menurun dan terjadinya keadaan hipoksia tingkat seluler

di jaringan jantung dan otot. Pada pemeriksaan biopsi otot dan analisa

metabolisme lemak pada pasien PRIS didapatkan kerusakan sel mitokondria dan

gangguan metabolismeacyl-carnitineakibat hambatan oksidasi beta. Akibat

terjadinya penumpukan asam lemak bebas dapat menyebabkan gangguan fungsi

jantung. Faktor resiko lain yang dapat menyebabkan PRIS adalah: keadaan stress

metabolik, kebutuhan energi yang tinggi misalnya pada penyakit kritis, trauma

berat, trauma otak yang berat, sepsis, simpanan karbohidrat yang rendah (pada

19
 20

anak-anak) dan pada keadaan kadar lemak darah yang tinggi (dihubungkan

dengan kemampuan larut propofol dalam lemak). Pencegahan terjadinya PRIS

ditujukan pada faktor resiko yang dapat menyebabkan terjadinya PRIS.

Mengurangi kadar lemak dalam tubuh (kolesterol dan trigeliserida), meningkatkan

metabolisme lemak dan meningkatkan sirkulasi asam lemak bebas. Teorinya

adalah dengan pemberian karbohidrat 6-8 mg/KgBB/menit sebelum pemberian

propofol dapat menekan metabolisme lemak sehingga diharapkan menekan

kejadian PRIS. Mengurangi pemberian dosis propofol < 5 mg/KgBB/menit dan

durasi pemberian < 48 jam juga diharapkan mengurangi kejadian PRIS.

Penatalaksaan PRIS sangat ditentukan oleh cepatnya diagnosa PRIS. Penghentian

pemberian propofol sesegera mungkin dan pemberian kombinasi vasopresor dan

inotropik. Pemasangan alat pacu jantung dapat dipertimbangkan. Hemodialisis

dan hemofiltrasi dilakukan untuk mengurangi kadar propofol dalam plasma juga

dilaporkan sukses pada beberapa kasus. Penatalaksanaan lain adalah dengan

penggunaan extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) juga sukses pada

beberapa kasus (Leigh, M., 2010). Selain PRIS pada pemberian propofol dengan

konsentrasi di dalam plasma lebih dari 20 µg/ml akan dapat menyebabkan adanya

kejadian glutamate excitotoxicity yang berperanan sangat penting dalam

terjadinya iskemia dan rusaknya sel saraf di otak. Hal ini juga yang menyebabkan

terjadinya patologi epilepsi dan trauma otak (Zhu dkk, 1997).

2.2. Targeted Controlled Infusion Propofol

Penggunaan obat obatan intravena membutuhkan pengetahuan yang

mendalam tentang farmakokinetik dan farmakodinamik obat yang mencakup

20
 21

karakteristik obat, onset dan durasi kerja, serta metabolisme dan ekskresi obat.

Penggunaan obat obatan intravena dapat menggunakan bolus intermiten ataupun

infus kontinyu. Kelebihan dari infus kontinyu dibandingkan bolus intermiten

adalah menghindari kelebihan dosis obat, dan menjaga kadar plasma darah tetap

pada level yang diinginkan sehingga anestesi yang dihasilkan tidak terlalu dalam

dan juga tidak terlalu dangkal. Penggunaan infus kontinyu pada awalnya

menggunakan Computer Assisted Continuous Infusion (CACI) yang berupa

syringe pump yang terhubung dengan monitor dan menggunakan program

komputer untuk mengontrol kecepatan pemberian obat. Sesuai dengan

karakteristik obat dan farmakodinamik obat, setiap individu memiliki dosisi

individual yang harus digunakan untuk mencapai kadar obat dalam plasma darah

yang serupa, untuk menghasilkan efek anestesia yang diinginkan. Namun terdapat

beberapa hal yang mempengaruhi kadar obat dalam plasma darah dalam

pemberian infus kontinyu, antara lain kadar albumin, kemampuan metabolisme

tubuh, dan kemampuan pengikatan obat. Karena hal inilah penggunaan infus

kontinyu terkadang memberikan efek lebih rendah atau lebih tinggi daripada yang

diharapkan (Naidoo, 2011). Pada tahun 1968, Kruger-Thiemer pertama kali

mengemukakan pendekatan teoritis untuk mencapai dan mempertahankan

konsentrasi suatu obat dalam darah yang tetap dengan menggunakan model 2-

kompartemen. Kruger memperlihatkan bahwa loading dose dibutuhkan untuk

mengisi volume distribusi awal untuk mencapai keadaan yang tepat. Helmut

Schwilden pada tahun 1981 menjadi sosok perdana yang mengembangkan

aplikasi klinis teori tersebut yang lalu dikenal sebagai sistem Computer Assisted

