Suplemen Pedoman CPOB 2006

SUPLEMEN I 2009
PEDOMAN CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK 2006

1ST SUPPLEMENT TO GUIDELINES ON
GOOD MANUFACTURING PRACTICES 2006
Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia

National Agency Drug and Food Control Republic of Indonesia
2009
SUPLEMEN I 2009
1ST SUPPLEMENT TO GUIDELINES ON
GOOD MANUFACTURING PRACTICES 2006
Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia

National Agency of Drug and Food Control Republic of Indonesia
2009
Suplemen I 2009
HAK CIPTA DILINDUNGI UNDANG-UNDANG
Dilarang memperbanyak buku ini sebagian atau

seluruhnya, dalam bentuk dan dengan cara apa pun juga,
baik secara mekanis maupun elektronis, termasuk
fotokopi, rekaman, dan lain-lain tanpa izin tertulis dari
Penerbit.
Katalog Dalam Terbitan

Badan Pengawas Obat Dan Makanan Republik
Indonesia

Jakarta: Badan POM RI, 2009
121 Hlm.: 17 x 24 cm.
PENGANTAR PREFACE
Dalam rangka pemutakhiran Pedoman Cara With the establishment of the current Good
pembuatan Obat yang Baik (CPOB) edisi Manufacturing Practices (GMP) Guidelines
tahun 2006, perlu diterbitkan Suplemen 2006 edition, it is necessary to develop a
terhadap Pedoman Cara Pembuatan Obat GMP Supplement by updating it with the
yang Baik yang merupakan pemutakhiran, current International requirements.
penambahan persyaratan sesuai Standar This GMP Guidelines Supplement is the first-
Internasional yang berlaku. Suplemen published supplement in order to complete
Pedoman CPOB ini adalah Suplemen yang the GMP Guidelines 2006 edition.
pertama diterbitkan untuk melengkapi
Pedoman CPOB edisi tahun 2006.
Suplemen Pedoman CPOB ini mengacu References used for developing this GMP
pada standar-standar internasional antara Guidelines Supplement are, among others,
lain WHO Technical Report Series (TRS) WHO Technical Report Series (TRS)
937/2006, International Atomic Energy 937/2006, International Atomic Energy
Agency (IAEA) Guidelines for Good Agency (IAEA) Guidelines for Good
Manufacturing Practices of Manufacturing Practices of
Radiopharmaceuticals - RAS/2/009 dan Radiopharmaceuticals - RAS/2/009, and
PIC/S Guide to Good Manufacturing Practice PIC/S Guide to Good Manufacturing Practice
for Medicinal Products 2009 - PE 009-9. for Medicinal Products 2009 - PE 009-9.
st
Suplemen I dari Pedoman CPOB ini berisi This 1 Supplement to the GMP Guidelines
beberapa aspek yang belum tercantum consist of some aspects that have not been
dalam Pedoman CPOB edisi tahun 2006 covered in GMP Guidelines 2006 edition,
seperti Pembuatan Radiofarmaka, such as Manufacture of
Penggunaan Radiasi Pengion dalam Radiopharmaceuticals, The Use of Ionizing
Pembuatan Obat, Sampel Pembanding dan Radiation in The Manufacture of Medicinal
Sampel Pertinggal, Cara Penyimpanan dan Products, Reference and Retention
Pengiriman Obat yang Baik dan Pelulusan Samples, Good Storage and Dispatch
Parametris serta pemutakhiran Pedoman Practices, Parametric Release and updates
CPOB edisi tahun 2006 sehingga sesuai of GMP Guidelines 2006 edition so it
PIC/S Guide tahun 2009 yang terdiri dari becomes in line with PIC/S Guide 2009
Manajemen Mutu, Pembuatan Produk edition that includes Quality Management,
Cairan, Krim dan Salep, Manufacturing of Liquids, Creams, and
Pengambilan Sampel Bahan Awal dan Ointments, Sampling of Starting and
Bahan Pengemas dan Aneks 1 Pembuatan Packaging Materials, and Annex 1
Produk Steril. Manufacture of Sterile Pharmaceutical
Products.
Khusus Bab 1 Manajemen Mutu dan Aneks Particularly, Chapter 1 Quality Management
1 Pembuatan Produk Steril yang dibahas and Annex 1 Manufacture of Sterile
pada Suplemen Pedoman CPOB ini, Pharmaceutical Products described in this
menggantikan Bab 1 dan Aneks 1 yang supplement are the substitution for Chapter 1
tercantum pada Pedoman CPOB edisi tahun and Annex 1 of the GMP Guidelines 2006
2006, sedangkan penyesuaian lain edition, while others are the addenda of GMP
merupakan tambahan terhadap Pedoman Guidelines 2006 edition.
CPOB edisi tahun 2006.
Edisi 2009 -i- 2009 Edition

Pembuatan radiofarmaka yang diuraikan Manufacture of radiopharmaceutical
dalam suplemen ini merupakan pedoman described in this supplement will provide the
bagi industri dan rumah sakit yang membuat pharmaceutical industries and hospital with
sediaan radiofarmaka. the guide to manufacture
radiopharmaceutical products.
Selanjutnya kami ucapkan terima kasih dan We also would like to express our gratitude
penghargaan kepada semua pihak, and appreciation to all involved contributors
khususnya Tim CPOB Nasional Badan POM particularly the NADFC National GMP Team
RI yang telah memberikan bantuan, for the valuable contribution and active
st
dukungan dan partisipasi aktif baik secara participation in the preparation of this 1
langsung maupun tidak langsung dalam Supplement to GMP Guidelines.
penyusunan Suplemen I Pedoman CPOB ini.
Deputi Bidang Pengawasan

Produk Terapetik dan NAPZA,
Deputy for Therapeutic Products, Narcotics,
Psycotropics and Addictive Substances Control,
Dra. Lucky S. Slamet, M. Sc.

NIP: 19530612 198003 2 001
Edisi 2009 - ii - 2009 Edition

TIM PENYUSUN EDITOR TEAM
Pengarah : 1. Kepala Badan POM RI Advisor : 1. Head of National Agency of

Drug and Food Control
2. Deputi Bidang Pengawasan 2. Deputy of Therapeutic
Produk Terapetik dan NAPZA Products, Narcotics,
Psychotropics and
Addictive Substances Control
Ketua : Direktur Pengawasan Produksi Chairman : Director for Control of Production

Produk Terapetik dan PKRT of Therapeutic Products and
Household Products
Anggota
Members
1. A. Retno Tyas Utami, Dra., M.Epid.

2. Bayu Wibisono, S.Si.
3. Berni Somalinggi, Dra.
4. Elis Sukmawati, Dra.
5. Lia Marliana, Dra.,M.Kes.
6. Mimin Jiwo Winanti, S.Si.
7. Mudi Yunita Bukit, Dra.
8. Rumondang Simanjuntak, Dra.
9. Sadiah, Dra.,M.Kes.
10. Siti Aisyah, Dra.,M.Si.
11. Togi Hutadjulu, Dra., MHA
Tim Ahli
Expert Team
1. Adang H.G., Drs.

2. Amin Sjaugi, Drs.
3. Daniel Santoso, Dr.
4. Erizal, Drs.
5. Herny Prasetya, Dra.
6. H. Husni Azhar, Drs., MBA
7. Leiman Sutanto, Dr.
8. M. Sumarno, Drs.
9. Oenggoel Priboedhi, Drs.
10. Pawitra Kresno, Dra.
11. Retno Utami, Dra.
12. Rudy F.B. Mantik, Drs.
13. Sri Bagiawati, Dra.
14. Sumaria Sudian, Dra.
15. Tanusoma Widjaja, Drs.
16. Uluan Sitorus, Dr.
17. V. Surjana, Drs.
18. Widiastuti Adiputra, Dra.
19. Widyastuti, Dra.
Edisi 2009 - iii - 2009 Edition

DAFTAR ISI TABLE OF CONTENT
Halaman Page
PENGANTAR ................................. i PREFACE.......................................... i
TIM PENYUSUN............................... iii EDITOR TEAM ................................. iii
DAFTAR ISI .................................... iv TABLE OF CONTENT ...................... iv
BAB 1 – MANAJEMEN MUTU ....... 1 CHAPTER 1 – QUALITY

MANAGEMENT ....... 1
Prinsip ........................................ 1 Principle ....................................... 1
Pemastian Mutu ......................... 2 Quality Assurance ........................ 2
Cara Pembuatan Obat yang Baik Good Manufacturing Practices for
(CPOB) ....................................... 4 Pharmaceutical Products (GMP) .. 4
Pengawasan Mutu ...................... 5 Quality Control ............................. 5
Pengkajian Mutu Produk ............. 7 Product Quality Review ................ 7
Manajemen Risiko Mutu ........... . 9 Quality Risk Management ............. 9
SUPLEMEN SUPPLEMENT TO
BAB 6 – PEMBUATAN PRODUK CHAPTER 6 – MANUFACTURE OF
CAIRAN, KRIM DAN LIQUIDS, CREAMS
SALEP ............................. 10 AND OINTMENTS ... 10
Produksi ..................................... 10 Production .................................... 10
SUPLEMEN SUPPLEMENT TO
BAB 7 – PENGAMBILAN SAMPEL CHAPTER 7 – SAMPLING OF
BAHAN AWAL DAN STARTING AND
BAHAN PENGEMAS ........ 11 PACKAGING
MATERIALS ............ 11
Bahan Awal ................................ 11 Starting Materials ......................... 11
ANEKS 1 – PEMBUATAN ANNEX 1 – MANUFACTURE OF

PRODUK STERIL ....... 13 STERILE
PHARMACEUTICAL
PRODUCTS ................. 13
Umum ........................................ 13 General ........................................ 13
Klasifikasi Ruang Bersih dan Clean and air Device
Peralatan Udara Bersih .............. 15 Classification ................................ 15
Pemantauan Ruang Bersih dan Clean Room and Clean Air Device
Sarana Udara Bersih .................. 16 Monitoring .................................... 16
Teknologi Isolator ....................... 20 Isolator Technology ...................... 20
Teknologi Peniupan/Pengisian/ Blow/Fill/Seal Technology ............ 21
Penyegelan ................................ 21
Produk yang Disterilisasi Akhir ... 22 Terminally Sterilized Products ...... 22
Pembuatan Secara Aseptis ........ 22 Aseptic Preparation ...................... 22
Personalia .................................. 23 Personnel ..................................... 23
Bangunan dan Fasilitas .............. 26 Premises ...................................... 26
Peralatan .................................... 29 Equipment .................................... 29
Sanitasi ...................................... 30 Sanitation ..................................... 30
Air ............................................. 31 Water ........................................... 31
Pengolahan ................................ 32 Processing ................................... 32
Edisi 2009 - iv - 2009 Edition

Daftar Isi Table of Content
Sterilisasi .................................... 36 Sterilization .................................. 36

Filtrasi Produk yang Tidak Dapat Filtration of Pharmaceutical
Disterilkan dalam Wadah Products Which Cannot be
Akhirnya ..................................... 43 Sterilized in Their Final Container . 43
Indikator Biologis dan Kimiawi .... 44 Biological and Chemical Indicators 44
Penyelesaian Produk Steril ........ 45 Finishing of Sterile Products ........ 45
Pengawasan Mutu ..................... 47 Quality Control ............................. 47
ANEKS 9 – PEMBUATAN ANNEX 9 – MANUFACTURE OF

RADIOFARMAKA ..... 49 RADIO-
PHARMACEUTICALS… 49
Ruang Lingkup ........................... 49 Scope ............................................ 49
Prinsip ......................................... 50 Principle ........................................ 50
Otorita Pengawasan .................... 50 Regulatory Control ........................ 50
Personalia .................................. 51 Personnel ...................................... 51
Bangunan dan Peralatan ............ 54 Premises and Equipment .............. 54
Produksi ..................................... 60 Produksi ....................................... 60
Produksi Steril ............................ 65 Sterile Production ......................... 65
Pelabelan ................................... 67 Labeling ....................................... 67
Catatan Produksi dan Production and Distribution
Distribusi ..................................... 71 Records ........................................ 71
Pengawasan Mutu ..................... 71 Quality Control ............................. 71
Dokumentasi .............................. 77 Documentation ............................. 77
Distribusi dan Penarikan Distribution and Recalls ............... 79
Kembali Produk .......................... 79
Proteksi dan Keselamatan Radiation Protection and Safety ... 79
terhadap Radiasi ........................ 79
Persyaratan Minimum untuk Minimum Requirement for Product
Pelulusan Produk ....................... 79 Release ........................................ 79
Persyaratan Minimum untuk Facility for Release-Minimum
Fasilitas Pelulusan ...................... 80 Requirement ................................ 80
Glosarium ................................... 85 Glossary ....................................... 85
Lampiran Glosarium ................ 88 Attachment to Glossary ........... 88
ANEKS 10 – PENGGUNAAN ANNEX 10 – THE USE OF IONIZING

RADIASI PENGION RADIATION IN THE
DALAM PEMBUATAN MANUFACTURE OF
OBAT ......................... 91 MEDICINAL
PRODUCTS ................. 91
Pendahuluan ............................... 91 Introduction .................................. 91
Tanggung Jawab ......................... 91 Responsibility ............................... 91
Dosimetri ..................................... 92 Dosimetry ..................................... 92
Validasi Proses ........................... 93 Validation of Process ................... 93
Commissioning Fasilitas ............. 94 Commissioning of the Plant ......... 94
Bangunan .................................... 97 Premises ....................................... 97
Pemrosesan ................................ 98 Processing ................................... 98
Pemantauan Mikrobiologi ........... 100 Microbiological Monitoring ............ 100
Edisi 2009 -v- 2009 Edition

Daftar Isi Table of Content
ANEKS 11 – SAMPEL ANNEX 11 – REFERENCE AND

PEMBANDING DAN RETENTION
SAMPEL SAMPLES .................... 101
PERTINGGAL ........... 101
Ruang Lingkup ............................ 101 Scope ........................................... 101
Prinsip ......................................... 101 Principle ....................................... 101
Durasi Penyimpanan .................. 102 Duration of Storage ...................... 102
Jumlah Sampel Pertinggal dan Size of Retention and
Sampel Pembanding ................... 103 Reference Samples ...................... 103
Kondisi Penyimpanan ................. 104 Storage Condition ........................ 104
Kontrak Tertulis ........................... 104 Written Agreement ....................... 104
Sampel Pembanding-Umum ....... 105 Reference Sample-General
Points ........................................... 105
Sampel Pertinggal-Umum ........... 105 Retention Sample-General
Points ........................................... 105
Sampel Pembanding dan Reference and Retention Samples
Pertinggal untuk Produk Impor .... 105 for Imported Products ................... 105
Sampel Pembanding dan Reference and Retention Samples
Pertinggal Bila Industri in Case of Closedown of
Farmasi Ditutup ........................... 106 a Manufacturer ............................ 106
ANEKS 12 – CARA ANNEX 12 – GOOD STORAGE

PENYIMPANAN DAN AND DISPATCH
PENGIRIMAN OBAT PRACTICES ………….. 108
YANG BAIK ............. 108
Umum ........................................ 108 General ........................................ 108
Personalia .................................. 109 Personnel ..................................... 109
Organisasi dan Manajemen ....... 109 Organization and Management..... 109
Manajenem Mutu ....................... 110 Quality Management .................... 110
Bangunan dan Fasilitas Premises, Warehousing
Penyimpanan .............................. 110 and Storage ................................. 110
Penerimaan ................................ 111 Receipt ......................................... 111
Kondisi Penyimpanan dan Storage Condition and
Transportasi ............................... 111 Transportation .............................. 111
Keluhan ...................................... 115 Complaint ..................................... 115
Kegiatan Kontrak ........................ 116 Contract Activities ........................ 116
ANEKS 13 – PELULUSAN ANNEX 13 – PARAMETRIC

PARAMETRIS ......... 117 RELEASE .................. 117
Pelulusan Parametris ................. 117 Parametric Release ...................... 117
Pelulusan Parametris untuk Parametric Release for Sterile
Produk Steril .............................. 117 Products ....................................... 117
Glosarium ................................... 121 Glossary ....................................... 121
Edisi 2009 - vi - 2009 Edition

BAB 1 CHAPTER 1
MANAJEMEN MUTU QUALITY MANAGEMENT
PRINSIP PRINCIPLE
Industri farmasi harus membuat obat The Pharmaceutical Industry must

sedemikian rupa agar sesuai dengan tujuan manufacture pharmaceutical products so as
penggunaannya, memenuhi persyaratan to ensure that they are fit for their intended
yang tercantum dalam dokumen izin edar use, comply with the requirements of the
(registrasi) dan tidak menimbulkan risiko marketing authorization and do not place
yang membahayakan penggunanya karena patients at risk due to inadequate safety,
tidak aman, mutu rendah atau tidak efektif. quality or efficacy. The attainment of this
Manajemen bertanggung jawab untuk quality objective is the responsibility of
pencapaian tujuan ini melalui suatu senior/top management who determines the
“Kebijakan Mutu”, yang memerlukan “Quality Policy”, requires the participation
partisipasi dan komitmen dari semua jajaran and commitment by staff in all departments
di semua departemen di dalam perusahaan, and at all levels within the company, by the
para pemasok dan para distributor. Untuk company's suppliers and by the distributors.
mencapai tujuan mutu secara konsisten dan To reliably achieve the quality objective there
dapat diandalkan, diperlukan sistem must be a comprehensively designed and
Pemastian Mutu yang didesain secara correctly implemented system of Quality
menyeluruh dan diterapkan secara benar Assurance incorporating Good
serta menginkorporasi Cara Pembuatan Manufacturing Practice and thus Quality
Obat yang Baik termasuk Pengawasan Mutu Control and Quality Risk Management.
dan Manajemen Risiko Mutu.
Unsur dasar manajemen mutu adalah: The basic elements of the quality
management are:
a) suatu infrastruktur atau sistem mutu a) an appropriate infrastructure or quality
yang tepat mencakup struktur system encompassing the organizational
organisasi, prosedur, proses dan structure, procedures, processes and
sumber daya; dan resources; and
b) tindakan sistematis yang diperlukan b) systematic actions necessary to ensure
untuk mendapatkan kepastian dengan adequate confidence that a product (or
tingkat kepercayaan yang tinggi, service) will satisfy given requirements
sehingga produk (atau jasa pelayanan) for quality. The totality of these actions is
yang dihasilkan akan selalu memenuhi termed Quality Assurance.
persyaratan yang telah ditetapkan.
Keseluruhan tindakan tersebut disebut
Pemastian Mutu.
Semua bagian sistem Pemastian Mutu All parts of the Quality Assurance systems
hendaklah didukung dengan ketersediaan should be adequately resourced with
personalia yang kompeten, bangunan dan competent personnel, and suitable and
sarana serta peralatan yang cukup dan sufficient premises, equipment and facilities.
memadai. Tambahan tanggung jawab legal There are additional legal responsibilities for
hendaklah diberikan kepada kepala the head of Quality Management (Quality
Manajemen Mutu (Pemastian Mutu). Assurance).
1.1 Konsep dasar Pemastian Mutu, Cara 1.1 The basic concepts of Quality
Pembuatan Obat yang Baik (CPOB), Assurance, Good Manufacturing
Edisi 2009 -1- 2009 Edition

Suplemen Bab 1 – Manajemen Mutu Supplement Chapter 1 – Quality Management
Pengawasan Mutu dan Manajemen Practices, Quality Control and Quality

Risiko Mutu adalah aspek manajemen Risk Management are inter-related
mutu yang saling terkait. Konsep aspects of quality management. They
tersebut diuraikan di sini untuk are described here in order to
menekankan hubungan dan betapa emphasize their relationships and their
penting konsep tersebut dalam produksi fundamental importance to the
dan pengawasan produk. production and control of
pharmaceutical products.
PEMASTIAN MUTU QUALITY ASSURANCE
1.2 Pemastian Mutu adalah suatu konsep 1.2 Quality Assurance is a wide ranging
luas yang mencakup semua hal baik concept which covers all matters which
secara tersendiri maupun secara individually or collectively influence the
kolektif, yang akan memengaruhi mutu quality of a product. It is the sum total of
dari obat yang dihasilkan. Pemastian the organized arrangements made with
Mutu adalah totalitas semua pengaturan the object of ensuring that
yang dibuat dengan tujuan untuk pharmaceutical products are of the
memastikan bahwa obat dihasilkan quality required for their intended use.
dengan mutu yang sesuai dengan Quality Assurance therefore
tujuan pemakaiannya. Karena itu incorporates Good Manufacturing
Pemastian Mutu mencakup CPOB Practices plus other factors outside the
ditambah dengan faktor lain di luar scope of this Guide such as product
Pedoman ini, seperti desain dan design and development.
pengembangan produk.
Sistem Pemastian Mutu yang benar dan The system of Quality Assurance
tepat bagi industri farmasi hendaklah appropriate for the manufacture of
memastikan bahwa: pharmaceutical products should ensure
that:
a) desain dan pengembangan obat a) pharmaceutical products are
dilakukan dengan cara yang designed and developed in a way
memerhatikan persyaratan CPOB that takes account of the
dan Cara Berlaboratorium requirements of GMP and Good
Pengawasan Mutu yang Baik; Practices for Quality Control
Laboratory (GPCL);
b) semua langkah produksi dan b) production and control operations
pengendalian diuraikan secara jelas are clearly specified and GMP
dan CPOB diterapkan; adopted;managerial responsibilities
are clearly specified in job
description;
c) tanggung jawab manajerial diuraikan c) managerial responsibilities are
dengan jelas dalam uraian jabatan; clearly specified in job description;
d) pengaturan disiapkan untuk d) arrangements are made for the
pembuatan, pemasokan dan manufacture, supply and use of the
penggunaan bahan awal dan correct starting and packaging
pengemas yang benar; materials;
e) semua pengawasan terhadap produk e) all necessary controls on
antara dan pengawasan-selama- intermediate products, and any
proses (in-process controls) lain serta other in-process controls and
validasi yang diperlukan dilakukan; validations are carried out;
f) pengkajian terhadap semua dokumen f) all documentation relating to the
yang terkait dengan proses, batch processing, packaging and

pengemasan dan pengujian bets, testing of each batch of finished

dilakukan sebelum memberikan product has been reviewed before
pengesahan pelulusan untuk authorizing release for distribution,
distribusi. Penilaian hendaklah assessment should embrace all
meliputi semua faktor yang relevan relevant factors, including
termasuk kondisi pembuatan, hasil production conditions, results of in-
pengujian dan/atau pengawasan- process testing, a review of
selama-proses, pengkajian dokumen manufacturing (including,
produksi termasuk pengemasan, packaging) documentation an
pengkajian penyimpangan dari assessment of deviations from
prosedur yang telah ditetapkan, specified procedures, compliance
pemenuhan persyaratan dari with Finished Product Specification,
Spesifikasi Produk Jadi dan and examination of the final
pemeriksaan produk dalam kemasan finished pack;
akhir;
g) obat tidak dijual atau didistribusikan g) pharmaceutical products are not
sebelum kepala Manajemen Mutu sold or supplied before the head of
(Pemastian Mutu) menyatakan Quality Management (Quality
bahwa tiap bets produksi dibuat dan Assurance) has certified that each
dikendalikan sesuai dengan production batch has been
persyaratan yang tercantum dalam produced and controlled in
izin edar dan peraturan lain yang accordance with the requirements
berkaitan dengan aspek produksi, of the marketing authorization and
pengawasan mutu dan pelulusan any other regulations relevant to
produk; the production, control and release
of pharmaceutical products;
h) tersedia pengaturan yang memadai h) satisfactory arrangements exist to
untuk memastikan bahwa, sedapat ensure, as far as possible, that the
mungkin, produk disimpan, didistribu- pharmaceutical products are
sikan dan selanjutnya ditangani stored, distributed and
sedemikian rupa agar mutu tetap subsequently handled so that
dijaga selama masa edar/simpan quality is maintained throughout
obat; their shelf life;
i) tersedia prosedur inspeksi diri i) there is a procedure for self
dan/atau audit mutu yang secara inspection and/or quality audit
berkala mengevaluasi efektivitas dan which regularly appraises the
penerapan sistem Pemastian Mutu; effectiveness and applicability of
the quality assurance system;
j) pemasok bahan awal dan pengemas j) suppliers of starting materials and
dievaluasi dan disetujui untuk packaging materials are evaluated
memenuhi spesifikasi mutu yang and approved to meet the
telah ditentukan oleh perusahaan; company's established quality
specifications;
k) penyimpangan dilaporkan, diselidiki k) deviations are reported,
dan dicatat; investigated and recorded;
l) tersedia sistem persetujuan terhadap l) there are systems of approving
perubahan yang berdampak pada changes that may have an impact
mutu produk; on product quality;
m) prosedur pengolahan ulang m) reprocessing procedures for
dievaluasi dan disetujui; dan products are evaluated and
approved; and
n) evaluasi mutu produk berkala n) regular evaluations of the quality of
dilakukan untuk verifikasi konsistensi pharmaceutical products are
proses dan memastikan perbaikan conducted with the objective of

proses yang berkesinambungan. verifying the consistency of the

process and ensuring its
continuous improvement.
CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK GOOD MANUFACTURING PRACTICES

(CPOB) FOR PHARMACEUTICAL PRODUCTS
(GMP)
1.3 CPOB adalah bagian dari Pemastian 1.3 GMP is that part of Quality Assurance
Mutu yang memastikan bahwa obat which ensures that products are
dibuat dan dikendalikan secara consistently produced and controlled to
konsisten untuk mencapai standar mutu the quality standards appropriate to their
yang sesuai dengan tujuan penggunaan intended use and as required by the
dan dipersyaratkan dalam izin edar dan marketing authorization and product
spesifikasi produk. specification.
CPOB mencakup Produksi dan GMP is concerned with both Production

Pengawasan Mutu. Persyaratan dasar and Quality Control. The basic
dari CPOB adalah: requirements of GMP are that:
a) semua proses pembuatan obat a) all manufacturing processes are
dijabarkan dengan jelas, dikaji secara clearly defined, systematically
sistematis berdasarkan pengalaman reviewed in the light of experience
dan terbukti mampu secara konsisten and shown to be capable of
menghasilkan obat yang memenuhi consistently manufacturing
persyaratan mutu dan spesifikasi pharmaceutical products of the
yang telah ditetapkan; required quality and complying with
their specifications;
b) tahap proses yang kritis dalam b) critical steps of manufacturing
pembuatan, pengawasan proses dan processes, control and supports and
sarana penunjang serta their significant changes are
perubahannya yang signifikan validated;
divalidasi;
c) tersedia semua sarana yang c) all necessary facilities for GMP are
diperlukan dalam CPOB termasuk: provided including :
personalia yang terkualifikasi dan appropriately qualified and
terlatih; trained personnel;
bangunan dan sarana dengan adequate premises and space;
luas yang memadai;
peralatan dan sarana penunjang suitable equipment and services;
yang sesuai;
bahan, wadah dan label yang correct materials, containers and
benar; labels;
prosedur dan instruksi yang approved procedures and
disetujui; dan instructions; and
tempat penyimpanan dan suitable storage and transport.
transportasi yang memadai.
d) prosedur dan instruksi ditulis dalam d) instructions and procedures are
bentuk instruksi dengan bahasa yang written in an instructional form in
jelas, tidak bermakna ganda, dapat clear and unambiguous language,
diterapkan secara spesifik pada specifically applicable to the facilities
sarana yang tersedia; provided;
e) operator memperoleh pelatihan untuk e) operators are trained to carry out
menjalankan prosedur secara benar; procedures correctly;

f) pencatatan dilakukan secara manual f) records are made, manually and/or

atau dengan alat pencatat selama by recording instruments, during
pembuatan yang menunjukkan manufacture which demonstrate that
bahwa semua langkah yang all the steps required by the defined
dipersyaratkan dalam prosedur dan procedures and instructions were in
instruksi yang ditetapkan benar- fact taken and that the quantity and
benar dilaksanakan dan jumlah serta quality of the product was as
mutu produk yang dihasilkan sesuai expected. Any deviation is fully
dengan yang diharapkan. Tiap recorded and investigated;
penyimpangan dicatat secara
lengkap dan diinvestigasi;
g) catatan pembuatan termasuk g) records of manufacture including
distribusi yang memungkinkan distribution which enable the
penelusuran riwayat bets secara complete history of a batch to be
lengkap, disimpan secara traced, are retained in a
komprehensif dan dalam bentuk comprehensible and accessible form;
yang mudah diakses;
h) penyimpanan dan distribusi obat h) the storage and distribution
yang dapat memperkecil risiko (wholesaling) of the products
terhadap mutu obat; minimizes any risk to their quality;
i) tersedia sistem penarikan kembali i) a system is available to recall any
bets obat manapun dari peredaran; batch of product, from sale or supply;
dan and
j) keluhan terhadap produk yang j) complaints about marketed products
beredar dikaji, penyebab cacat mutu are examined, the causes of quality
diinvestigasi serta dilakukan tindakan defects investigated and appropriate
perbaikan yang tepat dan measures taken in respect of the
pencegahan pengulangan kembali defective products and to prevent re-
keluhan. occurrence.
PENGAWASAN MUTU QUALITY CONTROL
1.4 Pengawasan Mutu adalah bagian dari 1.4 Quality Control is that part of Good
CPOB yang berhubungan dengan Manufacturing Practice which is
pengambilan sampel, spesifikasi dan concerned with sampling, specifications
pengujian, serta dengan organisasi, and testing, and with the organization,
dokumentasi dan prosedur pelulusan documentation and release procedures
yang memastikan bahwa pengujian which ensure that the necessary and
yang diperlukan dan relevan telah relevant tests are actually carried out
dilakukan dan bahwa bahan yang belum and that materials are not released for
diluluskan tidak digunakan serta produk use, nor products released for sale or
yang belum diluluskan tidak dijual atau supply, until their quality has been
dipasok sebelum mutunya dinilai dan judged to be satisfactory.
dinyatakan memenuhi syarat.
Setiap industri farmasi hendaklah Each manufacturer (the holder of a

mempunyai fungsi Pengawasan Mutu. manufacturing authorization) should
Fungsi ini hendaklah independen dari have a quality control function. The
bagian lain. Sumber daya yang quality control function should be
memadai hendaklah tersedia untuk independent of other departments.
memastikan bahwa semua fungsi Adequate resources must be available
Pengawasan Mutu dapat dilaksanakan to ensure that all the quality control
secara efektif dan dapat diandalkan. arrangements are effectively and

Persyaratan dasar dari Pengawasan reliably carried out.

Mutu adalah bahwa: The basic requirements of Quality
Control are that:
a) sarana dan prasarana yang a) adequate facilities, trained
memadai, personalia yang terlatih personnel and approved
dan prosedur yang disetujui tersedia procedures are available for
untuk pengambilan sampel, sampling, inspecting and testing
pemeriksaan dan pengujian bahan starting materials, packaging
awal, bahan pengemas, produk materials, intermediate, bulk, and
antara, produk ruahan dan produk finished products, and where
jadi, dan bila perlu untuk appropriate for monitoring
pemantauan lingkungan sesuai environmental conditions for GMP
dengan tujuan CPOB; purposes;
b) pengambilan sampel bahan awal, b) samples of starting materials,
bahan pengemas, produk antara, packaging materials, intermediate
produk ruahan dan produk jadi products, bulk products and
dilakukan oleh personalia dengan finished products are taken by
metode yang disetujui oleh personnel and by methods
Pengawasan Mutu; approved by Quality Control;
c) metode pengujian disiapkan dan c) test methods are established and
divalidasi (bila perlu); validated (where applicable);
d) pencatatan dilakukan secara manual d) records are made, manually and/or
atau dengan alat pencatat selama by recording instruments, which
pembuatan yang menunjukkan demontrate that all the required
bahwa semua langkah yang sampling, inspecting and testing
dipersyaratkan dalam prosedur procedures were actually carried
pengambilan sampel, inspeksi dan out. Any deviations are fully
pengujian benar-benar telah recorded and investigated;
dilaksanakan Tiap penyimpangan
dicatat secara lengkap dan
diinvestigasi;
e) produk jadi berisi zat aktif dengan e) the finished products contain
komposisi secara kualitatif dan active pharmaceutical ingredients
kuantitatif sesuai dengan yang (APIs) complying with the
disetujui pada saat pendaftaran, qualitative and quantitative
dengan derajat kemurnian yang composition of the marketing
dipersyaratkan serta dikemas dalam authorization, are of the purity
wadah yang sesuai dan diberi label required, and are enclosed within
yang benar; their proper container and correctly
labeled;
f) dibuat catatan hasil pemeriksaan f) records are made of the results of
dan analisis bahan awal, bahan inspection and that testing of
pengemas, produk antara, produk materials, intermediate, bulk, and
ruahan, dan produk jadi secara finished products is formally
formal dinilai dan dibandingkan assessed against specification;
terhadap spesifikasi; dan and
g) sampel pertinggal dari bahan awal g) sufficient reference samples of
dan produk jadi disimpan dalam starting materials and products are
jumlah yang cukup untuk dilakukan retained to permit future
pengujian ulang bila perlu. Sampel examination of the product if
produk jadi disimpan dalam necessary and that the product is
kemasan akhir kecuali untuk retained in its final pack unless
kemasan yang besar. exceptionally large packs are
produced.

Pengawasan Mutu secara menyeluruh Quality Control as a whole will also have
juga mempunyai tugas lain, antara lain other duties, such as to establish, validate
menetapkan, memvalidasi dan and implement all quality control
menerapkan semua prosedur procedures, to evaluate, maintain, and
pengawasan mutu, mengevaluasi, store the reference standards for
mengawasi, dan menyimpan baku substances, to ensure the correct labeling
pembanding, memastikan kebenaran of containers of materials and products, to
label wadah bahan dan produk, ensure that the stability of the active
memastikan bahwa stabilitas dari zat pharmaceutical ingredients and products
aktif dan produk jadi dipantau, is monitored, to participate in the
mengambil bagian dalam investigasi investigation of complaints related to the
keluhan yang terkait dengan mutu quality of the product, and to participate in
produk, dan ikut mengambil bagian environmental monitoring. All these
dalam pemantauan lingkungan. Semua operations should be carried out in
kegiatan tersebut hendaklah accordance with written procedures and,
dilaksanakan sesuai dengan prosedur where necessary, recorded.
tertulis dan jika perlu dicatat. Quality Control personnel should have
Personalia Pengawasan Mutu access to production areas for sampling
hendaklah memiliki akses ke area and investigation as appropriate.
produksi untuk melakukan pengambilan
sampel dan investigasi bila diperlukan.
PENGKAJIAN MUTU PRODUK PRODUCT QUALITY REVIEW
1.5 Pengkajian mutu produk secara berkala 1.5 Regular periodic or rolling quality
hendaklah dilakukan terhadap semua reviews of all licensed pharmaceutical
obat terdaftar, termasuk produk ekspor, products, including export only products,
dengan tujuan untuk membuktikan should be conducted with the objective
konsistensi proses, kesesuaian dari of verifying the consistency of the
spesifikasi bahan awal, bahan existing process, the appropriateness of
pengemas dan produk jadi, untuk current specifications for both Starting
melihat tren dan mengidentifikasi materials and finished product to
perbaikan yang diperlukan untuk produk highlight any trends and to identify
dan proses. Pengkajian mutu produk product and process improvements.
secara berkala biasanya dilakukan tiap Such reviews should normally be
tahun dan didokumentasikan, dengan conducted and documented annually,
mempertim-bangkan hasil kajian ulang taking into account previous reviews,
sebelumnya dan hendaklah meliputi and should include at least:
paling sedikit:
a) kajian terhadap bahan awal dan a) review of starting materials and
bahan pengemas yang digunakan packaging materials used for the
untuk produk, terutama yang product, especially those from new
dipasok dari sumber baru; sources;
b) kajian terhadap pengawasan- b) review of critical in-process controls
selama-proses yang kritis dan hasil and finished product results;
pengujian produk jadi;
c) kajian terhadap semua bets yang c) review of all batches that failed to
tidak memenuhi spesifiksasi yang meet established specification(s)
ditetapkan dan investigasi yang and their investigation;
dilakukan;
d) kajian terhadap semua penyim- d) review of all significant deviations or
pangan atau ketidaksesuaian yang non-conformances, their related
signifikan, dan efektivitas hasil investigations, and the effectiveness

tindakan perbaikan dan of resultant corrective and

pencegahan; preventative actions taken;
e) kajian terhadap semua perubahan e) review of all changes carried out to
yang dilakukan terhadap proses the processes or analytical
atau metode analisis; methods;
f) kajian terhadap variasi yang f) a review of Marketing Authorization
diajukan, disetujui, ditolak dari variations submitted/ granted/
dokumen registrasi yang telah refused, including those for third
disetujui termasuk dokumen country (export only) dossiers;
registrasi untuk produk ekspor;
g) kajian terhadap hasil program g) review of the results of the stability
pemantauan stabilitas dan segala monitoring programme and any
tren yang tidak diinginkan; adverse trends;
h) kajian terhadap semua produk h) review of all quality-related returns,
kembalian, keluhan dan penarikan complaints and recalls and the
obat yang terkait dengan mutu investigations performed at the time;
produk, termasuk investigasi yang
telah dilakukan;
i) kajian kelayakan terhadap tindakan i) review of adequacy of any other
perbaikan proses produk atau previous product process or
peralatan yang sebelumnya; equipment corrective actions;
j) kajian terhadap komitmen pasca j) for new marketing authorizations
pemasaran dilakukan pada obat and variations to marketing
yang baru mendapatkan authorizations, a review of post-
persetujuan pendaftaran dan variasi marketing commitments;
persetujuan pendaftaran;
k) status kualifikasi peralatan dan k) qualification status of relevant
sarana yang relevan misal sistem equipment and utilities, e.g. HVAC,
tata udara (HVAC), air, gas water, compressed gases, etc.; and
bertekanan, dan lain lain; dan
l) kajian terhadap Kesepakatan Teknis l) review of Technical Agreements to
untuk memastikan selalu up to date. ensure that they are up to date.
Industri farmasi dan pemegang izin The manufacturer and marketing

edar, bila berbeda, hendaklah authorization holder, where different,
melakukan evaluasi terhadap hasil should evaluate the results of this
kajian, dan suatu penilaian hendaklah review and an assessment should be
dibuat untuk menentukan apakah made whether corrective and
tindakan perbaikan dan pencegahan preventative action or any revalidation
ataupun validasi ulang hendaklah should be undertaken. Reasons for
dilakukan. Alasan tindakan perbaikan such corrective actions should be
hendaklah didokumentasikan. Tindakan documented. Agreed corrective and
pencegahan dan perbaikan yang telah preventative actions should be
disetujui hendaklah diselesaikan secara completed in a timely and effective
efektif dan tepat waktu. Hendaklah manner. There should be management
tersedia prosedur manajemen untuk procedures for the ongoing
manajemen yang sedang berlangsung management and review of these
dan pengkajian aktivitas serta efektivitas actions and the effectiveness of these
prosedur tersebut yang diverifikasi pada procedures verified during self
saat inspeksi diri. Bila dapat dibenarkan inspection. Quality reviews may be
secara ilmiah, pengkajian mutu dapat grouped by product type, e.g. solid
dikelompokkan menurut jenis produk, dosage forms, liquid dosage forms,
misal sediaan padat, sediaan cair, sterile products, etc. where scientifically
produk steril, dan lain-lain. justified.