21
 22

Total Intravenous Anaesthesia (CATIA). Proporsi total obat yang tetap di dalam

kompartemen sentral dibuang dalam setiap satuan waktu, oleh karenanya ketika

konsentrasi obat dalam darah konstan, jumlah obat yang dikeluarkan dari

kompartemen persatuan waktu juga konstan, maka jumlah obat yang hilang akibat

eliminasi digantikan pula oleh laju infus yang konstan. Schwilden kemudian

memperkenalkan sebuah mesin injeksi kontinyu yang berbasis komputer

berdasarkan farmakokinetik obat yang diinjeksikan.Ini merupakan cikal bakal dari

mesin TCI dikemudian hari. Astra Zeneca lalu meluncurkan alat TCI komersil

untuk propofol di benua eropa (Skotlandia) pada tahun 1992 dan terus

berkembang sampai saat ini di seluruh dunia sebagai mesin anestesi intravena

total (TCI) yang berbasis target obat di dalam plasma. Diprifusor sebagai sistem

pertama TCI untuk propofol mulai diperkenalkan tahun 1996. Target controlled

infusion kemudian mendapat persetujuan Therapeutic Goods Administration pada

tahun 1998 sebagai metode administrasi propofol untuk anestesi umum, dimana

obat disuntikan untuk mencapai suatu target konsentrasi obat dalam darah yang

diprediksi secara spesifik. Sejak itu TCI lalu menjadi metode yang paling sering

digunakan dalam melakukan anestesi intravenadi Amerika dan Eropa. Selain

aplikasi klinis dalam anestesi, sistem ini juga berperan untuk pemberian obat

sebagai sedatif dan analgesik selama tindakan endoskopi, radiodiagnostik (CT-

Scan, MRI), dan atau radioterapi. Dengan TCI, obat anestesi intravena diberikan

berdasarkan farmakokinetik dan farmakodinamik obat yang digabungkan dengan

teknologi komputer modern. TCI mempertahankan konsentrasi target yang

diinginkan dan dapat disesuaikan dengan dapatan klinis pasien. Pada dasarnya

22
 23

TCI adalah menetapkan konsentrasi tertentu yang harus dicapai dan dipertahankan

oleh alat baik di plasma (Cp) maupun effect site concentration (Ce). Konsentrasi

target diatur sejak awal oleh ahli anestesi untuk mendapat luaran klinis yang

diperlukan. Perubahan konsentrasi target yang diatur oleh ahli anestesi akan

terlihat pada effect site compartment setelah waktu tertentu karena terdapat jarak

waktu perpindahan obat dari darah ke tempat yang dituju atau obat berefek.

Diprifusor adalah sistem mikroprosesor terkontrol pertama yang tersedia secara

komersial pada tahun 1996. Target controlled infusionyang dikendalikan oleh

Diprifusor hanya bisa menggunakan propofol yang menggunakan jarum suntik

kaca sekali pakai dari AstraZeneca. Pengembangan TCI berbarengan dengan

berkembangnya konsep farmakokinetik yang diaplikasikan dalam bidang anestesi

yaitu effect site compartment yang dihubungkan dengan konstanta darah/effect

site equilibration (Ke0), time to peak effect dan context-sensitivity half life dan

context-sensitivity decrement time. Model kompartemen farmakokinetik

merupakan model yang digunakan untuk menggambarkan nasib obat dalam tubuh.

Model ini berdasarkan analisis matematika terhadap hubungan konsentrasi plasma

terhadap waktu dan keadaan plasma sendiri yang merupakan kompartemen sentral

dalam model yang dimaksud. Hubungan antara farmakokinetik dan

farmakodinamik paling baik dijelaskan oleh konsentrasi plasma. Namun, setelah

terjadi perpindahan di sawar darah otak, obat anestesi beraksi di sistem saraf pusat

yang menunjukkan the effect site sehingga konsentrasi effect site yang

menentukan efek obat terhadap organ. Walaupun waktu tercapainya

keseimbangan antara darah dan effect site termasuk singkat, hal ini tidak dapat

23
 24

terjadi secara instan. Setelah bolus obat intravena terdapat jarak waktu antara

konsentrasi darah tercapai dan efek sentral karena waktu ekuilibrasi darah/effect

site. Jarak waktu ini dapat diperkirakan dari efek sentral yang diperlihatkan seperti

penurunan kesadaran, respon elektroensefalografi, atau evoked potential. Saat

ekuilibrium tercapai, dengan pemberian laju infus yang tetap, Cp dan Ce menjadi

hampir pararel sehingga Ce dapat didefinisikan sebagai Cp yang memberikan efek

sesuai. Konsentrasi plateu yang diinginkan dicapai dan dipertahankan dengan

memberikan bolus yang kemudian dilanjutkan dengan infus dengan laju yang

berubah-ubah secara otomatis.(Naidoo, 2011).Walaupun prediksi mengenai Cp

dan Ce telah dilakukan dengan baik sesuai dengan kebutuhan pasien dan stimulus

bedah yang berlangsung, karakteristik masing-masing pasien tentunya berbeda.

Oleh karena itulah TCI tetap memberikan tehnik yang lebih aman dalam

pemberian obat anestesi intravena. Target controlled infusion mampu

menyesuaikan antara konsentrasi obat dengan efek klinis yang diinginkan dengan

lebih baik dimana hal ini merupakan yang paling diinginkan dalam mengelola

anestesi terutama saat induksi dan prediksi pemulihan. Tehnik ini memungkinkan

titrasi obat yang lebih tepat berdasarkan peningkatan konsentrasi bertahap dimana

variasi antar individu dalam hal farmakokinetik dan farmakodinamik diperkirakan

sekitar 30% (Ruetsch, 1998).