Bila pemilik izin edar bukan industri Where the marketing authorization
farmasi, maka perlu ada suatu holder is not the manufacturer, there
Kesepakatan Teknis dari semua pihak should be a Technical Agreement in
terkait yang menjabarkan siapa yang place between the various parties that
bertanggung jawab untuk melakukan defines their respective responsibilities
kajian mutu. Kepala Manajemen Mutu in producing the quality review. The
(Pemastian Mutu), yang bertanggung head of Quality Management (Quality
jawab untuk melakukan sertifikasi bets, Assurance) responsible for final batch
bersama dengan pemilik persetujuan certification together with the marketing
pendaftaran hendaklah memastikan authorization holder should ensure that
bahwa pengkajian mutu dilakukan tepat the quality review is performed in a
waktu dan akurat. timely manner and is accurate.
MANAJEMEN RISIKO MUTU QUALITY RISK MANAGEMENT
1.6 Manajemen risiko mutu adalah suatu 1.6 Quality risk management is a systematic
proses sistematis untuk melakukan process for the assessment, control and
penilaian, pengendalian dan pengkajian review of risks to the quality of
risiko terhadap mutu suatu produk. Hal pharmaceutical product. It can be
ini dapat diaplikasikan secara proaktif applied both proactively and
maupun retrospektif. retrospectively.
1.7 Manajemen risiko mutu hendaklah 1.7 The quality risk management should
memastikan bahwa: ensure that:
a) evaluasi risiko terhadap mutu a) the evaluation of the risk to quality is
dilakukan berdasarkan pengetahuan based on scientific knowledge,
secara ilmiah, pengalaman dengan experience with the process and
proses dan pada akhirnya terkait ultimately links to the protection of
pada perlindungan pasien; the patients;
tingkat usaha, formalitas dan dokumentasi the level of effort, formality and
dari proses manajemen risiko mutu sepadan documentation of quality risk management
dengan tingkat risiko. process is commensurate with the level of
risk.

SUPLEMEN BAB 6 SUPPLEMENT TO CHAPTER 6
PEMBUATAN PRODUK MANUFACTURE OF LIQUIDS,

CAIRAN, KRIM DAN SALEP CREAMS AND OINTMENTS
PRINSIP PRINCIPLE
Produk cairan, krim dan salep sangat rentan Liquids, creams and ointments may be
terhadap pencemaran mikroba dan particularly susceptible to microbial and other
pencemaran lain selama pembuatan. contamination during manufacture. Therefore
Dengan demikian tindakan khusus harus special measures must be taken to prevent
dilakukan untuk mencegah tiap pencemaran. any contamination.
Catatan: Pembuatan produk cairan, krim Note: The manufacture of liquids, creams
dan salep harus dilakukan and ointments must be done in
menurut CPOB atau dengan accordance with the GMP and with
suplemen pedoman lain yang the other supplementary Guidelines,
relevan. Suplemen ini hanya where applicable. The present
menekankan hal-hal spesifik Guidelines only stress points which
dalam pembuatan produk ini. are specific to this manufacture.
PRODUKSI PRODUCTION
1. Kualitas bahan yang diterima dalam 1. The quality of materials received in bulk
tangki hendaklah diperiksa sebelum tankers should be checked before they
ditransfer ke dalam tangki penampung are transferred to bulk storage tanks.
produk ruahan.
2. Bahan yang memungkinkan melepas 2. Materials likely to shed fibres or other

serat atau cemaran lain, seperti kardus contaminants, like cardboard or wooden
(cardboard) atau palet kayu, hendaklah pallets, should not enter the areas
tidak dimasukkan ke dalam area di where products or clean containers are
mana produk atau wadah bersih exposed.
terpapar ke lingkungan.
Edisi 2009 - 10 - 2009 Edition

SUPLEMEN BAB 7 SUPPLEMENT TO CHAPTER 7
PENGAMBILAN SAMPEL
SAMPLING OF STARTING AND
BAHAN AWAL DAN BAHAN
PACKAGING MATERIALS
PENGEMAS
PRINSIP PRINCIPLE
Pengambilan sampel merupakan kegiatan Sampling is an important operation in which

penting di mana hanya sebagian kecil saja only a small fraction of a batch is taken. Valid
dari suatu bets yang diambil. kesimpulan conclusions on the whole cannot be based
yang absah secara keseluruhan tidak dapat on tests which have been carried out on non-
didasarkan pada pengujian yang telah representative samples. Correct sampling is
dilakukan terhadap sampel nonrepresentatif. thus an essential part of a system of Quality
Oleh karena itu cara pengambilan sampel Assurance.
yang benar adalah bagian yang esensial dari
sistem Pemastian Mutu.
Catatan: Pengambilan sampel dijelaskan Note: Sampling is dealt with in Chapter 7 of

pada Bab 7 Pedoman CPOB, the Guide to GMP, items 7.21. to 7.22.
Butir 7.21 sampai dengan 7.22. These supplementary Guidelines give
Suplemen ini memberikan additional guidance on the sampling of
petunjuk tambahan pada starting and packaging materials.
pengambilan sampel bahan awal
dan bahan pengemas.
BAHAN AWAL STARTING MATERIALS
1. Pengambilan sampel boleh dilakukan 1. It is permissible to sample only a

terhadap sebagian dari jumlah proportion of the containers where a
keseluruhan wadah bila telah tersedia validated procedure has been established
prosedur tervalidasi yang menjamin to ensure that no single container of
bahwa tidak satu pun wadah bahan awal starting material will be incorrectly
yang keliru diidentifikasi pada labelnya. identified on its label.
2. Validasi tersebut hendaklah mencakup 2. This validation should take account of at

minimal aspek – aspek berikut: least the following aspects:
a) sifat dan status pabrik pembuat dan a) nature and status of the
pemasok serta pemahaman mereka manufacturer and of the supplier and
tentang ketentuan CPOB pada their understanding of the GMP
industri farmasi; requirements of the pharmaceutical
industry;
b) sistem Pemastian Mutu pabrik b) the Quality Assurance system of the
pembuat bahan awal; manufacturer of the starting material;
c) kondisi pembuatan pada saat bahan c) the manufacturing conditions under
awal tersebut diproduksi dan which the starting material is
diperiksa; produced and controlled;
d) sifat bahan awal dan produk jadi d) the nature of the starting material and
yang akan menggunakan bahan the medicinal products in which it will
awal tersebut. be used.

Suplemen Bab 7 – Pengambilan Sampel Bahan Awal Supplement Chapter 7 – Sampling of Starting
dan Bahan Pengemas Packaging Materials
Dengan pengaturan seperti pada kondisi Under such arrangements, it is possible

di atas, dimungkinkan suatu prosedur that a validated procedure exempting
tervalidasi yang mengecualikan identity testing of each incoming container
keharusan pengujian identitas bagi tiap of starting material could be accepted for:
wadah bahan awal dapat diterima untuk:
a) bahan awal yang berasal dari pabrik a) starting materials coming from a
yang hanya membuat satu bahan; single product manufacturer or plant;
b) bahan awal diterima langsung dari b) starting materials coming directly
pabrik pembuat atau dalam wadah from a manufacturer or in the
tertutup asli dari pabrik pembuat manufacturer's sealed container
yang telah dibuktikan kehandalannya where there is a history of reliability
dan telah diaudit secara berkala oleh and regular audits by the
Bagian Pemastian Mutu dari industri manufacturer's Quality Assurance
farmasi atau suatu badan System or by an officially accredited
terakreditasi. body.
Adalah tidak mungkin suatu prosedur It is improbable that a procedure could be

dapat divalidasi secara memuaskan satisfactorily validated for:
dalam hal:
a) bahan awal yang dipasok oleh a) starting materials supplied by
perantara misal broker, di mana intermediaries such as brokers where
pabrik pembuat tidak dikenal atau the source of manufacture is
tidak diaudit; unknown or not audited;
b) bahan awal digunakan untuk produk b) starting materials for use in
parenteral. parenteral products.

ANEKS 1 ANNEX 1
MANUFACTURE OF
PEMBUATAN PRODUK STERILE
STERIL PHARMACEUTICAL
PRODUCTS
PRINSIP PRINCIPLE
Produk steril hendaklah dibuat dengan The manufacture of sterile products is

persyaratan khusus dengan tujuan subject to special requirements in order to
memperkecil risiko pencemaran mikroba, minimize risks of microbiological
partikulat dan pirogen, yang sangat contamination, and of particulate and
tergantung dari ketrampilan, pelatihan dan pyrogen contamination, much depends on
sikap dari personalia yang terlibat. the skill, training and attitudes of the
Pemastian Mutu sangatlah penting dan personnel involved. Quality Assurance is
pembuatan produk steril harus sepenuhnya particularly important and this type of
mengikuti secara ketat metode pembuatan manufacture must strictly follow carefully
dan prosedur yang ditetapkan dengan established and validated methods of
seksama dan tervalidasi. Pelaksanaan preparation and procedure. Sole reliance for
proses akhir atau pengujian produk jadi tidak sterility or other quality aspects must not be
dapat dijadikan sebagai satu-satunya placed on any terminal process or finished
andalan untuk menjamin sterilitas atau product test.
aspek mutu lain.
UMUM GENERAL
1. Pembuatan produk steril hendaklah 1. The manufacture of sterile products

dilakukan di area bersih, memasuki area should be carried out in clean areas,
ini hendaklah melalui ruang penyangga entry to which should be through
untuk personalia dan/atau peralatan dan airlocks for personnel and/or for
bahan. Area bersih hendaklah dijaga equipment and materials. Clean areas
tingkat kebersihannya sesuai standar should be maintained to an appropriate
kebersihan yang ditetapkan dan dipasok cleanliness standard and supplied with
dengan udara yang telah melewati filter air which has passed through filters of
dengan efisiensi yang sesuai. an appropriate efficiency.
2. Berbagai kegiatan persiapan komponen, 2. The various operations of component

pembuatan produk dan pengisian preparation, product preparation and
hendaklah dilakukan di ruang terpisah di filling should be carried out in separate
dalam area bersih. Kegiatan pembuatan areas within the clean area.
produk steril dapat digolongkan dalam Manufacturing operations are divided
dua kategori yaitu; pertama produk into two categories; firstly those where
yang disterilkan dalam wadah akhir dan the product is terminally sterilized, and
disebut juga sterilisasi akhir, kedua secondly those which are conducted
produk yang diproses secara aseptis aseptically at some or all stages.
pada sebagian atau semua tahap.
3. Area bersih untuk pembuatan produk 3. Clean areas for the manufacture of
steril digolongkan berdasarkan sterile products are classified according

Aneks 1 – Pembuatan Produk Steril Annex 1 – Manufacture of Sterile
Pharmaceutical Products
karakteristik lingkungan yang to the required characteristics of the

dipersyaratkan. Tiap kegiatan environment. Each manufacturing
pembuatan membutuhkan tingkat operation requires an appropriate
kebersihan ruangan yang sesuai dalam environmental cleanliness level in the
keadaan operasional untuk operational state in order to minimize
meminimalkan risiko pencemaran oleh the risks of particulate and/or microbial
partikulat dan/atau mikroba pada produk contamination of the product and/or
dan/atau bahan yang ditangani. materials being handled.
4. Kondisi “operasional” dan 4. The “in operation” and “at rest” states
“nonoperasional hendaklah ditetapkan should be defined for each clean room.
untuk tiap ruang bersih. Keadaan The “at rest” state is the condition where
“nonoperasional” adalah kondisi di mana the installation is installed and operating,
fasilitas telah terpasang dan beroperasi, complete with production equipment but
lengkap dengan peralatan produksi with no operating personnel present.
tetapi tidak ada personalia. Kondisi The “in operation” state is the condition
“operasional” adalah kondisi di mana where the installation is functioning in
fasilitas dalam keadaan jalan sesuai the defined operating mode with the
modus pengoperasian yang ditetapkan specified number of personnel working.
dengan sejumlah tertentu personalia
yang sedang bekerja.
Agar tercapai kondisi “operasional” In order to meet “in operation” conditions

maka area tersebut hendaklah these areas should be designed to
didesain untuk mencapai tingkat reach certain specified air-cleanliness
kebersihan udara tertentu pada kondisi levels in the “at rest” occupancy state.
“nonoperasional”. For the manufacture of sterile
Pada pembuatan produk steril pharmaceutical products 4 Grades can
dibedakan 4 Kelas kebersihan: be distinguished:
Kelas A: Zona untuk kegiatan yang Grade A: The local zone for high risk
berisiko tinggi, misal zona pengisian, operations, e.g. filling zone, stopper
wadah tutup karet, ampul dan vial bowls, open ampoules and vials, making
terbuka, penyambungan secara aseptis. aseptic connections. Normally
Umumnya kondisi ini dicapai dengan conditions are provided by a laminar air
memasang unit aliran udara laminar flow work station. Laminar air systems
(laminar air flow) di tempat kerja. Sistem should provide a homogeneous air
udara laminar hendaklah mengalirkan speed in a range of 0.36 – 0.54 m/s
udara dengan kecepatan merata (guidance value) at the working position
berkisar 0,36 – 0,54 m/detik (nilai in open clean room applications.
acuan) pada posisi kerja dalam ruang The maintenance of laminarity should be
bersih terbuka. demonstrated and validated. A uni-
Keadaan laminar yang selalu terjaga directional air flow and lower velocities
hendaklah dibuktikan dan divalidasi. may be used in closed isolators and
Aliran udara searah berkecepatan lebih glove boxes.
rendah dapat digunakan pada isolator
tertutup dan kotak bersarung tangan.
Kelas B: Untuk pembuatan dan Grade B: For aseptic preparation and

pengisian secara aseptis, Kelas ini filling, this is the background
adalah lingkungan latar belakang untuk environment for Grade A zone.
zona Kelas A.
Kelas C dan D: Area bersih untuk Grade C and D: Clean areas for carrying

melakukan tahap pembuatan produk out less critical stages in processing of

steril dengan tingkat risiko lebih rendah. sterile products.
KLASIFIKASI RUANG BERSIH DAN CLEAN ROOM AND CLEAN AIR DEVICE
PERALATAN UDARA BERSIH CLASSIFICATION
5. Ruang bersih dan sarana udara bersih 5. Clean rooms and clean air devices
diklasifikan sesuai dengan EN ISO should be classified in accordance with
14644-1. Klasifikasi perlu dibedakan EN ISO 14644-1. Classification should
dengan jelas dari pemantauan be clearly differentiated from operational
lingkungan pada saat operasional. process environmental monitoring. The
Jumlah maksimum jumlah partikulat maximum permitted airborne particle
udara yang diperbolehkan untuk tiap concentration for each Grade is given in
Kelas kebersihan adalah sebagai the following table:
berikut:
Ukuran
Nonoperasional Operasional At rest In operation
Particle
Partikel
Size
Jumlah maksimum partilkel /m³ yang diperbolehkan Maximum permitted number of particles/m³
Class
Kelas > 0,5 µm > 5 µm > 0,5 µm > 5 µm > 0.5 µm > 5 µm > 0.5 µm > 5 µm
A 3.520 20 3.520 20 A 3,520 20 3,520 20
B 3.520 29 352.000 2.900 B 3,520 29 352,000 2,900
3,520,00
C 352.000 2.900 3.520.000 29.000 C 352,000 2,900 29,000
0
Tidak not
3.520.00 Tidak D 3,520,000 29,000 not
D 29.000 ditetapkan defined
0 ditetapkan defined
6. Untuk tujuan klasifikasi zona Kelas A, 6. For classification purposes in Grade A

perlu diambil sampel udara minimum 1 zones, a minimum sample volume of 1
3
m per lokasi pengambilan sampel. m³ should be taken per sample location.
Untuk Kelas A klasifikasi partikulat For Grade A the airborne particle
udara adalah ISO 4.8 ditentukan oleh classification is ISO 4.8 dictated by the
batas jumlah partikel dengan ukuran > limit for particles ≥5.0 µm. For Grade B
5,0 µm. Untuk Kelas B (nonoperasional) (at rest) the airborne particle
klasifikasi partikulat udara adalah ISO 5 classification is ISO 5 for both
untuk kedua ukuran partikel. Untuk considered particle sizes. For Grade C
Kelas C klasifikasi partikulat udara (at rest & in operation) the airborne
adalah ISO 7 untuk nonoperasional dan particle classification is ISO 7 and ISO 8
ISO 8 untuk operasional. Untuk Kelas D respectively. For Grade D (at rest) the
(nonoperasional), klasifikasi partikulat airborne particle classification is ISO 8.
udara adalah ISO 8. Untuk tujuan For classification purposes EN/ISO
klasifikasi, metodologi EN/ISO 14644-1 14644-1 methodology defines both the
menjelaskan jumlah lokasi minimal minimum number of sample locations
untuk pengambilan sampel udara dan and the sample size based on the class
volume sampel berdasarkan batas limit of the largest considered particle
ukuran partikel terbesar bagi Kelas size and the method of evaluation of the
kebersihan terkait serta metode untuk data collected.
mengevaluasi data yang terkumpul.
7. Untuk tujuan klasifikasi hendaklah 7. Portable particle counters with a short

dipakai alat penghitung partikel portabel length of sample tubing should be used

dengan selang pendek untuk for classification purposes because of

pengambilan sampel, karena akan the relatively higher rate of precipitation
terjadi presipitasi yang tinggi dari of particles ≥5.0 µm in remote sampling
partikel >5,0 µm apabila menggunakan systems with long lengths of tubing.
sistem pengambilan sampel dari jarak Isokinetic sample heads should be used
jauh yang menggunakan selang yang in unidirectional airflow systems.
panjang. Pada sistem aliran udara
unidirectional hendaklah digunakan
sample heads isokinetis.
8. Klasifikasi saat operasional dapat 8. “In operation” classification may be

dilakukan selama kegiatan rutin, proses demonstrated during normal operations,
simulasi atau selama pelaksanaan simulated operations or during media
media fill karena diperlukan simulasi fills as worst case simulation is required
pada kasus terburuk untuk tujuan for this. EN ISO 14644-2 provides
klasifikasi ini. EN ISO 14644-2 information on testing to demonstrate
memberikan informasi tentang cara continued compliance with the assigned
melakukan pengujian untuk cleanliness classifications.
membuktikan pencapaian secara
berkesinambungan klasifikasi
kebersihan yang ditetapkan.
PEMANTAUAN RUANG BERSIH DAN CLEAN ROOM AND CLEAN AIR DEVICE
SARANA UDARA BERSIH MONITORING
9. Ruang bersih dan sarana udara bersih 9. Clean rooms and clean air devices
hendaklah dipantau secara rutin pada should be routinely monitored in
saat kegiatan berlangsung dan operation and the monitoring locations
penentuan lokasi pengambilan sampel based on a formal risk analysis study
hendaklah berdasarkan studi analisis and the results obtained during the
risiko yang dilakukan secara formal dan classification of rooms and/or clean air
dari data yang diperoleh selama devices.
penentuan klasifikasi ruangan dan/atau
sarana udara bersih.
10. Untuk zona Kelas A, pemantauan 10. For Grade A zones, particle monitoring
partikel hendaklah dilakukan selama should be undertaken for the full
proses kritis berlangsung, termasuk duration of critical processing, including
perakitan alat, kecuali bila dijustifikasi equipment assembly, except where
bahwa kontaminasi yang terjadi dalam justified by contaminants in the process
proses dapat merusak alat penghitung that would damage the particle counter
partikel atau menimbulkan bahaya, or present a hazard, e.g. live organisms
misal organisme hidup dan bahan and radiological hazards. In such cases
berbahaya radiologis. Pada kasus monitoring during routine equipment set
demikian, pemantauan selama kegiatan up operations should be undertaken
rutin penyiapan alat hendaklah prior to exposure to the risk. Monitoring
dilakukan sebelum terpapar ke risiko during simulated operations should also
kontaminasi tersebut di atas. be performed. The Grade A zone should
Pemantauan selama kegiatan proses be monitored at such a frequency and
yang disimulasikan hendaklah juga with suitable sample size that all
dilakukan. Frekuensi pengambilan interventions, transient events and any
sampel dan ukuran sampel dalam system deterioration would be captured
pemantauan zona Kelas A hendaklah and alarms triggered if alert limits are

ditetapkan sedemikian rupa sehingga exceeded. It is accepted that it may not

mudah diintervensi. Kejadian yang always be possible to demonstrate low
bersifat sementara dan kegagalan levels of ≥ 5.0 µm m particles at the
sistem apa pun dapat terdeteksi dan point of fill when filling is in progress,
memicu alarm bila batas waspada due to the generation of particles or
terlampaui. Jumlah rendah dari partikel droplets from the product itself.
yang berukuran > 5,0 µm di lokasi di
titik pengisian pada saat proses
pengisian berlangsung tidak selalu
dapat tercapai. Hal ini dapat diterima
karena ada sebaran partikel atau
tetesan produk itu sendiri.
11. Sistem yang sama dianjurkan untuk 11. It is recommended that a similar system
Kelas B, walaupun frekuensi be used for Grade B zones although the
pengambilan sampel dapat dikurangi. sample frequency may be decreased.
Pentingnya sistem pemantauan partikel The importance of the particle
hendaklah ditetapkan berdasarkan monitoring system should be determined
efektivitas pemisahan Kelas A dan by the effectiveness of the segregation
Kelas B yang berdampingan. between the adjacent Grade A and B
Pemantauan Kelas B hendaklah zones. The Grade B zone should be
dilakukan pada frekuensi dan jumlah monitored at such a frequency and with
sampel yang memadai sehingga suitable sample size that changes in
perubahan pola kontaminasi dan levels of contamination and any system
kegagalan sistem dapat terdeteksi dan deterioration would be captured and
memicu alarm bila batas waspada alarms triggered if alert limits are
terlampaui. exceeded.
12. Sistem pemantauan partikel udara 12. Airborne particle monitoring systems
dapat terdiri dari beberapa alat may consist of independent particle
penghitung partikel yang independen; counters; a network of sequentially
suatu jaringan dari serangkaian titik accessed sampling points connected by
pengambilan sampel yang manifold to a single particle counter; or a
dihubungkan dengan manifold pada combination of the two. The system
satu penghitung partikel; atau selected must be appropriate for the
kombinasi dari kedua sistem tersebut. particle size considered. Where remote
Sistem yang dipilih harus disesuaikan sampling systems are used, the length
dengan ukuran partikel. Bila dipakai of tubing and the radii of any bends in
cara pengambilan sampel jarak jauh, the tubing must be considered in the
panjang dan diameter pipa harus context of particle losses in the tubing.
diperhitungkan terhadap risiko The selection of the monitoring system
kehilangan partikel di sepanjang pipa. should take account of any risk
Pemilihan sistem pemantauan presented by the materials used in the
hendaklah mempertimbangkan risiko manufacturing operation, for example
yang ditimbulkan oleh bahan yang those involving live organisms or
dipakai pada proses produksi, misal radiopharmaceuticals.
bahan yang terkait dengan
mikroorganisme hidup atau
radiofarmaka.
13. Jumlah sampel yang diambil untuk 13. The sample sizes taken for monitoring
pemantauan secara otomatis biasanya purposes using automated systems will
tergantung dari kecepatan pengambilan usually be a function of the sampling
sampel udara dari sistem yang dipakai. rate of the system used. It is not

Volume sampel tidak perlu sama necessary for the sample volume to be
dengan jumlah sampel untuk tujuan the same as that used for formal
klasifikasi dari ruang bersih dan sarana classification of clean rooms and clean
penghasil udara bersih. air devices.
14. Pada zona Kelas A dan B, pemantauan 14. In Grade A and B zones, the monitoring
jumlah partikel ukuran > 5,0 µm menjadi of the ≥ 5.0 µm particle concentration
penting karena merupakan sarana untuk count takes on a particular significance
deteksi dini kegagalan. as it is an important diagnostic tool for
Partikel ukuran > 5,0 µm kadang-kadang early detection of failure. The occasional
dapat terdeteksi yang merupakan indication of ≥ 5.0 µm particle counts
pembacaan semu, hal ini disebabkan may be false counts due to electronic
oleh lonjakan elektris, stray light, noise, stray light, coincidence, etc.
kejadian tidak terduga dan lain-lain. However consecutive or regular
Namun, pembacaan partikel dalam counting of low levels is an indicator of a
jumlah rendah yang terjadi secara possible contamination event and
berurutan ataupun terus-menerus should be investigated. Such events
merupakan indikasi kemungkinan terjadi may indicate early failure of the HVAC
pencemaran dan perlu diinvestigasi. system, filling equipment failure or may
Kejadian tersebut merupakan indikasi also be diagnostic of poor practices
dini kegagalan pada sistem tata udara, during machine setup and routine
mesin pengisi atau merupakan indikasi operation.
dari kebiasaan yang kurang sesuai
selama perakitan alat dan kegiatan rutin.
15. Jumlah partikulat seperti yang tercantum 15. The particle limits given in the table for
pada tabel di atas untuk keadaan “non- the “at rest” state should be achieved
operasional”, setelah kegiatan selesai after a short clean up period of 15 - 20
dan tanpa personalia, hendaklah dicapai minutes (guidance value) in an
segera setelah waktu pembersihan yang unmanned state after completion of
berkisar antara 15 – 20 menit (angka operations.
acuan).
16. Pemantauan area Kelas C dan D pada 16. The monitoring of Grade C and D areas
saat kegiatan rutin hendaklah dilakukan in operation should be performed in
sesuai dengan prinsip manajemen risiko accordance with the principles of quality
mutu. Persyaratan batas waspada risk management. The requirements and
ataupun batas bertindak tergantung alert/action limits will depend on the
pada jenis proses yang dilakukan, tetapi nature of the operations carried out, but
“waktu pemulihan” yang the recommended “recovery time”
direkomendasikan hendaklah tercapai. should be attained.
17. Parameter lain misal suhu dan 17. Other characteristics such as
kelembaban udara akan tergantung temperature and relative humidity
pada jenis produk dan proses yang depend on the product and nature of the
dilakukan. Parameter ini hendaklah tidak operations carried out. These
memengaruhi kelas kebersihan yang parameters should not interfere with the
dipersyaratkan. defined cleanliness standard.
18. Contoh kegiatan yang dapat dilakukan 18. Examples of operations to be carried out
di berbagai kelas (lihat juga Butir 28 - in the various grades are given in the
35): table below (see also paragraphs 28 to
35):

Kelas Contoh kegiatan untuk produk dengan Grade Examples of operations for terminally
sterilisasi akhir (lihat Butir 28 -30) sterilized products (see Sections 28 -30)
A Pengisian produk, bila ada risiko di luar A Filling of products, when unusually at risk
kebiasaan
C Pembuatan larutan, bila ada risiko di luar C Preparation of solutions, when unusually at
kebiasaan. Pengisian produk risk. Filling of products
D Pembuatan larutan dan penyiapan komponen D Preparation of solutions and components for
untuk proses pengisian selanjutnya subsequent filling
Kelas Contoh kegiatan pembuatan secara aseptis Kelas Examples of operations for aseptic
(lihat Butir 31 -35) preparations (see Sections 31 - 35)
A Pembuatan dan pengisian secara aseptis A Aseptic preparation and filling
C Pembuatan larutanyang akan disaring C Preparation of solutions to be filtered
D Penanganan komponen setelah pencucian D Handling of components after washing
19. Di mana berlangsung kegiatan aseptis, 19. Where aseptic operations are performed
hendaklah sering dilakukan pemantauan monitoring should be frequent using
misal dengan cawan papar, methods such as settle plates,
pengambilan sampel udara secara volumetric air and surface sampling (e.g.
volumetris, dan pengambilan sampel swabs and contact plates). Sampling
permukaan (dengan menggunakan cara methods used in operation should not
usap dan cawan kontak). Pengambilan interfere with zone protection. Results
sampel selama kegiatan berlangsung from monitoring should be considered
hendaklah tidak memengaruhi when reviewing batch documentation for
perlindungan zona. Hasil pemantauan finished product release. Surfaces and
hendaklah menjadi bahan pertimbangan personnel should be monitored after
ketika melakukan pengkajian catatan critical operations. Additional
bets dalam rangka pelulusan produk microbiological monitoring is also
jadi. Permukaan tempat kerja dan required outside production operations,
personalia hendaklah dipantau setelah e.g. after validation of systems, cleaning
suatu kegiatan kritis selesai dilakukan. and sanitation.
Pemantauan tambahan secara
mikrobiologis juga dibutuhkan di luar
kegiatan produksi misal setelah validasi
sistem, pembersihan dan sanitasi.
Batas mikroba yang disarankan untuk Recommended limits for

pemantauan area bersih selama microbiological monitoring of clean areas
kegiatan berlangsung during operation
Notes: (*) Average values

Catatan: (*) Nilai rata-rata
(**) Individual settle plates may be
(**) Cawan papar dapat dipaparkan
exposed for less than 4 hours
kurang dari 4 jam

Batas yang disarankan untuk cemaran Recommended limits for microbial

(*) (*)
mikroba contamination
Kelas Sampel Cawan Cawan Sarung Grade Air Settle Contact Glove
udara papar kontak tangan 5 sample plates plates print 5
cfu/m3 (dia. 90 (dia. 55 jari cfu/ cfu/m3 (dia. 90 (dia. 55 fingers
mm) mm) sarung mm) cfu/4 mm) cfu/
cfu/4 jam cfu/plate tangan hours **) cfu/plate gloves
(**)
A <1 <1 <1 <1 A <1 <1 <1 <1

B 10 5 5 5 B 10 5 5 5
C 100 50 25 - C 100 50 25 -
D 200 100 50 - D 200 100 50 -
20. Batas waspada dan batas bertindak 20. Appropriate alert and action limits
hendaklah ditetapkan sebagai hasil should be set for the results of
pemantauan jumlah partikulat dan particulate and microbiological
mikroba. Bila batas tersebut dilampaui, monitoring. If these limits are exceeded
maka prosedur tetap hendaklah operating procedures should prescribe
menguraikan tindakan perbaikan. corrective action.
TEKNOLOGI ISOLATOR ISOLATOR TECHNOLOGY
21. Penggunaan teknologi isolator 21. The utilization of isolator technology to

dimaksud-kan untuk memperkecil minimize human interventions in
intervensi manusia pada area proses processing areas may result in a
yang mungkin dapat mengakibatkan significant decrease in the risk of
penurunan risiko pence-maran mikroba, microbiological contamination of
dari lingkungan, secara signifikan aseptically manufactured products from
terhadap produk yang dibuat secara the environment. There are many
aseptis. Ada berbagai desain isolator possible designs of isolators and
dan alat transfer. Isolator dan transfer devices. The isolator and the
lingkungan sekitarnya hendaklah background environment should be
didesain sedemikian rupa sehingga designed so that the required air quality
mutu udara yang dipersyaratkan untuk for the respective zones can be realized.
zona tersebut dapat dicapai. Isolator Isolators are constructed of various
dibuat dari berbagai bahan yang tahan materials more or less prone to puncture
terhadap tusukan dan kebocoran. Alat and leakage. Transfer devices may vary
transfer bervariasi dari desain satu from a single door to double door
pintu, dua pintu sampai ke sistem designs to fully sealed systems
tertutup secara sempurna yang incorporating sterilization mechanisms.
disatukan dengan mekanisme sterilisasi.
22. Transfer bahan ke dalam dan ke luar 22. The transfer of materials into and out of
unit merupakan sumber kontaminasi the unit is one of the greatest potential
yang paling potensial. Secara umum, sources of contamination. In general the
area di dalam isolator merupakan zona area inside the isolator is the local zone
lokal untuk melakukan manipulasi yang for high risk manipulations, although it is
berisiko tinggi, meskipun laminar air flow recognized that laminar air flow may not
bisa tidak ada di area kerja ini. Kelas exist in the working zone of all such
udara yang diperlukan untuk lingkungan devices. The air classification required
latar belakang tergantung pada desain for the background environment
isolator tersebut serta penggunaannya.

Hal tersebut hendaklah dikendalikan depends on the design of the isolator

dan untuk proses aseptis setidaknya and its application. It should be
Kelas D. controlled and for aseptic processing be
at least Grade D.
23. Isolator hendaklah digunakan hanya 23. Isolators should be introduced only after
setelah dilakukan validasi yang sesuai. appropriate validation. Validation should
Validasi hendaklah mempertimbangkan take into account all critical factors of
semua faktor kritis dari teknologi isolator technology, for example the
isolator, misal mutu udara di dalam dan quality of the air inside and outside
di luar (latar belakang) isolator, sanitasi (background) the isolator, sanitation of
isolator, proses transfer dan kekedapan the isolator, the transfer process and
isolator. isolator integrity.
24. Pemantauan hendaklah dilakukan 24. Monitoring should be carried out

secara rutin dan mencakup uji routinely and include frequent leak
kebocoran isolator dan sistem sarung testing of the isolator and glove/sleeve
tangan/lengan yang sering. system.
TEKNOLOGI PENIUPAN/PENGISIAN/ BLOW / FILL/ SEAL TECHNOLOGY

PENYEGELAN
25. Mesin peniup/pengisi/penyegel me- 25. Blow/fill/seal units are purpose built
rupakan satu rangkaian mesin, di mana machines in which, in one continuous
dalam suatu operasi yang kontinu, operation, containers are formed from a
wadah produk dibentuk dari granulat thermoplastic granulate, filled and then
termoplastis, diisi dan kemudian disegel, sealed, all by the one automatic
semua ini dilakukan oleh satu unit mesin machine.
otomatis.
26. Mesin peniup/pengisi/penyegel yang 26. Blow/fill/seal equipment used for aseptic
digunakan untuk produksi aseptis yang production which is fitted with an
dilengkapi dengan air shower yang effective Grade A air shower may be
efektivitasnya sama dengan Kelas A installed in at least a Grade C
dapat dipasang dalam lingkungan environment, provided that Grade A / B
minimal Kelas C, dengan syarat clothing is used. The equipment used for
mengenakan pakaian kerja Kelas A/B. the production of products for terminal
Mesin yang digunakan untuk pembuatan sterilization should be installed in at
produk dengan sterilisasi akhir least a Grade D environment.
hendaklah dipasang dalam lingkungan
minimal Kelas D.
Lingkungan kerja hendaklah memenuhi The environment should comply with the
persyaratan jumlah partikel dan mikroba particle and microbial number limits “at
pada kondisi “nonoperasional” dan rest” and the microbial number limit only
persyaratan jumlah mikroba hanya pada when in operation.
saat beroperasi.
27. Disebabkan teknologi khusus ini, 27. Because of this special technology
perhatian khusus hendaklah diberikan particular attention should be paid to at
minimal pada hal berikut: least the following:
a) desain dan kualifikasi peralatan, a) equipment design and
qualification,

b) validasi dan reprodusibilitas dari b) validation and reproducibility of

pembersihan-di-tempat dan cleaning-in-place (CIP) and
sterilisasi-di-tempat, sterilization-in-place (SIP),
c) tingkat kebersihan lingkungan latar c) background clean room
belakang di mana peralatan environment in which the
tersebut ditempatkan, equipment is located,
d) pelatihan dan pakaian kerja d) operator training and clothing, and
operator, serta
e) intervensi terhadap zona kritis e) interventions in the critical zone of
mesin termasuk proses perakitan the equipment including any
aseptis sebelum memulai proses aseptic assembly prior to the
pengisian. commencement of filling.
PRODUK YANG DISTERILISASI AKHIR TERMINALLY STERILIZED PRODUCTS
28. Penyiapan komponen dan sebagian 28. Preparation of components and most
besar produk, yang memungkinkan products should be done in at least a
untuk disaring dan disterilisasi, Grade D environment in order to give
hendaklah dilakukan di lingkungan low risk of microbial and particulate
minimal Kelas D untuk mengurangi contamination, suitable for filtration and
risiko cemaran mikroba dan partikulat. sterilization. Where there is unusual risk
Bila ada risiko terhadap produk yang di to the product because of microbial
luar kebiasaan yaitu karena cemaran contamination, for example, because the
mikroba, misal, produk yang secara aktif product actively supports microbial
mendukung pertumbuhan mikroba atau growth or must be held for a long period
harus didiamkan selama beberapa saat before sterilization or is necessarily
sebelum sterilisasi atau terpaksa processed not mainly in closed vessels,
diproses dalam tangki tidak tertutup, preparation should be done in a Grade
maka penyiapan hendaklah dilakukan di C environment.
lingkungan Kelas C.
29. Pengisian produk yang akan disterilisasi 29. Filling of products for terminal
akhir hendaklah dilakukan di lingkungan sterilization should be done in at least a
minimal Kelas C. Grade C environment.
30. Bila ada risiko terhadap produk yang di 30. Where the product is at unusual risk of
luar kebiasaan yaitu karena cemaran contamination from the environment, for
dari lingkungan, misal karena kegiatan example because the filling operation is
pengisian berjalan lambat atau wadah slow or the containers are wide-necked
berleher-lebar atau terpaksa terpapar or are necessarily exposed for more
lebih dari beberapa detik sebelum than a few seconds before sealing, the
ditutup, pengisian hendaklah dilakukan filling should be done in a Grade A zone
di zona Kelas A dengan latar belakang with at least a Grade C background.
minimal Kelas C.
PEMBUATAN SECARA ASEPTIS ASEPTIC PREPARATION
31. Komponen setelah dicuci hendaklah 31. Components after washing should be
ditangani di lingkungan minimal Kelas D. handled in at least a Grade D
Penanganan bahan awal dan komponen environment. Handling of sterile starting
steril, kecuali pada proses selanjutnya materials and components, unless
untuk disterilisasi atau disaring dengan subjected to sterilization or filtration
menggunakan filter mikroba, hendaklah through a micro-organism-retaining filter

dilakukan di lingkungan Kelas A dengan later in the process, should be done in a

latar belakang Kelas B. Grade A environment with Grade B
background.
32. Proses pembuatan larutan yang akan 32. Preparation of solutions which are to be
disterilisasi secara filtrasi hendaklah sterile filtered during the process should
dilakukan di lingkungan Kelas C; bila be done in a Grade C environment; if
tidak dilakukan filtrasi, penyiapan bahan not filtered, the preparation of materials
dan produk hendaklah dilakukan di and products should be done in a Grade
lingkungan Kelas A dengan latar A environment with a Grade B
belakang Kelas B. background.
33. Penanganan dan pengisian produk yang 33. Handling and filling of aseptically
dibuat secara aseptis hendaklah prepared products should be done in a
dilakukan di lingkungan Kelas A Grade A environment with a Grade B
dengan latar belakang Kelas B. background.
34. Transfer wadah setengah-tertutup, yang 34. Transfer of partially closed containers,
akan digunakan dalam proses beku- as used in freeze drying, should, prior to
kering (freeze drying) hendaklah, the completion of stoppering, be done
sebelum proses penutupan dengan either in a Grade A environment with
stopper selesai, dilakukan di lingkungan Grade B background or in sealed
Kelas A dengan latar belakang Kelas transfer trays in a Grade B environment.
B atau dalam nampan transfer yang
tertutup di lingkungan Kelas B.
35. Pembuatan dan pengisian salep, krim, 35. Preparation and filling of sterile
suspensi dan emulsi hendaklah ointments, creams, suspensions and
dilakukan di lingkungan Kelas A emulsions should be done in a Grade A
dengan latar belakang Kelas B, apabila environment, with a Grade B
produk terpapar dan tidak akan disaring. background, when the product is
exposed and is not subsequently
filtered.
PERSONALIA PERSONNEL
36. Hanya personalia dalam jumlah terbatas 36. Only the minimum number of personnel
yang diperlukan boleh berada di area required should be present in clean
bersih; hal ini penting khususnya pada areas; this is particularly important
proses aseptis. Inspeksi dan during aseptic processing. Inspections
pengawasan hendaklah dilaksanakan and controls should be conducted
sedapat mungkin dari luar area bersih. outside the clean areas as far as
possible.
37. Personalia yang bekerja di area bersih 37. Personnel required to work in clean and
dan steril hendaklah dipilih secara sterile areas should be selected with
seksama untuk memastikan bahwa care to ensure that they may be relied
mereka dapat diandalkan untuk bekerja upon to observe the appropriate
dengan penuh disiplin dan tidak disciplines and are not subject to any
mengidap suatu penyakit atau dalam disease or condition which would
kondisi kesehatan yang dapat present any microbiological hazard to
menimbulkan bahaya pencemaran the product.
mikrobiologis terhadap produk.