Target controlled infusion adalah infus yang dikontrol dengan tujuan

untuk mencapai konsentrasi tertentu obat pada kompartemen tubuh. Dengan

menggunakan teknik ini ahli anestesi dapat mengatur dan mengganti konsentrasi

yang diinginkan sesuai dengan observasi klinis pada pasien. Target controlled

24
 25

infusion dikembangkan untuk memberikan kenyamanan dan kontrol selama

anestesia, yang berdasarkan pada profil farmakokinetik, farmakodinamik obat dan

tehnologi komputer yang modern. Target controlled infusion akan memberikan

dan memelihara konsentrasi obat berdasarkan konsentrasi plasma (Cp) atau

konsentrasi efek (effect site concentration/Ce) sesuai kebutuhan pasien. Target

konsentrasi sebelumnya diatur oleh operator berdasarkan beberapa informasi

dasar sesuai pasien (umur, jenis kelamin, berat badan, tinggi badan) dan target

konsentrasi masing-masing obat untuk mendapatkan efek klinik yang diinginkan

dan kedalaman anestesi yang diharapkan setelahnya sistim komputer mesin TCI

yang akan mengambil alih penyesuaian dosis dan laju infus propofol berdasarkan

target organ (Lesliedkk, 2008). Analgesia merupakan faktor yang sangat penting

dalam anestesi intravena total. Obat yang sering digunakan adalah opioid yang

dikombinasikan dengan propofol sebagai komponen hipnotik. Teknik TCI juga

menyediakan metode untuk pemberian analgetika opioid. Berbagai macam opioid

dapat diberikan dengan tehnik TCI seperti sufentanyl, alfentanyl, remifentanyl

dan fentanyl. Dari semuanya itu pilihan terakhir yang dapat digunakan dengan

TCI adalah fentanyl. Interaksi sinergis telah dibangkitkan antara opioid dan

hipnotik namun efeknya lebih kuat dalam menekan stimulus noksius

dibandingkan dalam menghilangkan kesadaran. Bila pasien perlu diintubasi maka

tetap diberikan pelumpuh otot sebagai fasilitasi intubasi. Keuntungan lain yang

didapatkan dari TCI adalahrespon hemodinamik yang timbul selama operasi dan

paska operasi dapat dikurangi. Propofol dapat menyebabkan goncangan

kardiovaskular dan depresi pernapasan. Penurunan tekanan darah umumnya turun

25
 26

sampai 25% setelah induksi, kejadian apneu lebih dari 50%. Pengurangan kadar

propofol di plasma mungkin dapat mengurangi kerugian tersebut tanpa

menghilangkan tujuan utama yaitu sedasi atau anestesi. Setelah dokter ahli

anestesi memasukkan data dasar pasien dan menentukan konsentrasi target, mesin

akan memberikan bolus obat dalam dosis tertentu untuk mengisi kompartemen

sentral. Setelah itu komputer akan mengkalkulasi metabolisme dan eliminasi obat

serta menentukan obat yang diinfuskan untuk mengisi kompartemen kedua dan

ketiga. Pada saat tindakan berlangsung konsentrasi target dapat diubah-ubah

sesuai respon pasien dan stimulus bedah (Naidoo, 2011).Untuk sistem TCI dengan

propofol pada orang dewasa, model farmakokinetik yang banyak digunakan

adalah Marsh dan Schnider, sedangkan pada pasien anak-anak model Paedfusor

dan Kataria. Selain propofol obat lain yang dapat dioperasikan menggunakan

sistim TCI adalah sufentanil (model Bovil dan Gepts), alfentanil (model Maitre),

remifentanil (model Minto).

Gambar 2.1

Three Compartment Model (Dikutip dari Naidoo, 2011)

26
 27

Gambar 2.2

Skema Three Compartment Pharmacokinetic Model (Dikutip dari Naidoo, 2011)

Gambar 2.3

Foto Mesin TCI Perfusor® Space dari B.Braun yang dimiliki Bagian/SMF Ilmu

Anestesi dan Terapi Intensif FK Unud/RSUP Sanglah Denpasar.

2.2.1. Model Marsh

Ini adalah model yang pertama kali dikembangkan. Model ini

memperkirakan volume kompartemen sentral proporsional secara langsung

27
 28

dengan berat badan. Usia tidak dimasukkan dalam kalkulasi, namun pompa tidak

dapat digunakan untuk umur dibawah 16 tahun. Hal ini menjadi sumber bias dan

ketidakakuratan sistim Marsh (Naidoo, 2011).

2.2.2. Model Schneider

Model Schnider disebut sebagai generasi baru dari TCI. Metode ini

menggunakan model 3 kompartemen dengan memasukkan umur, tinggi badan,

jenis kelamindan berat badan ke dalam perhitungan. Lean body mass pasien

dihitung dan digunakan untuk mengkalkulasi dosis dan laju infus, jika yang

dipakai berat badan aktual maka akan ada kemungkinan kelebihan konsentrasi

obat pada pasien obese. Pada pasien obese dipergunakan berat badan ideal.

Perbedaan utama antara kedua model di atas adalah jumlah volume kompartemen

sentral. Pada model schnider menggunakan volume kompartemen sentral tetap

dan sama pada setiap pasien dan lebih kecil (4,27 L pada pasien BB 70 kg)

dibanding model Marsh (15,9 L). Akibat perbedaan ini akan didapatkan model

schnider Keo yang lebih besar (equilibrasi sentral dan effect site kompartemen

lebih cepat) dan K10 lebih besar (bersihan metabolik lebih cepat) sehingga model

schnider waktu pulihnya lebih cepat dibanding Marsh. Untuk tujuan induksi

model schnider akan lebih lambat dibandingkan model Marsh.(Naidoo, 2011).