38. Semua personalia (termasuk bagian 38. All personnel (including those concerned
pembersihan dan perawatan) yang akan with cleaning and maintenance)
bekerja di area tersebut hendaklah employed in such areas should receive
mendapat pelatihan teratur dalam regular training in disciplines relevant to
bidang yang berkaitan dengan the correct manufacture of sterile
pembuatan produk steril yang benar, products, including reference to hygiene
termasuk mengenai higiene dan and to the basic elements of
pengetahuan dasar mikrobiologi. Bila microbiology. When outside staff who
personalia dari luar yang tidak pernah have not received such training (e.g.
menerima pelatihan seperti di atas building or maintenance contractors)
(misal kontraktor bangunan atau need to be brought in, particular care
perawatan), yang harus masuk ke should be taken over their instruction
dalam area bersih, perhatian khusus and supervision.
hendaklah diberikan dengan instruksi
dan pengawasan.
39. Staf yang bekerja dengan bahan yang 39. Staff who have been engaged in the
berasal dari jaringan hewan atau biakan processing of animal tissue materials or
mikroba selain dari yang digunakan of cultures of micro-organisms other
dalam proses pembuatan yang berlaku than those used in the current
(the current manufacturing process) manufacturing process should not enter
hendaklah tidak memasuki area produk- sterile-product areas unless rigorous
steril kecuali mematuhi prosedur masuk and clearly defined entry procedures
yang ketat dan rinci. have been followed.
40. Standar higiene perorangan dan 40. High standards of personnel hygiene
kebersihan yang tinggi adalah esensial. and cleanliness are essential. Personnel
Personalia yang terlibat dalam involved in the manufacture of sterile
pembuatan produk steril hendaklah preparations should be instructed to
diinstruksikan untuk melaporkan semua report any condition which may cause
kondisi kesehatan yang dapat the shedding of abnormal numbers or
menyebabkan penyebaran cemaran types of contaminants; periodic health
yang tidak normal jumlah dan jenisnya; checks for such conditions are
pemeriksaan kesehatan secara berkala desirable. Actions to be taken about
perlu dilakukan. Tindakan yang diambil personnel who could be introducing
terhadap personalia yang dapat undue microbiological hazard should be
menimbulkan bahaya pencemaran decided by a designated competent
mikrobiologis hendaklah diputuskan oleh person.
personalia kompeten yang ditunjuk.
41. Pakaian rumah dan pakaian kerja 41. Outdoor clothing and regular working
reguler hendaklah tidak dibawa masuk clothes should not be brought into
ke dalam kamar ganti pakaian yang changing rooms leading to Grade B and
berhubungan dengan ruang ber-Kelas B C rooms. For every worker in a Grade
dan C. Untuk tiap personalia yang A/B area, clean sterile (sterilized or
bekerja di Kelas A/B, pakaian kerja steril adequately sanitized) protective
(disterilkan atau disanitasi dengan garments should be provided at each
memadai) hendaklah disediakan untuk work session. Gloves should be
tiap sesi kerja. Sarung tangan regularly disinfected during operations.
hendaklah secara rutin didisinfeksi Masks and gloves should be changed at
selama bekerja. Masker dan sarung least at every working session.
tangan hendaklah diganti paling sedikit
pada tiap sesi kerja.

42. Penggantian dan pencucian hendaklah 42. Changing and washing should follow a
mengikuti prosedur tertulis yang written procedure designed to minimize
didesain untuk meminimalkan contamination of clean area clothing or
kontaminasi pada pakaian area bersih carry-through of contaminants to the
atau membawa masuk kontaminan ke clean areas.
area bersih.
43. Arloji, kosmetika dan perhiasan 43. Wristwatches, make-up and jewellery
hendaklah tidak dipakai di area bersih. should not be worn in clean areas.
44. Personalia yang memasuki area bersih 44. Personnel entering clean or sterile areas
atau area steril hendaklah mengganti should change into special garment
dan mengenakan pakaian khusus yang which include head and foot wear.
juga mencakup penutup kepala dan These garments should shed virtually no
kaki. Pakaian ini tidak boleh melepaskan fibers or particulate matter, and retain
serat atau bahan partikulat dan particles shed by the body. They should
hendaklah mampu menahan partikel be comfortable to wear, and loose fitting
yang dilepaskan oleh tubuh. Pakaian ini to reduce abrasion. The garments
hendaklah nyaman dipakai dan agak should be restricted for use only in the
longgar untuk mengurangi gesekan. relevant clean or sterile areas.
Pakaian ini hanya boleh dipakai di area
bersih atau area steril yang relevan.
45. Pakaian dan mutunya hendaklah 45. The clothing and its quality should be
disesuaikan dengan proses dan kelas appropriate for the process and the
kebersihan area kerja. Pakaian tersebut Grade of the working area. It should be
hendaklah dipakai sesuai dengan worn in such a way as to protect the
tujuannya untuk melindungi produk dari product from contamination.
kontaminasi.
Deskripsi pakaian kerja yang The description of clothing required for

dipersyaratkan untuk tiap kelas adalah each Grade is given below:
sebagai berikut:
Kelas D: Rambut - dan jika relevan – Grade D: Hair and, where relevant,
janggut hendaklah ditutup. Pakaian beard should be covered. A general
pelindung reguler, sepatu yang sesuai protective suit and appropriate shoes or
atau penutup sepatu hendaklah overshoes should be worn. Appropriate
dikenakan. Perlu diambil tindakan measures should be taken to avoid any
pencegahan yang sesuai untuk contamination coming from outside the
menghindarkan kontaminasi yang clean area.
berasal dari bagian luar area bersih.
Kelas C: Rambut dan - jika relevan - Grade C: Hair and, where relevant,
janggut dan kumis hendaklah ditutup. beard and moustache should be
Pakaian model terusan atau model covered.
celana-baju, yang bagian pergelangan A single or two-piece trouser suit,
tangannya dapat diikat, memiliki leher gathered at the wrists and with high
tinggi dan sepatu atau penutup sepatu neck and appropriate shoes or
yang sesuai hendaklah dikenakan. overshoes should be worn. The clothing
Pakaian kerja ini hendaklah tidak should shed virtually no fibres or
melepaskan serat atau bahan partikulat. particulate matter.
Kelas A/B: Penutup kepala hendaklah Grade A/B: Headgear should totally
menutup seluruh rambut - dan jika enclose hair and, where relevant, beard

relevan – janggut dan kumis. Penutup and moustache; it should be tucked into
kepala hendaklah diselipkan ke dalam the neck of the suit; a face mask should
leher baju. Penutup muka hendaklah be worn to prevent the shedding of
dipakai untuk mencegah penyebaran droplets. A single or two-piece trouser
percikan. Model terusan atau model suit, gathered at the wrists and with a
celana-baju, yang bagian pergelangan high neck, should be worn. Appropriate
tangannya dapat diikat dan memiliki sterilized, non-powdered rubber or
leher tinggi, hendaklah dikenakan. plastic gloves and sterilized or
Hendaklah dipakai sarung tangan disinfected footwear should be worn.
plastik atau karet steril yang bebas Trouser-bottoms should be tucked
serbuk dan penutup kaki steril atau inside the footwear and garment sleeves
didisinfeksi. Ujung celana hendaklah into the gloves. The protective clothing
diselipkan ke dalam penutup kaki dan should shed virtually no fibres or
ujung lengan baju diselipkan ke dalam particulate matter and retain particles
sarung tangan. Pakaian pelindung ini shed by the body.
hendaklah tidak melepaskan serat atau
bahan partikulat dan mampu menahan
partikel yang dilepaskan dari tubuh.
46. Pakaian untuk area bersih hendaklah 46. Clean area clothing should be cleaned
dicuci dan ditangani sedemikian rupa and handled in such a way that it does
sehingga tidak menyebabkan not gather additional contaminants
kontaminan tambahan yang kemudian which can later be shed. These
akan terlepas. Cara penanganan ini operations should follow written
hendaklah mengikuti prosedur tertulis. procedures. Separate laundry facilities
Sebaiknya tersedia fasilitas khusus for such clothing are desirable.
untuk pencucian pakaian area bersih. Inappropriate treatment of clothing will
Penanganan yang tidak tepat terhadap damage fibres and may increase the risk
pakaian area bersih akan merusak serat of shedding of particles.
dan dapat meningkatkan risiko
pelepasan partikel.
47. Hanya personalia yang berwenang yang 47. Only authorized personnel should enter
boleh memasuki area bangunan dan those areas of the buildings and facilities
fasilitas dengan akses terbatas. designated as limited-access areas.
BANGUNAN DAN FASILITAS PREMISES
48. Semua bangunan dan fasilitas 48. All premises should, as far as possible,
hendaklah, sedapat mungkin, didesain be designed to avoid the unnecessary
untuk mencegah personalia yang entry of supervisory or control
melakukan pengawasan dan personnel. Grade B areas should be
pengendalian masuk bila tidak designed so that all operations can be
diperlukan. Area Kelas B hendaklah observed from outside.
didesain sehingga semua kegiatan
dapat diamati dari luar.
49. Di area bersih, semua permukaan yang 49. In clean areas, all exposed surfaces
terpapar hendaklah halus, kedap air dan should be smooth, impervious and
tidak retak untuk mengurangi pelepasan unbroken in order to minimize the
atau akumulasi partikel atau mikroba shedding or accumulation of particles or
dan untuk memungkinkan penggunaan micro-organisms and to permit the
berulang bahan pembersih dan bahan repeated application of cleaning agents,

disinfektan. and disinfectants where used.
50. Untuk mengurangi akumulasi debu dan 50. To reduce accumulation of dust and to
memudahkan pembersihan hendaklah facilitate cleaning there should be no
tidak ada bagian yang sukar dibersihkan uncleanable recesses and a minimum of
dan lis yang menonjol, rak, lemari serta projecting ledges, shelves, cupboards
peralatan hendaklah dalam jumlah and equipment. Doors should be
terbatas. Pintu hendaklah didesain designed to avoid those uncleanable
untuk menghindarkan bagian yang recesses; sliding doors may be
tersembunyi dan sukar dibersihkan; undesirable for this reason.
pintu sorong hendaklah dihindarkan
karena alasan tersebut.
51. False ceilings hendaklah disegel untuk 51. False ceilings should be sealed to
mencegah pencemaran dari ruang di prevent contamination from the space
atasnya. above them.
52. Pipa dan saluran serta sarana 52. Pipes and ducts and other utilities
pendukung lain hendaklah dipasang should be installed so that they do not
dengan tepat sehingga tidak create recesses, unsealed openings and
menimbulkan tempat tersembunyi yang surfaces which are difficult to clean.
sukar dibersihkan.
53. Bak cuci dan drainase hendaklah 53. Sinks and drains should be prohibited in
dilarang di area Kelas A/B. Di area lain, Grade A/B areas. In other areas air
penyekat udara hendaklah dipasang di breaks should be fitted between the
antara mesin atau bak cuci dan machine or sink and the drains. Floor
drainase. Saluran pembuangan untuk drains in lower Grade clean rooms
daerah yang lebih rendah tingkat should be fitted with traps or water seals
kebersihannya, jika dipasang, to prevent back-flow. Any floor channels
hendaklah dilengkapi dengan jebakan should be open and easily cleanable
yang efektif atau penutup air untuk and be connected to drains outside the
mencegah aliran balik. Semua saluran area in a manner that prevents the
air hendaklah terbuka dan mudah ingress of microbiological contaminants.
dibersihkan serta dihubungkan dengan
drainase luar dengan tepat untuk
mencegah cemaran mikrobiologis
masuk.
54. Ruang ganti pakaian hendaklah hanya 54. Changing room should be for personnel
digunakan untuk personalia dan tidak only and should not be used for passage
digunakan untuk lalu lintas bahan, of materials, containers and equipment.
wadah dan peralatan.
55. Ruang ganti pakaian hendaklah 55. Changing rooms should be designed as
didesain seperti ruang penyangga dan airlocks and used to provide physical
digunakan sebagai pembatas fisik untuk separation of the different stages of
berbagai tahap penggantian pakaian changing and so minimize microbial and
dan memperkecil cemaran mikroba dan particulate contamination of protective
partikulat terhadap pakaian pelindung. clothing. They should be flushed
Ruang ganti tersebut hendaklah dibilas effectively with filtered air. The final
secara efektif dengan udara yang telah stage of the changing room should, in
tersaring. Tahap terakhir dari ruang the “at rest” state, be the same Grade as
ganti hendaklah, pada kondisi the area into which it leads. The use of

”nonoperasional”, mempunyai tingkat separate changing rooms for entering

kebersihan yang sama dengan ruang and leaving clean areas is sometimes
berikutnya. Penggunaan ruang ganti desirable. In general hand washing
terpisah untuk memasuki dan facilities should be provided only in the
meninggalkan daerah bersih kadang- first stage of the changing rooms.
kadang diperlukan. Pada umumnya
hendaklah fasilitas pencucian tangan
disediakan hanya pada tahap awal
ruang ganti pakaian.
56. Pintu-pintu ruang penyangga hendaklah 56. Airlock doors should not be opened
tidak dibuka secara bersamaan. Sistem simultaneously. An interlocking system
interlock atau sistem peringatan visual or a visual and / or audible warning
dan/atau audio hendaklah dioperasikan system should be operated to prevent
untuk mencegah lebih dari satu pintu the opening of more than one door at a
terbuka pada saat yang bersamaan. time.
57. Pasokan udara yang disaring hendaklah 57. A filtered air supply should maintain a
dapat menjaga perbedaan tekanan positive pressure and an air flow relative
positif dan aliran udara ke area to surrounding areas of a lower Grade
sekelilingnya yang berkelas kebersihan under all operational conditions and
lebih rendah pada seluruh kondisi should flush the area effectively.
“operasional” dan hendaklah dapat Adjacent rooms of different Grades
membilas area tersebut dengan efektif. should have a pressure differential of
Ruang bersebelahan dengan kelas 10 - 15 pascals (guidance values).
kebersihan yang berbeda hendaklah Particular attention should be paid to the
mempunyai perbedaan tekanan berkisar protection of the zone of greatest risk,
10 - 15 pascal (nilai acuan). Perhatian that is, the immediate environment to
khusus hendaklah diberikan untuk which a product and cleaned
perlindungan kepada zona yang components which contact the product
mempunyai risiko tertinggi, yaitu, daerah are exposed. The various
yang udaranya berhubungan langsung recommendations regarding air supplies
dengan produk dan komponen yang and pressure differentials may need to
telah dibersihkan yang akan be modified where it becomes
bersentuhan dengan produk. Berbagai necessary to contain some materials,
rekomendasi mengenai pasokan udara e.g. pathogenic, highly toxic, radioactive
dan perbedaan tekanan mungkin or live viral or bacterial materials or
memerlukan modifikasi bila diperlukan products. Decontamination of facilities
untuk menahan beberapa bahan, misal and treatment of air leaving a clean area
bahan yang bersifat patogenis, may be necessary for some operations.
bertoksisitas tinggi, radioaktif, bahan
atau produk berupa virus atau berupa
bakteri hidup. Dekontaminasi fasilitas
tersebut dan pengolahan udara yang
keluar dari area bersih mungkin
diperlukan untuk beberapa kegiatan.
58. Hendaklah dibuktikan bahwa pola aliran- 58. It should be demonstrated that air-flow
udara tidak menimbulkan risiko patterns do not present a contamination
pencemaran, misal perhatian hendaklah risk, e.g. care should be taken to ensure
diberikan untuk memastikan bahwa that air flows do not distribute particles
aliran udara tidak menyebarkan partikel from a particle-generating person,
dari personalia yang menimbulkan operation or machine to a zone of higher
partikel, kegiatan atau mesin ke zona product risk.

yang mempunyai risiko lebih tinggi

terhadap produk.
59. Sistem peringatan hendaklah tersedia 59. A warning system should be provided to
untuk mengindikasikan kegagalan indicate failure in the air supply.
pasokan udara. Indikator perbedaan Indicators of pressure differences should
tekanan udara hendaklah dipasang di be fitted between areas where these
antara area di mana hal tersebut sangat differences are important. These
penting. Perbedaan tekanan udara ini pressure differences should be recorded
hendaklah dicatat secara teratur atau regularly or otherwise documented.
didokumentasikan.
60. Suhu dan kelembaban ruangan 60. Room temperature and humidity should
hendaklah dijaga pada tingkat yang be maintained at a level which will not
tidak menyebabkan personalia cause excessive sweating of operators
berkeringat secara berlebihan dalam clad in protective garments.
pakaian kerjanya.
61. Sistem mekanis atau elektris untuk 61. Electrical or mechanical systems for oral
komunikasi lisan dari dan ke area communication from and to sterile
kegiatan steril hendaklah didesain dan operation areas should be designed and
dipasang dengan tepat sehingga mudah installed so that they may be effectively
dibersihkan dan didisinfeksi secara cleaned and disinfected.
efektif.
62. Area bersih untuk kegiatan produksi 62. The same clean areas for sterile
steril hendaklah tidak digunakan untuk operation should not be used for sterility,
melaksanakan kegiatan pengujian or other microbiological test operations.
sterilitas dan pengujian mikrobiologis
lain.
63. Pertimbangan perlu diberikan untuk 63. Consideration should be given to

membatasi akses yang tidak diperlukan restricting unnecessary access to critical
ke area pengisian kritis, misal zona filling areas, e.g. Grade A filling zones,
pengisian Kelas A dengan memasang by means of a physical barrier.
barier fisik.
PERALATAN EQUIPMENT
64. Ban berjalan tidak boleh menembus 64. Conveyor belt should not pass through a
sekat yang membatasi area Kelas A partition between a Grade A or B area
atau B dengan ruang proses yang and a processing area of lower air
mempunyai standar kebersihan lebih cleanliness, unless the belt itself is
rendah, kecuali ban berjalan tersebut continually sterilized (e.g. in a sterilizing
dapat secara terus-menerus disterilkan tunnel).
(misal melalui terowongan sterilisasi).
65. Sedapat mungkin peralatan yang 65. Whenever possible, equipment used for
digunakan untuk memproses produk processing sterile products should be
steril hendaklah dipilih supaya dapat chosen so that it can be effectively
disterilisasi secara efektif dengan sterilized by steam or dry heat or other
menggunakan uap, atau panas kering methods.
atau metode lain.

66. Peralatan, fiting dan sarana lain, sejauh 66. As far as practicable, equipment, fittings
memungkinkan, hendaklah dirancang and services should be designed and
dan dipasang sedemikian rupa sehingga installed so that operations,
kegiatan, perawatan dan perbaikan maintenance and repairs can be carried
dapat dilaksanakan dari luar area out outside the clean area. If sterilization
bersih. Jika proses sterilisasi diperlukan is required, it should be carried out after
hendaklah dilakukan setelah perakitan complete reassembly wherever
kembali selesai, bila memungkinkan. possible.
67. Bila standar kebersihan tidak dapat 67. When equipment maintenance has been
dipertahankan saat dilakukan pekerjaan carried out within the clean area, the
perawatan yang diperlukan di dalam area should be cleaned, disinfected
ruang bersih, ruang tersebut hendaklah and/or sterilized where appropriate,
dibersihkan, didisinfeksi dan/atau before processing recommences if the
disterilkan sebelum proses dimulai required standards of cleanliness and/or
kembali. a sepsis have not been maintained
during the work.
68. Instalasi pengolahan dan sistem 68. Water treatment plants and distribution
distribusi air hendaklah didesain, systems should be designed,
dikonstruksi dan dirawat untuk constructed and maintained so as to
menjamin agar air yang dihasilkan ensure a reliable source of water of an
memenuhi persyaratan mutu yang appropriate quality. Consideration
sesuai. Hendaklah dipertimbangkan should be given to include a testing
agar perawatan sistem air mencakup programme in the maintenance of a
program pengujian yang diperlukan. water system. The system should not be
Sistem hendaklah tidak dioperasikan operated beyond their designed
melampaui kapasitas yang dirancang. capacity.
69. Hendaklah dilakukan validasi dan 69. All equipment such as sterilizers, air
perawatan terencana terhadap semua handling and filtration systems, air vent
peralatan seperti sterilisator, sistem and gas filters, water treatment system,
penanganan dan penyaringan udara, generation, storage and distribution
ventilasi udara dan filter gas serta systems should be subject to validation
sistem pengolahan, penyimpanan dan and planned maintenance; its approved
pendistribusian air; persetujuan untuk use following maintenance should be
penggunaan kembali setelah dilakukan recorded.
perawatan hendaklah dicatat.
SANITASI SANITATION
70. Sanitasi area bersih sangatlah penting. 70. The sanitation of clean areas is
Area tersebut hendaklah dibersihkan particularly important. They should be
secara menyeluruh sesuai program cleaned thoroughly in accordance with a
tertulis. Bila menggunakan disinfektan written programme. Where disinfectants
hendaklah memakai lebih dari satu are used, more than one type should be
jenis. Pemantauan hendaklah dilakukan employed. Monitoring should be
secara berkala untuk mendeteksi undertaken regularly in order to detect
perkembangan galur mikroba yang the development of resistant strains of
resisten. Dengan mempertimbangkan micro organisms. In view of its limited
efektivitasnya yang terbatas, lampu effectiveness, ultraviolet light should not
ultraviolet hendaklah tidak digunakan be used as a substitute for chemical
untuk menggantikan disinfektan kimiawi. disinfection.

71. Disinfektan dan detergen hendaklah 71. Disinfectants and detergents should be
dipantau terhadap cemaran mikroba; monitored for microbial contamination;
hasil pengenceran hendaklah dilutions should be kept in previously
ditempatkan dalam wadah yang telah cleaned containers and should only be
dicuci bersih dan hanya boleh disimpan stored for defined periods unless
dalam jangka waktu yang telah sterilized. Disinfectants and detergents
ditentukan, kecuali bila disterilkan. used in Grades A and B areas should be
Disinfektan dan deterjen yang sterilized prior to use.
digunakan untuk area Kelas A dan B
hendaklah disterilkan sebelum
digunakan.
72. Fumigasi dalam area bersih dapat 72. Fumigation of clean areas may be useful
bermanfaat untuk mengurangi for reducing microbiological
kontaminasi mikrobiologis pada tempat contamination in inaccessible places.
yang tidak terjangkau.
73. Untuk mengendalikan kebersihan 73. In order to control the microbiological

mikrobiologis dari berbagai tingkat cleanliness of the various Grades in
kebersihan pada saat kegiatan operation, the clean areas should be
berlangsung, area bersih hendaklah monitored.
dipantau.
74. Hendaklah ditentukan batas deteksi 74. Levels (limits) of detection of

cemaran mikrobiologis untuk batas microbiological contamination should be
waspada dan batas bertindak, serta established for alert and action
untuk pemantauan tren mutu udara di purposes, and for monitoring the trends
dalam area bersih. Batas, yang in air quality in the facility. Limits
diberikan dalam unit pembentuk koloni - expressed in colony forming units (cfu)
upk (colony forming units - cfu), untuk for the microbiological monitoring of
pemantauan mikrobiologis dalam area clean areas in operation are given in
bersih disajikan pada Tabel 3. Cara Table 3. The sampling methods and
pengambilan sampel dan angka pada numerical values included in the table
tabel adalah untuk informasi dan tidak are not intended to represent
untuk dipakai sebagai spesifikasi. specifications, but are for information
only.
AIR WATER
75. Air yang dipakai untuk membuat produk 75. Water used in production of sterile
steril termasuk penyimpanan dan sistem products including its storage and
distribusinya hendaklah selalu supply system should be controlled to
dikendalikan untuk menjamin bahwa assure that it will meet appropriate
spesifikasi yang sesuai dicapai tiap specification for each operation.
pengoperasian.
76. Air yang digunakan untuk formulasi 76. Water used in formulations should be
hendaklah diperlakukan sebagai bahan controlled as a starting material. See
awal. Lihat Bab 6 Butir 6.98. Chapter 6 point 6.98.
77. Air untuk Injeksi (WFI) hendaklah 77. Water for Injection (WFI) should be
diproduksi melalui cara penyulingan produced either by distillation or other
atau cara lain yang akan menghasilkan means that will produce the same

mutu yang sama. quality.
Air untuk Injeksi (WFI) hendaklah Water for Injection should be produced,
diproduksi, disimpan dan didistribusikan stored and distributed in a manner which
dengan cara yang dapat mencegah prevents microbial growth, for example
pertumbuhan mikroba, misal disirkulasi by constant circulation at a temperature
dengan konstan pada suhu di atas above 70°C.
70°C.
78. Air untuk Injeksi (WFI) hendaklah 78. Water for Injection should be stored in
disimpan dalam wadah yang bersih, clean, sterile, non-reactive, non-
steril, nonreaktif, nonabsorptif, nonaditif absorptive, non-additive containers and
dan terlindung dari pencemaran. protected from contamination.
79. Sumber air, peralatan pengolahan air 79. Water sources, water treatment
dan air hasil pengolahan hendaklah equipment and treated water should be
dipantau secara teratur terhadap monitored regularly for chemical and
pencemaran kimiawi, biologis dan, bila biological contamination and, as
perlu, terhadap cemaran endotoksin appropriate, for endotoxins
untuk menjamin agar air memenuhi contamination to ensure that the water
spesifikasi yang sesuai dengan complies with the specifications
peruntukannya. Hasil pemantauan dan appropriate to its use. Records should
tindakan penanggulangan yang be maintained of the results of the
dilakukan hendaklah didokumentasikan. monitoring and of any action taken.
80. Alat perekam hendaklah digunakan 80. Recording devices should be used to
untuk memantau suhu penyimpanan. monitor storage temperature.
PENGOLAHAN PROCESSING
81. Hendaklah dilakukan tindakan 81. Precautions to minimize contamination

pencegahan untuk mengurangi should be taken during all processing
pencemaran pada seluruh tahap stages including the stages before
pengolahan termasuk tahap sebelum sterilization.
proses sterilisasi.
82. Pembuatan produk yang berasal dari 82. Preparations of microbiological origin
sumber mikrobiologis hendaklah tidak should not be made or filled in areas
diproses atau diisi di area yang used for the processing of other
digunakan untuk pembuatan obat lain; pharmaceutical products; however,
namun, vaksin yang mengandung vaccines consisting of dead organisms
organisme mati atau ekstrak bakterial or of bacterial extracts may be
dapat diisikan ke dalam wadah-wadah, dispensed into containers, after
di dalam bangunan dan fasilitas yang validated inactivation and validated
sama dengan obat steril lain, setelah cleaning procedures, in the same
proses inaktivasi yang tervalidasi dan premises as other sterile pharmaceutical
pembersihan menurut prosedur yang products.
tervalidasi.
83. Validasi proses aseptis hendaklah 83. Validation of aseptic processing should
mencakup uji simulasi proses include a process simulation test using a
menggunakan media pertumbuhan nutrient medium (media fill). Selection of
(media fill). Pemilihan media the nutrient medium should be made

pertumbuhan hendaklah dilakukan based on dosage form of the product

berdasarkan bentuk sediaan dan and selectivity, clarity, concentration and
selektivitas, kejernihan, konsentrasi dan suitability for sterilization of the nutrient
cara sterilisasi yang sesuai untuk media medium. The process simulation test
tersebut. Uji simulasi proses hendaklah should imitate as closely as possible the
dilakukan semirip mungkin dengan routine aseptic manufacturing process
proses rutin pembuatan aseptis dan and include all the critical subsequent
mencakup semua langkah kritis pada manufacturing steps. It should also take
tahap pembuatan berikutnya. Perlu juga into account various interventions known
dipertimbangkan berbagai intervensi to occur during normal production as
yang diperkirakan akan terjadi saat well as worst case situations. Process
produksi normal termasuk kasus simulation tests should be performed as
terburuk. Uji simulasi proses sebagai initial validation with three consecutive
validasi awal hendaklah dilakukan satisfactory simulation tests per shift and
dengan tiga uji simulasi berturut-turut repeated at defined intervals and after
yang berhasil per shift, dan diulangi any significant modification to the HVAC
dengan interval yang ditetapkan dan system, equipment, process and
bila ada perubahan signifikan pada number of shifts. Normally process
sistem tata udara, peralatan, proses dan simulation tests should be repeated
jumlah shift. Biasanya uji simulasi twice a year per shift and process. The
proses dilakukan dua kali setahun untuk number of containers used for media fills
tiap shift dan proses. Jumlah wadah should be sufficient to enable a valid
yang digunakan untuk media fill evaluation. For small batches, the
hendaklah cukup memungkinkan number of containers for media fills
evaluasi absah. Untuk bets ukuran kecil, should at least equal the size of the
jumlah wadah untuk media fill hendaklah product batch. The target should be zero
minimal sama dengan ukuran bets growth and the following should apply:
produk. Target hendaklah dengan
pertumbuhan nol dan ketentuan berikut
hendaklah diterapkan:
a) Bila mengisi kurang dari 5.000 a) When filling fewer than 5000 units,
unit, tidak boleh ditemukan unit no contaminated units should be
tercemar; detected;
b) Bila mengisi 5.000 sampai dengan b) When filling 5000 to 10000 units:
10.000 unit:
Satu (1) unit tercemar One (1) contaminated unit
hendaklah diikuti dengan should result in an
investigasi dan pertimbangan investigation, including a
untuk mengulang media fill; consideration of a repeat
media fill;
Dua (2) unit tercemar Two (2) contaminated unit are
merupakan pertimbangan considered cause for
untuk dilakukan validasi ulang revalidation, following
setelah investigasi; investigation;
c) Bila mengisikan lebih dari 10.000 c) When filling more than 10,000
unit: units:
Satu (1) unit tercemar One (1) contaminated unit
hendaklah dinvestigasi; should result in an
investigation;
Dua (2) unit tercemar Two (2) contaminated units
merupakan pertimbangan are considered cause for
untuk dilakukan validasi ulang revalidation, following
setelah investigasi. investigation.

84. Pencemaran yang terjadi sesekali pada 84. For any run size intermittent incidents of
pengisian dengan jumlah berapa pun, microbial contamination may be
mungkin merupakan indikasi indicative of low-level contamination that
pencemaran dalam konsentrasi rendah should include the potential impact on
dan hendaklah dianggap mempunyai the sterility assurance of batches
dampak pada pemastian sterilitas manufactured since the last successfull
(sterility assurance) dari bets yang media fill.
diproduksi setelah media fill terakhir
yang dinyatakan sukses.
85. Perhatian hendaklah diberikan bahwa 85. Care should be taken that any validation
dengan melaksanakan validasi tidak does not compromise the processes.
berarti dapat melakukan kompromi
terhadap proses.
86. Untuk menghindarkan penyebaran 86. Activities in clean areas and especially
partikel dan mikroba secara berlebihan, when aseptic operations are in progress
kegiatan dalam area bersih, terutama should be kept to a minimum and
saat berlangsung proses aseptis, movement of personnel should be
hendaklah dibatasi dan gerakan controlled and methodical, to avoid
personalia hendaklah terkendali, hati- excessive shedding of particles and
hati dan sistematis. Suhu dan organisms due to over-vigorous activity.
kelembaban lingkungan hendaklah tidak The ambient temperature and humidity
tinggi sehingga mengganggu should not be comfortably high because
kenyamanan akibat sifat pakaian yang of the nature of the garments worn.
dikenakan.
87. Cemaran mikroba bahan awal 87. Microbiological contamination of starting

hendaklah minimal. Spesifikasi bahan materials should be minimal.
awal hendaklah mencakup persyaratan Specifications should include
kandungan mikroba bila kebutuhan requirements for micro-biological quality
untuk itu telah ditunjukan melalui hasil when the need for this has been
pemantauan. indicated by monitoring.
88. Wadah dan bahan yang dapat 88. Containers and materials liable to
membentuk partikel hendaklah dibatasi generate particles should be minimized
jumlahnya di dalam area bersih dan in clean areas and avoided completely
disingkirkan saat proses aseptis sedang when aseptic work is in progress.
berlangsung.
89. Di mana dapat dilakukan hendaklah 89. Where appropriate, measures should be
diambil tindakan untuk mengurangi taken to minimize the particulate
kontaminasi partikulat terhadap produk contamination of the end product.
akhir.
90. Komponen, wadah dan peralatan, 90. Components, containers and equipment
setelah proses pembersihan/pencucian should be handled after the final
akhir, hendaklah ditangani sedemikian cleaning process in such a way that they
rupa sehingga tidak terjadi are not re-contaminated. The stage of
rekontaminasi. Tahap pengolahan processing of components, bulk product
komponen, wadah produk ruahan dan containers and equipment should be
peralatan hendaklah diberi identitas properly identified.
yang benar.

91. Interval antara pencucian dan 91. The interval between the washing and
pengeringan serta sterilisasi komponen, drying and the sterilization of
wadah dan peralatan maupun antara components, containers and equipment
sterilisasi dan penggunaannya as well as between their sterilization and
hendaklah sesingkat mungkin dan diberi use should be as short as possible and
batas waktu yang sesuai dengan kondisi subject to a time-limit appropriate to the
penyimpanan tervalidasi. validated storage conditions.
92. Jarak waktu antara awal pembuatan 92. The time between the start of the
larutan dan sterilisasi atau filtrasi melalui preparation of a solution and its
filter mikroba hendaklah sesingkat sterilisation or filtration through a micro-
mungkin. Batas waktu maksimum organism-retaining filter should be
hendaklah ditentukan dengan memper- minimised. There should be a set
timbangkan komposisinya dan metode maximum permissible time for each
penyimpanan yang ditentukan. Volume product that takes into account its
larutan ruahan hendaklah tidak lebih composition and the prescribed method
besar daripada jumlah yang dapat diisi of storage. Unless special storage
dalam satu hari dan hendaklah diisi ke precautions are taken, bulk solutions
dalam wadah akhir serta disterilisasi should have no greater volume than can
dalam satu hari kerja, kecuali dilakukan be filled in one day and should be filled
tindakan penyimpanan khusus. into final containers and sterilized within
one working day.
93. Semua gas yang dialirkan ke dalam 93. Any gas that is used to purge a solution
larutan atau digunakan untuk or blanket a product should be passed
menyelimuti produk hendaklah through a sterilizing filter.
dilewatkan melalui filter sterilisasi.
94. Bioburden hendaklah dipantau sebelum 94. The bioburden should be monitored
proses sterilisasi. Hendaklah ditetapkan before sterilization. There should be
batas bioburden segera sebelum proses working limits on contamination
sterilisasi yang dikaitkan dengan immediately before sterilization which
efisiensi metode sterilisasi yang are related to the efficiency of the
digunakan. Bila dipersyaratkan, method to be used. Where appropriate
hendaklah dilakukan pemantauan the absence of pyrogens should be
terhadap cemaran pirogen. Semua monitored. All solutions, in particular
sediaan cair, khususnya larutan infus large volume infusion fluids, should be
volume besar, hendaklah dilewatkan passed through a micro-organism-
melalui filter mikroba yang, jika mungkin, retaining filter, if possible sited
dipasang dekat sebelum proses immediately before filling process.
pengisian. Bilamana larutan dalam air Where aqueous solutions are held in
disimpan dalam tangki tertutup rapat, sealed vessels, any pressure-release
semua katup pelepas tekanan outlets should be protected, e.g. by
hendaklah dilindungi misal dengan filter hydrophobic microbiological air filters.
udara mikroba hidrofobik.
95. Semua komponen, wadah, peralatan 95. Components, containers, equipment and
dan barang lain yang diperlukan dalam any other article required in a clean area
area bersih, di mana proses aseptis where aseptic work takes place should
berlangsung, hendaklah disterilkan dan be sterilized and passed into the area
dimasukkan ke area bersih melalui alat through double-ended sterilizers sealed
sterilisasi berpintu-ganda yang dipasang into the wall. Other procedures that
menyatu pada dinding. Pada hal tertentu prevent the introduction of
prosedur lain yang dapat mencegah contamination (e.g. triple wrapping)

timbulnya kontaminasi, (misal maybe acceptable in some

pembungkusan tiga lapis), mungkin circumstances.
dapat diterima.
96. Efikasi dari suatu prosedur baru 96. The efficacy of any new procedure
hendaklah divalidasi. Validasi ini should be validated, and the validation
hendaklah diverifikasi pada interval yang verified at scheduled intervals based on
dijadwalkan berdasarkan riwayat kinerja performance history or when any
atau bila ada perubahan signifikan pada significant change is made in the
proses atau peralatan. process or equipment.
STERILISASI STERILIZATION
97. Sterilisasi dapat dicapai dengan 97. Sterilization can be achieved by the use
penggunaan panas basah atau panas of moist or dry heat, by irradiation with
kering, dengan radiasi pengionan (tapi ionizing radiation (but not with ultraviolet
tidak dengan radiasi ultraviolet kecuali radiation unless the process is
proses ini divalidasi secara thoroughly validated), by ethylene oxide
menyeluruh), dengan etilen oksida (atau (or other suitable gaseous sterilizing
gas lain yang sesuai) atau dengan agents) or by filtration with subsequent
filtrasi yang dilanjutkan dengan aseptic filling of sterile final containers.
pengisian secara aseptis ke dalam Each method has its particular
wadah akhir yang steril. Masing-masing advantages and disadvantages. Where
cara sterilisasi mempunyai kelebihan possible and practicable, heat
dan kekurangan. Di mana sterilization is the method of choice.
memungkinkan dan dapat dilaksanakan,
sterilisasi cara panas merupakan pilihan
utama.
98. Semua proses sterilisasi hendaklah 98. All sterilization processes should be
divalidasi. Perhatian khusus hendaklah validated. Particular attention should be
diberikan bila metode sterilisasi yang given when the adopted sterilization
digunakan tidak sesuai dengan standar method is not in accordance with
farmakope atau standar nasional lain, pharmacopoeial or other national
atau bila digunakan untuk produk yang standards, or when it is used for a
bukan merupakan larutan sederhana product which is not a simple aqueous
dalam air atau minyak. or oily solution.
99. Sebelum proses sterilisasi digunakan, 99. Before any sterilization process is
ketepatan untuk produk terkait dan adopted its suitability for the product and
efikasinya untuk mencapai kondisi its efficacy in achieving the desired
sterilisasi yang diinginkan pada semua sterilizing conditions in all parts of each
bagian dari tiap jenis beban yang harus type of load to be processed should be
diproses, hendaklah dibuktikan dengan demonstrated by physical
pengukuran fisis dan bila diperlukan measurements and by biological
menggunakan indikator biologis. indicators where appropriate. The
Keabsahan proses hendaklah validity of the process should be verified
diverifikasi pada interval yang at scheduled intervals, at least annually,
dijadwalkan, minimal sekali setahun, and whenever significant modifications
dan bilamana ada modifikasi yang have been made to the equipment.
signifikan pada peralatan. Catatan hasil Records should be kept of the results.
hendaklah disimpan.
100. Untuk mendapatkan sterilisasi yang 100. For effective sterilization the whole of

efektif, semua bahan harus dicakup the material must be subjected to the
dalam penanganan yang dipersyaratkan required treatment and the process
dan proses hendaklah didesain untuk should be designed to ensure that this is
memastikan hal ini dapat dicapai. achieved.
101. Pola muatan yang tervalidasi hendaklah 101. Validated loading patterns should be
ditetapkan untuk semua proses established for all sterilization
sterilisasi. processes.
102. Indikator biologis hendaklah 102. Biological indicators should be

dipertimbangkan sebagai metode considered as an additional method for
tambahan untuk memantau proses monitoring the sterilization. They should
sterilisasi. Indikator tersebut hendaklah be stored and used according to the
disimpan dan digunakan sesuai dengan manufacturers instructions, and their
instruksi pembuatnya dan mutunya diuji quality checked by positive controls. If
dengan kontrol positif. Jika indikator biological indicators are used, strict
biologis digunakan, tindakan precautions should be taken to avoid
pengamanan yang ketat hendaklah transferring microbial contamination
dilakukan untuk mencegah transfer from them.
pencemaran mikroba dari indikator
tersebut.
103. Hendaklah ada suatu cara yang jelas 103. There should be a clear means of
untuk membedakan antara produk yang differentiating products which have not
sudah disterilkan dan yang belum. been sterilized from those which have.
Seluruh wadah penampung produk, Each basket, tray or other carrier of
keranjang ataupun nampan hendaklah products or components should be
diberi label yang jelas serta clearly labelled with the material name,
mencantumkan nama bahan, nomor its batch number and an indication of
bets dan tanda sudah disterilkan atau whether or not it has been sterilized.
belum. Indikator, seperti stiker untuk Indicators such as autoclave tape may
otoklaf, dapat dipakai, bilamana sesuai, be used, where appropriate, to indicate
untuk menunjukkan apakah suatu lot whether not a batch (or sub-batch) has
telah melalui proses sterilisasi, tetapi passed through a sterilization process,
tidak untuk menunjukkan apakah lot but they do not give a reliable indication
tersebut steril. that the lot is, in fact, sterile.
104. Catatan sterilisasi atau salinannya 104. Sterilization records or their copies
hendaklah tersedia untuk tiap siklus should be available for each sterilization
sterilisasi. Catatan ini hendaklah run. They should be approved as part of
disetujui sebagai bagian dari prosedur the batch release procedure.
pelulusan bets.
Sterilisasi akhir Terminal Sterilization
105. Produk yang ditujukan untuk menjadi 105. Whenever possible, products intended
steril, bilamana memungkinkan, to be sterile should preferably be
hendaklah diutamakan disterilisasi akhir terminally sterilized by heat in their final
dengan cara panas dalam wadah akhir. container. Where it is not possible to
Bila sterilisasi cara panas tidak carry out terminal sterilization by heating
memungkinkan karena stabilitas dari due to the instability of a formulation, a
formula produk hendaklah dipakai decision should be taken to use an
metode sterilisasi akhir yang lain setelah alternative method of terminal
dilakukan filtrasi dan/atau proses sterilization following filtration and/or

aseptis. aseptic processing.
Sterilisasi Cara Panas Sterilisation by Heat
106. Tiap siklus sterilisasi panas hendaklah 106. Each heat sterilization cycle should be
dicatat pada suatu lembar pencatat recorded on a time/temperature chart
waktu/suhu dengan skala yang cukup with a suitably large scale or by other
besar atau dengan alat perekam yang appropriate equipment with suitable
mempunyai ketepatan dan kebenaran accuracy and precision. The position of
yang dapat diandalkan. Posisi probe the temperature probes used for
pengukur suhu yang dipakai untuk controlling and/or recording should have
memantau dan/atau mencatat been determined during the validation
hendaklah sudah ditentukan saat and, where applicable, also checked
melakukan validasi dan, bilamana against a second independent
sesuai, juga dibandingkan terhadap temperature probe located at the same
suatu probe pengukur suhu lain yang position.
independen dan ditempatkan pada
posisi yang sama.
107. Indikator biologis atau kimiawi dapat 107. Chemical or biological indicators may
juga digunakan tetapi hendaklah tidak also be used, but should not take the
menggantikan peran pengukuran fisis. place of physical measurements.
108. Sebelum pengukuran waktu sterilisasi 108. Sufficient time must be allowed for the
dimulai, harus diberikan waktu yang whole of the load to reach the required
cukup agar seluruh muatan sterilisasi temperature before measurement of the
mencapai suhu yang dipersyaratkan. sterilizing time-period is commenced.
Waktu ini harus ditentukan untuk tiap This time must be determined for each
pola muatan yang akan diproses. type of load to be processed.
109. Setelah fase suhu tinggi dari siklus 109. After the high temperature phase of a
sterilisasi cara panas, perlu dilakukan heat sterilization cycle, precautions
tindakan pencegahan terhadap should be taken against contamination
pencemaran muatan yang telah of a sterilized load during cooling. Any
disterilkan selama fase pendinginan. cooling fluid or gas in contact with the
Semua cairan atau gas pendingin yang product should be sterilized.
bersentuhan dengan produk hendaklah
disterilkan.
Sterilisasi Cara Panas Basah Sterilisation by Moist Heat
110. Sterilisasi cara panas basah 110. Sterilization by moist heat (heating in an
(pemanasan dalam otoklaf) hanya autoclave) is suitable only for water
sesuai untuk bahan yang terbasahi wettable materials and aqueous
dengan air dan formula dalam air. formulations.
111. Suhu dan tekanan hendaklah digunakan 111. Both temperature and pressure should
untuk memantau proses sterilisasi. be used to monitor the process. Control
Instrumen pengendali hendaklah instrumentation should normally be
independen terhadap instrumen independent of monitoring
pemantau dan lembar pencatat. instrumentation and recording charts.
Pemakaian sistem pengendali dan Where automated control and
pemantau otomatis hendaklah monitoring systems are used for these
tervalidasi untuk memastikan applications they should be validated to

pencapaian persyaratan proses kritis. ensure that critical process requirements

are met.
112. Kesalahan pada sistem dan siklus 112. System and cycle faults should be
hendaklah terdeteksi dan/atau tercatat registered by the system and observed
oleh sistem dan diamati oleh operator. by the operator. The reading of the
Pembacaan indikator suhu independen independent temperature indicator
hendaklah diperiksa secara rutin dan should be routinely checked against the
dibandingkan dengan pencatat grafik chart recorder during the sterilization
selama proses sterilisasi. period.
113. Bila digunakan sterilisator yang 113. For sterilizers fitted with a drain at the
dilengkapi dengan drainase pada dasar bottom of the chamber, it may also be
chamber, perlu juga dilakukan necessary to record the temperature at
pencatatan suhu pada posisi tersebut this position, throughout the sterilization
selama proses sterilisasi. Bila fase period. There should be frequent leak
vakum merupakan bagian dari siklus tests on the chamber when a vacuum
sterilisasi, uji kebocoran pada chamber phase is part of the cycle.
hendaklah dilakukan secara berkala.
114. Selain produk dalam wadah yang 114. The items to be sterilized, other than
disegel, produk yang akan disterilkan products in sealed containers, should be
hendaklah dibungkus dengan bahan wrapped in a material which allows
yang memungkinkan penghilangan removal of air and penetration of steam
udara dan penetrasi uap, tapi dapat but which prevents recontamination after
mencegah rekontaminasi setelah sterilization. All parts of the load should
sterilisasi. Semua bagian muatan be in contact with the sterilizing agent at
hendaklah bersentuhan dengan agen the required temperature for the
pensteril pada suhu dan waktu yang required time.
disyaratkan.
115. Hendaklah diperhatikan agar uap yang 115. Care should be taken to ensure that
dipakai pada proses sterilisasi steam used for sterilization is of suitable
mempunyai mutu yang tepat dan tidak quality and does not contain additives at
mengandung zat tambahan dalam kadar a level which could cause contamination
yang dapat mencemari produk atau of product or equipment.
peralatan.
Sterilisasi Cara Panas Kering Sterilization by Dry Heat
116. Sterilisasi cara panas kering cocok 116. Sterilization by dry heat may be suitable
untuk cairan nonair atau serbuk kering. for non-aqueous liquids or dry powder
Proses ini hendaklah dilakukan dengan products. The process used should
menyirkulasikan udara dalam chamber include air circulation within the chamber
dan menjaga tekanan positif untuk and the maintenance of a positive
mencegah udara nonsteril masuk. pressure to prevent the entry of non-
Udara yang masuk hendaklah melalui sterile air. Any air admitted should be
filter HEPA. Bila proses ini juga passed through a HEPA filter. Where
digunakan untuk menghilangkan this process is also intended to remove
pirogen, uji tantang menggunakan pyrogens, challenge tests using
endotoksin hendaklah dilakukan sebagai endotoxins should be used as part of the
bagian dari validasi. validation.

Sterilisasi Cara Radiasi Sterilization by Radiation
117. Sterilisasi dengan cara radiasi terutama 117. Radiation sterilization is used mainly for
digunakan untuk bahan dan produk the sterilization of heat sensitive
yang peka terhadap panas. Banyak obat materials and products. Many
dan bahan pengemas peka terhadap pharmaceutical products and some
radiasi, sehingga metode ini hanya packaging materials are radiation-
dipakai jika terbukti tidak berdampak sensitive, so this method is permissible
merusak yang dibuktikan melalui only when the absence of deleterious
eksperimen. Biasanya radiasi ultraviolet effects on the product has been
tidak diterima sebagai metode sterilisasi. confirmed experimentally. Ultraviolet
irradiation is not normally an acceptable
method of sterilization.
118. Jika sterilisasi cara radiasi dilakukan 118. If sterilization by radiation is carried out
oleh pihak luar, maka industri by an outside contractor, the
bertanggung jawab atas pemenuhan manufacturer is responsible for ensuring
persyaratan yang tercantum pada Butir that the requirements of section 103 are
103 dan proses sterilisasi tervalidasi. met, and that the sterilization process is
Hendaklah ditetapkan tanggung jawab validated. The responsibilities of the
dari perusahaan yang melakukan radiasi radiation plant operator (e.g. for using
(misal penggunaan dosis yang benar). the correct dose) should also be
specified.
119. Dosis radiasi hendaklah diukur selama 119. During the sterilization procedure the
proses sterilisasi. Untuk itu, perlu radiation dose should be measured. For
digunakan indikator dosimetri, yang this purpose, dosimetry indicators which
independen terhadap tingkat dosis yang are independent of dose rate should be
seharusnya digunakan dan used, giving a quantitative measurement
menunjukkan jumlah dosis yang of the dose received by the product
diterima oleh produk. Dosimeter itself. Dosimeters should be inserted in
hendaklah diselipkan di antara muatan the load in sufficient number and close
dalam jumlah yang cukup dan saling enough together to ensure that there is
berdekatan untuk memastikan bahwa always a dosimeter in the irradiator.
selalu ada dosimeter dalam irradiator.
Jika dosimeter plastik digunakan Where plastic dosimeters are used they
hendaklah selalu dalam kondisi should be used within the time-limit of
terkalibrasi. Serapan dosimeter their calibration. Dosimeter absorbances
hendaklah dibaca segera setelah should be read within a short period
pemaparan terhadap radiasi. after exposure to radiation.
120. Indikator biologis dapat dipakai sebagai 120. Biological indicators may be used as an
alat pemantau tambahan. Cakram additional control. Radiation-sensitive
warna peka-radiasi dapat dipakai untuk colour discs may be used to differentiate
membedakan kemasan yang sudah between packages that have been
diradiasi dan yang belum; namun bukan subjected to irradiation and those that
merupakan indikator keberhasilan have not; they are not indicators of
proses sterilisasi. Informasi yang successful sterilization. The information
diperoleh hendaklah merupakan bagian obtained should constitute part of the
dari catatan bets. batch record.
121. Prosedur validasi hendaklah 121. Validation procedures should ensure

memastikan bahwa akibat variasi that the effects of variations in density of

densitas kemasan dipertimbangkan. packages are considered.
122. Prosedur penanganan bahan hendaklah 122. Materials handling procedures should
dapat mencegah campur-baur bahan prevent mix-up between irradiated and
yang sudah diradiasi dan yang belum. non-irradiated materials. Radiation-
Cakram warna peka-radiasi hendaklah sensitive colour disks should also be
dipakai pada tiap kemasan untuk used on each package to differentiate
membedakan kemasan yang telah between packages which have been
diradiasi dan yang belum. subjected to an irradiation and those
which have not.
123. Dosis total radiasi hendaklah diberikan 123. The total radiation dose should be
dalam kurun waktu yang telah administered within a predetermined
ditentukan. time span.
124. Jumlah wadah yang masuk, diradiasi 124. The numbers of containers received,
dan dikeluarkan hendaklah direkonsiliasi irradiated and dispatched should be
satu dengan yang lain dan dengan reconciled with each other and with the
dokumen yang berkaitan. Tiap associated documentation. Any
penyimpangan hendaklah dilaporkan discrepancy should be reported and
dan diselidiki dengan tuntas. resolved.
125. Operator pelaksana radiasi hendaklah 125. The irradiation plant operator should
menyertifikasi rentang dosis yang certify in writing the range of doses
diterima oleh wadah yang teradiasi received by its irradiated container
dalam satu bets atau pengiriman. within a batch or delivery.
126. Catatan proses dan pengawasan untuk 126. Process and control records for each
tiap bets radiasi hendaklah diperiksa irradiation batch should be checked and
dan ditandatangani oleh personalia yang signed by a nominated responsible
bertanggung jawab dan catatan tersebut person and retained. The method and
hendaklah disimpan. Metode dan place of retention should be agreed
tempat penyimpanan hendaklah between the plant operator and the
disetujui oleh operator pelaksana radiasi holder of the marketing authorization.
dan industri pemilik izin edar.
127. Pemantauan mikrobiologis adalah 127. Microbiological monitoring is the

tanggung jawab industri, yang responsibility of the pharmaceutical
mencakup pemantauan lingkungan saat manufacturer. It may include
produk dibuat dan pemantauan environmental monitoring where product
praradiasi sesuai yang tercantum pada is manufactured and pre-irradiation
dokumen izin edar. monitoring of the product as specified in
the marketing authorization.
(Lihat juga Aneks 10 Penggunaan Radiasi (See also Annex 10 Use of Ionising
Pengion dalam Pembuatan Obat) Radiation in The Manufacture of Medicinal
Product)
Sterilisasi dengan Gas dan Fumigan Sterilization by Gases and Fumigants
128. Metode sterilisasi ini hendaklah hanya 128. This method of sterilization should only
digunakan bila cara lain tidak dapat be used when no other method is
diterapkan. Selama proses validasi practicable. During process validation it
hendaklah dibuktikan bahwa tidak ada should be shown that there is no

akibat yang merusak produk. Kondisi damaging effect on the product and that
dan waktu yang diberikan untuk the conditions and time allowed for
menghilangkan gas hendaklah degassing are such as reduce any
ditentukan untuk mengurangi gas residu residual gas and reaction products to
dan zat hasil reaksi sampai pada batas defined acceptable limits for the type of
yang dapat diterima yang sudah product or material.
ditetapkan untuk tiap produk atau
bahan.
129. Berbagai gas dan fumigan dapat 129. Various gases and fumigants may be
digunakan untuk sterilisasi (misal etilen used for sterilization (e.g. ethylene
oksida, uap hidrogen peroksida). Etilen oxide, hydrogen peroxide vapour).
oksida hendaklah digunakan hanya bila Ethylene oxide should be used only
tidak ada metode lain yang dapat when no other method is practicable.
dipakai.
130. Kontak langsung antara gas dan sel 130. Direct contact between gas and
mikroba adalah esensial; tindakan microbial cells is essential; precautions
pencegahan hendaklah dilakukan untuk should be taken to avoid the presence of
menghindarkan organisme yang organisms likely to be enclosed in
mungkin terperangkap dalam bahan material such as crystals or dried
misal dalam kristal atau protein yang protein. The nature and quantity of
dikeringkan. Jumlah dan sifat bahan packaging materials can significantly
pengemas dapat memengaruhi proses affect the process.
secara signifikan.
131. Sebelum dipaparkan pada gas, bahan 131. Before exposure to the gas, materials
hendaklah disesuaikan dengan should be brought into equilibrium with
kelembaban dan suhu yang the humidity and temperature required
dipersyaratkan untuk proses. Waktu by the process. The time required for
yang diperlukan untuk ini hendaklah this should be balanced against the
tidak mengurangi waktu yang diperlukan opposing need to minimize the time
untuk fase sebelum sterilisasi. before sterilization.
132. Semua siklus sterilisasi hendaklah 132. Each sterilization cycle should be
dipantau dengan indikator biologis yang monitored with suitable biological
sesuai dalam jumlah yang cukup dan indicators, using the appropriate number
tersebar untuk semua muatan. Informasi of test pieces distributed throughout the
yang diperoleh hendaklah merupakan load. The information so obtained
bagian dari catatan bets. Indikator should form part of the batch record.
biologis hendaklah disimpan dan The biological indicators should be
digunakan sesuai dengan petunjuk stored and used according to the
pembuatnya dan kinerjanya diuji manufacturer’s instructions, and their
terhadap kontrol positif. performance checked by positive
controls.
133. Untuk tiap siklus sterilisasi, hendaklah 133. For each sterilization cycle, records
dibuat catatan yang mencakup waktu should be made of the time taken to
yang digunakan untuk menyelesaikan complete the cycle, of the pressure,
siklus sterilisasi, tekanan, suhu dan temperature and humidity within the
kelembaban chamber sterilisasi selama chamber during the process and of the
proses dan konsentrasi gas serta jumlah gas concentration and of the total
gas yang digunakan. Suhu dan tekanan amount of gas used. The pressure and
hendaklah dicatat pada lembar pencatat temperature should be recorded

selama siklus berlangsung. Catatan ini throughout the cycle on a chart. The
hendaklah merupakan bagian dari record(s) should form part of the batch
catatan bets. record.
134. Setelah sterilisasi, muatan hendaklah 134. After sterilization, the load should be
disimpan dengan cara yang terkendali di stored in a controlled manner under
dalam ruangan berventilasi baik untuk ventilated conditions to allow residual
memungkinkan gas residu atau zat hasil gas and reaction products to reduce the
reaksi berkurang sampai tingkat yang defined level. This process should be
ditentukan. Proses ini hendaklah validated.
divalidasi.
FILTRASI PRODUK YANG TIDAK DAPAT FILTRATION OF PHARMACEUTICAL

DISTERILKAN DALAM WADAH PRODUCTS WHICH CANNOT BE
AKHIRNYA STERILIZED IN THEIR FINAL CONTAINER
135. Filtrasi saja dianggap tidak cukup 135. Filtration alone is not considered
apabila sterilisasi dalam wadah akhir sufficient when sterilization in the final
dapat dilakukan. Merujuk pada metode container is possible. With regard to
yang ada saat ini, sterilisasi dengan uap methods currently available, steam
adalah cara yang diutamakan. Bila sterilization is to be preferred. If the
produk tidak dapat disterilkan dalam product cannot be sterilized in the final
wadah akhirnya, larutan atau cairan container, solutions or liquids can be
dapat difiltrasi ke dalam wadah yang filtered through a sterile filter of nominal
telah disterilkan sebelumnya melalui pore size of 0.22 micron (or less), or
filter steril dengan ukuran pori nominal with at least equivalent micro-organism
0,22 mikron (atau lebih kecil), atau retaining properties, into a previously
paling tidak melalui filter yang sterilized container. Such filters can
mempunyai kemampuan menahan remove most bacteria and moulds, but
mikroba yang ekuivalen. Filter tertentu not all viruses or mycoplasma.
dapat menghilangkan bakteri dan Consideration should be given to
kapang, tapi tidak menghilangkan complementing the filtration process
semua virus atau mikoplasma. with some degree of heat treatment.
Hendaklah dipertimbangkan untuk
melakukan pemanasan pada suhu
tertentu sebagai pelengkap proses
filtrasi.
136. Karena metode filtrasi memiliki potensi 136. Due to the potential additional risks of
risiko tambahan dibandingkan dengan the filtration method as compared with
proses sterilisasi lain, dianjurkan untuk other sterilization processes, a second
melakukan filtrasi kedua dengan filter filtration via a further sterilized micro-
yang sudah disterilkan, yang mampu organism retaining filter, immediately
menahan mikroba, segera sebelum prior to filling, may be advisable. The
pengisian. Filtrasi steril akhir hendaklah final sterile filtration should be carried
dilakukan sedekat mungkin ke titik out as close as possible to the filling
pengisian. point.
137. Karakteristik filter hendaklah yang 137. Fibre shedding characteristics of filters
seminimal mungkin melepaskan serat should be minimal (virtually zero).
(bahkan nol). Filter yang mengandung Asbestos-containing filters must not be
asbes sama sekali tidak boleh used under any circumstances.
digunakan.

138. Integritas filter yang telah disterilisasi 138. The integrity of the sterilized filter should
hendaklah diverifikasi sebelum be verified before use and should be
digunakan dan dikonfirmasikan segera confirmed immediately after use by an
setelah digunakan dengan metode yang appropriate method such as a bubble
sesuai, seperti uji bubble point, diffusive point, diffusive flow or pressure hold
flow atau pressure hold. Waktu yang test. The time taken to filter a known
dibutuhkan untuk memfiltrasi larutan volume of bulk solution and the pressure
ruahan dengan volume tertentu dan difference to be used across the filter
perbedaan tekanan yang digunakan should be determined during validation
untuk melewati filter hendaklah and any significant differences during
ditetapkan pada saat validasi dan routine manufacturing from this should
perbedaan yang signifikan pada proses be noted and investigated. Results of
pembuatan rutin hendaklah dicatat dan these checks should be included in the
diinvestigasi. Hasil pemeriksaan ini batch record. The integrity of critical gas
hendaklah dicantumkan dalam catatan and air vent filters should be confirmed
bets. Integritas filter ventilasi udara dan after use. The integrity of other filters
gas yang kritis hendaklah dikonfirmasi should be confirmed at appropriate
sesudah digunakan. Integritas filter lain intervals. Consideration should be given
hendaklah dikonfirmasi pada interval to increase monitoring of filter integrity in
waktu yang sesuai. Hendaklah processes that involve harsh conditions,
dipertimbangkan untuk meningkatkan e.g. the circulation of high temperature
pemantauan integritas filter pada proses air.
yang melibatkan kondisi berat, misal
sirkulasi udara bersuhu tinggi.
139. Filter yang sama hendaklah tidak 139. The same filter should not be used for
digunakan lebih dari satu hari kerja more than one working day unless such
kecuali telah divalidasi. use has been validated.
140. Filter hendaklah tidak memengaruhi 140. The filter should not affect the product
mutu produk dengan menghilangkan by removal of ingredients from it or by
bahan produk atau dengan melepaskan release of substances into it.
bahan filter ke dalam produk.
INDIKATOR BIOLOGIS DAN KIMIAWI BIOLOGICAL AND CHEMICAL

INDICATORS
141. Penggunaan indikator biologis dan 141. Biological and chemical indicators used
kimiawi saja tidak dapat diterima alone are not acceptable as proof that a
sebagai bukti bahwa proses sterilisasi sterilization process has been effective.
telah efektif. Indikator tersebut hanya They will show when sterilization has
menunjukkan kegagalan proses failed but not necessarily prove that the
sterilisasi tetapi tidak membuktikan process has been successful.
bahwa proses sterilisasi berhasil dengan
sempurna.
142. Penggunaan indikator biologis kurang 142. Biological indicators are much less
dapat diandalkan dibandingkan dengan reliable than physical monitoring
pamantauan cara fisis kecuali pada methods, except in ethylene oxide
sterilisasi dengan gas etilen oksida. sterilization.
143. Tindakan pengamanan ketat hendaklah 143. Strict precautions should be taken when
dilakukan dalam penanganan indikator handling biological indicators due to the

biologis karena potensi bahaya untuk hazard of introducing potential

mencemari area bersih secara contaminants into an otherwise
mikrobiologis. Indikator biologis microbiologically clean area. They
hendaklah disimpan sesuai dengan should be stored according to the
spesifikasi dari pembuatnya. indicator manufacturer’s specifications.
144. Tersedia indikator kimiawi untuk 144. Chemical indicators are available for
sterilisasi cara panas, gas etilen oksida heat, ethylene oxide and radiation
dan radiasi, biasanya dalam bentuk pita sterilization, usually in the form of
atau lembaran adhesif, kartu bercak- adhesive tapes or patches, colour spot
warna, tabung kecil atau sachet. cards, small tubes or sachets. They
Indikator tersebut akan berubah warna might change colour as a result of
akibat reaksi kimiawi karena proses chemical reaction brought about by the
sterilisasi. Karena ada kemungkinan sterilization process. As there is a
perubahan warna terjadi sebelum possibility for the change to take place
proses sterilisasi selesai, indikator before the sterilizing time has been
tersebut tidak cocok untuk pembuktian completed, and hence with the
sterilisasi sempurna, kecuali dosimeter exception of plastic dosimeters used in
plastik yang digunakan pada proses radiation sterilization, they are not
sterilisasi cara radiasi. suitable as full proof of sterilization.
PENYELESAIAN PRODUK STERIL FINISHING OF STERILE PRODUCTS
145. Vial setengah-tertutup dari produk beku 145. Partially stoppered freeze drying vials
kering hendaklah selalu ditangani di should be maintained under Grade A
lingkungan kelas A sampai stopper conditions at all times until the stopper is
ditutupkan dengan sempurna. fully inserted.
146. Penutupan wadah hendaklah divalidasi 146. Containers should be closed by

dengan metode yang sesuai. Terhadap appropriately validated methods.
penutupan wadah dengan fusi, misal Containers closed by fusion, e.g. glass
ampul kaca atau plastik, hendaklah or plastic ampoules should be subject to
dilakukan uji integritas 100%. Uji 100% integrity testing. Samples of other
integritas wadah lain hendaklah containers should be checked for
dilakukan terhadap sampel dengan integrity according to appropriate
menggunakan prosedur yang sesuai. procedures.
147. Sistem penutupan wadah untuk vial 147. The container closure system for
yang diisikan secara aseptis belum aseptically filled vials is not fully integral
dianggap sempurna sampai tutup until the aluminium cap has been
alumunium dicengkeramkan pada vial crimped into place on the stoppered vial.
yang sudah tertutup stopper. Crimping of the cap should therefore be
Pencengkeraman (crimping) tutup performed as soon as possible after
alumunium hendaklah dilakukan segera stopper insertion.
setelah stopper ditutupkan pada vial.
148. Karena alat yang digunakan untuk 148. As the equipment used to crimp vial
mencengkeramkan tutup alumunium caps can generate large quantities of
pada vial dapat menyebarkan sejumlah nonviable particulates, the equipment
besar partikel, maka alat tersebut should be located at a separate station
hendaklah diletakkan di tempat terpisah equipped with adequate air extraction.
dan dilengkapi dengan sistem
penghisap udara yang memadai.

149. Penutupan vial dengan tutup alumunium 149. Vial capping can be undertaken as an
dapat dilakukan sebagai proses aseptis aseptic process using sterilised caps or
dengan menggunakan tutup alumunium as a clean process outside the aseptic
yang disterilkan atau sebagai proses core. Where this latter approach is
higienis di luar lingkungan aseptis. Bila adopted, vials should be protected by
pendekatan kedua yang dilakukan, Grade A conditions up to the point of
hendaklah vial selalu terlindung di leaving the aseptic processing area, and
bawah udara kelas A mulai dari vial thereafter stoppered vials should be
meninggalkan area proses aseptis protected with a Grade A air supply until
sampai dengan tutup alumunium telah the cap has been crimped.
dicengkeramkan pada vial.
150. Vial tanpa stopper atau vial dengan 150. Vials with missing or displaced stoppers
posisi stopper yang tidak sempurna should be rejected prior to capping.
hendaklah disingkirkan sebelum Where human intervention is required at
capping. Bila diperlukan intervensi the capping station, appropriate
manusia pada lokasi capping, technology should be used to prevent
hendaklah diterapkan teknik yang direct contact with the vials and to
sesuai untuk menghindari kontak minimise microbial contamination.
langsung dengan vial sehingga
meminimalkan kontaminasi mikroba.
151. Restricted access barriers (RAB) dan 151. Restricted access barriers and isolators
isolator dapat membantu dalam may be beneficial in assuring the
memastikan tercapainya kondisi yang required conditions and minimising
dipersyaratkan dan miminimalkan direct human interventions into the
intervensi langsung oleh manusia pada capping operation.
proses capping.
152. Sampel wadah yang ditutup dalam 152. Containers sealed under vacuum should
kondisi vakum hendaklah diambil dan be sampled and the samples tested,
diuji setelah periode yang ditentukan, after an appropriate predetermined
untuk memastikan keadaan vakum period, to ensure that the vacuum has
dipertahankan. been maintained.
153. Wadah terisi produk parenteral 153. Filled containers of parenteral products
hendaklah satu persatu diinspeksi should be inspected individually for
terhadap kontaminasi oleh benda asing extraneous contamination or other
atau cacat lain. Bila inspeksi dilakukan defects. When inspection is done
dengan cara visual hendaklah dilakukan visually, it should be done under suitable
dalam kondisi pencahayaan dan latar and controlled conditions of illumination
belakang yang terkendali dan sesuai. and background. Operators doing the
Operator yang melakukan inspeksi inspection should pass regular eye-sight
hendaklah lulus pemeriksaan mata checks, with spectacles if worn, and be
secara berkala, dengan menggunakan allowed frequent breaks from inspection.
kacamata bila memakai, dan
diperbolehkan sering melakukan
istirahat selama proses inspeksi.
154. Bila digunakan metode inspeksi lain, 154. Where other methods of inspection are
proses ini hendaklah divalidasi dan used, the process should be validated
kinerja peralatan hendaklah diperiksa and the performance of the equipment
secara berkala. Hasil pemeriksaan checked at intervals. Results should be
hendaklah dicatat. recorded.

155. Uji sterilitas yang dilakukan terhadap 155. The sterility test applied to the finished
produk jadi hendaklah dianggap hanya product should only be regarded as the
sebagai bagian akhir dari rangkaian last in a series of control measures by
tindakan pengendalian untuk which sterility is assured. The test
memastikan sterilitas dari produk. Uji should be validated for the product(s)
sterilitas ini hendaklah divalidasi untuk concerned.
produk yang berkaitan.
156. Sampel yang diambil untuk pengujian 156. Samples taken for sterility testing should
sterilitas hendaklah mewakili be representative of the whole of the
keseluruhan bets, tetapi secara khusus batch, but should in particular include
hendaklah mencakup sampel yang samples taken from parts of the batch
diambil dari bagian bets yang dianggap considered to be most at risk of
paling berisiko terhadap kontaminasi, contamination, e.g.:
misal:
a) untuk produk yang diisi secara a) for products which have been filled
aseptis, sampel hendaklah aseptically, samples should include
mencakup wadah yang diisi pada containers filled at the beginning
awal dan akhir proses pengisian and end of the batch and after any
bets serta setelah intervensi yang significant intervention; and
signifikan; dan
b) untuk produk yang disterilisasi b) for products which have been heat
cara panas dalam wadah akhir, sterilized in their final containers,
sampel hendaklah diambil dari consideration should be given to
bagian muatan dengan suhu taking samples from the potentially
terendah. coolest part of the load.
157. Kepastian sterilitas dari produk jadi 157. The sterility of the finished product is
diperoleh melalui validasi siklus ensured by validation of sterilization
sterilisasi untuk produk yang disterilisasi cycle in the case of terminally sterilized
akhir, dan melalui “media fill” untuk products, and “media-fills” runs for
produk yang diproses secara aseptis. aseptically processed products. Batch
Catatan pengolahan bets dan, dalam hal processing records and, in the case of
proses aseptis, catatan mutu aseptic processing, environmental
lingkungan, hendaklah diperiksa sejalan quality records, should be examined in
dengan hasil uji sterilitas. Prosedur conjunction with the results the sterility
pengujian sterilitas hendaklah divalidasi tests. The sterility test procedure should
untuk produk yang berkaitan. Metode be validated for a given product.
farmakope harus digunakan untuk Pharmacopoeial methods must be used
validasi dan kinerja pengujian sterilitas. for the validation and performance of the
sterility test.
Untuk produk injeksi, Air untuk Injeksi, For injectable products, the Water for
produk antara dan produk jadi hendaklah Injection and the intermediate and finished
dipantau terhadap endotoksin dengan products should be monitored for endotoxins,
menggunakan metode farmakope yang using an established pharmacopoeial
diakui dan tervalidasi untuk tiap jenis produk. method that has been validated for each type
Untuk larutan infus-volume-besar, of product. For large-volume infusion
pemantauan air atau produk antara solutions, monitoring of water or
hendaklah selalu dilakukan sebagai intermediates should always be done, in
pengujian tambahan terhadap pengujian addition to any tests required by an approved
yang dipersyaratkan dalam monografi monograph for the finished product. When a

produk jadi yang disetujui. Bila terdapat sample fails a test, the cause of such failure
kegagalan uji sampel, penyebab kegagalan should be investigated and remedial action
hendaklah diinvestigasi dan dilakukan taken where necessary.
tindakan perbaikan bila diperlukan.