2.2.3. Target Konsentrasi Plasma Dan Target Effect Site TCI Propofol

Pasien usia muda target konsentrasi pasma propofol untuk induksi adalah

6-8µg/ml, hati-hati pada saat induksi orang tua atau pasien sakit berat, dosis perlu

disesuiakan dengan menurunkan konsentrasi induksi. Saat konsentrasi induksi

tercapai harus dipertimbangkan untuk menurunkan dosis konsentrasi plasma

28
 29

sesuai dengan estimasi konsentrasi effect site. Konsentrasi disesuaikan dengan

respon klinis pasien dan pengaruh dari obat penyerta lainnya seperti ketamine,

opioid, benzodiazepine. Saat stimuli pembedahan berkurang target konsentrasi

juga dikurangi bertahap sehingga waktu pemulihan makin cepat. Pada prakteknya

konsentrasi plasma yang diperlukan untuk induksi adalah 5-6 µg/mL dan bisa

ditingkatkan sampai 8 µg/mL pada pasien dewasa muda yang sehat. Pada pasien

yang telah mendapatkan premedikasi terlebih dahulu konsentrasi plasma bisa

dikurangi 4-5 µg/mL. Dengan target effect-site, tidak diperlukan tekanan yang

tingi untuk meningkatkan konsentrasi obat, karena mesin TCI akan bekerja secara

otomatis. Jika ada penundaan dari induksi, target konsentrasi rendah dapat dimulai

pada 0,5mcg/mL untuk mendapatkan efek anxiolitik dan menilai sensitifitas

pasien terhadap propofol. Kemudian setelah itu ahli anestesi harus menilai pada

level berapa akan terjadi hilangnya kesadaran. Ketika konsentrasi effect-site

dicapai, efek klinis dinilai dan target dapat dinaikkan atau diturunkan jika

diperlukan. Setelah induksi, target konsentrasi dinaikkan atau diturunkan sesuai

level dari stimulus bedah. Saat ini tidak ada bukti yang menganjurkan model

target apa yang lebih baik, namun direkomendasikan untuk menggunakan model

marsh pada model target konsentrasi plasma dan model Schnider menggunakan

mode effect-site. Pengguna TCI harus berhati-hati saat mengubah model target

plasma menjadi konsentrasi effect-site atau sebaliknya, jumlah propofol yang

bervariasi akan dimasukkan ke dalam sirkulasi pasien pada model model yang

berbeda dan akan menimbulkan efek klinis yang tidak diduga. Seperti halnya

anestesi inhalasi, penyesuaian dosis harus dilakukan berdasarkan respon klinis

29
 30

(Naidoo,2011). Keuntungan penggunaan TCI secara umum adalah: dapat

memfasilitasi titrasi dosis untuk mencapai efek yang diinginkan, memudahkan

perhitungandosis obat dan pemberiannya, diperolehnya informasi tambahan

mengenai obatyang diberikan seperti jumlah obat yang diberikan, durasi

pemberian, konsentrasidan lain-lain, pemberian dosis obat dengan

memperhitungkan usia dan karakteristik pasien lainnya, konsentrasi obat yang

dicapai lebih stabil, dapat terhindar dari kelebihan dosis dan masa pulih yang

lebih cepat (Kennedy, 2005).

2.3. BIS Indeks

Selama evolusi praktek anestesi modern, penilaian kedalaman anestesipada pasien

telah mengalami perubahan bertahap dan perbaikan. Pengamatankedalaman

anestesi sebelumnya dari tanda-tanda klinis seperti respon pupil, pola pernapasan,

kualitas denyut nadi ditambah dengan pengukuran langsung dari titik akhir

fisiologis termasuk tekanan darah, denyut jantung, laju pernapasan dan volume

pernapasan. Dengan perkembangan pulse oximetry dan kapnografi, penilaian

yang tepat dari manajemen ventilasi mampu ditegakkan. Penggunaan end-tidal

dan stimulasi saraf perifer memberikan kemampuan dokter anestesi untuk

mengukur konsentrasi agen farmakologis dan efek masing-masing obat. Saat ini,

fungsi jantung dapat dievaluasi dengan menggunakan teknologi canggih yaitu

kateter arteri pulmonalis dan transesophageal echocardiography (TEE) untuk

metode baru tekanan darah secara kontinyu dan pemantauan curah jantung (Rena

dkk, 2000; Sandhu dkk, 2009).

30
 31

Penentuan efek langsung dari obat anestesi pada sistem saraf pusat tetapmenjadi

suatu tantangan meskipun perkembangan yang luar biasa dalam penilaian sistem

kardiovaskular selama anestesi. Penyelidikan klinis yang cermat menunjukkan

bahwa respon hemodinamik tidak selalu memberikan representasi akurat dari

respon sistem saraf pusat untuk agen anestesi dan karena itu tidak dapat

diandalkan sebagai indikator status otak. Sebaliknya, teknologi yang

memungkinkan pemantauan neurofisiologis independen dari sistem saraf

pusatakan menyediakan ukuran langsung status otak selama anestesi dan sedasi,

yang memungkinkan dokter untuk menyempurnakan manajemen perioperatif dan

mencapai hasil terbaik untuk setiap pasien. Pemantauan yang akurat target efek

terhadap otak, dalam kombinasi dengan penilaian tanda klinis dan pemantauan

tradisional, akan memberikan pendekatan yang lebih lengkap untuk menyesuaikan

dosis obat anestesi dan agen analgesik (Honan dkk, 2002).

Bispektral indek menawarkan anestesi profesional dengan metode langsung dan

akurat untuk memonitor status otak terus menerus sepanjang perjalanan

pemberian anestesi atau obat penenang. Secara khusus, BIS indek menyediakan

pengukuran efek hipnotik anestesi. Inti dari teknologi pemantauan otak adalah

surface dari electroencephalogram (EEG). Sinyal fisiologis yang kompleks ini

adalah bentuk gelombang yang mewakili semua jumlah aktivitas otak yang

dihasilkan oleh korteks serebral (Billard V dkk., 2001). Gelombang normal EEG

terdapat dua karakteristik yaitu amplitudo kecil (20-200 microvolts) dan frekuensi

variabel (0- 50 Hz) (Honan, 2002; Johansen, 2004).