ANEKS 9 ANNEX 9
PEMBUATAN MANUFACTURE OF
RADIOFARMAKA RADIOPHARMACEUTICALS
RUANG LINGKUP SCOPE
1. Ketentuan pengendalian radiofarmaka 1. The regulatory procedures necessary to

pada umumnya bergantung pada control radiopharmaceutical products
sumber produk dan metode pembuatan. are in large part determined by the
Prosedur pembuatan dalam ruang sources of these products and the
lingkup ini termasuk: methods of manufacture. Manufacturing
procedures within the scope of these
Guideline include:
a) Preparasi radiofarmaka di rumah a) The preparation of
sakit yang mempunyai fasilitas radiopharmaceuticals in hospital
kedokteran nuklir; radiopharmacies;
b) Preparasi radiofarmaka di pusat- b) The preparation of
pusat radiofarmasi; radiopharmaceuticals in centralized
radiopharmacies;
c) Produksi radiofarmaka di pusat dan c) The production of
institusi nuklir atau oleh industri radiopharmaceuticals in nuclear
farmasi; dan centres and institutes or by
industrial manufacturers; and
d) Preparasi dan produksi d) The preparation and production of
radiofarmaka di pusat PET radiopharmaceuticals in positron
(positron emission tomography). emission tomography (PET)
centres.
2. Radiofarmaka diklasifikasikan dalam 2. Radiopharmaceuticals can be classified

empat kategori: into four categories:
a) Produk radioaktif siap pakai; a) Ready-for-use radioactive products;
b) Generator radionuklida; b) Radionuclide generators;
c) Komponen nonradioaktif (“kits”) c) Non-radioactive components (“kits”)
yang akan ditandai dengan for the preparation of labelled
radionuklida (biasanya eluat dari compounds with a radioactive
generator radionuklida) untuk component (usually the eluate from
preparasi senyawa bertanda; dan a radionuclide generator); and
d) Prekursor yang digunakan untuk d) Precursors used for radiolabelling
penandaan radioaktif zat lain other substances before
sebelum diberikan kepada pasien administration (e.g. samples from
(mis. sampel dari pasien). patients).
3. Radiofarmaka, termasuk senyawa 3. Radiopharmaceutical products include

anorganik, senyawa organik, peptida, inorganic compounds, organic
protein, antibodi monoklonal dan compounds, peptides, proteins,
fragmennya serta oligonukleotida yang monoclonal antibodies and fragments,
ditandai radionuklida dengan waktu and oligonucleotides labelled with
paruh beberapa detik sampai beberapa radionuclides with half-lives from a few
hari. seconds to several days.

Aneks 9 – Pembuatan Radiofarmaka Annex 9 – Manufacture of
Radiopharmaceuticals
PRINSIP PRINCIPLE
4. Pembuatan dan penanganan 4. The manufacturing and handling of

radiofarmaka berpotensial berbahaya, radiopharmaceuticals is potentially
sehingga produk harus dibuat sesuai hazardous. Radiopharmaceuticals must
prinsip dasar Cara Pembuatan Obat be manufactured in accordance with the
yang Baik (CPOB). basic principles of good manufacturing
practices (GMP).
5. Area radioaktif hendaklah dilengkapi 5. Radioactive areas should be separate

dengan tekanan negatif terhadap from inactive production/QC areas and
area sekitar dan terpisah dari area should be provided with negative
produksi/pengawasan mutu pressure with respect to the surrounding
nonradioaktif. Pekerjaan radioaktif area. The radioactive work should be
hendaklah dilakukan dalam beta- carried out in beta-gamma boxes/hot
gamma boxes/hot cells yang cells provided with proper shielding. The
dilengkapi perisai yang sesuai. Area radioactive area should be provided with
radioaktif hendaklah dilengkapi a contamination monitor/survey meter.
monitor kontaminasi atau
surveimeter.
6. Jenis emisi radiasi dan waktu paruh 6. The types of radiation emitted and the
isotop radioaktif merupakan parameter half-lives of the radioactive isotopes are
pengukuran tingkat risiko. Perhatian parameters contributing to the level of
khusus harus diberikan pada risk. Particular attention must be paid to
pencegahan kontaminasi silang, the prevention of cross-contamination,
ketertinggalan cemaran radionuklida, to the retention of radionuclide
dan pembuangan limbah radioaktif. contaminants, and to waste disposal.
7. Pertimbangan khusus mungkin 7. Special consideration may be necessary

diperlukan bagi bets berukuran kecil with reference to the small batch sizes
yang sering dibuat untuk banyak made frequently for many
radiofarmaka. radiopharmaceuticals.
8. Karena memiliki waktu paruh pendek, 8. Due to their short half-life, certain
beberapa radiofarmaka diluluskan (dan radiopharmaceuticals are released (and
diberikan pada pasien segera setelah administered to patients immediately
produksi) sebelum menyelesaikan after production) before completion of
parameter pengujian mutu tertentu. certain Quality Control tests. Quality
Pengawasan Mutu adakalanya control is sometimes performed
dilakukan secara retrospektif. Dalam retrospectively. In this case, the
hal ini penilaian berkelanjutan terhadap continuous assessment of the
efektivitas sistem Pemastian Mutu effectiveness of the Quality Assurance
menjadi sangat penting dan penerapan system becomes very important and the
CPOB secara ketat dalam memproduksi strict implementation of GMP in
radiofarmaka adalah suatu keharusan. radiopharmaceuticals production is
mandatory.
OTORITA PENGAWASAN REGULATORY CONTROL
9. Radiofarmaka mempunyai komponen 9. Radiopharmaceuticals have both a drug

bahan obat dan bahan radioaktif. Oleh component and a radioactive or nuclear
karena itu ada dua Otorita Pengawasan component. As such, there are two

yang bertanggung jawab untuk agencies with major responsibility for

pengawasan radiofarmaka yaitu Badan controlling of radioactive drug products,
Pengawas Obat dan Makanan Republik i.e. the National Agency of Drug and
Indonesia (BADAN POM RI) dan Badan Food Control (NADFC) and the Nuclear
Pengawas Tenaga Nuklir (BAPETEN). Energy Regulatory Agency.
Catatan: Pembuatan radiofarmaka harus Note: The manufacture of

mengikuti Pedoman CPOB 2006 secara radiopharmaceuticals must be undertaken in
umum dan juga Aneks 1 Pembuatan Produk accordance with Guideline on Good
Steril untuk pembuatan radiofarmaka steril. Manufacturing Practices for Pharmaceutical
Beberapa ketentuan yang berlaku spesifik Products, Edition 2006 and also Annex 1
terhadap penanganan bahan radioaktif harus Manufacture of Sterile Pharmaceuticals for
mengikuti peraturan yang diterbitkan sterile radiopharmaceutical preparations
BAPETEN, antara lain yang menetapkan where appropriate. Some points are
standar dasar bagi perlindungan kesehatan nevertheless specific to the handling of
masyarakat umum dan karyawan terhadap radioactive products must comply with the
bahaya radiasi pengion. requirements of BAPETEN Directives,
among others laying down the basic
standards for the health protection of the
general public and workers against the
dangers of ionising radiation.
10. Semua personalia (termasuk petugas 10. All personnel (including those concerned
pembersihan dan perawatan ) yang with cleaning and maintenance)
bekerja di area pembuatan produk employed in areas where radioactive
radioaktif hendaklah mendapat pelatihan products are manufactured should
tambahan, khususnya mengenai receive additional training. In particular,
perlindungan terhadap radiasi. on protection against radiation.
11. Fasilitas pembuatan radiofarmaka, 11. The manufacturing establishment,

apakah suatu rumah sakit, pusat whether a hospital radiopharmacy,
radiofarmasi, pusat atau institusi nuklir, centralized radiopharmacy, nuclear
industri farmasi, atau pusat PET, centre or institution, industrial
termasuk para personalia yang bekerja manufacturer or PET centre, and its
di dalam lembaga tersebut hendaklah personnel should be under the control of
berada di bawah pengawasan seorang a person who has a proven record of
yang memiliki catatan pembuktian academic achievement together with a
keberhasilan akademis serta demonstrated level of practical expertise
menunjukkan keahlian dan pengalaman and experience in radiopharmacy and
praktis dalam bidang radiofarmasi dan radiation hygiene. Supporting academic
higiene radiasi. Personalia pendukung and technical personnel should have the
akademis dan personalia teknis necessary postgraduate or technical
hendaklah memiliki pendidikan pasca training and experience appropriate to
sarjana yang diperlukan atau pelatihan their function.
teknis dan pengalaman sesuai dengan
fungsinya.
12. Personalia yang bekerja di area 12. Personnel required to work in

radioaktif, area bersih dan area aseptis, radioactive, clean and aseptic areas
hendaklah hati-hati diseleksi, untuk should be selected with care, to ensure
memastikan bahwa mereka dapat that they can be relied on to observe the

diandalkan untuk menerapkan bagian appropriate codes of practice and are

CPOB yang relevan dan tidak mengidap not subject to any disease or condition
penyakit atau berada dalam kondisi that could compromise the integrity of
yang dapat memengaruhi integritas the product. Health checks on personnel
produk. Tes kesehatan personil should be requested before employment
hendaklah dilakukan pada saat and periodically thereafter. Any changes
perekrutan dan kemudian secara in personal health status (e.g. in
berkala. Perubahan status kesehatan haematology) may require the
personalia (misal dari hasil tes temporary exclusion of the person from
hematologi) dapat mengakibatkan further radiation exposure.
personalia tersebut dikeluarkan
sementara dari area di mana terdapat
paparan sinar radiasi.
13. Jumlah personalia yang diperbolehkan 13. Only the minimum number of personnel
berada di area bersih dan area aseptis required should be present in clean and
hendaklah dibatasi ketika proses aseptic areas when work is in progress.
sedang berjalan. Akses ke area ini Access to these areas should be
hendaklah dibatasi selama proses restricted during the preparation of
persiapan radiofarmaka, kit atau radiopharmaceuticals, kits or sterile set-
komponen penunjang steril. Sedapat ups. Inspection and control procedures
mungkin inspeksi dan prosedur should be conducted from outside these
pengendalian hendaklah dilaksanakan areas as far as possible.
dari luar area.
14. Saat bekerja, personalia dapat melewati 14. During the working day, personnel may
area radioaktif dan nonradioaktif namun pass between radioactive and non-
harus mengikuti peraturan keselamatan radioactive areas only if the safety rules
tentang pengendalian radiasi of radiation control (health physics
(pengendalian fisika medis). control) are respected.
15. Pelulusan bets untuk industri 15. In a radiopharmaceutical industry, the

radiofarmaka hendaklah mendapat release of a batch should be approved
persetujuan hanya dari Kepala only by the head of Quality Assurance
Pemastian Mutu yang berpengalaman with appropriate experience in the
dalam bidang pembuatan radiofarmaka. manufacture of radiopharmaceuticals.
Catatan: Pelulusan bets produk dari Note: The release of a batch of product
fasilitas di luar industri radiofarmaka from a facility other than a
misal: rumah sakit diatur terpisah – radiopharmaceutical industry e.g. a
Lihat: Paragraf Radiofarmasi Rumah hospital radiopharmacy, is regulated
Sakit Butir 156-183. separately – See under Paragraph
Hospital Radiopharmacy Points 156-
183.
16. Untuk memastikan keselamatan kerja 16. To ensure the safe manufacture of
dalam pembuatan radiofarmaka, para radiopharmaceuticals, personnel should
personalia hendaklah mendapatkan be trained in GMP, the safe handling of
pelatihan mengenai CPOB, penanganan radioactive materials and radiation
yang aman terhadap bahan radioaktif safety procedures. They should also be
dan prosedur keselamatan radiasi. required to take periodic courses and
Personalia wajib mengikuti pelatihan receive training to keep abreast of the
berkala agar dapat mengikuti latest developments in their fields.
perkembangan terbaru dalam
bidangnya.

17. Semua personalia yang terlibat dalam 17. All personnel engaged in production,
proses produksi, perawatan dan maintenance and testing should follow
pengujian hendaklah mengikuti the Guideline for handling radioactive
pedoman untuk penanganan bahan products and be monitored for possible
radioaktif dan dipantau terhadap contamination and/or irradiation
kemungkinan terkena kontaminasi exposure.
dan/atau paparan radiasi.
Kualifikasi Qualification
18. Kepala Produksi hendaklah seorang 18. The head of production should be a
yang memiliki kualifikasi sebagai person qualified as a radiopharmacist,
spesialis radiofarmasi, apoteker, dan pharmacist, and chemist or related
sarjana kimia atau disiplin ilmu yang discipline with the knowledge of sterile
berhubungan dengan pengetahuan technique, radiation dosimetry and other
teknik sterilisasi, dosimetri radiasi disciplines and skill.
serta disiplin ilmu dan keahlian lain.
19. Kepala Pengawasan Mutu hendaklah 19. The head of quality control should
diutamakan seorang yang memiliki preferably be a person qualified in
kualifikasi sebagai spesialis pharmacy, radiopharmacy, chemistry,
radiofarmasi, apoteker, sarjana kimia, microbiology or at least with tertiary
ahli mikrobiologi atau sekurang- education in the relevant field.
kurangnya mendapat pendidikan di
perguruan tinggi dalam bidang yang
relevan.
20. Kepala Pengawasan Mutu hendaklah 20. He should have adequate training and
telah mendapat pelatihan dan practical experience, which can enable
memiliki pengalaman praktis yang him to perform his function
memadai sehingga sanggup professionally, and knowledge of sterile
melaksanakan tugas secara technique, radiation dosimetry and other
profesional, dan memiliki relevant skills.
pengetahuan tentang teknik
sterilisasi, dosimetri radiasi dan
keahlian lain yang relevan.
Pelatihan Training
21. Semua personalia yang bekerja 21. All personnel who are directly engaged
secara langsung dalam kegiatan in the manufacturing activities and
preparasi dan produksi preparation of radiopharmaceuticals and
radiofarmaka dan personil yang whose duties take them into
karena tugasnya harus memasuki manufacturing areas should be trained
area pembuatan hendaklah mendapat in the particular operations that the
pelatihan yang sesuai dengan lingkup employees perform and in the principles
kerjanya dan tentang prinsip CPOB of Good Manufacturing Practices
khususnya dalam pembuatan especially in manufacturing of
22. Pelatihan hendaklah dilaksanakan 22. Training should be conducted by

oleh personalia yang terkualifikasi. qualified individuals. Special attention
Perhatian khusus hendaklah should be given to training of personnel
diberikan pada pelatihan personalia working in sterile and clean areas, high

yang bekerja dalam area bersih dan radiation areas or biohazard areas.
area steril, area beradiasi tinggi atau
area biohazard.
23. Catatan pelatihan hendaklah dibuat 23. Training records should be maintained
dan penilaian terhadap efektivitas and periodic assessments of the
program pelatihan hendaklah dibuat effectiveness of training programmes
secara periodik. should be made.
BANGUNAN DAN PERALATAN PREMISES AND EQUIPMENT
Bangunan Premises
Umum General
24. Bangunan dan fasilitas hendaklah 24. Premises should be designed in such a
didesain sedemikian rupa sehingga way to provide radiation and
memberikan proteksi kepada contamination protection to personnel
personalia dan lingkungan dari radiasi and environment.
dan kontaminasi.
25. Tata letak ruang fasilitas radioisotop 25. The layout of a radioisotope facility
hendaklah disesuaikan dengan jenis should depend on the type of work to be
pekerjaan yang dilakukan, luas area carried out, the space needed and the
yang diperlukan dan prosedur serta procedures and regulations required
peraturan yang dipersyaratkan untuk protecting the personnel in the event of
melindungi personalia dari radioactive contamination.
kontaminasi radioaktif.
26. Untuk memastikan keamanan 26. In order to ensure safety to personnel

personalia dan radiofarmaka yang and sterility, toxicity and purity of the
dibuat (dalam hal sterilitas, toksisitas, radiopharmaceuticals produced,
dan kemurnian), prosedur untuk procedures for entering and leaving
memasuki dan meninggalkan fasilitas radiopharmaceuticals or hot facility
radiofarmaka atau fasilitas radioaktif should be defined and a copy posted as
hendaklah dibuat dan salinannya a reminder.
ditempelkan di pintu fasilitas
sebagai pengingat.
27. Pemrosesan bahan-bahan untuk 27. The processing of materials for non-
produk nonradiofarmaka/ radiopharmaceuticals/radioisotopes
nonradioisotop hendaklah dipisahkan should be separated from the production
dari produksi radiofarmaka/ of radiopharmaceuticals/radioisotopes.
radioisotop.
28. Dalam pembuatan radiofarmaka, 28. For manufacture of

suatu analisis risiko dapat dilakukan radiopharmaceuticals a risk assessment
untuk menentukan perbedaan tekanan may be applied to determine the
udara antar ruang, arah alir udara appropriate pressure differences, air
dan kualitas udara yang tepat. flow direction and air quality.
29. Untuk mengungkung radioaktifitas, 29. In order to contain the radioactivity, it

tekanan udara di mana produk radioaktif may be necessary for the air pressure to

terpapar hendaklah lebih rendah be lower where products are exposed

dibandingkan dengan area sekitar. than in surrounding areas. However, it is
Namun demikian, perlu diperhatikan still necessary to protect the product
juga perlindungan produk dari from environmental contamination.
kontaminasi lingkungan.
30. Radionuklida yang mudah menguap 30. Volatile radionuclides such as Iodine-
seperti Iodium-131 hendaklah 131 should be placed in fume
ditempatkan dalam lemari asam. cupboards. Radionuclide generators,
Generator radionuklida, seperti such as Technetium-99m pertechnetate
generator Teknesium-99m generator, should be placed in a good
perteknetat, hendaklah ditempatkan and hygienic room where the risk of
dalam ruangan yang higienis dan release of airborne radioactive
terkendali di mana risiko pelepasan contamination is low.
kontaminasi radioaktif di udara
rendah.
31. Dispensing radiofarmaka untuk dosis 31. Dispensing of radiopharmaceuticals for

pasien individual hendaklah dilakukan individual patient doses should be done
pada kondisi berisiko mikrobiologi in a low risk of microbiological
rendah, dengan penekanan pada conditions, with radiation safety being
keselamatan radiasi pada saat emphasized when drawing the doses,
pengambilan dosis, penerimaan receipt of radiopharmaceuticals,
radiofarmaka, pemantauan latar dan background monitoring, etc. Shielding,
lain-lain. Perisai, alat ukur radioactivity meters etc should be made
radioaktivitas dan lain-lain hendaklah available during dispensing.
tersedia selama dispensing tersebut.
32. Rekonstitusi kit umumnya dilakukan 32. Reconstitution of kits is normally carried
dalam prosedur langkah tunggal out in a single step closed procedure. A
(single step closed procedure). contained workstation is needed if
Tempat kerja yang terkungkung boiling, heating or chemical reaction is
diperlukan bila pendidihan, pemanasan involved in the kit reconstitution.
atau reaksi kimia dilakukan dalam
rekonstitusi kit.
33. Pusat laboratorium/ pelayanan 33. The centralized dispensing laboratory

dispensing hendaklah memiliki ruang should have an aseptic room to handle
aseptis (isolator) untuk melakukan elution of generators, reconstitution of
elusi generator, rekonstitusi kit dan kits and dispensing of
dispensing radiofarmaka; ruang radiopharmaceuticals; a room for
pengukuran radioaktivitas setelah measurement of radioactivity dispensed
dispensing untuk kegunaan internal for internal or external (other hospital)
atau eksternal (untuk rumah sakit use; a room for storage of radioactive
lain); ruang untuk menyimpan bahan materials, etc.
radioaktif dan lain-lain.
34. Preparasi radiofarmaka yang berasal 34. Preparation of radiopharmaceuticals of

dari pasien, seperti penandaan patient origin, such as radiolabelling of
radioaktif sel darah, hendaklah blood cells, should be done in contained
dilakukan di dalam ruang aseptis workstations equipped with HEPA filters.
yang terkungkung dan dilengkapi The equipment used, the working area
dengan filter HEPA. Peralatan yang and the operating procedures used
digunakan, area kerja dan prosedur should ensure safety, hygiene and

pengoperasian yang digunakan radiation protection on the products and

hendaklah memastikan keselamatan, personnel involved.
higiene dan proteksi radiasi terhadap
produk dan personalia yang terlibat.
35. Ruang kecil dan terpisah hendaklah 35. A small and separate room should be
disediakan untuk preparasi allocated for the preparation of
radiofarmaka yang berasal dari radiopharmaceuticals of patient origin,
pasien. Untuk menghindari and in order to avoid biological cross -
kontaminasi silang biologis, hanya contamination, only one labeling
boleh dilakukan satu proses operation should be allowed at a time.
penandaan radioaktif pada satu saat. No other radiolabelling or dispensing
Proses penandaan atau dispensing procedures should be allowed to take
lain tidak boleh dilakukan secara place simultaneously in the same room.
bersamaan dalam ruang yang sama.
36. Sistem tata udara fasilitas produksi 36. Ventilation of radiopharmaceutical

radiofarmasi hendaklah memenuhi production facilities should meet the
persyaratan untuk mencegah requirement to prevent the
kontaminasi produk dan paparan contamination of products and the
personalia yang bekerja terhadap exposure of working personnel to
radioaktif. Tekanan udara dan pola radioactivity. Suitable pressure and
aliran udara yang sesuai hendaklah airflow patterns should be maintained by
diatur melalui metode isolasi/ appropriate isolation/ enveloping
penyelubungan yang tepat. Sistem tata methods. Air handling systems for both
udara, baik untuk area radioaktif radioactive and non-radioactive areas
maupun nonradioaktif hendaklah should be fitted with alarms so that the
dilengkapi alarm sehingga personil yang working personnel in the laboratory as
bekerja di laboratorium dapat well are warned of any failure of these
diperingatkan bila terjadi kegagalan systems.
pada sistem ini.
37. Pembuatan radiofarmaka turunan 37. Dedicated facilities and equipment

darah atau plasma manusia hendaklah should be used for the manufacture of
menggunakan fasilitas dan peralatan any radiopharmaceutical product
tersendiri. Otoklaf yang digunakan di derived from human blood or plasma.
area produksi radiofarmaka dapat Autoclaves used in production areas for
ditempatkan di balik perisai timbal untuk radiopharmaceuticals may be placed
meminimalkan paparan radiasi ke behind a lead shield to minimize the
operator. radiation exposure of the operators.
38. Produk radioaktif hendaklah disimpan, 38. Radioactive products should be stored,
diproses, dikemas dan diawasi di processed, packaged and controlled in
sarana tersendiri dan terkungkung. dedicated and self-contained facilities.
Peralatan yang digunakan hendaklah Equipment used for manufacturing
khusus untuk pembuatan radiofarmaka. operations should be reserved for
radiopharmaceuticals.
39. Udara yang disedot dari area di mana 39. Air extracted from areas where
produk radioaktif ditangani hendaklah radioactive products are handled should
tidak disirkulasi; lubang udara keluar not be recirculated; air outlets should be
hendaklah didesain untuk menghindari designed to avoid possible
kemungkinan kontaminasi lingkungan environmental contamination of
dari zat radioaktif berbentuk partikel dan radioactive particles and gases. There

gas. Hendaklah ada sistem untuk should be a system to prevent air

mencegah udara memasuki area bersih entering the clean area through extract
melalui saluran penyedot udara, misal ducts e.g. when the extract fan is not
ketika kipas penyedot udara sedang operating.
tidak berfungsi.
40. Area sintesis bahan awal hendaklah 40. Starting material synthesis area should
terpisah dari area produksi dan be separated from the remaining
dilengkapi dengan sistem ventilasi production area and provided with
/pembuangan udara terpisah. separate ventilation/exhaust system.
41. Sistem pembuangan khusus harus 41. Specific disposal systems should be
tersedia untuk efluen radioaktif. Sistem mandatory for radioactive effluents.
ini hendaklah dirawat secara efektif dan These systems should be effectively and
seksama untuk mencegah kontaminasi carefully maintained to prevent
dan paparan limbah radioaktif terhadap contamination and exposure of
personil baik di dalam maupun di luar personnel to the radioactive waste both
fasilitas. within and outside the facility.
42. Bak cuci hendaklah tidak berada di area 42. Sinks should be excluded from aseptic
aseptis. Bak cuci yang terpasang di areas. Any sink installed in other clean
area bersih lain hendaklah terbuat dari areas should be of suitable material and
bahan yang sesuai dan disanitasi be regularly sanitized. Adequate
secara teratur. Tindakan pencegahan precautions should be taken to avoid
hendaklah diambil untuk menghindarkan contamination of the drainage system
kontaminasi sistem pembuangan air with radioactive effluents.
dari efluen radioaktif.
43. Sistem pencahayaan dan sistem tata 43. Lighting, heating, ventilation and, if
udara hendaklah didesain untuk necessary, air-conditioning should be
mendapatkan suhu dan kelembaban designed to maintain a satisfactory
nisbi yang tepat bagi personalia yang temperature and relative humidity to
bekerja dengan pakaian pelindung. ensure the comfort of personnel working
Bangunan hendaklah dalam kondisi in protective clothing. Buildings should
terawat. Kondisi bangunan hendaklah be in a good state of repair. The
ditinjau secara teratur dan dilakukan condition of the buildings should be
perbaikan jika perlu. Perhatian khusus reviewed regularly and repairs carried
hendaklah diberikan untuk menjamin out when and where necessary. Special
bahwa kegiatan perbaikan atau care should be exercised to ensure that
perawatan bangunan tidak building repair or maintenance
menyebabkan dampak merugikan pada operations do not compromise products.
mutu produk. Premises should provide sufficient
Bangunan hendaklah memiliki ruangan space for the operations to be carried
yang memadai luasnya untuk kegiatan out, allowing an efficient flow of work
yang dilakukan, memungkinkan alur and effective communication and
kerja yang efisien serta komunikasi dan supervision. All buildings and rooms
supervisi yang efektif. Seluruh should be cleaned, sanitary and free
bangunan dan ruangan hendaklah from radioactive contamination.
bersih, higienis dan bebas dari
kontaminasi radioaktif.
44. Semua wadah bahan radiofarmaka 44. All containers of radiopharmaceutical

tanpa memperhatikan dari tahap substances, regardless of the stage of
produksi mana asalnya, hendaklah manufacture, should be identified by

diberi identifikasi dengan label yang securely attached labels. Cross-

tidak mudah lepas. Kontaminasi silang contamination should be prevented by
hendaklah dicegah melalui beberapa the adoption of some or all of the
atau seluruh cara berikut: following measures:
a) pemrosesan dan pengisian di area a) processing and filling in segregated
terpisah; areas;
b) menghindari pembuatan produk b) avoiding the manufacture of
yang berbeda pada waktu yang different products at the same
sama, kecuali diadakan pemisahan time,unless they are effectively
yang efektif terhadap kegiatan segregated;
tersebut;
c) mengungkung pemindahan bahan c) containing material transfer by
dengan cara menggunakan ruang means of airlocks, air extraction,
penyangga udara (airlock), changing clothes and careful
penyedotan udara, penggantian washing and decontamination of
baju dan pencucian serta equipment;
dekontaminasi peralatan secara
seksama;
d) melindungi terhadap risiko d) protecting against the risks of
kontaminasi yang disebabkan oleh contamination caused by
resirkulasi udara tercemar yang recirculation of untreated air, or by
belum disaring, atau pemasukan accidental re-entry of extracted air;
kembali tanpa sengaja udara yang
disedot;
e) menggunakan “sistem tertutup” e) using “closed systems” of
dalam pembuatan; manufacture;
f) mencegah terbentuknya aerosol; f) taking care to prevent aerosol
dan formation; and
g) menggunakan wadah steril. g) using sterilized containers.
45. Unit pengaturan udara terpisah 45. Separate air-handling units should be
hendaklah digunakan untuk area used for radioactive and non-radioactive
radioaktif dan nonradiaoktif. Udara dari areas. Air from operations involving
area radioaktif hendaklah disedot ke luar radioactivity should be exhausted
melalui filter yang sesuai dan diperiksa through appropriate filters that are
kinerjanya secara teratur. regularly checked for performance.
46. Pipa, katup, dan filter ventilasi 46. Pipework, valves and vent filters should
hendaklah didesain sedemikian rupa be properly designed to facilitate
untuk memudahkan validasi validated cleaning and decontamination.
pembersihan dan dekontaminasi.
Peralatan Equipment
47. Otoklaf yang digunakan di area 47. Autoclaves used in the production areas
produksi untuk radiofarmaka dapat for radiopharmaceuticals may be placed
ditempatkan di belakang perisai behind a lead shield to minimize
timbal untuk mengurangi paparan radiation exposure to staff.
radiasi terhadap karyawan.
48. Otoklaf tersebut hendaklah diperiksa 48. Such autoclaves shall be checked for
kontaminasi radioaktifnya segera radio active contamination immediately
setelah digunakan, untuk after use to minimize cross-
meminimalkan kontaminasi silang contamination of vials of the next

vial pada siklus penggunaan otoklaf autoclave cycle and to avoid distribution
berikutnya dan untuk menghindari of contaminated vials.
distribusi vial yang terkontaminasi.
49. Glove box dan enclosure lain 49. Glove boxes and other enclosures
hendaklah juga sering dibersihkan should also be frequently cleaned
bagian dalam dan luarnya untuk externally and internally to avoid
menghindari bagian luar vial external contaminated vials.
terkontaminasi.
50. Tang penjepit dan pinset yang 50. Tongs and forceps used in glove boxes
digunakan dalam glove box dan and other enclosures also be frequently
enclosure lain hendaklah juga sering cleaned and checked. Lead shielding
dibersihkan dan diperiksa. Perisai such as lead pots, lead castle/bricks
timbal seperti pot timbal, bata timbal used to minimize radiation exposure to
yang digunakan untuk meminimalkan staff shall be kept well painted and
paparan radiasi terhadap karyawan cleaned.
hendaklah selalu diperiksa keutuhan
catnya dan dijaga kebersihannya.
51. Surveimeter hendaklah digunakan 51. Survey meters should be used to

untuk memantau kontaminasi zat monitor such radioactive contamination.
radioaktif. Sebelum digunakan, Prior to use, the performance of the
kinerja alat ukur tersebut hendaklah meter should be checked against a long-
dibandingkan terhadap sumber lived reference source.
standar berumur panjang.
52. Alat ukur laju-dosis hendaklah 52. Dose-rate meters should be used to
digunakan untuk memantau paparan monitor the radiation exposure arising
radiasi yang timbul dari sumber from radiation sources. The calibration
radiasi. Kalibrasi alat ukur tersebut of these meters should be checked
hendaklah diperiksa tiap tahun annually by comparing their response
dengan membandingkan responsnya with those of meters, which have been
terhadap alat ukur laju-dosis lain calibrated against a national or
yang telah dikalibrasi terhadap secondary standard.
standar nasional atau standar
sekunder.
53. Alat pencacah gamma boleh manual 53. Gamma counter can be manual and
atau otomatis. automatic.
Karena alat pencacah mungkin As the counter may be required to
diperlukan untuk mengukur sejumlah measure a number of different
radionuklida yang berbeda pada radionuclides over a wide range of
rentang aktivitas yang lebar, maka activities, careful consideration should
pemilihan tipe pencacah gamma be given to the required uses when
hendaklah mempertimbangkan selecting the type of gamma counter for
dengan seksama tujuan a radiopharmacy.
penggunaannya.
54. Kalibrator dosis radionuklida adalah 54. The radionuclide dose calibrator is the
instrumen utama untuk pengukuran primary instrument used for the
radioaktivitas radiofarmaka dan measurement of the radioactivity in
merupakan instrumen wajib di tiap radiopharmaceuticals and is an
fasilitas produksi dan rumah sakit. essential instrument in any production

Instrumen yang biasa digunakan plant and clinic. The instrument normally
adalah well-type ionization chamber. used for the measurement is a well-type
ionization chamber.
55. Spektrometer sinar gamma 55. The gamma spectrometer is for quality
digunakan untuk pengawasan mutu control of the radionuclidic purity of the
kemurnian radionuklida dari radiopharmaceuticals.
radiofarmaka. To make use of γ-ray spectrometers
Agar dapat menggunakan with high performance, it is needed to
spektrometer sinar gamma dengan adjust and maintain the whole system
kinerja tinggi, seluruh sistem perlu correctly. The pulse shape and
disetel dan dipertahankan secara amplifier gain should be adjusted
tepat. regularly.
Bentuk pulsa dan amplifier gain The calibration of energy, Full Width
hendaklah disetel secara berkala. at Half Maximum (FWHM) and peak
Kalibrasi energi, Full Width at Half counting efficiency and a check of peak
Maximum (FWHM) dan peak counting area, radioactivity, accuracy, precision,
efficiency dan pemeriksaan area should be carried out regularly.
puncak, pengujian radioaktivitas,
akurasi, presisi hendaklah dilakukan
secara berkala.
56. Catatan hendaklah disimpan untuk 56. Records should be kept of all instrument
semua perawatan dan perbaikan service and maintenance, reported
instrumen, laporan kesalahan, faults, instrument relocation and
relokasi instrumen dan tiap alterations made to shielding. All records
perubahan yang dilakukan terhadap should be retained for the life of the
perisai. Semua catatan hendaklah instrument.
disimpan selama umur pakai
instrumen.
PRODUKSI PRODUCTION
Prosedur fasilitas radioaktif (hot lab) Hot Lab Procedure
57. Semua radiofarmaka hendaklah 57. All radiopharmaceuticals should be

ditangani dalam lemari asam, glove handled in fume hoods, glove boxes or
boxes atau hot cells, biohazard safety hot cells, biohazard safety cabinet.
cabinet.
58. Glove boxes hendaklah dilengkapi 58. Glove boxes should be provided with
dengan perisai yang memadai dan adequate shielding and remote handling
fasilitas remote handling. facilities.
59. Pemasukan bahan ke dalam glove 59. Introduction of the materials into the
boxes atau hot cells dan pengeluaran glove boxes/hot cells and removal of the
produk hendaklah dilakukan tanpa products should be done without the
penyebaran radioaktivitas. spread of the radioactivity.
60. Pemindahan, penyimpanan dan 60. The transfer, storage and handling of
penanganan zat radioaktif di luar radioactivity outside the glove boxes/hot
glove boxes atau hot cells hendaklah cells should be done with adequate
dilakukan dengan perisai yang shielding and remote handling devices

memadai dan alat remote handling so as to minimize radiation exposure to

untuk meminimalkan paparan radiasi personnel.
kepada personalia.
61. Semua kegiatan operasional 61. All of the operation should be carefully
hendaklah didesain dan distandarkan designed and standardized to minimize
secara seksama untuk meminimalkan the spread of radioactivity.
penyebaran radioaktif.
62. Glove boxes atau hot cells hendaklah 62. Glove boxes/hot cells should be
dilengkapi dengan ventilasi yang equipped with appropriate ventilation for
tepat untuk penanganan zat radioactive handling.
radioaktif.
Mutu udara pada peralatan tersebut They should comply with air quality
hendaklah memenuhi persyaratan requirements as per the codes of GMP
CPOB untuk sediaan injeksi dan for injectable and other preparations.
sediaan lain.
63. Fasilitas di bawah ini hendaklah 63. The following facilities should satisfy the
memenuhi persyaratan: conditions:
a) Hot cells, hendaklah dijaga a) Hot cells should maintain the
kebersihannya sesuai jenis following cleanliness according to
produk yang diproses. Gunakan the products. Use of equipment for
peralatan Kelas A untuk produk sterile products: Class A. Use of
steril. Gunakan peralatan kelas C equipment for non-sterile products:
untuk produk nonsteril. Class C.
b) Laboratorium radioaktif, ruang b) Hot lab, preparation room and
preparasi dan ruang pengawasan quality control room should be
mutu hendaklah memenuhi provided with Class D to avoid
persyaratan kelas D untuk contamination by microorganisms
menghindari kontaminasi oleh and particles. If the hot cell is not
mikroorganisme dan debu. Bila properly airtight, the surrounding
hot cell tidak benar-benar kedap environment should be kept in the
udara, maka lingkungan Class C.
sekitarnya hendaklah memenuhi
persyaratan kelas C.
c) Glove box/hot-cells untuk c) Glove box/hot-cells for radioactive
penanganan zat radioaktif handling should be well
hendaklah distandarkan dengan standardized, however, those
baik, namun demikian, combining radiation protection and
penggabungan persyaratan clean room requirements are still not
proteksi radiasi dan persyaratan fully standardized. Biohazard safety
ruang bersih masih belum cabinets may be adopted with some
sepenuhnya distandarkan. Untuk modifications for this purpose.
tujuan ini, biohazard safety
cabinet dengan beberapa
modifikasi dapat digunakan.
64. Semua peralatan lain hendaklah 64. All other equipment should be chosen
dipilih untuk menjaga mutu udara so as to maintain the air quality during
selama pengoperasian. operation.
65. Fasilitas lain yang disyaratkan pada 65. Other facilities required at the hot lab:
laboratorium radioaktif:

a) Diperlukan fasilitas yang a) Shielded facilities for storage of

dilengkapi perisai untuk radioactive samples are necessary;
menyimpan sampel radioaktif; b) Radioactive waste should be
b) Pengumpulan limbah radioaktif collected separately from non-
hendaklah dipisahkan dari limbah radioactive waste and provided with
nonradioaktif dan diberi perisai lead shielding;
timbal;
c) Pemantauan personil c) Personnel monitoring
Personalia radiasi yang Those radiation workers
menangani bahan radioaktif performing operations with
dalam bentuk serbuk atau gas, radioactive materials in powder or
besar kemungkinan terkena gaseous form are more likely to
radioaktivitas pada tubuh get radioactivity incorporated into
melalui pernafasan dan mulut. their body by inhalations and
Paparan radiasi akibat ingestion etc. The radiation
radionuklida yang tersimpan di exposure due to internally
dalam tubuh personil deposited radionuclide should be
hendaklah ditentukan secara determined periodically by either
periodik dengan cara whole body counting or monitoring
pencacahan seluruh tubuh of excreta such as urine
(whole body counting) atau (bioassay) or by scanning a
pemantauan ekskreta seperti particular organ;
pada air seni (dengan
penetapan kadar secara
biologis –bioassay-) atau
dengan cara pemindaian
terhadap organ khusus;
Bila terjadi kecelakaan yang In case of an incident resulting in
mengakibatkan lingkungan widespread contamination of
laboratorium terkontaminasi laboratory environment, the
secara luas, hendaklah diambil worker should be asked to provide
dari personil sampel air seni urine sample for immediate
untuk segera dianalisis. Selain analysis. In addition, all the
itu seluruh personil yang workers handling radioactive
menangani bahan radioaktif material in powder or gaseous
dalam bentuk serbuk atau gas form should be required to
hendaklah diminta mengikuti undergo whole body counting for
pencacahan seluruh tubuh gamma emitters and for actinides
terhadap sinar gamma dan in the lungs at least once a year or
aktinida dalam paru-paru as and when deemed necessary
paling sedikit satu kali dalam for safety point of view;
setahun atau bila diperlukan
dilihat dari sudut keamanan;
d) Pemantauan radiasi hendaklah d) Radiation monitoring should be done
dilakukan selama pemrosesan during the processing operation; and
berlangsung; dan
e) Dalam hal terjadi kontaminasi, e) In case of contamination, steps as
langkah seperti yang diuraikan described under radiation protection
dalam prosedur proteksi procedures must be adopted. See
terhadap radiasi harus Paragraph Safety and Radiation
dilaksanakan. Lihat paragraf Protection Section 148.
Proteksi Radiasi dan
Keselamatan, Butir 148.

66. Produksi produk radioaktif yang berbeda 66. Production of different radioactive
dalam ruang yang sama dan pada products in the same work stations and
waktu yang sama hendaklah dihindari at the same time should be avoided in
untuk meminimalkan risiko kontaminasi order to minimise the risk of cross-
silang atau campur-baur. contamination or mix-up.
67. Validasi proses, pengawasan-selama- 67. Process validation, in-process controls

proses serta pemantauan parameter and monitoring of process parameters
proses dan lingkungan menjadi sangat and environment assume particular
penting dalam kasus yang memerlukan importance in cases where it is
pengambilan keputusan untuk necessary to take the decision to
meluluskan atau menolak bets produk release or reject a batch or a product
sebelum semua pengujian mutu selesai. before all tests are completed.
68. Prosedur tetap (Protap) harus tersedia 68. Standard operating procedures (SOPs)
untuk semua kegiatan. Protap untuk must be available for all operating
pembuatan produk hendaklah dikaji procedures and should be regularly
secara berkala dan dibuat terkini. reviewed and kept up to date for all
Semua data tahapan kritis yang manufacturing operations. All data for
dimasukkan operator ke catatan bets critical process on batch records should
hendaklah diperiksa secara terpisah be initiated by the operator and
oleh operator lain atau supervisor. independently checked by another
operator or supervisor.
69. Spesifikasi bahan awal hendaklah 69. Specifications for starting materials
mencantumkan rincian keterangan should include details of their source,
tentang pemasok, orisinal bahan dan origin and (where applicable) method of
apabila berlaku, metode pembuatan dan manufacture and of the controls used to
pengendalian mutu yang digunakan ensure their suitability for use. Release
untuk memastikan ketepatan of a finished product should be
penggunaan dari bahan tersebut. conditional on satisfactory results being
Produk jadi diluluskan hanya apabila obtained in the tests on starting
hasil uji bahan awal memenuhi syarat. materials.
70. Berbagai jenis peralatan digunakan 70. A wide variety of equipment is used in
untuk pembuatan radiofarmaka. Secara the preparation of radiopharmaceuticals.
umum, peralatan kromatografi Equipment for chromatography should,
hendaklah digunakan khusus untuk in general, be dedicated to the
preparasi dan pemurnian satu atau preparation and purification of one or
beberapa produk yang bertanda several products labelled with the same
radionuklida sama sehingga radionuclide to avoid radioactive cross-
kontaminasi silang radioaktif dapat contamination. The life span of columns
dihindarkan. Masa pakai (life span) should be defined. Great care should be
kolom hendaklah ditetapkan. Perhatian taken in cleaning, sterilizing and
besar perlu diberikan untuk operating freeze-drying equipment used
pembersihan, sterilisasi dan for the preparation of kits.
pengoperasian alat pengering beku
(freeze-drying) yang digunakan untuk
menyiapkan kit.
71. Hendaklah disusun suatu daftar 71. A list of critical equipment should be
peralatan kritis seperti timbangan, oven drawn up, including any equipment such
depirogenisasi, kalibrator dosis, filter as a balance, depyrogenating oven,
sterilisasi dan lain lain, di mana dose calibrator, sterilizing filter, etc.,

kesalahan pembacaan atau fungsi pada where an error in the reading or function
alat dapat membahayakan pasien yang could potentially cause harm to the
mendapatkan produk jadi radiofarmaka. patient being given the final product.
Peralatan tersebut hendaklah dikalibrasi These devices should be calibrated or
dan diuji pada interval waktu yang tested at regular intervals and should be
teratur serta hendaklah diperiksa checked daily or before production is
kondisinya tiap hari atau sebelum started. The results of these tests should
proses produksi mulai. Hasil be included in the log book.
pemeriksaan dicatat dalam buku log.
72. Peralatan khusus untuk pengukuran 72. Specific equipment for radioactive
bahan radioaktif dibutuhkan, demikian measurements may be required as well
juga baku pembanding radioaktif. Alat as radioactive reference standards.
untuk mengukur radioaktifitas hendaklah Instrument for measuring radioactivity
dikalibrasi oleh lembaga yang telah should be calibrated by an institution
diakreditasi Pemerintah. accredited by the Goverment.
Pengolahan Radiofarmaka Processing of Radiopharmaceuticals
73. Langkah kegiatan selama proses 73. A minimum number of steps should be
pengolahan radiofarmaka hendaklah involved during processing operations.
seminimal mungkin. Pereaksi yang Only pre-tested and certified, and if
boleh digunakan hanya pereaksi yang required freshly prepared reagents
sudah diuji sebelumnya dan should be used. Use of closed
disertifikasi dan bila dibutuhkan procedures reduces contamination and
dipreparasi baru. Penggunaan proses enables a single step formulation of the
dengan sistem tertutup dapat product. A well-maintained fume hood
mengurangi kontaminasi serta and laminar flow clean air workstation
memungkinkan penerapan “formulasi should be used. Use of UV lamps
produk langkah tunggal” (single step reduces the microbial load prior to use.
formulation). Hendaklah digunakan Both the boxes should be disinfected
lemari asam dan tempat kerja dengan with 70% ethanol or surface
udara bersih beraliran laminer yang disinfectants prior to starting the work.
terawat baik. Penyalaan lampu UV di Sterile gloves should be used
tempat kerja sebelum digunakan throughout the operation and waste
dapat mengurangi jumlah mikroba. generated removed, stored separately
Kedua tempat tersebut hendaklah and disposed off as per standard
didisinfeksi dengan etanol 70% atau procedures.
disinfektan permukaan sebelum
pekerjaan dimulai. Sarung tangan
steril hendaklah digunakan selama
proses. Limbah yang dihasilkan
hendaklah dipindahkan, disimpan
secara terpisah dan dibuang menurut
prosedur tetap yang berlaku.
74. Semua peralatan dan area kerja 74. All equipment and surrounding work
sekitarnya harus dibersihkan areas must be cleaned thoroughly at the
dengan seksama tiap hari setelah end of the day. Ceilings, walls and other
selesai bekerja. Langit-langit, dinding structural surfaces must be cleaned
dan permukaan struktural lain harus regularly and rooms fumigated on a
dibersihkan secara teratur. Fumigasi monthly basis.
ruangan harus dilakukan tiap bulan.

75. Rangkaian penyaring steril sekali- 75. Sterile disposable filter assemblies
pakai hendaklah digunakan untuk should be used for aseptic filtration
proses penyaringan aseptis. procedures. These should be tested for
Penyaring ini hendaklah diuji their integrity by either the bubble test or
integritasnya dengan bubble test atau by their ability to filter a culture of the
kemampuannya menyaring kultur microorganism, Serratia marcescens.
mikroorganisme Serratia marcescens.
PRODUKSI STERIL STERILE PRODUCTION
76. Untuk produksi steril, area kerja di 76. For sterile products the working zone
mana produk atau wadah kemungkinan where products or containers may be
terpapar hendaklah memenuhi exposed should comply with Annex 1
persyaratan lingkungan sesuai Aneks 1 GMP Guideline 2006 edition.
Pedoman CPOB edisi tahun 2006.
77. Bila menggunakan sistem tertutup dan 77. In case of use of closed and automated
otomatis, misal hot-cell untuk sintesa systems (chemical synthesis,
kimia, pemurnian, penyaringan steril di purification, on-line sterile filtration) a
tempat, lingkungan dengan kelas grade C environment (usually “hot-cell”)
kebersihan C mencukupi. Hot-cell will be suitable. Hot-cells should meet a
hendaklah memenuhi kelas kebersihan high degree of air cleanliness, with
yang tinggi, dengan udara masuk yang filtered feed air, when closed. Aseptic
disaring, dalam keadaan tertutup. activities must be carried out in a grade
Aktivitas aseptis harus dilakukan di area A area.
kelas A.
78. Sebelum memulai produksi, perakitan 78. Prior to the start of manufacturing,
peralatan steril dan penunjang (selang, assembly of sterilised equipment and
saringan steril dan vial steril yang consumables (tubing, sterilised filters
sudah tertutup dan tersegel ke jalur and sterile closed and sealed vials to a
pengisian yang tertutup rapat) harus sealed fluid path) must be performed
dilakukan dalam kondisi aseptis. under aseptic conditions.
Pembuatan Kit Steril Manufacture of Sterile Kits

2+
79. Jika garam Stano (Sn ) digunakan 79. Where stannous salts are used in cold
dalam pembuatan kit nonradioaktif, kit manufacture, bulk solutions should
larutan ruahan hendaklah dialiri gas be maintained under filtered ultra-high-
nitrogen dengan kemurnian sangat purity nitrogen during preparation.
tinggi yang disaring selama Failure to do so may result in reduced
preparasi. Kegagalan dalam menjaga stability of the final product.
kondisi di atas dapat mengurangi
stabilitas produk akhir.
80. Penyaringan adalah metode terpilih 80. The method of choice for the sterilization
untuk sterilisasi larutan ruahan yang of bulk solutions used in the preparation
digunakan dalam preparasi kit of sterile cold kits is by filtration.
nonradioaktif steril.
Sterilisasi dengan Sinar Gamma Gamma Ray Sterilization
81. Kit beku kering dapat disterilisasi 81. Freeze dried kits may be sterilized by
dengan iradiasi sinar gamma, namun gamma irradiation. But the effects of the

dampak iradiasi terhadap komponen irradiation on the kit components should

kit hendaklah diteliti. Uap air residu be studied. Residual moisture in freeze-
dalam produk beku kering dapat dried products may have an adverse
memberikan dampak buruk terhadap effect on the stability of kit components
stabilitas komponen kit selama during irradiation. Moisture content
iradiasi. Kandungan uap air di dalam should thus be carefully controlled in
kit beku kering yang akan disterilisasi lyophilized kits that are gamma
dengan sinar gamma hendaklah sterilized.
dikendalikan secara seksama.
Radiofarmaka Positron Emission Positron Emission Tomography (PET)

Tomography (PET) Radiopharmaceuticals
82. Banyak radiofarmaka yang digunakan 82. Many radiopharmaceuticals used in

dalam PET dipreparasi dengan positron emission tomography (PET) are
menggunakan radionuklida berumur prepared using short-lived radionuclides.
pendek. Karena waktu paruh Because of the very short half-lives
tersebut sangat pendek, preparasi involved, the preparation of the
radiofarmaka hendaklah dilakukan di radiopharmaceutical should take place
institusi medis atau yang berdekatan. either in the medical institution or
Secara umum, prinsip yang berlaku nearby. In general, the principles
untuk radiofarmaka juga berlaku applicable to radiopharmaceuticals also
untuk radiofarmaka PET. Karena apply to PET radiopharmaceuticals. As it
tidak mungkin melakukan pengujian is not possible to fully test these
lengkap atas preparasi ini sebelum preparations prior to patient
diberikan kepada pasien, maka administration, the preparation process
proses preparasi dan pengawasan and its control should be thoroughly
mutunya hendaklah divalidasi secara validated.
menyeluruh.
83. Dikarenakan umur produk yang 83. Because of the short life of the product,
pendek, pelulusan dapat didasarkan release may be based on a limited
pada pengujian terbatas. Uji lain number of tests. Other tests can be
dapat dilakukan setelah penggunaan performed subsequent to patient use to
produk oleh pasien untuk confirm the suitability of the product.
mengonfirmasi kesesuaian produk.
84. Pengujian hendaklah ditetapkan 84. Tests should be established to ensure

untuk memastikan kinerja yang the satisfactory performance of
memuaskan dari peralatan otomatis. automated equipment. The
Persyaratan untuk piranti lunak requirements for computer software may
komputer mungkin diperlukan. be needed.
85. Untuk radiofarmaka yang ditandai 85. For radiopharmaceuticals labeled with a
dengan radionuklida yang waktu radionuclide for which the half life is
paruhnya lebih dari 20 menit, pada greater than 20 minutes, it is
tiap bets produk direkomendasikan recommended that the tests for pH,
untuk dilakukan uji pH, pemerian, appearance, radiochemical purity,
kemurnian radiokimia, aktivitas specific activity (where there are toxicity
spesifik (bila berisiko toksik atau bila concerns or where the localization is
lokalisasinya tergantung pada massa mass-dependent) be performed on
jaringan (mass-dependent)). every batch of product.
86. Sterilitas, apirogenisitas, kemurnian 86. Sterility, apyrogenicity, chemical,

kimia, kemurnian radionuklida, dan radionuclidic and radiochemical purity

kemurnian radiokimia hendaklah should be determined as part of the final
ditetapkan sebagai bagian dari uji quality control testing during the
pengawasan mutu akhir selama validation of the preparation procedure
validasi proses preparasi dan untuk and for the initial production batches.
bets produksi awal. Tiap penyebab Reasons should be sought for any
kegagalan dalam memenuhi failure to meet specification. In the event
spesifikasi hendaklah dijelaskan. of a critical failure e.g. for sterility or
Penyelidikan hendaklah dilakukan radiochemical purity, an investigation
terhadap kejadian kegagalan kritis should be carried out. Where such an
seperti untuk sterilitas atau investigation leads to amendment of
kemurnian radiokimia. Bila procedures, revalidation should be
penyelidikan tersebut memerlukan considered.
perubahan prosedur, maka validasi
ulang hendaklah dipertimbangkan.
87. Stabilitas terhadap radiasi untuk 87. Radiation stability should be established
semua komponen yang terpapar for all components subjected to high
radiasi tinggi hendaklah ditetapkan, radiation exposures and appropriate
demikian juga jadwal perawatan dan replacement and maintenance
penggantiannya. schedules established.
88. Perhatian khusus hendaklah diberikan 88. Particular attention should be paid to the
pada kondisi iradiasi untuk irradiation conditions to establish the
menetapkan dampak perubahan pada effect of changes in any parameter on
tiap parameter kemurnian the radionuclidic, radiochemical or
radionuklida, radiokimia atau kimia chemical purity of the final product.
produk akhir. Parameter kritis Critical parameters include beam
meliputi arus berkas, energi ambang, current, threshold energy, particle
energi partikel, komposisi isotop dari energy, isotopic composition of target
bahan target, penempatan target, material, target alignment, irradiation
waktu iradiasi, komposisi bahan time, composition of backing material
pendukung dan kemurnian kimia and chemical purity of target.
target.
PELABELAN LABELLING
89. Semua produk hendaklah diberi 89. All products should be clearly identified
identitas jelas dengan label yang harus by labels, which must remain
tetap melekat pada wadah dalam permanently attached to the containers
berbagai kondisi penyimpanan. under all storage conditions. An area of
Sebagian area pada wadah tidak boleh the container should be left uncovered
tertutup label agar dapat diinspeksi isi to allow inspection of the contents. If the
wadahnya. Apabila wadah akhir tidak final container is not suitable for
cocok untuk diberi label, label hendaklah labelling, the label should appear on its
dimasukkan ke dalam bungkusan atau package. Information on batch coding
ditempelkan ke bahan pembungkus. must be provided to the regulatory
Informasi tentang sistem penomoran authorities.
bets harus disampaikan kepada Otorita
Pengawasan.

Pembungkusan dan Pelabelan Packaging and Labeling
90. Bila wadah mengandung zat 90. When radioactivity is involved the
radioaktif maka pembungkusan packaging requires an additional
mensyaratkan adanya perlakuan operation, namely lead shielding.
tambahan, yakni pemberian perisai Each type of packaging design for
timbal. radiopharmaceuticals should be certified
Tiap desain pembungkus yang by BAPETEN.
digunakan untuk radiofarmaka
hendaklah disertifikasi oleh BAPETEN.
91. Informasi berikut hendaklah 91. The following information may be

tercantum pada instruksi provided in the packing instructions:
pembungkusan:
a) nama produk; a) name of the product;
b) deskripsi bentuk dan dosis b) description of radiopharmaceutical
radiofarmaka, kekuatan, form, strength, radioactive
konsentrasi radioaktif pada concentration with date and time
tanggal dan waktu yang (hour and minute);
dicantumkan (jam dan menit);
c) ukuran bungkusan yang c) the pack size expressed in terms of
dinyatakan dalam jumlah vial, number of vials, weight or volume
berat atau volume dari isi vial; of the contents;
d) bila perlu, pada bahan d) where appropriate the packaging
pembungkus hendaklah materials should be cited along with
dicantumkan instruksi yang jelas clear instructions about handling;
mengenai penanganan; dan and
e) bila perlu, gunakan bahan e) where appropriate the relevant
pembungkus cetak yang relevan. printed packaging materials are
Bila tidak, label cetak dengan used. Otherwise printed labels with
mencantumkan data produk yang adequate product data may be
memadai, dianggap cukup untuk sufficient for dispatch.
pengiriman.
92. Dispensing, pembungkusan dan 92. The dispensing, packaging and

transportasi radiofarmaka hendaklah transportation of radiopharmaceuticals
mengikuti peraturan Otorita should comply with the regulatory
Pengawasan dan atau pedoman authorities and or international
internasional. Guideline.
Bahan Pembungkus Packing Materials
93. Bahan pembungkus dapat meliputi 93. Packing materials may include
kotak thermocol, kotak karton, wadah thermocol boxes, cardboard boxes, tin
timah, kapas penyerap, wadah timbal, containers, absorbent cotton, lead
label, dan lain-lain. containers, labels etc.
94. Label radiofarmaka harus mengikuti 94. The labels of radiopharmaceuticals must
peraturan Otorita Pengawasan dan comply with the regulatory authority and
kesepakatan internasional. Label international agreements. For registered
radiofarmaka yang terdaftar harus radiopharmaceuticals, the regulatory
mendapatkan persetujuan dari Otorita authority must approve the labels.
Pengawasan.

95. Label wadah dan/atau container 95. The label on the container should show:
hendaklah mencantumkan:
a) nama produk dan/atau kode a) the name of the drug product and/or
identitas produk; the product identification code;
b) nama radionuklida. Catatan: tidak b) the name of the radionuclide. Note:
berlaku untuk kit radiofarmaka; Not applicable for kit;
c) nama industri pembuat atau c) the name of the manufacturer or the
perusahaan; company;
d) Radioaktivitas per unit dosis: d) The radioactivity per unit dose
(Catatan: tidak berlaku untuk kit (Note: Not applicable for kit):
radiofarmaka):
untuk sediaan cairan: for liquid preparations, the total
radioaktivitas total dalam radioactivity in the container, or
wadah, atau konsentrasi the radioactive concentration per
radioaktif per ml, pada tanggal millilitre, at a stated date, and, if
yang dicantumkan, dan bila necessary, hour and minute, and
perlu jam dan menit, dan the volume of liquid in the
volume cairan dalam wadah; container;
untuk sediaan padat, misal for solid preparations, such as
produk beku kering (freeze freeze-dried preparations, the total
dried) radioaktivitas total pada radioactivity at a stated date and,
tanggal yang dicantumkan, dan if necessary, hour and minute;
bila perlu jam dan menit;
untuk sediaan kapsul: for capsules, the radioactivity of
radioaktivitas dalam tiap each capsule at a stated date and,
kapsul pada tanggal yang if necessary, hour and minute,
dicantumkan, dan bila perlu and the number of capsules in the
jam dan menit, dan jumlah container; and
kapsul dalam wadah; dan
bila relevan, cantumkan simbol where relevant, the international
internasional untuk radioaktivitas. symbol for radioactivity.
96. Label bungkusan hendaklah 96. The label on the package should state:
mencantumkan:
a) komposisi; a) the composition;
b) radionuklida; b) the radionuclide;
c) radioaktivitas pada saat c) the amount of radioactivity at the
pengiriman; time of dispatch;
d) cara pemberian produk; d) the route of administration;
e) tanggal daluwarsa; e) the expiry date;
f) kondisi khusus penyimpanan, f) any special storage conditions; and
bila ada; dan
g) informasi wajib yang berkaitan g) mandatory information related to
dengan peraturan pengiriman transport regulations for radioactive
bahan radioaktif. materials.
97. Brosur dalam bungkusan hendaklah 97. The leaflet in the package should
mencantumkan informasi spesifik contain the specific product information
tentang produk dan indikasi and indications for use. This information
penggunaan produk. Informasi ini is especially important for preparation
terutama sangat penting untuk preparasi kits and should include:
kit radiofarmaka dan hendaklah
mencantumkan:
a) nama produk dan deskripsi a) the name of the product and a

penggunaannya; description of its use;

b) isi kit; b) the contents of the kit;
c) identifikasi dan persyaratan mutu c) the identification and quality
bahan radioaktif penanda yang requirements concerning the
dapat digunakan untuk preparasi radiolabelling materials that can be
radiofarmaka, yaitu: used to prepare the
radiopharmaceutical, namely:
petunjuk preparasi radiofarmaka, the directions for preparing the
termasuk rentang radioaktivitas radiopharmaceutical, including the
dan volumenya, berikut range of activity and the volume,
pernyataan persyaratan kondisi together with a statement of the
penyimpanan bagi radiofarmaka storage requirements for the
yang dipreparasi; prepared radiopharmaceutical;
pernyataan masa edar a statement of the shelf-life of the
radiofarmaka yang dipreparasi; prepared radiopharmaceutical;
indikasi dan kontraindikasi (pada the indications and
kehamilan, anak-anak, reaksi contraindications (pregnancy,
obat, dan lain-lain) dari children, drug reactions, etc.) in
radiofarmaka yang dipreparasi; respect of the prepared
radiopharmaceutical;
peringatan dan perhatian terkait warnings and precautions in
dengan komponen dan respect of the components and
radiofarmaka yang dipreparasi, the prepared radiopharmaceutical,
termasuk aspek keselamatan including radiation safety aspects;
radiasi;
farmakologi dan toksikologi dari where applicable, the
radiofarmaka yang dipreparasi, pharmacology and toxicology of
termasuk rute eliminasi dan the prepared radiopharmaceutical,
waktu paruh efektif, jika ada; including the route of elimination
and the effective half-life;
dosis radiasi yang akan diterima the radiation dose that a patient
pasien dari radiofarmaka yang will receive from the prepared
dipreparasi; radiopharmaceutical;
peringatan yang harus the precautions to be taken by
diperhatikan oleh petugas terkait users and patients during the
dan pasien selama preparasi dan preparation and administration of
pemberian radiofarmaka ke the product and the special
pasien dan peringatan khusus precautions for the disposal of the
untuk pemusnahan wadah dan container and any unconsumed
sisa produk yang tidak portions;
digunakan;
keterangan tentang penggunaan a statement of the recommended
radiofarmaka yang dipreparasi use of the prepared
dan dosis yang radiopharmaceutical and the
direkomendasikan; recommended dosage;
keterangan tentang cara a statement of the route of
pemberian radiofarmaka yang administration of the prepared
dipreparasi; dan radiopharmaceutical; and
metode dan spesifikasi yang if appropriate for particular kits
dibutuhkan untuk menguji (i.e. those subject to variability
kemurnian radiokimia, berlaku beyond the recommended limits),
untuk kit tertentu (misal: yang the methods and specifications
dipengaruhi oleh variabilitas di needed to check radiochemical
luar batas yang purity.

direkomendasikan).
CATATAN PRODUKSI DAN DISTRIBUSI PRODUCTION AND DISTRIBUTION

RECORDS
98. Catatan produksi bets produk rutin 98. The production records of regular
harus memuat sejarah pembuatan tiap production batches must provide a
bets radiofarmaka secara lengkap, dan complete account of the manufacturing
menunjukkan bahwa produk telah history of each batch of a
dibuat, diuji, diisi, dikemas dan radiopharmaceutical, showing that it has
didistribusikan sesuai prosedur tertulis. been manufactured, tested, dispensed
into containers and distributed in
accordance with the written procedures.
99. Catatan terpisah untuk penerimaan, 99. Separate records for the receipt,
penyimpanan, pemakaian dan storage, use and disposal of radioactive
pemusnahan bahan radioaktif materials should be maintained in
hendaklah disimpan sesuai peraturan accordance with radiation protection
proteksi radiasi. regulations.
100. Catatan distribusi hendaklah disimpan. 100. Distribution records should be kept.
Karena pengembalian produk radioaktif Since the return of radioactive products
tidak praktis, prosedur penarikan is not practical, the purpose of recall
kembali produk tersebut lebih procedures for such products is to
ditekankan pada pencegahan prevent their use rather than an actual
penggunaan produk kembalian daripada return. If necessary, the return of
pelaksanaan pengembalian produk itu radioactive products should be carried
sendiri. Pengembalian produk radioaktif, out in accordance with international and
bila perlu, hendaklah dilaksanakan or national transport regulations.
menurut peraturan transportasi nasional
dan atau internasional.
101. Beberapa radiofarmaka (misal yang 101. Several radiopharmaceuticals (e.g.,

berumur pendek) digunakan sebelum short-lived radiopharmaceuticals) are
seluruh parameter uji kualitas (misal uji used before all quality control testing
sterilitas, endotoksin, kemurnian (e.g. tests for sterility, endotoxin,
radionuklida, dll.) selesai dikerjakan. radionuclidic purity, etc.) has been
Untuk itu, implementasi dan kepatuhan completed. The implementation of and
terhadap sistem Pemastian Mutu mutlak compliance with the Quality Assurance
dilaksanakan. system are therefore essential.
Pengambilan Sampel Sampling
102. Jumlah sampel yang biasanya 102. The number of samples normally taken
diambil dalam analisis sediaan in pharmaceutical analysis may have to
farmasi mungkin perlu dimodifikasi, be modified but should be adequate to
tetapi hendaklah memadai untuk permit repeat testing (reference
dilakukan pengujian ulang (sampel samples).
pembanding).

103. Jumlah sampel yang biasanya diambil 103. The number of samples normally taken
untuk uji sterilitas tidak perlu for a sterility test does not necessarily
diterapkan pada radiofarmaka karena apply for radiopharmaceuticals because
dalam satu bets jumlahnya hanya of the small number in a batch.
sedikit.
Bahan Awal Starting Materials
104. Uji khusus mungkin harus dirancang 104. Special tests may have to be designed
dan dilaksanakan untuk menunjukkan and carried out to show the absence of
tidak ada sedikitpun impuritas yang the very small amounts of specific
spesifik diperbolehkan misal dalam impurities acceptable. e.g. in target
bahan target. Proses iradiasi material. The best test may be an
merupakan uji yang terbaik. irradiation process.
105. Bahan baru yang disintesis sendiri 105. The new materials which are
hendaklah dikarakterisasi dan diuji synthesized in house should be
sebelum digunakan. characterized and tested before use.
Produk Jadi Finished Products
Kemurnian Radionuklida Radionuclidic Purity
106. Pengujian kemurnian radionuklida 106. Radionuclidic purity testing should be

hendaklah dilakukan pada bahan awal done on the radioactive starting material
radioaktif sebelum preparasi suatu before the preparation of individual
senyawa bertanda. labeled compounds.
107. Pemancar beta dan gamma biasanya 107. Beta and gamma-emitting impurities are
merupakan impuritas utama yang normally the main objective but for
diamati, tetapi pada produk hasil fisi, fission-produced materials alpha-
impuritas pemancar alfa hendaklah emitting impurities should also be looked
diamati juga. for.
108. Kalibrasi energi dari instrumen 108. Energy calibration of instruments should
hendaklah sering dilakukan dengan be performed frequently by reference
menggunakan sumber (radioaktif) sources and verified prior to use using a
acuan dan diverifikasi sebelum long-lived standard.
dipakai dengan menggunakan
sumber standar yang berumur
panjang.
Kemurnian Radiokimia Radiochemical Purity
109. Kemurnian radiokimia hendaklah 109. Radiochemical purity should determined

ditentukan, menggunakan berbagai by a variety of techniques including
teknik termasuk pemisahan chromatographic separation, solvent
kromatografis, ekstraksi dengan extraction, HPLC, electrophoresis and
pelarut, KCKT, elektroforesis dan precipitation. Paper chromatography
presipitasi. Metode kromatografi and thin layer chromatography methods
kertas dan kromatografi lapisan tipis are commonly used for determination of
biasanya digunakan untuk penentuan radiochemical purity of
kemurnian radiokimia suatu radiopharmaceuticals. The selection of
radiofarmaka. Pemilihan teknik the technique will depend upon the

tergantung pada kompleksitas complexity of the radiopharmaceutical

preparasi radiofarmaka. preparation.
Konsentrasi Radioaktif Radioactive Concentration
110. Penentuan secara independen 110. Independent determination of the actual

konsentrasi radioaktif yang radioactive concentration should be
sesungguhnya hendaklah dilakukan carried out by Quality Control with a
oleh Pengawasan Mutu dengan different instrument from that used in the
instrumen yang berbeda dari yang manufacture.
digunakan dalam proses pembuatan.
111. Untuk tiap radiofarmaka, kandungan 111. For any radiopharmaceuticals,

radioaktivitas, konsentrasi radioaktif radioactivity content, radioactive
dan dosis atau volume yang diberikan concentration and the dose or volume
kepada pasien hendaklah ditentukan. administered to the patient should be
determined.
Kemurnian Kimia Chemical Purity
112. Kontaminan kimia, misal logam dalam 112. Chemical contamination such as the
jumlah yang sangat sedikit, presence of trace amounts of metals
hendaklah diidentifikasi dan should be determined and addressed,
ditentukan, untuk mencegah atau so as to prevent or reduce possible
mengurangi dampak yang mungkin effects on the radiolabelling of the
terjadi pada proses penandaan radiopharmaceuticals.
radiofarmaka.
113. Untuk kit radiofarmaka yang 113. For cold kits containing stannous salt as
2+
mengandung garam Stano (Sn ) a reducing agent, the stannous content
sebagai bahan pereduksi, kandungan should be determined using methods
2+
garam Stano (Sn ) hendaklah such as iodometry or polarography.
ditentukan dengan menggunakan
metode seperti iodometri atau
polarografi.
Ukuran Partikel Particle Size
114. Jumlah dan ukuran partikel dalam 114. The particle number and sizes in
larutan suspensi atau larutan koloid suspensions or colloidal solutions
hendaklah ditentukan. should be determined.
pH pH
115. Semua radiofarmaka hendaklah 115. All radiopharmaceuticals should have an

mempunyai pH yang sesuai untuk appropriate pH for their stability and
kestabilan dan integritasnya. pH integrity. The pH may be determined
dapat ditentukan menggunakan using pH paper or pH meter.
kertas pH atau pH meter.
Distribusi Biologis Biological Distribution
116. Untuk beberapa radiofarmaka, uji 116. For some radiopharmaceuticals, the
distribusi biologis hendaklah biological distribution test should be

dilakukan sebagai indikator mutu dan performed as an indicator of the quality

kinerja yang diharapkan dari and expected performance of the
117. Prosedur yang ditetapkan dalam 117. Established procedures in

monografi farmakope dapat diadopsi pharmacopoeia monographs may be
dalam uji biodistribusi ini. adopted in the biodistribution test.
Studi Stabilitas Stability Study
118. Studi stabilitas hendaklah dilakukan 118. Stability studies should be performed on
pada minimum tiga bets pilot atau a minimum of three pilot or production
bets produksi. Bila hasil yang batches. If discordant results are
diperoleh dari ketiga bets berbeda obtained between the three batches,
secara signifikan, hendaklah further batches should be examined.
dilakukan pengujian pada bets
berikutnya.
119. Karena beberapa produk 119. As many products show a sudden onset
menunjukkan ketidakstabilan secara of instability, data should be obtained at
tiba-tiba pada mulanya, maka data intermediate points up to and beyond
hendaklah diambil pada pengujian the planned shelf-life of the product.
antar waktu (waktu awal dan waktu
akhir) sampai pada dan melewati
masa edar produk yang
direncanakan.
120. Dalam program pengujian, produk 120. In the testing program, the product
hendaklah diuji terhadap seluruh should be tested to full specification at
spesifikasi pada saat preparasi. Pada preparation. At intermediate points,
pengujian antar waktu, parameter parameters that are likely to change
yang mungkin berubah hendaklah should be measured. Typical
diukur. Jenis parameter meliputi: parameters include:
a) Kestabilan fisis, misal ukuran a) Physical stability e.g. particle size;
partikel;
b) Kestabilan kimiawi, misal pH, b) Chemical stability e.g. pH, benzyl
kandungan benzyl alcohol; alcohol content;
c) Konsentrasi radioaktif; c) Radioactive concentration;
d) Kemurnian radiokimiawi; d) Radiochemical purity;
e) Biodistribusi; dan e) Biodistribution; and
2+
f) Kandungan Stano (Sn ) (misal f) Stannous tin content (e.g. for
99m
untuk kit Tc). 99mTc cold kits).
121. Bila produk akan disimpan dalam 121. If the product is to be stored under
lemari pendingin tanpa peringatan refrigeration without the warning "Do not
“Jangan dibekukan”, maka kestabilan, freeze", then stability, particularly
terutama kestabilan fisis (misal tidak physical stability (e.g. no precipitate
terbentuk endapan, tidak terjadi formation, no denaturation of protein) at
denaturasi protein) pada suhu sekitar about -5°C should be demonstrated.
o
-5 C hendaklah dibuktikan.
122. Untuk kit radiofarmaka, pengaruh 122. In the case of cold kits, the effect of kit
umur produk terhadap kestabilan age on the stability of the product after
produk setelah rekonstitusi hendaklah reconstitution should be demonstrated.