31
 32

Gambar 2.4
Pola Umum dari Perubahan EEG yang Diobservasi Selama Peningkatan Dosis
dari Anestesi dengan Peningkatan Efek Anestesi, Frekuensi EEG Menunjukkan
Penurunan Menghasilkan Pola Transisi Frekuensi Bergantung Kelas: Beta
Alfa Theta Delta (Dikutip dari Billard dkk, 2001)

Perubahan sebagian dari EEG kortikal mencerminkan perubahan yang timbul dari

hubungan harmonis dan fase antara generator saraf kortikal dan subkortikal.

Hubungan ini diubah selama hipnosis, memproduksi pola karakteristik di EEG.

Analisis Bispektral dan hasilnya, misalnya bicoherence dan bispectrum adalah

metodologi proses sinyal canggih yang menilai hubungan antara komponen sinyal

dan menangkap sinkronisasi dalam sinyal seperti EEG. Dengan mengukur

korelasi antara semua frekuensi dalam sinyal, analisis bispektral (bersama-

samadengan power spectral dan analisis EEG kortikal) menghasilkan keterangan

tambahan EEG mengenai aktivitas otak selama hipnosis (Renna, 2000). Salah

satu tujuan utama dalam pengembangan teknologi pemantauan status otak adalah

32
 33

untuk mengidentifikasi fitur EEG atau "deskripsi" bispektral atau sebaliknya yang

sangat berhubungan dengan sedasi/hipnosis yang disebabkan oleh agen anestesi

yang paling umum digunakan. Selama pengembangan BIS indek, fitur ini

diidentifikasi dengan menganalisis database EEG lebih dari 5.000 subjek yang

menerima satu atau lebih dari agen hipnotis yang sering digunakan dan telah

dievaluasi dengan penilaian sedasi simultan (Galante, 2015). Fitur utama EEG

yang diidentifikasi dari analisis database ditandai dengan spektrum yang penuh

perubahan selama induksi anestesi yaitu termasuk:

 Tingkat beta atau frekuensi tinggi (14-30 Hz) terakTCIsi

 Jumlah sinkronisasi frekuensi rendah

 Adanya periode nearly suppressed dalam EEG

 Adanya periode fully suppressed (yaitu isoelektrik, "garis datar") dalam EEG.

Bispektral indek adalah skala angka antara 0 dan 100 berkorelasi dengan titik

akhir klinis yang penting selama pemberian obat anestesi (Gambar 2.11). Nilai

BIS mendekati 100 menunjukkan keadaan "terjaga" dari keadaan klinis ,

sementara 0 menunjukkan efek maksimal EEG (yaitu, EEG isoelektrik) (Sigl, J.

C., dkk.,1994). Nilai BIS indek di bawah 70 kemungkinan recall eksplisit

menurun secara drastis. Pada nilai BIS Indek kurang dari 60, pasien memiliki

probabilitas kesadaran yang sangat rendah (Bower dkk, 2000; Avidan dkk, 2008).

33
 34

Gambar 2.5
Panduan skala BIS Indek. Bispektral Indek adalah Skala dari 100 (Terjaga,
Respon Terhadap Suara Normal) sampai 0 (Menunjukkan Keadaan Isoelektrik,
Garis Flat EEG) (Dikutip dari Billard dkk, 2001)

Nilai BIS indek lebih rendah dari 40 menandakan efek anestesi berlebih

pada EEG. Pada nilai-nilai BIS rendah, tingkat penekanan EEG adalah penentu

utama dari nilai BIS. Uji klinis prospektif telah menunjukkan bahwa

mempertahankan nilai-nilai BIS indek dikisaran 40-60 memastikan efek hipnotis

yang memadai selama anestesi umum sementara meningkatkan proses pemulihan.

Selama pemberian sedasi, nilai BIS indek > 70 dapat diamati selama kecukupan

tingkat sedasi adekuat tetapi memiliki probabilitas yang lebih besar akan

kesadaran dan potensi memori (Avidan dkk, 2008).

2.4. Gabapentin
34
 35

Pada awal perkembangannya, para ilmuwan menggambarkan bahwa

gabapentin memiliki struktur yang mirip dengan neurotransmiter GABA tetapi

efek dari gabapentin ini tidak diperantarai langsung oleh reseptor GABA

(Reimann dkk., 1983; Schlicker dkk., 1985), Penelitian yang lebih baru

menunjukkan bahwa gabapentin merupakan agonis selektif reseptor GABA (Ng

dkk., 2001; Bertrand dkk., 2001)

Penelitian in vitro menunjukkan bahwa gabapentin berikatan dengan

afinitas nanomolar pada subunit α2δ dari voltage-gated calcium channels

(VGCC) (Gee dkk., 1996; Bertrand dkk., 2001; Lou dkk., 2002). Voltage-gated

calcium channels (VGCC) memainkan peranan pada fungsi normal maupun pada

proses patologis dari sel saraf dan sel lain yang dapat dieksitasi (Dolphin dkk.,

2003). Voltage-gated calcium channels pertama kali diidentifikasi pada otot

krustasea oleh Fatt dan Katz (1953) dan kemudian diklasifikasikan berdasarkan

sifat biofisika menjadi low-voltage-activated (LVA) channels dan high-voltage-

activated (HVA) channels (Carbone and Lux, 1984). Seiring kemajuan teknik

farmakologi, HVA channels tertentu diklasifikasikan lagi menjadi ”long-lasting”

atau L-type channels yang sensitif terhadap obat golongan 1,4-dihydropyridine

(DHP) dan ditemukan pada otot skeletal, jantung, otot polos dan sel saraf (Hess

dkk., 1984; Norwycky dkk., 1985).

Pada beberapa jenis sel neuron komponen HVA yang ditemukan bukan

merupakan L-type, misalnya pada sel purkinje di serebelum dan pada terminal

presinap (Stenley dan Atrakchi, 1990; Hillman dkk., 1991). Dua tambahan subtipe

calcium channels kemudian diidentifikasi lagi yaitu N-type dan P-type. Pada sel

35
 36

granul serebelum ditemukan Q-type, tapi sekarang dikombinasikan menjadi P/Q-

type. Juga ada tipe lain yaitu R-type yang resisten terhadap DHP (Randall dkk.,

1995).

Prinsip fisiologi dari GABA pada aksis neural adalah inhibisi sinaptik.

Reseptor Na channel multi-subunit GABAA memperantarai penghambatan

sinaptik cepat, sedangkan reseptor G protein GABAB memperantarai

penghambatan yang lebih lambat dan lebih lama di hipokampus (Bertrand dkk.,

2001; Bowery and Enna., 2000). Penelitian belakangan ini menunjukkan bahwa

fungsi dan afinitas pengikatan agonis reseptor GABAB adalah heterodimer dari

masing-masing tujuh subunit gb1 dan gb2 transmembran yang tidak aktif (Bowery

dan Enna, 2000). Tiga molekuler dan farmakologi subtipe reseptor GABAB pada

manusia yang telah diketahui adalah gb1a-gb2, gb1b-gb2, dan gb1c-gb2 dan dapat

menjelaskan fungsi biologis yang berbeda-beda dari reseptor GABAB (Ng dkk.,

2001). Banyak peran fisiologis reseptor GABAB dapat dikaitkan dengan modulasi

P/Q-type (subunit α2δ, β1, α1A) dan N-type (subunit α2δ, β1, α1B) dari VGCC

oleh reseptor presinaptik dan modulasi K+ channels (GIRKs) oleh reseptor

GABAB pasca sinaptik (Bowery dan Enna, 2000). Reseptor GABAB mengatur

VGCC diperantarai oleh subunit βγ protein G melalui mekanisme delimitasi

membran (Herlitze dkk., 1996; Ikeda dkk., 1996) dan menghasilkan

penghambatan konduksi membran kalsium sehingga mengakibatkan

berkurangnya pelepasan neurotransmiter (Doze dkk., 1995; Wu dan Saggau,

1997). Aktivasi reseptor GABAB presinaptik yang berikatan dengan VGCC secara

negatif diperkirakan mendasari efek antinosisepsi dari GABA dan prototipe

36
 37

agonis GABAB nonselektif, yang dilaporkan dapat menghambat pelepasan

mediator nyeri seperti peptida kalsitonin dan substansi P di medula spinalis

(Malcangio dan Bowery, 1993, 1996).

Gambar 2.6
Subunit voltage-gated calcium channels (VGCC)
(dikutip dari Dolphin dkk., 2003).

Ng dkk., 2001 melaporkan bahwa gabapentin merupakan agonis selektif reseptor

GABAB neuronal yang berikatan dengan GIRK tanpa aktivitas agonis atau

antagonis parsial dengan subtipe gb1b-gb2 atau gb1c-gb2. Gabapentin

menghambat peningkatan jumlah kalsium di daerah sinaptosom neokortikal

melalui penghambatan VGCC (Fink dkk, 2000.) dan mengurangi pelepasan

glutamat di daerah neokorteks dan hipokampus (Dooley dkk., 2000). Selain itu,

gabapentin telah dilaporkan menghambat pelepasan neurotransmitter eksitasi di

kornu dorsalis medula spinalis (Patel dkk., 2000;. Shimoyama dkk., 2000).

2.4.1. Struktur Kimia Gabapentin

37
 38

Gabapentin atau [1-(aminomethyl) cyclohexane acetic acid] secara struktur

mirip dengan GABA dengan cincin sikloheksana dengan rumus kimia

C9H17NO2 (Gambar 2.2), berbentuk kristal berwarna putih, larut dalam air, dan

rasanya pahit. Gabapentin memiliki berat molekul 171,34 dan pada pH fisiologis,

gabapentin berada dalam bentuk terionisasi sebagai suatu zwitterion dengan dua

pKa yaitu pKa1 3,68 dan pKa2 10,70. Gabapentin stabil dalam temperatur

ruangan, larut bebas di dalam larutan yang bersifat asam dan basa. Tapi pada

bentuk larutan dapat terbentuk sejumlah kecil laktam dan hal ini dapat

diminimalisasi pada pH 6,0. Log dari koefisien partisi pada pH 7,4 adalah -1,25

(Rose., 2002; Kong., 2007).

Gambar 2.7 Struktur Kimia Gabapentin

2.4.2. Farmakokinetik Gabapentin

Gabapentin hanya tersedia dalam preparat oral, diabsorbsi pada usus halus

melalui kombinasi difusi dan transportasi aktif. Setelah melalui jalur oral,

gabapentin kemudian ditransport dari usus melalui ikatan dengan asam amino L.

(Rose dkk., 2002; Kong dkk., 2007). Karena asam amino L ini bersifat mudah

jenuh, bioavailabilitas gabapentin bervariasi berbanding terbalik dengan dosis.