dibuktikan.
123. Rekonstitusi hendaklah dilakukan 123. Reconstitution should be performed

pada kondisi rekonstitusi ekstrim dan using the extremes of the reconstitution
pengukuran hendaklah dilakukan conditions and measurements should be
pada waktu rekonstitusi dan pada made both at the time of reconstitution
atau setelah produk yang and at or after the time at which the
direkonstitusi tersebut daluwarsa. reconstituted product expires.
124. Data stabilitas tambahan hendaklah 124. Additional stability data should be
tersedia, yang mencakup masa available covering the claimed shelf life
simpan yang dinyatakan dari produk of the inactive product when
nonaktif ketika direkonstitusi dengan reconstituted with both the highest and
99m
aktivitas Tc tertinggi dan terendah lowest activities of 99mTc to be used for
untuk digunakan pada preparasi preparation of the 99mTc labelled
99m
radiofarmaka bertanda Tc radiopharmaceuticals in the minimum
menggunakan volume rekonstitusi and maximum reconstitution volumes.
maksimum dan minimum.
125. Data hendaklah tersedia untuk 125. The data should be available for the
konsentrasi radioaktif tertinggi yang highest radioactive concentration to be
akan digunakan untuk rekonstitusi. used for reconstitution.
126. Bila bentuk akhir bungkusan diubah, 126. If the final packaging form is to be
maka data stabilitas hendaklah changed, stability data should be
diperbaharui. regenerated.
Uji Sterilitas Sterility Test
127. Semua radiofarmaka untuk 127. All radiopharmaceuticals for parenteral

penggunaan parenteral harus steril. administration should be sterile.
Meskipun tidak selalu memungkinkan Although it is not always possible to
untuk menunggu hasil uji sterilitas await the result of the sterility of the
sebelum diluluskan untuk product before release for use because
penggunaan karena sifat alamiah of the radioactive nature of product, the
radioaktif, uji sterilitas hendaklah test should constitute a control of the
menjadi bagian dari pengawasan quality of production. The production
mutu produksi. Proses produksi process should be validated using
hendaklah divalidasi secara teratur. appropriate test runs at regular intervals.
128. Uji sterilitas hendaklah dilakukan 128. Sterility test should be performed based
sesuai prosedur yang ditetapkan on procedures describes in the national
dalam Farmakope Indonesia atau pharmacopeia or pharmacopeia
farmakope internasional yang diakui approved by the national authority.
oleh otorita pengawasan.
Uji endotoksin bakteri Bacterial endotoxin test
129. Endotoksin bakteri menyebabkan 129. Bacterial endotoxins cause a pyrogenic

efek pirogenik. Pengujian pirogen in- effect. Regular in-vivo pyrogen testing in
vivo secara teratur pada kelinci rabbits (duration of test: 24 ± 5 h), which
(durasi uji: 24±5 jam) untuk ensures the apyrogenicity of the
memastikan apirogenisitas produk product, is not possible prior to release /
mungkin tidak dapat dilakukan use of the product. In vitro test for

sebelum pelulusan/penggunaan bacterial endotoxin may use the Limulus

produk. Uji in vitro untuk bakteri Amoebocyte Lysate (LAL) test.
endotoksin dapat menggunakan
metode Limulus Amoebocyte Lysate
(LAL).
130. Pemeriksaan lengkap produk pada 130. Complete checking of the product on
sampel dummy hendaklah dilakukan dummy samples should be carried out
untuk beberapa bets sebelum for several batches before starting
memulai formulasi radiofarmaka routine radiopharmacy formulations. In
secara rutin. Dalam hal fasilitas case of any breakdown/shut down of the
mengalami kerusakan atau berhenti facility, good working conditions and
beroperasi, keyakinan terhadap confidence should be reestablished by
kondisi kerja yang tepat hendaklah carrying out complete analysis of
ditentukan kembali dengan several batches of
melakukan analisis lengkap pada radiopharmaceuticals.
beberapa bets radiofarmaka.
Instrumentasi Laboratorium Laboratory Instrumentation
131. Sistem Pengawasan Mutu hendaklah 131. A Quality Control system should also
juga mencakup pemeriksaan include radioactivity testing of the
lingkungan terhadap radioaktivitas environment such as on ventilation
seperti pada sistem ventilasi, system, air filters and LAF equipment.
saringan udara dan peralatan LAF. The calibration of instruments for
Kalibrasi instrumen untuk penentuan determining radioactivity should also be
radioaktivitas hendaklah juga checked.
diperiksa.
Sampel Pertinggal Retained Samples
132. Sampel produk antara dan produk akhir 132. Samples of the intermediate and final
radiofarmaka hendaklah disimpan pada products should be retained in sufficient
kondisi penyimpanan yang tepat dan amounts and under appropriate storage
dalam jumlah yang cukup untuk conditions to allow repeated testing or
penggunaan uji ulang atau verifikasi verification of a batch control. These
analisis bets. Contoh pertinggal ini samples should be kept for an
hendaklah disimpan selama waktu yang appropriate period in accordance with
ditetapkan menurut masa edar the shelf-lives of the radioactive
komponen radioaktif yang digunakan. components concerned. However, this
Namun ketentuan di atas tidak berlaku may sometimes not be applicable, e.g.
bagi radiofarmaka yang memiliki waktu for radiopharmaceuticals with a short
paruh yang singkat. half-life.
133. Prosedur pengambilan sampel dapat 133. Sampling procedures may be adapted to
disesuaikan menurut tujuan dari the purpose of the sampling, the type of
pengambilan sampel yang dilakukan, controls being applied, and the nature of
tipe pengawasan yang diterapkan dan the material being sampled (e.g. a small
sifat materi yang disampel (misal: bets batch size and/or its radioactive
berukuran kecil dan/atau kandungan content). The procedure should be
radioaktif). Prosedur tersebut hendaklah described in a written protocol.
diuraikan secara tertulis (dalam Protap).
134. Bila suatu bets produk harus dikirim 134. When a production batch must be

sebelum semua pengujian mutu selesai, dispatched before all tests are
hal ini tidak mengurangi keharusan completed, this does not reduce the
Kepala Pemastian Mutu membuat need for a formal recorded decision to
keputusan resmi yang diambil be taken by the Head of Quality
berkenaan dengan pemenuhan Assurance on the conformity of the
persyaratan terdokumentasi dari bets batch. In this case there should be a
produk tersebut. Dalam hal ini written procedure detailing all production
hendaklah ada prosedur tertulis yang and quality control data which should be
merinci semua data produksi dan considered before the batch is
pengawasan mutu yang harus dispatched. A procedure should also
dipertimbangkan sebelum bets produk describe those measures which will be
dikirim. Hendaklah juga tersedia suatu taken by the Head of Quality Assurance
prosedur yang menguraikan tindakan if unsatisfactory test results are obtained
yang diambil oleh Kepala Pemastian after dispatch.
Mutu jika setelah produk dikirim
ternyata hasil pengujian tidak memenuhi
syarat.
135. Sampel dari tiap bets produk hendaklah 135. Unless otherwise specified in the
disimpan, kecuali jika ditetapkan lain marketing authorisation, reference
dalam izin edar. samples of every batch should be
retained.
DOKUMENTASI DOCUMENTATION
136. Seluruh dokumen yang berhubungan 136. All documents related to the
dengan pembuatan radiofarmaka manufacture of radiopharmaceuticals
hendaklah dibuat, dikaji dan disahkan should be prepared, reviewed, approved
serta didistribusikan sesuai prosedur and distributed according to written
yang ditetapkan. procedures.
137. Spesifikasi bahan awal, label dan 137. Specifications should be established
pembungkus, produk antara kritis dan and documented for starting materials,
produk radiofarmaka hendaklah labelling and packaging materials,
ditetapkan. Spesifikasi hendaklah critical intermediates and the finished
ditetapkan juga untuk alat/bahan kritis radiopharmaceuticals. Specifications
lain yang digunakan dalam proses should also be in place for any other
pembuatan, seperti alat/bahan critical items used in the manufacturing
penunjang proses, gasket, kit penyaring process, such as process aids, gaskets,
steril, yang dapat berdampak kritis pada sterile filtering kits, that could critically
mutu produk. impact on quality.
138. Spesifikasi hendaklah ditetapkan untuk 138. All packaging materials such as vials,
semua bahan pembungkus seperti vial, stoppers, lead shielding, labels and
tutup vial, perisai timbal, label dan printed instructions for use,
brosur (yang memuat instruksi specifications should be established.
pemakaian).
139. Dalam spesifikasi bahan awal, bahan 139. The list of specifications for starting
pembungkus dan produk jadi, materials, packaging materials and
tercantum hal-hal sebagai berikut finished products is given below
(gunakan untuk bahan/produk yang (appropriate items are applicable):
sesuai):

a) nama dan nomor kode; a) name and code number;

b) uraian bentuk fisik dan b) description of physical form and
tampilannya; appearance;
c) pemasok yang disetujui; c) approved supplier(s);
d) instruksi pengambilan sampel d) sampling instructions (including
(termasuk sampel pembanding); reference sample);
e) uji dan batas untuk identifikasi, e) tests and limits for identity, purity
kemurnian dan penetapan kadar; and assay;
f) kandungan radioaktivitas dan f) radioactivity contents should be
waktu pengukuran; recorded with time;
g) metode analisis yang digunakan g) analytical methods to be used
termasuk metode pengambilan including sampling methods;
sampel;
h) kondisi penyimpanan; h) storage conditions;
i) petunjuk keselamatan kerja yang i) safety precautions to be observed;
harus diperhatikan; dan and
j) tanggal daluwarsa. j) expiration date.
140. Catatan dari aktivitas bahan radioaktif 140. A record of radioactive material activity
yang diterima, yang digunakan dan received, used, and disposed of may be
yang dibuang agar tetap disimpan kept as per requirements. Accurate
seperti yang disyaratkan. Nilai values of radioactivity must be given on
radioaktivitas yang akurat harus the secondary container, as it is difficult
dicantumkan pada wadah sekunder, to give this information on primary
bila sulit untuk mencantumkan container.
informasi ini pada wadah primernya.
141. Kriteria penerimaan hendaklah 141. Acceptance criteria should be

ditetapkan untuk radiofarmaka established for the radiopharmaceutical
termasuk kriteria pelulusan dan including criteria for release and shelf
spesifikasi masa simpan/masa edar life specifications (examples: chemical
(contoh: identitas kimiawi isotop, identity of the isotope, radioactive
konsentrasi radioaktif, kemurnian dan concentration, purity, and specific
aktivitas spesifik). activity).
142. Catatan pemakaian, pembersihan, 142. Records of major equipment use,

sanitasi atau sterilisasi dan perawatan cleaning, sanitisation or sterilisation and
alat utama hendaklah mencantumkan maintenance should show the product
nama produk dan nomor bets bila name and batch number, where
diperlukan, selain tanggal, waktu dan appropriate, in addition to the date and
tanda tangan operator yang terlibat time and signature for the persons
dalam kegiatan. involved in these activities.
143. Data distribusi bets tertentu 143. A list showing to which a given batch
hendaklah disimpan untuk was distributed should be kept to permit
memungkinkan penarikan kembali eventual recall and to make counting for
dan pencacahan radioaktivitas. radioactivity possible.
144. Catatan lengkap bahan radioaktif dan 144. Complete records of radioactive material
pembuangan limbah harus disimpan and waste disposal must be maintained
seperti yang disyaratkan oleh as required by BAPETEN.
BAPETEN.
145. Seluruh catatan hendaklah paling sedikit 145. All records should be retained for at

3 tahun kecuali ditetapkan lain oleh least 3 years unless another timeframe
otorita pengawasan. is specified in national requirements.
DISTRIBUSI DAN PENARIKAN KEMBALI DISTRIBUTION AND RECALLS

PRODUK
146. Catatan lengkap distribusi rinci 146. Detailed distribution records should be
hendaklah disimpan. Hendaklah dibuat maintained and there should be
prosedur yang menjelaskan tindakan procedures which describe the
yang diambil berkenaan dengan measures to be taken for stopping the
penghentian penggunaan radiofarmaka use of defective radiopharmaceuticals.
yang cacat. Proses penarikan kembali Recall operations should be shown to be
produk hendaklah dibuktikan dapat operable within a very short time.
dilaksanakan dan selesai dalam waktu
yang sangat singkat.
PROTEKSI DAN KESELAMATAN RADIATION PROTECTION AND SAFETY

TERHADAP RADIASI
147. Dalam pembuatan radiofarmaka 147. The radiation protection and safety for
(penanganan bahan/ produk, produksi, radiopharmaceutical manufacturing
pengawasan mutu, distribusi dan (material/ product handling, production,
penyimpanan), aspek proteksi radiasi quality control, distribution and storage)
dan keselamatan kerja hendaklah should follow the procedures that refer
sesuai dengan prosedur yang mengacu to the valid Government requirements.
pada ketentuan Pemerintah yang
berlaku.
PERSYARATAN MINIMUM UNTUK MINIMUM REQUIREMENT FOR PRODUCT

PELULUSAN PRODUK RELEASE
148. Bentuk Sediaan 148. Dosage Form

a) Sediaan oral a) Orals
Kemurnian radiokimia, Radiochemical purity, radionuclide
identifikasi radionuklida, identification, radioactivity.
radioaktivitas.
b) Sediaan injeksi b) Injectables
Kemurnian radiokimia, Radiochemical purity, radionuclide
identifikasi radionuklida, identification, sterility testing in
pengujian sterilitas yang sedang progress.
berjalan (dalam progres).
149. Kit radiofarmaka 149. Kits for Radiopharmaceuticals

Pengujian lengkap (kemurnian Complete testing (Radiochemical purity,
radiokimia, biodistribusi, pengujian biodistribution, sterility testing,
sterilitas, pengujian apirogenitas dan apyrogenicity testing etc.).
lain-lain).
99m
150. Generator Tc 150. 99mTc Generator
99 99 99
Hasil nyata, lolosnya Mo ( Mo- Yield, Mo-breakthrough, radio-
breakthrough), kemurnian radiokimia, chemical purity, radionuclide

identifikasi radionuklida dan uji identification, sterility testing in progress.

sterilitas dalam progres.
PERSYARATAN MINIMUM UNTUK FACILITY FOR RELEASE - MINIMUM

FASILITAS PELULUSAN REQUIREMENT
151. Area pengawasan mutu hendaklah 151. The QC area should be provided with
dilengkapi dengan area untuk the area for keeping necessary
menyimpan instrumen yang instruments required for testing and
diperlukan pengujian dan ruang yang sufficient storage space for storing
cukup untuk menyimpan sampel samples/batch control samples and QC
bahan/sampel pertinggal seluruh bets records. A special shielded area is
dan catatan pengujian mutu. Area necessary for storing radioactive
khusus yang diberi perisai diperlukan samples/batch control samples.
untuk menyimpan sampel bahan
radioaktif/ sampel pertinggal
radioaktif.
152. Kandang hewan hendaklah dilengkapi 152. The animal house should be equipped
dengan fasilitas yang diperlukan with the necessary facilities for the
untuk pemeliharaan dan studi hewan maintenance of the animals and animal
tersebut. Fasilitas ini hendaklah studies and should be maintained clean.
selalu dalam keadaan bersih. Protocols for cleaning and maintenance
Prosedur pembersihan dan should be established.
perawatan hendaklah dibuat.
Pengelolaan Limbah Waste Management
153. Limbah radioaktif hendaklah 153. Radioactive waste should be separated

dipisahkan ke dalam beberapa into several categories such as
kategori seperti yang dapat terbakar combustible and non-combustible; short,
dan tidak, radionuklida umur pendek, medium and long-lived radionuclides;
sedang dan panjang, jarum tajam dan sharp and syringe needles; carcasses,
jarum suntik, bangkai hewan etc. These wastes should be adequately
(carcasses), dan lain-lain. Limbah ini shielded during storage and the
hendaklah diberi perisai secara radiation safety officer is responsible for
memadai selama penyimpanan dan the safe handling, storage and disposal
petugas proteksi radiasi hendaklah of the radioactive waste.
bertanggung jawab dalam
penanganan, penyimpanan dan
pembuangan limbah radioaktif ini
secara aman.
154. Pembuangan limbah radioaktif 154. Radioactive waste disposal should

hendaklah mengikuti peraturan comply to the government regulation.
Pemerintah yang berlaku.
Radiofarmasi Rumah Sakit Hospital Radiopharmacy
Desain dan pembangunan instalasi Design and setting up of the hospital

radiofarmasi (kedokteran nuklir) di radiopharmacy
rumah sakit

155. Instalasi radiofarmasi adalah suatu 155. The radiopharmacy is a facility in which
fasilitas di mana formulasi radiopharmaceutical formulations are
radiofarmaka disiapkan /dipreparasi prepared using a 99mTc or other
99m
menggunakan Tc atau radionuclides and kits so as to obtain
radionuklida lain dan kit radiofarmaka the product in a form suitable for
untuk menghasilkan bentuk sediaan administration to patients.
radiofarmaka yang sesuai untuk
diberikan kepada pasien.
156. Idealnya, instalasi radiofarmasi 156. Ideally, a hospital radiopharmacy should

rumah sakit hendaklah memiliki suatu have an aseptic area (Class A) and
area aseptis Kelas A dan ruang room for processing with Class C. The
proses Kelas C. Unit radiofarmasi radiopharmacy unit should be located in
hendaklah ditempatkan dalam the nuclear medicine department and
departemen kedokteran nuklir dan microbial contamination of the product
kontaminasi mikroba dari pasien ke by patients should be avoided. A double
produk hendaklah dihindari. Sistem door system can be installed to serve as
pintu ganda dalam ruangan airlock. About 25% of fresh air should be
hendaklah dipasang sehingga dapat introduced at the intake end. Air
berfungsi sebagai airlock. Sekitar disinfectants, such as ozone generators
25% udara segar hendaklah dialirkan can be installed in the air handling
pada tempat pemasukan udara system (HVAC). An L-bench lead shield
(intake). Disinfektan udara seperti glass can be housed in the laminar flow
generator ozon dapat dipasang pada bench when required.
sistem tata udara. Suatu L-bench
dengan jendela perisai timbal dapat
dipasang pada meja kerja dengan
aliran udara laminer (LAF) bila
diperlukan.
157. Proses yang dilakukan di 157. Operations carried out in hospital

radiofarmasi rumah sakit bervariasi radiopharmacy vary from simple
mulai dari dispensing yang sederhana dispensing to manufacture of kits and
sampai dengan pembuatan kit dan radiopharmaceuticals so the facilities
radiofarmaka sehingga fasilitas should commensurate with the
hendaklah disesuaikan dengan functions.
fungsinya.
158. Fasilitas hendaklah didesain dan 158. Facilities should be designed and
dikonstruksi sesuai kebutuhan constructed as per the radiopharmacy
radiofarmasi dan farmasi. and pharmaceuticals needs.
159. Pada saat penerimaan, bungkusan 159. On arrival, packages containing

yang berisi bahan radioaktif radioactive materials should be
hendaklah diperiksa terhadap tanda inspected for signs of damage and
kerusakan dan dipantau dengan monitored with a survey meter for
surveimeter terhadap kebocoran. leakage.
160. Uji usap hendaklah dilakukan untuk 160. A wipe test should be performed to
menentukan kontaminasi radioaktif determine radioactive contamination on
pada permukaan tiap wadah yang the surface of any shipment container.
dikirim. Temuan kontaminasi Any contamination and/ or leakage
dan/atau kebocoran hendaklah found should be reported to the supplier.
dilaporkan kepada pemasok.

161. Jika terjadi tumpahan radioaktif 161. Serious spills should require evacuation
serius hendaklah dilakukan evakuasi of the area before any cleanup is
dari area sebelum proses undertaken and should be first reported
pembersihan dan segera dilaporkan to the radiation safety officer.
kepada petugas proteksi radiasi.
162. Radionuklida, kit radiofarmaka dan 162. Radionuclides, kits and diluents should
diluen hendaklah diperiksa identitas, be checked for identity, expiry time/date
tanggal atau waktu daluwarsa dan and appearance.
pemeriannya.
163. Label identifikasi dengan nomor bets 163. Identifying labels with a dated batch
bertanggal hendaklah ditempel pada number should be affixed to reagent
vial pereaksi dan perisai wadah vials and shielding containers prior to
sebelum penambahan bahan the addition of radioactive material.
radioaktif.
164. Lembar catatan radiofarmaka 164. A radiopharmaceutical record sheet

hendaklah disimpan untuk tiap bets should be maintained for each batch of
bahan. Catatan hendaklah material. The record should include
mencantumkan nomor bets, batch-numbers, manufacturer, date
produsen, tanggal penerimaan, received, expiration time/date,
tanggal/waktu daluwarsa, prosedur preparation procedure, quality
preparasi, pemastian mutu, dan hasil assurance, and calibration results. Each
kalibrasi. Masing-masing dosis dari dose from this batch should be recorded
bets ini hendaklah dicatat bersama with the time, activity, dose/volume and
waktu, radioaktivitas, dosis per patient's name/file number.
satuan volume dan nama atau nomor
file pasien.
165. Perisai yang sesuai hendaklah dipilih. 165. Appropriate shielding should be
Komponen, label dan peralatan selected. Components, labels and
hendaklah diperiksa ulang. equipment should then be rechecked.
166. Tiap preparasi hendaklah dilakukan 166. Each preparation should be performed
menurut prosedur tertulis yang in accordance with an approved written
disetujui dan, aman serta handal. Bila procedure that should be safe and
memungkinkan, prosedur hendaklah reliable. Where possible, methods
dirancang sedemikian rupa sehingga should be devised in which all the
semua komponen yang dibutuhkan components required are contained in
ditempatkan dalam vial steril, dan presterilised vials with the only
prosedur manipulatif hanya untuk manipulative procedure being aseptic
transfer secara aseptis antar vial transfer between vials using syringes.
menggunakan alat suntik. Prosedur Methods requiring manipulation in open
manipulasi yang dilakukan pada containers should be avoided.
wadah terbuka hendaklah
dihindarkan.
167. Jumlah tusukan jarum suntik pada 167. The number of cap punctures should be
tutup vial hendaklah diminimalkan kept to a minimum to prevent coring and
untuk mencegah serpihan tutup shedding of particles.
masuk ke dalam vial dan pelepasan
partikel.

168. Penutup hendaklah diusap dengan 168. Closures should be wiped with an
bakterisida yang sesuai pada tiap appropriate bactericide each time an
penusukan jarum suntik. entry is made.
169. Perhatian khusus pada teknik 169. Careful attention to technique should be
pelaksanaan saat melakukan given to prevent cross-contamination
rekonstitusi atau dispensing between products during reconstitution
hendaklah diberikan untuk mencegah or dispensing procedures.
kontaminasi silang antar produk.
170. Mayoritas radiofarmaka di rumah 170. The majority of the

sakit diperoleh dengan melakukan radiopharmaceutieals in the hospitals
99m
elusi Tc dari sistem generator are produced by eluting 99mTc from a
tertutup dan menambahkannya pada closed generator system and adding to
kit radiofarmaka dalam sistem the sterile cold kits in a closed system.
tertutup. Proses ini hendaklah This should be done in a place with
dilakukan pada tempat dengan good hygiene and appropriate shielding.
higiene yang baik dan perisai yang In these cases simple QC tests such as
sesuai. Dalam hal ini uji mutu appearance, measurement of
sederhana seperti pemerian, radioactivity should be always done.
pengukuran radioaktivitas hendaklah Occasionally, it is desirable to check the
selalu dilakukan. Sewaktu-waktu radio-chemical purity, pH, 99Mo
dibutuhkan pemeriksaan kemurnian breakthrough, and the frequency
99
radiokimia, pH, Mo breakthrough depending on the sources of the supply.
dan frekuensi pemeriksaan
bergantung pada sumber pasokan.
171. Bila proses yang lebih kompleks 171. When more complex procedures like
seperti ekstraksi pelarut, penandaan solvent extraction, cell labeling and
sel dan pembuatan kit atau manufacture of kits /
radiofarmaka dilakukan di rumah radiopharmaceuticals are undertaken in
sakit, fasilitas dan prosedur yang the hospital, more reliable facilities and
lebih handal dan memenuhi procedures complying the GMP
persyaratan CPOB hendaklah requirements should be implemented. In
diterapkan. Dalam hal ini, uji these cases additional tests for labeling
tambahan untuk efisiensi penandaan efficiency and sterility, chemical purity
dan sterilitas, dan kemurnian kimia should be carried out.
hendaklah dilakukan.
172. Bila produsen tidak menjamin 172. Where the manufacturer does not
sterilitas eluat, maka eluat tersebut guarantee the sterility of the eluate, the
hendaklah disterilkan dengan otoklaf eluate should be sterilized by
atau dengan penyaringan aseptis. autoclaving or aseptic filtration.
173. Radioaktivitas total hendaklah diukur, 173. The total radioactivity should be
dan volum eluat serta waktu kalibrasi measured, and eluate volume and
dicatat. Data ini hendaklah dicatat calibration time noted. These data
pada lembar kerja harian, atau yang should be recorded on a daily
sejenis. Uji adanya radionuklida induk worksheet, or similar. A test for parent
yang lolos (parent breakthrough) breakthrough should be carried out.
hendaklah dilakukan. Dengan Using aseptic technique, the eluate
menggunakan teknik aseptis, eluat should be used to reconstitute the
hendaklah digunakan untuk radiopharmaceutical in accordance with
merekonstitusi radiofarmaka menurut the established protocols or

protokol yang ditetapkan atau manufacturer's instructions.

instruksi produsen.
174. Tingkat dosis hendaklah ditentukan 174. Dosage levels should be determined
berdasarkan riwayat, umur, berat based on patient history, age, weight,
badan, jenis kelamin dan luas sex and surface area.
permukaan tubuh pasien.
175. Tiap dosis hendaklah dihitung, 175. Each dose should be calculated,
diambil secara aseptis dan terukur aseptically withdrawn and measured
sebelum diberikan kepada pasien. prior to administration.
176. Penanganan hendaklah dilakukan 176. Care should be taken to ensure even
secara hati-hati untuk memastikan distribution of particulate
meratanya distribusi partikulat radiopharmaceuticals prior to
radiofarmaka sebelum pengambilan. withdrawal.
177. Kecuali dinyatakan lain, penanganan 177. Unless otherwise indicated, care should
hendaklah dilakukan secara hati-hati be taken to prevent ingress of air into
untuk mencegah udara masuk ke products containing stannous on or any
dalam produk yang mengandung other reducing agent.
2+
Stano (Sn ) atau zat pereduksi lain.
178. Langkah yang sesuai dalam prosedur 178. Appropriate steps should be taken to
hendaklah dilakukan untuk ensure that the intended agent, in the
memastikan ketepatan zat, dosis, intended dose, in the intended dosage
bentuk sediaan, waktu dan cara form is received by the intended patient
pemberian pada pasien. at the intended time via the intended
route of administration.
179. Cara kerja yang aman hendaklah 179. Safe work practices ensuring that there
diikuti untuk memastikan bahwa tidak is no possibility of re-use of syringes or
ada kemungkinan penggunaan alat needles should be followed.
suntik atau jarum bekas pakai.
180. Untuk mengantisipasi kemungkinan 180. Contingency plans for dealing with any
adanya situasi kedaruratan nuklir foreseeable emergency situation
hendaklah tersedia prosedur tertulis involving radioactivity should be written
rencana kontingensi yang down, displayed and known by
terpampang dan diketahui oleh personnel.
personil.
181. Sampel pertinggal kit radiofarmaka 181. For radiopharmaceuticals at hospitals

tidak perlu disimpan di rumah sakit, there is no need to keep retained
karena seharusnya penyimpanan sample of kits as the manufacturer is
sampel pertinggal telah dilakukan supposed to keep such samples.
oleh produsen.
182. Sisa radiofarmaka harus disimpan 182. As the remains of radiopharmaceutical

beberapa hari agar meluruh. Sisa ini will have to be kept for a few days for
dapat dianggap sebagai sampel decay, it can be considered as retained
pertinggal untuk pengujian bila terjadi samples for testing should any adverse
efek samping yang merugikan atau reaction or unexpected distribution
penyimpangan distribusi. occur.

GLOSARIUM GLOSSARY
Dalam Pedoman ini digunakan definisi For the purpose of the Guidelines, the
berikut; dalam konteks lain terminologi ini following definitions are used. They may
dapat mempunyai arti yang berbeda. have different meanings in other contexts.
BAPETEN BAPETEN
Badan Pengawas Tenaga Nuklir adalah The Nuclear Energy Regulatory Agency is a
Lembaga Pemerintah NonKementerian Non-Ministerial Government Institution
(LPNK) yang berada di bawah dan operating under and reporting directly to the
bertanggung jawab kepada Presiden President of the Republic of Indonesia. The
Republik Indonesia. BAPETEN bertugas agency controls all the activities related to
melaksanakan pengawasan terhadap segala the utilization of nuclear energy in Indonesia
kegiatan pemanfaatan tenaga nuklir di as regulated by the Indonesian law,
Indonesia melalui peraturan perundangan, authorization from the government and
perizinan dan inspeksi sesuai dengan through inspection according to the existing
peraturan perundangan yang berlaku. regulation.
Bahan Pembungkus (Lihat contoh, Packaging Material (Example: see Figure

Gambar 1) 1)
Terdiri dari satu atau lebih wadah dan Shall mean one or more receptacles and any
komponen lain yang penting sebagai other components necessary for the
pengungkung wadah dan fungsi receptacles to perform the containment and
keselamatan lain. other safety functions.
Wadah sekali-pakai terbuat dari gelas atau Disposable receptacles made of glass or
bahan lain yang sesuai, sedangkan other suitable substances, while other
komponen penunjang dapat terdiri dari components may consist of lead container
container timbal untuk pelindung radiasi, for radiation shielding, styrofoam, can, and
stirofom, kaleng dan boks atau drum. box or drum.
Bungkusan Package
Produk lengkap setelah proses The complete product after packaging
pembungkusan. Bungkusan terdiri dari process. The package consist of
radiofarmaka, bahan pembungkus dan radiopharmaceutical content, packaging
bahan pelindung radiasi yang memenuhi material and radiation shielding, that comply
standar keselamatan pengangkutan dan to safety standard of transportation and
siap untuk distribusi. ready for distribution.
Eluat Generator Radionuklida Radionuclide Generator Eluate

Larutan yang mengandung radionuklida Solution containing daughter radionuclide
anak yang diperoleh dari elusi generator obtained from elution of radioisotope
radioisotop. generator.
Elusi Elution
Suatu metode untuk mengeluarkan zat A method of “washing off” an adsorbed
teradsorpsi dari bahan padat pengadsorpsi substance from a solid adsorbing matter
(seperti resin penukar ion) dengan (such as ion-exchange resin) with a liquid.
menggunakan cairan.
Enclosure (lihat juga Glove Box) Enclosure (see also Glove Box)
Suatu struktur yang terdiri dari ruangan yang A structure consisting of an area that has

dikungkung untuk maksud tertentu. been enclosed for some purpose.
Generator Radionuklida Radionuclide Generator

Suatu sistem di mana radionuklida anak A system in which a daughter radionuclide
(yang memiliki waktu paruh pendek) (having a short half life) is separated by
dipisahkan dengan cara elusi atau cara lain elution or by other means from the parent
dari radionuklida induk (yang memiliki waktu radionuclide (having a long half life) and later
paruh panjang) dan kemudian digunakan used for production of a radiopharmaceutical
untuk produksi sediaan radiofarmaka. preparation.
Glove Box (Lihat contoh, Gambar 4) Glove Box (Example: see Figure 4)
(1) Boks kedap udara atau bertekanan (1) Closed box either gas-tight or provided
negatif yang umumnya terbuat dari with negative pressure mostly made of
bahan sintetis transparan di mana zat transparent synthetic material in which
radioaktif, misal tritium atau plutonium, certain radioactive substances, e.g.
dapat ditangani dengan aman tritium or plutonium, can be handled
menggunakan sarung tangan yang without danger by means of gloves
dapat masuk ke dalam boks. reaching into the box.
(2) Enclosure yang digunakan untuk (2) Enclosure used to confine and contain
mengungkung bahan berbahaya dan hazardous materials with operator
dapat diakses operator melalui portal access by means of gloved portals or
sarung tangan atau lubang terbatas other limited openings.
lain.
Hot Cell (Lihat contoh, Gambar 2) Hot Cell (Example: see Figure 2)
Ruang yang terkungkung sangat ketat di Highly shielded tight casing in which highly
mana zat beradioaktivitas tinggi dapat radioactive substances can be remotely
ditangani dengan menggunakan manipulator handled by manipulators observing the
dari jarak jauh. Keseluruhan proses dapat processes through lead-glass windows so
diamati melalui jendela yang terbuat dari that there is no hazard to personnel.
kaca timbal sehingga tidak membahayakan
personalia.
Hot Laboratory (Lihat contoh, Gambar 3) Hot Laboratory (Example: see Figure 3)
Fasilitas yang didesain sedemikian rupa Laboratory designed for the safe handling of
untuk penanganan zat dengan radioaktivitas highly radioactive substances. It generally
tinggi secara aman. Suatu hot lab biasanya contains one or several hot cells.
berisi satu atau lebih hot cell.
Kit Radiofarmaka Kit for radiopharmaceutical preparation

Pada umumnya berupa suatu vial yang In general, a vial containing the non-
berisi komponen nonradionuklida dari radionuclide components of a
sediaan radiofarmaka, biasanya dalam radiopharmaceutical preparation, usually in
bentuk produk steril tervalidasi dan kepada the form of a sterilized, validated product to
produk tersebut ditambahkan radionuklida which the appropriate radionuclide is added
yang dikehendaki atau di mana radionuklida or in which the appropriate radionuclide is
tersebut diencerkan lebih dahulu sebelum diluted before medical use.
digunakan secara medis.
Manipulator (Lihat contoh, Gambar 2) Manipulator (Example: see Figure 2)

Peralatan mekanis dan elektromekanis untuk Mechanical and electromechanical devices
penanganan dengan remote-controlled for the safe remote-controlled handling of
handling zat radioaktif secara aman yang radioactive substances, normally operated

biasanya dioperasikan dari balik perisai from behind a lead shield.

timbal.
Pembuangan Limbah Waste Disposal

Penempatan limbah zat radioaktif di dalam Emplacement of waste in an appropriate
fasilitas yang sesuai tanpa tujuan untuk facility without the intention of retrival.
digunakan kembali.
Pembungkusan Packaging
Kegiatan merakit komponen yang diperlukan Packaging shall mean the assembly of
untuk membungkus secara lengkap zat components necessary to enclose the
radioaktif. radioactive contents completely.
Penandaan Radioaktif Radiolabeling

1. Inkorporasi unsur radioaktif ke dalam 1. Incorporation of a radioactive element into
suatu senyawa dengan tujuan untuk a compound in order to investigate its
meneliti metabolisme, nasib dan metabolism, fate and utilization.
pemanfaatannya.
2. Menandai (hormon, enzim atau zat lain) 2. To tag (a hormone, enzyme, or other
dengan perunut radioaktif (isotop substance) with a radioactive tracer (A
radioaktif digunakan sebagai perunut). radioactive isotope used as a tracer).
Pengelolaan Limbah Radioaktif Radioactive Waste Management

Semua kegiatan, administratif dan All activities, administrative and operational,
operasional, yang mencakup penanganan, that are involved in the handling, treatment,
pengolahan, pengondisian, pengangkutan, conditioning, transport, storage and/or
penyimpanan dan/atau pembuangan limbah disposal of radioactive waste.
radioaktif.

Lampiran Glosarium
Attachment to the Glossary
Gambar 1. Contoh Bahan Pembungkus

Figure 1. Example of Packaging Material
CAN CAP
STIROFOAM
TOP CONTAINER
V-VIAL
BOTTOM CONTAINER
STIROFOAM
CAN
CARTON
Dimensions are in mm

Gambar 2. Hot cell

Figure 2. Hot Cell

Gambar 3. Contoh Hot Laboratory yang Terdiri dari Beberapa Hot Cell
Figure 3. Example of Hot laboratory with Several Hot Cells
Gambar 4. Contoh Glove Box

Figure 4. Example of Glove box

ANEKS 10 ANNEX 10
PENGGUNAAN RADIASI USE OF IONISING RADIATION

PENGION DALAM IN THE MANUFACTURE
PEMBUATAN OBAT OF MEDICINAL PRODUCTS
PENDAHULUAN INTRODUCTION
Radiasi pengion dapat digunakan pada Ionising radiation may be used in the
tahap proses pembuatan untuk berbagai manufacturing process steps for various
tujuan termasuk menurunkan bioburden dan purposes including the reduction of
sterilisasi bahan awal, bahan pengemas bioburden and the sterilisation of starting
atau produk, dan penanganan bahan materials, packaging materials or products
pengemas untuk produk darah. and the treatment of packaging materials for
blood product.
Ada dua jenis proses iradiasi: iradiasi There are two types of irradiation process:
gamma dari sumber radioaktif dan iradiasi gamma irradiation from a radioactive source
elektron berenergi tinggi (sinar beta) dari and high energy electron irradiation (beta
suatu akselerator. radiation) from an accelerator.
Iradiasi gamma: ada dua jenis moda Gamma irradiation: two different processing
pemrosesan dapat diterapkan: modes may be employed:
a) Batch mode: produk disusun pada a) Batch mode: the products is arranged at
lokasi yang ditetapkan di sekeliling fixed locations around the radiation
sumber radiasi; dan tidak dapat dimuati source; and cannot be loaded or
atau dikeluarkan selama sumber radiasi unloaded while the radiation source is
dipapar. exposed.
b) Continuous mode: produk disusun dan b) Continuous mode: an automatic system
diletakkan di atas ban berjalan yang conveys the products into the radiation
masuk dan keluar sumber radiasi cell, past the exposed radiation source
secara otomatis sepanjang lintasan along a defined path and at an
radiasi dan dengan kecepatan tertentu. appropriate speed, and out of the cell.
Iradiasi elektron: produk dihantar dengan Electron irradiation: the product is conveyed
ban berjalan dan dipindai maju mundur past a continuous or pulsed beam of high
pada sumber berkas elektron (radiasi sinar energy electrons (beta radiation) which is
beta) berenergi tinggi yang kontinu atau scanned back and forth across the product
berpulsa. pathway.
TANGGUNG JAWAB RESPONSIBILITY
1. Pelaksanaan iradiasi dapat dilakukan 1. Treatment by irradiation may be carried

oleh industri farmasi sendiri atau oleh out by the pharmaceutical manufacturer
operator fasilitas radiasi (“contract or by an operator of a radiation facility
manufacturer”) berdasarkan kontrak, di under contract (a "contract
mana keduanya harus mempunyai izin manufacturer"), both of whom must hold
untuk melaksanakan kegiatan tersebut. an appropriate manufacturing
authorisation.