38
 39

Bioavailabilitas pada dosis 300 mg adalah ≈ 60%, sedangkan pada dosis 600 mg

adalah ≈ 40%, dan menurun dan menetap ≈ 35% pada dosis 1600 mg dibagi

dalam tiga kali pemberian. Kadar puncak di dalam plasma (Cmax) gabapentin

adalah 2,7 – 2,99 mg/L dicapai dalam 2 – 3,2 jam setelah pemberian dosis tunggal

300 mg (Rose., 2002; Pandey dkk., 2004). Sebagai akibat dari absorbsi gabapentin

yang jenuh tergantung dosis, Cmax meningkat kurang dari tiga kali lipat bila

dosisnya dinaikkan dari 300 mg mejadi 900 mg (Rose dkk., 2002).

Distribusi yang luas diakibatkan oleh volume distribusi ≈ 0,6 – 0,8 L/kg.

Kadar gabapentin dalam cairan serebrospinalis sebesar 20% dari kadar dalam

plasma dan diperkirakan sekitar 0,09 – 0,14 μg/mL. Kadar dalam jaringan otak

sekitar ≈ 80% dari kadar dalam plasma (Rose dkk., 2002).

Gabapentin tidak dimetabolisme dan tidak berikatan dengan protein

plasma. Eliminasinya melalui ekskresi ginjal dalam bentuk yang tidak berubah.

Waktu paruh eliminasi gabapentin relatif pendek yaitu antara 4,8 – 8,7 jam.

Gabapentin dapat dibuang melalui hemodialisa, sehingga pasien dengan gagal

ginjal sebaiknya diberikan dosis rumatan gabapentin setelah dilakukan

hemodialisa. Berbeda dengan obat antikonvulsan lain, gabapentin tidak

menginduksi atau menghambat ensim mikrosomal hati (Katzung, 2007; Rose

dkk., 2002).

2.4.3. Farmakodinamik Gabapentin

a) Susunan Saraf Pusat

Gabapentin secara umum digunakan sebagai obat anti kejang dan obat

nyeri kronis. Fatma Sultan dkk., 2010 melaporkan gabapentin memiliki efek

39
 40

nosiseptif perifer pada seluruh dosis dan anti-nosiseptif sentral efek pada dosis 30

mg/kgbb. Pada penelitian lain kombinasi propofol dan gabapentin juga dikatakan

sangat efektif dalam menangani status epileptikus pada acute intermitten

porphyria (Pandey dkk., 2003).

Mekanisme kerja gabapentin sebagai anti-konvulsan masih belum

diketahui. Struktur gabapentin berhubungan dengan neurotransmiter GABA

namun mekanisme kerja berbeda dari beberapa obat yang bekerja pada GABA

sinaps.

Pada penelitian in vitro dengan radiolabelled gabapentin memiliki

karakteristik seperti peptida yang berikatan dengan jaringan otak tikus yang

meliputi neokorteks dan hippocampus yang kemungkinan berhubungan dengan

aktivitas anti-konvulsan dari gabapentin. Namun identifikasi dan fungsi dari

gabapentin bindng site masih belum dapat dibuktikan.

Pemberian gabapentin pada tikus meningkatkan pembentukan kembali

GABA pada beberapa bagian otak, sama seperti yang terjadi pada pemberian

sodium valproat, meskipun pada bagian lain dari otak. Pada binatang obat yang

masuk ke dalam otak menunjukan efikasi pada beberapa model kejang. Pada

model binatang yang termasuk kejang bawaan, yang disebabkan elektroshock, dan

kejang yang disebabkan zat kimia yang mencegah sintesis GABA.

b) Kardiovaskular

Data yang melaporkan efek gabapentin terhadap sistem kardiovaskuler

masih sedikit. Dari beberapa penelitian pada binatang percobaan dilaporkan

bahwa gabapentin tidak mempengaruhi sistem kardiovaskuler baik yang diberikan

40
 41

secara sistemik maupun secara intratekal (Yoon dkk., 2003). Parsons dkk., 2001

melaporkan gabapentin 100 mg/kg yang diberikan intraduodenal tidak

mempengaruhi tekanan arteri rerata dan laju nadi. Sedangkan penelitian lain

melaporkan bahwa pemberian gabapentin 100 mg/kg intravena juga tidak

mempengaruhi tekanan arteri rerata selama 60 menit dibandingkan dengan nilai

dasar (Gillins dkk., 1998). Jalur pemberian melalui intratekal dan intraperitoneal

juga menunjukkan bahwa gabapentin dapat diberikan dengan aman tanpa

mempengaruhi hemodinamik, walaupun pemberian melalui intraventrikular

meningkatkan tekanan darah sistolik dan diastolik, tetapi tidak bermakna secara

statistik (Yoon dkk., 2003). Fassoulaki dkk., 2006 melaporkan pemberian

gabapentin 1200 mg per oral 1 jam sebelum operasi tidak memberikan perubahan

bermakna pada tekanan arteri rerata (TAR) dan laju nadi sampai dengan 24 jam

pasca operasi pada pasien yang menjalani pembedahan dengan anestesi umum

pemasangan pipa endotrakea.

2.4.4. Penggunaan Klinik Gabapentin

Gabapentin diperkenalkan pada tahun 1993 sebagai anti kejang pada terapi

kejang parsial membandel. Saat ini gabapentin telah diterima sebagai obat klinis

untuk terapi kejang parsial refrakter, kejang umum tonok-klonik sekunder serta

diteliti untuk gangguan bipolar, phobia sosial, nyeri neuropati, nyeri pada gigi,

osteoartritis, dan migrain (Bertrand dkk., 2001).

Selanjutnya obat ini menunjukkan efektifitas dalam berbagai kondisi nyeri

kronik seperti neuralgia pasca herpetik, neuropati diabetik, sindrom nyeri regional

komplek, nyeri inflamasi, nyeri sentral, nyeri kanker, neuralgia trigeminal,

41
 42

neuropati berkaitan dengan HIV, dan nyeri kepala (Kong dkk., 2007). Pada tahun

2002, gabapentin disetujui oleh US Food and Drug Administration (FDA) untuk

terapi neuralgia pasca herpes (Kong dkk., 2007).

Penggunaan gabapentin saat ini lebih mengarah pada kondisi akut,

terutama pada periode perioperatif seperti misalnya analgesia pasca operasi, anti

cemas preoperatif, pencegahan nyeri kronis pasca operasi, menumpulkan respon

hemodinamik akibat laringoskopi dan intubasi trakea, pencegahan post operative

nausea and vomiting (PONV), serta pencegahan delirium pasca oprasi (Kong

dkk., 2007).

Nyeri pasca operasi tidak murni akibat nyeri kronik, tetapi juga

mengandung komponen inflamasi, neurogenik, dan viseral. Oleh karena itu

diperlukan teknik analgesia multimodal. Gabapentin mengurangi kebutuhan

opioid pasca operasi 24 jam pertama pasca operasi dengan skor nyeri rerata saat

istirahat dan bergerak juga lebih rendah dalam 6 jam pasca operasi dibandingkan

dengan plasebo (Kong dkk., 2007).

Gabapentin dilaporkan dapat dipakai untuk mengurangi cemas preoperatif.

Gabapentin secara signifikan menurunkan visual analogue scale (VAS) cemas

preoperatif dibandingkan plasebo pada pemberian premedikasi pra operasi lutut

(Ménigaux dkk., 2005). Tetapi penelitian lain oleh Rorarius dkk (2004)

melaporkan bahwa gabapentin 1200 mg kurang efektif dibandingkan dengan

oxazepam 15 mg untuk menghilangkan kecemasan preoperatif.

Penggunaan klinis gabapentin yang masih diteliti adalah kemampuan obat

ini untuk mencegah post operative nausea and vomiting (PONV). Pandey dkk

42
 43

(2006) melaporkan bahwa gabapentin 600 mg dosis tunggal 2 jam sebelum

operasi efektif mencegah PONV dibandingkan plasebo pada operasi laparotomi

kolesistektomi. Mekanisme gabapentin dalam mencegah PONV masih belum

diketah ui dengan jelas tapi diperkirakan akibat efek tidak langsung dari opioid

sparing atau efek langsung pada aktivitas takikinin (Maneuf dkk., 2001).

Gabapentin dilaporkan dapat menurunkan insiden delirium pasca operasi

pada pasien yang menjalani operasi kolumna spinalis yang diberikan dengan dosis

900 mg 1-2 jam preoperatif dan dilanjutkan sampai 3 hari pasca operasi

dibandingkan plasebo (0% vs 42%, p=0,045) (Leung., 2006). Mekanisme kerja

gabapentin dalam mengurangi delirium pasca operasi saat ini masih dalam

penelitian. Efek ini diyakini berhubungan dengan efek opioid sparing (Kong dkk.,

2007).

2.4.5. Kombinasi Propofol-Gabapentin

Neerja Bharti dkk., 2013 melaporkan pemberian gabapentin oral

menurunkan kebutuhan propofol yang bermakna pada saat induksi dan

pemeliharaan. Dari penelitian yang sama disebutkan juga kebutuhan dosis opioid

pasca operasi juga menurun secara bermakna. Hemodinamik durasi operasi pada

pasien yang diberikan gabapentin lebih stabil dibandingkan dengan yang tanpa

gabapentin. Penelitian peran gabapentin terhadap konsumsi propofol intraoperasi

ini merupakan yang pertama kali dikerjakan. Penelitian terbaru dikatakan

gabapentin 1200 mg menurunkan kebutuhan propofol pada pasien operasi

craniotomy, selain itu juga menurunkan skor nyeri pasien pasca operasi.

Penurunan kebutuhan propofol disebabkan oleh potensiasi dari obat-obatan

43
 44

anestesi dan adanya peningkatan efek NMDA antagonis pada propofol yang

diberikan gabapentin. Mekanisme lain yang mungkin berperan adalah

menurunnya katekolamin release atau menurunnya stress response terhadap

pembedahan. Penelitian terbaru laju nadi dan tekanan darah lebih rendah pada

grup gabapentin yang dibandingkan dengan grup kontrol. Hal ini kemungkinan

disebabkan efek anxiolitik dari gabapentin. Pasien yang mendapatkan obat ini

ditemukan skor anxiety yang lebih rendah dibandingkan grup kontrol. Pada saat

observasi perbedaan signifikan pada peningkatan tekanan arteri rerata setelah

intubasi pada grup kontrol dimana pada grup gabapentin tidak terjadi. Hasil ini

konsisten dengan hasil penelitian sebelumnya oleh kade., 2011 tentang respon

hemodinamik laryngoskopi dan intubasi dengan pemberian gabapentin.

Gabapentin 600 mg tidak menimbulkan efek samping yang signifikan

kecuali dizzines yang ringan pada beberapa pasien. Tidak ditemukan efek samping

seperti sakit kepala, tremor, ataksia, nistagmus, sedasi berlebihan, dan depresi

pernafasan.

44