Aneks 10 – Penggunaan Radiasi Pengion Annex 10 – Use of Ionising Radiation in The
Dalam Pembuatan Obat Manufacture of Medicinal Products
2. Industri farmasi mempunyai tanggung 2. The pharmaceutical manufacturer bears

jawab terhadap mutu produk termasuk responsibility for the quality of the
tujuan iradiasi yang ingin dicapai. product including the attainment of the
Penerima kontrak bertanggung jawab objective of irradiation. The contract
memastikan bahwa wadah (yaitu wadah operator of the radiation facility bears
terluar di mana produk diiradiasi) responsibility for ensuring that the dose
diiradiasi dengan dosis radiasi sesuai of radiation required by the manufacturer
dengan yang dipersyaratkan oleh is delivered to the irradiation container
industri farmasi pemberi kontrak. (i.e. the outermost container in which
the products are irradiated).
3. Dosis yang dipersyaratkan termasuk 3. The required dose including justified

limitnya sesuai hasil validasi akan limits will be stated in the marketing
dinyatakan pada dokumen registrasi authorisation for the product.
produk.
DOSIMETRI DOSIMETRY
4. Dosimetri didefinisikan sebagai 4. Dosimetry is defined as the

pengukuran dosis terserap measurement of the absorbed dose by
menggunakan dosimeter. Baik the use of dosimeters. Both
pemahaman maupun penggunaan understanding and correct use of the
teknik yang tepat adalah esensial untuk technique is essential for the validation,
validasi, commissioning, dan commissioning and control of the
pengendalian proses. process.
5. Kalibrasi tiap bets dosimeter rutin yang 5. The calibration of each batch of routine
digunakan hendaklah tertelusur dosimeters should be traceable to a
terhadap suatu standar nasional atau national or international standard. The
internasional. Masa berlaku kalibrasi period of validity of the calibration should
hendaklah dinyatakan, dijustifikasi, dan be stated, justified and adhered to.
dipatuhi.
6. Hendaklah digunakan instrumen yang 6. The same instrument should normally be

sama untuk menetapkan kurva kalibrasi used to establish the calibration curve of
dosimeter rutin dan untuk mengukur the routine dosimeters and to measure
perubahan serapan setelah iradiasi. Jika the change in their absorbance after
instrumen yang berbeda digunakan, irradiation. If a different instrument is
hendaklah ditetapkan serapan absolut used, the absolute absorbance of each
tiap instrumen dosimeter. instrument should be established.
7. Tergantung jenis dosimeter yang 7. Depending on the type of dosimeter

digunakan, hendaklah dipertimbangkan used, due account should be taken of
kemungkinan penyebab ketidakakuratan possible causes of inaccuracy including
pengukuran dari dosimeter antara lain the change in moisture content, change
perubahan kelembaban, perubahan in temperature, time elapsed between
suhu, waktu jeda antara iradiasi dan irradiation and measurement, and the
pengukuran, serta laju dosis. dose rate.
8. Panjang gelombang pada instrumen 8. The wavelength of the instrument used

yang dipakai untuk mengukur to measure the change in absorbance of
perubahan serapan dosimeter dan dosimeters and the instrument used to
instrumen yang digunakan untuk measure their thickness should be

mengukur ketebalan dosimeter subject to regular checks of calibration at

hendaklah dikalibrasi secara berkala intervals established on the basis of
berdasarkan stabilitas, tujuan dan stability, purpose and usage.
pemakaian dosimeter.
VALIDASI PROSES VALIDATION OF THE PROCESS
9. Validasi adalah tindakan pembuktian 9. Validation is the action of proving that

bahwa proses, misal pemberian dosis the process, i.e. the delivery of the
terserap yang dikehendaki pada produk, intended absorbed dose to the product,
akan mencapai hasil yang diharapkan will achieve the expected results
sesuai persyaratan yang tercantum according to the requirement mentioned
dalam Bab. 12 Kualifikasi dan Validasi. in Chapter 12. Qualification and
Validation.
10. Validasi hendaklah meliputi pemetaan 10. Validation should include dose mapping
dosis untuk mengetahui distribusi dosis to establish the distribution of absorbed
terserap dalam wadah iradiasi yang diisi dose within the irradiation container
produk dengan konfigurasi tertentu. when packed with product in a defined
configuration.
11. Spesifikasi proses iradiasi hendaklah 11. An irradiation process specification

meliputi minimum hal sebagai berikut: should include at least the following:
a) rincian pengemasan produk; a) details of the packaging of the
product;
b) pola muatan produk dalam wadah b) the loading pattern(s) of product
iradiasi. Perhatian khusus perlu within the irradiation container.
diberikan jika campuran produk Particular care needs to be taken,
disatukan dalam wadah iradiasi, when a mixture of products is
harus dipastikan bahwa produk allowed in the irradiation container,
yang padat tidak mengalami that there is no underdosing of
kekurangan dosis atau dense product or shadowing of
menghalangi produk lain terhadap other products by dense product.
paparan radiasi. Tiap susunan Each mixed product arrangement
produk campuran harus ditetapkan must be specified and validated;
dan divalidasi;
c) pola muatan wadah iradiasi c) the loading pattern of irradiation
sekeliling sumber (untuk batch containers around the source
mode) atau sepanjang lintasan (batch mode) or the pathway
melalui sel (untuk continuous through the cell (continuous mode);
mode);
d) limit maksimum dan minimum dosis d) maximum and minimum limits of
yang diserap produk (dan absorbed dose to the product (and
dosimeter rutin yang digunakan); associated routine dosimetry);
e) limit maksimum dan minimum dosis e) maximum and minimum limits of
yang diserap wadah iradiasi dan absorbed dose to the irradiation
dosimeter rutin yang digunakan container and associated routine
untuk memantau dosis yang dosimetry to monitor this absorbed
terserap; dose;
f) parameter proses lain termasuk laju f) other process parameters, including
dosis, waktu maksimum paparan, dose rate, maximum time of
jumlah paparan, waktu jeda antara exposure, number of exposures,
pembuatan dan iradiasi dan lain- holding time before irradiation etc.

lain.
Jika iradiasi dilakukan berdasarkan When irradiation is supplied under
kontrak, maka minimum butir d) dan e) contract at least parts d) and e) of the
dari spesifikasi proses iradiasi di atas irradiation process specification should
hendaklah menjadi bagian dari kontrak. form part of that contract.
COMMISSIONING FASILITAS COMMISSIONING OF THE PLANT
Umum General
12. Commissioning adalah kegiatan untuk 12. Commissioning is the exercise of

mendapatkan dan mendokumentasikan obtaining and documenting evidence
bukti bahwa fasilitas iradiasi dapat that the irradiation plant will perform
berkinerja secara konsisten dalam limit consistently within predetermined limits
yang telah ditetapkan sebelumnya bila when operated according to the process
dioperasikan sesuai dengan spesifikasi specification. In the context of this
proses. Dalam konteks ini, limit yang annex, predetermined limits are the
telah ditetapkan adalah dosis maksimum maximum and minimum doses designed
dan minimum yang didesain untuk to be absorbed by the irradiation
diserap oleh wadah iradiasi. Pada container. It must not be possible for
pengoperasian fasilitas, tidak boleh ada variations to occur in the operation of the
kemungkinan terjadi variasi pemberian plant which give a dose to the container
dosis di luar limit tanpa sepengetahuan outside these limits without the
operator. knowledge of the operator.
13. Commissioning hendaklah mencakup 13. Commissioning should include the

hal-hal di bawah ini: following elements:
a. Desain; a. Design;
b. Pemetaan dosis; b. Dose mapping;
c. Dokumentasi; dan c. Documentation; and
d. Persyaratan commissioning ulang. d. Requirement for recommissioning.
Iradiator Gamma Gamma irradiators
Desain Design
14. Dosis terserap yang diterima oleh 14. The absorbed dose received by a
bagian tertentu dari wadah iradiasi pada particular part of an irradiation container
titik tertentu dalam iradiator tergantung at any specific point in the irradiator
terutama pada faktor berikut: depends primarily on the following
factors:
a) Aktivitas dan geometri sumber; a) the activity and geometry of the
source;
b) Jarak dari sumber ke wadah; b) the distance from source to
container;
c) Durasi iradiasi yang dikendalikan c) the duration of irradiation controlled
pengatur waktu atau kecepatan ban by the timer setting or conveyor
berjalan; dan speed; and
d) Komposisi dan densitas bahan, d) the composition and density of
termasuk produk lain yang terletak material, including other products,
di antara sumber dan bagian between the source and the
tertentu dari wadah. particular part of the container.

15. Total dosis yang terserap juga akan 15. The total absorbed dose will in addition
tergantung pada lintasan radiasi wadah depend on the path of containers
untuk continuous mode atau pada pola through a continuous irradiator or the
muatan untuk batch mode, serta jumlah loading pattern in a batch irradiator, and
siklus pemaparan. on the number of exposure cycles.
16. Untuk continuous mode dengan lintasan 16. For a continuous irradiator with a fixed
radiasi tetap, parameter kunci yang path or a batch irradiator with a fixed
dikendalikan oleh operator adalah laju loading pattern, and with a given source
kecepatan ban berjalan; sedangkan strength and type of product, the key
untuk batch mode dengan pola muatan plant parameter controlled by the
tetap adalah pengaturan waktu. Selain operator is conveyor speed or timer
itu dosis radiasi yang telah ditetapkan setting.
dan jenis produk juga akan
memengaruhi kedua mode tersebut.
Pemetaan Dosis Dose Mapping
17. Untuk prosedur pemetaan dosis, 17. For the dose mapping procedure, the
hendaklah iradiator diisi dengan wadah irradiator should be filled with irradiation
iradiasi yang berisi dummy product atau containers packed with dummy products
produk representatif dengan densitas or a representative product of uniform
seragam. Beberapa dosimeter density. Dosimeters should be placed
hendaklah ditempatkan pada minimum throughout a minimum of three loaded
tiga buah wadah iradiasi terisi yang irradiation containers which are passed
dilewatkan melalui iradiator, dikelilingi through the irradiator, surrounded by
oleh wadah yang sama atau dummy similar containers or dummy products. If
product. Jika produk tidak diisi seragam, the product is not uniformly packed,
hendaklah dosimeter ditempatkan dalam dosimeters should be placed in a larger
jumlah yang lebih banyak. number of containers.
18. Posisi dosimeter tergantung pada 18. The positioning of dosimeters will
ukuran wadah iradiasi. Contoh, untuk depend on the size of the irradiation
wadah berukuran hingga 1 x 1 x 0,5 m, container. For example, for containers
penempatan kisi tiga dimensi berukuran up to 1 x 1 x 0.5 m, a threedimensional
20 cm yang memenuhi wadah iradiasi 20 cm grid throughout the container
dianggap sudah mencukupi, termasuk including the outside surfaces might be
penempatan pada permukaan wadah. suitable. If the expected positions of the
Jika posisi dosis minimum dan minimum and maximum dose are known
maksimum yang diharapkan telah from a previous irradiator performance
diketahui dari karakteristik kinerja characterisation, some dosimeters could
iradiator sebelumnya, beberapa be removed from regions of average
dosimeter di area dosis rata-rata dapat dose and replaced to form a 10 cm grid
dikurangi, dan diganti untuk membentuk in the regions of extreme dose.
kisi berukuran 10 cm di area dosis
ekstrim.
19. Hasil dari prosedur tersebut akan 19. The results of this procedure will give
memberikan dosis minimum dan minimum and maximum absorbed doses
maksimum yang diserap oleh produk in the product and on the container
dan permukaan wadah yang merupakan surface for a given set of plant
satu set parameter fasilitas iradiasi, parameters, product density and loading
densitas produk dan pola muatan. pattern.

20. Idealnya, hendaklah digunakan 20. Ideally, reference dosimeters should be

dosimeter referensi pada pelaksanaan used for the dose mapping exercise
kegiatan pemetaan dosis karena because of their greater precision.
presisinya lebih tinggi. Penggunaan Routine dosimeters are permissible but it
dosimeter rutin diperbolehkan namun is advisable to place reference
disarankan untuk meletakkan dosimeter dosimeters beside them at the expected
referensi tersebut berdampingan positions of minimum and maximum
dengan dosimeter rutin pada posisi dose and at the routine monitoring
dosis minimum dan maksimum yang position in each of the replicate
diharapkan dan pada posisi irradiation containers. The observed
pemantauan rutin dari masing-masing values of dose will have an associated
wadah iradiasi replikasi. Nilai dosis yang random uncertainty which can be
diobservasi akan berbentuk sekumpulan estimated from the variations in replicate
data ketidakpastian secara acak yang measurements.
dapat diestimasi dari variasi dalam
pengukuran berulang.
21. Dosis minimum yang diobservasi, 21. The minimum observed dose, as
sebagai hasil pengukuran dengan measured by the routine dosimeters,
dosimeter rutin, yang penting untuk necessary to ensure that all irradiation
memastikan bahwa semua wadah containers receive the minimum required
iradiasi menerima dosis minimum yang dose will be set in the knowledge of the
diperlukan, akan diatur berdasarkan random variability of the routine
variabilitas acak dosimeter rutin yang dosimeters used.
digunakan.
22. Parameter yang dipakai selama proses 22. Irradiator parameters should be kept
iradiasi hendaklah dijaga konstan, constant, monitored and recorded during
dipantau, dan dicatat selama kegiatan dose mapping. The records, together
pemetaan dosis. Catatan, bersama hasil with the dosimetry results and all other
dosimetri dan semua catatan lain yang records generated, should be retained.
dihasilkan, hendaklah disimpan.
Iradiator Berkas Elektron Electron Beam Irradiators
Desain Design
23. Dosis terserap yang diterima oleh 23. The absorbed dose received by a
bagian tertentu dari produk yang particular portion of an irradiated
diiradiasi tergantung terutama pada product depends primarily on the
faktor berikut: following factors:
a) Karakteristik berkas, yaitu: energi a) the characteristics of the beam,
elektron, arus berkas rata-rata, which are: electron energy, average
lebar pemindaian dan keseragaman beam current, scan width and scan
pemindaian; uniformity;
b) Kecepatan ban berjalan; b) the conveyor speed;
c) Komposisi dan densitas produk; c) the product composition and
density;
d) Komposisi, densitas dan ketebalan d) the composition, density and
bahan antara output window dan thickness of material between the
bagian tertentu dari produk; dan output window and the particular
portion of product; and
e) Jarak antara output window ke e) the output window to container
wadah. distance.

24. Parameter kunci yang dikendalikan oleh 24. Key parameters controlled by the
operator adalah karakteristik berkas dan operator are the characteristics of the
kecepatan ban berjalan. beam and the conveyor speed.
Pemetaan Dosis Dose Mapping
25. Pada prosedur pemetaan dosis, 25. For the dose mapping procedure,
hendaklah dosimeter diletakkan di dosimeters should be placed between
antara lapisan-lapisan penyerap yang layers of homogeneous absorber sheets
homogen yang membentuk dummy making up a dummy product, or between
product, atau di antara lapisan-lapisan layers of representative products of
produk representatif yang berdensitas uniform density, such that at least ten
seragam, sehingga setidaknya dapat measurements can be made within the
dilakukan sepuluh pengukuran dalam maximum range of the electrons.
rentang maksimum energi elektron. Reference should also be made to
Lihat juga Butir 18 s/d 21. Sections 18 to 21.
26. Parameter iradiator hendaklah dijaga 26. Irradiator parameters should be kept
konstan, dipantau dan dicatat selama constant, monitored and recorded during
kegiatan pemetaan dosis. Catatan, dose mapping. The records, together
bersama hasil dosimetri dan semua with the dosimetry results and all other
catatan lain yang dihasilkan, hendaklah records generated, should be retained.
disimpan.
Commissioning Ulang Re-commissioning
27. Commissioning hendaklah diulang jika 27. Commissioning should be repeated if

ada perubahan pada proses atau pada there is a change to the process or the
iradiator yang dapat memengaruhi irradiator which could affect the dose
distribusi dosis pada wadah iradiasi distribution to the irradiation container
(contoh penggantian pensil sumber (e.g. change of source pencils). The
radiasi). Perlu atau tidak commissioning extent to recommissioning depends on
ulang tergantung pada besar perubahan the extent of the change in the irradiator
iradiator atau muatan. Jika ragu, lakukan or the load that has taken place. If in
commissioning ulang. doubt, recommission.
BANGUNAN PREMISES
28. Fasilitas hendaklah didesain dan 28. Premises should be designed and
dioperasikan untuk memisahkan wadah operated to segregate irradiated from
yang sudah diiradiasi dan yang belum nonirradiated containers to avoid their
untuk mencegah kontaminasi silang. crosscontamination.
Jika produk dikemas di dalam wadah Where materials are handled within
iradiasi tertutup, mungkin tidak perlu closed irradiation containers, it may not
dilakukan pemisahan produk farmasi be necessary to segregate
terhadap nonfarmasi, bilamana tidak pharmaceutical from nonpharmaceutical
ada risiko produk farmasi terkontaminasi materials, provided there is no risk of
dengan produk nonfarmasi. the former being contaminated by the
latter.
Kemungkinan kontaminasi produk oleh Any possibility of contamination of the

radionuklida dari sumber radiasi harus products by radionuclide from the source
dihilangkan. must be excluded.

PEMROSESAN PROCESSING
29. Wadah iradiasi hendaklah diisi sesuai 29. Irradiation containers should be packed
dengan pola muatan yang ditetapkan in accordance with the specified loading
pada saat validasi. pattern(s) established during validation.
30. Selama pemrosesan, dosis radiasi pada 30. During the process, the radiation dose to
wadah iradiasi hendaklah dipantau the irradiation containers should be
menggunakan prosedur dosimetri yang monitored using validated dosimetry
tervalidasi. Hubungan antara dosis ini procedures. The relationship between
dengan dosis yang diserap oleh produk this dose and the dose absorbed by the
di dalam wadah harus sudah ditetapkan product inside the container must have
selama proses validasi dan been established during process
commissioning fasilitas. validation and plant commissioning.
31. Indikator radiasi hendaklah digunakan 31. Radiation indicators should be used as
sebagai alat bantu untuk membedakan an aid to differentiating irradiated from
wadah yang diiradiasi dari wadah yang nonirradiated containers. They should
belum diiradiasi. Indikator radiasi not be used as the sole means of
hendaklah tidak digunakan sebagai differentiation or as an indication of
satu-satunya alat untuk membedakan satisfactory processing.
atau petunjuk proses yang memuaskan.
32. Proses radiasi untuk wadah yang 32. Processing of mixed loads of containers
dimuati oleh campuran produk di dalam within the irradiation cell should only be
sel iradiasi hendaklah hanya dilakukan done when it is known from
jika diketahui dari percobaan saat commissioning trials or other evidence
commissioning atau bukti lain bahwa that the radiation dose received by
dosis radiasi yang diterima oleh masing- individual containers remains within the
masing wadah tetap berada dalam limit limits specified.
yang ditetapkan.
33. Jika dosis radiasi yang dibutuhkan 33. When the required radiation dose is by
diberikan dengan lebih dari satu design given during more than one
pemaparan atau lebih dari satu kali exposure or passage through the plant,
melewati fasilitas iradiasi, hendaklah itu this should be with the agreement of the
dilakukan atas persetujuan pemegang holder of the marketing authorisation
izin edar dan dilakukan dalam periode and occur within a predetermined time
waktu yang telah ditentukan. Interupsi period. Unplanned interruptions during
tak terencana selama proses iradiasi irradiation should be notified to the
yang terjadi lebih dari periode waktu holder of the marketing authorisation if
yang telah disetujui hendaklah this extends the irradiation process
diinformasikan kepada pemegang izin beyond a previously agreed period.
edar.
34. Produk yang belum diiradiasi harus 34. Nonirradiated products must be
dipisahkan dari produk yang telah segregated from irradiated products at
diiradiasi. Metode untuk melakukan hal all times. Methods or doing this include
ini mencakup penggunaan indikator the use of radiation indicators (31) and
radiasi (Butir 31) dan desain fasilitas appropriate design of premises (28).
yang sesuai (Butir 28).

Irradiator Gamma Gamma irradiators
35. Untuk proses dengan continuous mode, 35. For continuous processing modes,
hendaklah dosimeter diletakkan dosimeters should be placed so that at
sedemikian rupa sehingga tiap saat least two are exposed in the irradiation
setidaknya dua dosimeter terpapar. at all times.
36. Untuk proses dengan batch mode, 36. For batch modes, at least two
setidaknya dua dosimeter hendaklah dosimeters should be exposed in
dipaparkan pada posisi dosis minimum. positions related to the minimum dose
position.
37. Untuk proses continuous mode, 37. For continuous process modes, there
hendaklah ada indikasi positif mengenai should be a positive indication of the
posisi yang benar dari sumber serta correct position of the source and an
interlock antara posisi sumber dan interlock between source position and
pergerakan ban berjalan. Kecepatan conveyor movement. Conveyor speed
ban berjalan hendaklah dipantau terus- should be monitored continuously and
menerus dan dicatat. recorded.
38. Untuk proses batch mode, pergerakan 38. For batch process modes source
sumber dan waktu pemaparan untuk movement and exposure times for each
tiap bets hendaklah dipantau dan batch should be monitored and
dicatat. recorded.
39. Pemberian suatu dosis yang 39. For a given desired dose, the timer
dikehendaki, pengaturan waktu atau setting or conveyor speed requires
kecepatan ban berjalan membutuhkan adjustment for source decay and source
penyesuaian terkait dengan peluruhan additions. The period of validity of the
dan penambahan sumber radiasi. setting or speed should be recorded and
Periode validitas dari pengaturan atau adhered to.
kecepatan hendaklah dicatat dan
dipatuhi.
Iradiator Berkas Elektron Electron Beam Irradiators
40. Hendaklah diletakkan satu dosimeter 40. A dosimeter should be placed on every
pada tiap wadah. container.
41. Hendaklah ada pencatatan yang terus- 41. There should be continuous recording of
menerus terhadap arus berkas rata-rata, average beam current, electron energy,
energi elektron, lebar area pemindaian scanwidth and conveyor speed. These
dan kecepatan ban berjalan. Variabel variables, other than conveyor speed,
ini, kecuali kecepatan ban berjalan, need to be controlled within the defined
perlu dikendalikan dalam batas yang limits established during commissioning
telah ditentukan selama commissioning since they are liable to instantaneous
karena variabel tersebut bersifat change.
responsif terhadap perubahan yang
cepat.
42. Hendaklah dilakukan rekonsiliasi 42. The numbers of containers received,

terhadap jumlah wadah yang diterima, irradiated and dispatched should be

diiradiasi dan dikirimkan beserta reconciled with each other and with the
dokumen terkait. Tiap perbedaan associated documentation. Any
hendaklah dilaporkan dan dicari discrepancy should be reported and
penyebabnya. resolved.
43. Operator fasilitas iradiasi hendaklah 43. The irradiation plant operator should
menyatakan secara tertulis rentang certify in writing the range of doses
dosis yang diterima oleh tiap wadah received by each irradiated container
yang diiradiasi dalam suatu bets atau within a batch or delivery.
pengiriman.
44. Catatan proses dan pengawasan untuk 44. Process and control records for each
tiap bets iradiasi hendaklah diperiksa irradiation batch should be checked and
dan ditandatangani oleh personalia yang signed by a nominated responsible
berwenang dan catatan ini disimpan. person and retained. The method and
Metode dan tempat penyimpanan place or retention should be agreed
hendaklah disetujui oleh operator between the plant operator and the
fasilitas iradiasi dan pemegang izin edar. holder of the marketing authorisation.
45. Dokumen yang terkait dengan validasi 45. The documentation associated with the
dan commissioning fasilitas hendaklah validation and commissioning of the
disimpan selama satu tahun setelah plant should be retained for one year
tanggal daluwarsa atau setidaknya lima after the expiry date or at least five years
tahun setelah produk terakhir diluluskan, after the release of the last product
mana yang lebih panjang. processed by the plant, whichever is the
longer.
PEMANTAUAN MIKROBIOLOGI MICROBIOLOGICAL MONITORING
46. Pemantauan mikrobiologi merupakan 46. Microbiological monitoring is the

tanggung jawab industri farmasi. responsibility of the pharmaceutical
Pemantauan ini meliputi pemantauan manufacturer. It may include
lingkungan tempat produk tersebut environmental monitoring where product
dibuat dan pemantauan pra iradiasi is manufactured and preirradiation
sesuai dengan yang tercantum di dalam monitoring of the product as specified in
izin edar. the marketing authorization.
Edisi 2009 - 100 - 2009 Edition

ANEKS 11 ANNEX 11
SAMPEL PEMBANDING DAN REFERENCE AND

SAMPEL PERTINGGAL RETENTION SAMPLE
RUANG LINGKUP SCOPE
1. Aneks ini memberi pedoman cara 1. This Annex to the Guide to Good
pengambilan dan penanganan sampel Manufacturing Practice for Medicinal
pembanding untuk bahan awal, bahan Products (“the GMP Guide”) gives
pengemas atau produk jadi serta guidance on the taking and holding of
penyimpanan sampel pertinggal untuk reference samples of starting materials,
produk jadi. packaging materials or finished products
and retention samples of finished
products.
2. Persyaratan spesifik untuk obat 2. Specific requirements for investigational

investigasi tercantum pada Aneks 6 medicinal products are given in Annex 13
Pedoman CPOB. to the Guide.
3. Pedoman untuk pengambilan sampel 3. This annex also includes guidance on

pertinggal untuk obat yang diimport atau the taking of retention samples for
didistribusikan secara parelel juga parallel imported / distributed medicinal
tercakup dalam Aneks ini. products.
PRINSIP PRINSIP
4. Sampel disimpan untuk dua tujuan; 4. Samples are retained to fulfil two
pertama menyediakan sampel untuk purposes; firstly to provide a sample for
pengujian dan kedua meyediakan analytical testing and secondly to provide
spesimen produk jadi. Karena itu a specimen of the fully finished product.
sampel dibagi menjadi dua kategori: Samples may therefore fall into two
categories:
Sampel pembanding: sampel suatu Reference sample: a sample of a batch

bets dari bahan awal, bahan pengemas of starting material, packaging material
atau produk jadi yang disimpan untuk or finished product which is stored for the
tujuan pengujian apabila ada purpose of being analyzed should the
kebutuhan, selama masa edar dari bets need arise during the shelf life of the
terkait. Bila stabilitasnya batch concerned. Where stability
memungkinan, sampel pembanding permits, reference samples from critical
dari tahap proses kritis (misal yang intermediate stages (e.g. those requiring
memerlukan pengujian dan pelulusan) analytical testing and release) or
atau produk antara yang dikirim di luar intermediates that are transported
kendali pabrik hendaklah disimpan. outside of the manufacturer’s control
should be kept.
Sampel pertinggal: sampel produk jadi Retention sample: a sample of a fully

dalam kemasan lengkap dari suatu bets packaged unit from a batch of finished
disimpan untuk tujuan identifikasi product. It is stored for identification
sebagai contoh, tampilan, kemasan, purposes, for example, presentation,
Edisi 2009 - 101 - 2009 Edition

Aneks 11 – Sampel Pembanding Annex 11 – Reference and
dan Sampel Pertinggal Retention Sampel
label, brosur, nomor bets, tanggal packaging, labelling, leaflet, batch

daluwarsa, apabila dibutuhkan selama number, expiry date should the need
masa edar bets terkait. Pengecualian arise during the shelf life of the batch
dapat diberikan bila persyaratan di atas concerned. There may be exceptional
dapat dipenuhi tanpa penyimpanan circumstances where this requirement
sampel duplikat misal pada jumlah kecil can be met without retention of duplicate
bets dikemas untuk berbagai pasar samples e.g. where small amounts of a
atau obat yang sangat mahal. batch are packaged for different markets
or in the production of very expensive
medicinal products.
Dalam banyak hal sampel pembanding For finished products, in many instances
produk jadi identis dengan sampel the reference and retention samples will
pertinggal, misal unit dalam kemasan be presented identically, i.e. as fully
lengkap. Dalam hal ini sampel packaged units. In such circumstances,
pembanding dan pertinggal dapat reference and retention samples may be
saling menggantikan. regarded as interchangeable.
5. Seperti dijelaskan pada Butir 7 dan 8, 5. It is necessary for the manufacturer,

perlu bagi industri, importir maupun importer or site of batch release, as
tempat di mana produk diluluskan, untuk specified under Section 7 and 8, to keep
menyimpan sampel pembanding reference and/or retention samples from
dan/atau sampel pertinggal dari tiap each batch of finished product and, for
bets produk jadi. Industri juga perlu the manufacturer to keep a reference
menyimpan sampel pembanding dari sample from a batch of starting material
bets bahan awal (dengan pengecualian (subject to certain exceptions – see
tertentu - lihat Butir 9 di bawah) Section 9 below) and/or intermediate
dan/atau produk antara. Tiap lokasi product. Each packaging site should
pengemasan hendaklah menyimpan keep reference samples of each batch of
sampel pembanding dari tiap bets primary and printed packaging materials.
bahan pengemas primer dan bahan Availability of printed materials as part of
cetak. Penyimpanan bahan cetak the reference and/or retention sample of
sebagai bagian dari sampel pembanding the finished product can be accepted.
dan/atau sampel pertinggal untuk
produk jadi dapat diterima.
6. Sampel pembanding dan/atau sampel 6. The reference and/or retention samples

pertinggal berlaku sebagai riwayat baik serve as a record of the batch of finished
untuk bets produk jadi maupun bahan product or starting material and can be
awal yang dapat dievaluasi pada saat assessed in the event of, for example, a
misal ada keluhan terhadap mutu dosage form quality complaint, a query
produk, keraguan terhadap pemenuhan relating to compliance with the marketing
persyaratan izin edar, authorization, a labelling/packaging
pelabelan/kemasan atau laporan query or a pharmacovigilance report.
farmakovigilans.
7. Catatan ketertelusuran sampel perlu 7. Records of traceability of samples should

disimpan dan tersedia untuk dievaluasi be maintained and be available for
oleh Badan POM RI. review by NADFC.
DURASI PENYIMPANAN DURATION OF STORAGE
8. Sampel pembanding dan sampel 8. The reference and retention samples
Edisi 2009 - 102 - 2009 Edition

pertinggal dari tiap bets produk jadi from each batch of finished product
hendaklah disimpan sekurangnya satu should be retained for at least one year
tahun setelah tanggal daluwarsa. after the expiry date. The reference
Sampel pembanding hendaklah sample should be contained in its
dikemas dalam kemasan primer atau finished primary packaging or in
dalam kemasan yang terbuat dari bahan packaging composed of the same
yang sama dengan kemasan primer material as the primary container in
dalam mana obat dipasarkan. which the product is marketed.
9. Kecuali masa penyimpanan lebih lama 9. Unless a longer period is required under
dipersyaratkan oleh hukum, sampel the law, samples of starting materials
bahan awal (kecuali pelarut, gas atau air (other than solvents, gases or water
yang dipakai dalam proses produksi) used in the manufacturing process)
hendaklah disimpan paling tidak dua should be retained for at least two years
tahun setelah produk diluluskan. Lama after the release of product. That period
penyimpanan dapat diperpendek bila may be shortened if the period of stability
stabilitas dari bahan, seperti yang of the material, as indicated in the
disebutkan pada spesifikasi terkait, lebih relevant specification, is shorter.
pendek. Bahan pengemas hendaklah Packaging materials should be retained
disimpan selama masa edar dari produk for the duration of the shelf life of the
jadi terkait. finished product concerned.
JUMLAH SAMPEL PERTINGGAL DAN SIZE OF RETENTION AND REFERENCE

SAMPEL PEMBANDING SAMPLES
10. Jumlah sampel pembanding hendaklah 10. The reference sample should be of
cukup untuk melakukan minimal dua kali sufficient size to permit the carrying out,
analisis lengkap pada bets sesuai on, at least, two occasions, of the full
dengan dokumen izin edar yang telah analytical controls on the batch in
dievaluasi dan disetujui oleh Badan accordance with the marketing
POM RI. Bila perlu dilakukan pengujian, authorisation file which has been
produk dalam kemasan yang utuh assessed and approved by NADFC.
hendaklah dipakai. Usulan pengecualian Where it is necessary to do so,
dari hal di atas handaklah dijustifikasi unopened packs should be used when
dan disetujui oleh Badan POM RI. carrying out each set of analytical
controls. Any proposed exception to this
should be justified to, and agreed with
NADFC.
11. Bila dapat diterapkan, persyaratan 11. Where applicable, Guidelines on GMP
mengenai jumlah sampel pembanding, relating to the size of reference samples
dan bila diperlukan sampel pertinggal and, if necessary, retention samples
sesuai Pedoman CPOB hendaklah should be followed.
dipatuhi.
12. Sampel pembanding hendaklah 12. Reference samples should be

mewakili baik bets bahan awal, produk representative of the batch of starting
antara maupun bets produk jadi material, intermediate product or finished
darimana sampel diambil. Sampel lain product from which they are taken. Other
dapat juga diambil dari bagian proses samples may also be taken to monitor
paling kritis (misal bagian awal atau the most stressed part of a process (e.g.
akhir proses). Bila satu bets dikemas beginning or end of a process). Where a
dalam dua atau lebih kegiatan batch is packaged in two, or more,
Edisi 2009 - 103 - 2009 Edition

pengemasan yang berbeda, hendaklah distinct packaging operations, at least

diambil minimal satu sampel pertinggal one retention sample should be taken
dari tiap kegiatan pengemasan. Usulan from each individual packaging
untuk pengecualian hendaklah operation. Any proposed exception to
dijustifikasi dan disetujui oleh Badan this should be justified to, and agreed
POM RI. with, the NADFC.
13. Hendaklah dipastikan bahwa semua 13. It should be ensured that all necessary
bahan dan peralatan untuk melakukan analytical materials and equipment are
analisis tersedia, atau mudah diperoleh available, or are readily obtainable, in
sampai dengan satu tahun setelah order to carry out all tests given in the
tanggal daluwarsa dari bets terakhir specification until one year after expiry of
yang dibuat, untuk melakukan pengujian the last batch manufactured.
sesuai spesifikasi.
KONDISI PENYIMPANAN STORAGE CONDITION
14. Kondisi penyimpanan hendaklah sesuai 14. Storage conditions should be in

dengan yang tercantum pada izin edar. accordance with the marketing
authorisation.
KONTRAK TERTULIS WRITTEN AGREEMENT
15. Bila pemegang izin edar berbeda dari 15. Where the marketing authorization
industri farmasi yang bertanggung jawab holder is not the same legal entity as the
untuk pelulusan, tanggung jawab site(s) responsible for batch release, the
penyimpanan sampel pembanding/ responsibility for taking and storage of
sampel pertinggal hendaklah dijelaskan reference/retention samples should be
dalam kontrak tertulis antara dua pihak defined in a written agreement between
sesuai Bab 11 Pedoman CPOB. Hal ini the two parties in accordance with
berlaku juga bila pembuatan dan Guidelines on GMP Chapter 11. This
pelulusan bets dilakukan di lokasi applies also where any manufacturing or
berbeda, maka tanggung jawab batch release activity is carried out at a
menyeluruh dari bets dan pengaturan site other than that with overall
penanggung jawab untuk mengambil responsibility for the batch and the
dan menyimpan sampel hendaklah arrangements between each different
dijelaskan dalam kontrak tertulis. site for the taking and keeping of
reference and retention samples should
be defined in a written agreement.
16. Kepala Bagian Pemastian Mutu yang 16. The head of Quality Assurance who
menyetujui bets untuk dijual hendaklah certifies a batch for sale should ensure
memastikan bahwa sampel pembanding that all relevant reference and retention
dan sampel pertinggal terkait dapat samples are accessible at all reasonable
diakses dalam waktu cepat. Bila times. Where necessary, the
diperlukan, pengaturan untuk arrangements for such access should be
mengambil sampel terkait hendaklah defined in a written agreement.
dijelaskan dalam kontrak tertulis.
17. Bila tahapan pembuatan produk jadi 17. Where more than one site is involved in
dilakukan di lebih dari satu lokasi, the manufacture of a finished product,
kontrak tertulis merupakan faktor the availability of written agreements is
Edisi 2009 - 104 - 2009 Edition

penting dalam pengendalian key to controlling the taking and location

pengambilan dan lokasi penyimpanan of reference and retention samples.
sampel pembanding dan sampel
pertinggal.
SAMPEL PEMBANDING - UMUM REFERENCE SAMPLE - GENERAL

POINTS
18. Sampel pembanding digunakan untuk 18. Reference samples are for the purpose
analisis, oleh karena itu hendaklah of analysis and, therefore, should be
selalu tersedia untuk laboratorium yang conveniently available to a laboratory
mempunyai metodologi yang telah with validated methodology. For starting
divalidasi. Lokasi penyimpanan sampel materials and packaging materials used
bahan awal dan bahan pengemas yang for medicinal products, this is the original
digunakan untuk produk jadi adalah site of manufacture of the finished
pabrik pembuat produk jadi tersebut. product. For finished products, this is the
Demikian juga lokasi penyimpanan original site of manufacture.
sampel produk jadi adalah tempat
orisinal pembuatnya.
SAMPEL PERTINGGAL - UMUM RETENTION SAMPLE - GENERAL POINTS
19. Sampel pertinggal hendaklah mewakili 19. A retention sample should represent a
suatu bets produk jadi seperti yang batch of finished products as distributed
diedarkan dan mungkin diperlukan untuk and may need to be examined in order to
pengujian dengan tujuan pembuktian confirm nontechnical attributes for
pemenuhan persyaratan nonteknis dari compliance with the marketing
izin edar atau persyaratan lain. Sampel authorization or national legislation. The
pertinggal hendaklah disimpan di lokasi retention samples should preferably be
di mana kepala bagian Pemastian Mutu stored at the site where the head of
meluluskan produk jadi. Quality Assurance certifying the finished
product batch is located.
20. Sampel pertinggal hendaklah disimpan 20. Retention samples should be stored at
di lokasi pabrik pembuat produk jadi the premises of an authorised
untuk mempermudah Badan POM RI manufacturer in order to permit ready
mengakses sampel. access by NADFC.
21. Bila produksi / impor / pengemasan / 21. Where more than one manufacturing site
pengujian/ pelulusan bets obat is involved in the manufacture/
melibatkan lebih dari satu pabrik importation/packaging/testing/batch
pembuat, tanggung jawab penyimpanan release, as appropriate of a product, the
sampel pertinggal hendaklah ditetapkan responsibility for taking and storage of
dalam kontrak tertulis dari semua pihak retention samples should be defined in a
terkait. written agreement(s) between the parties
concerned.
SAMPEL PEMBANDING DAN REFERENCE AND RETENTION SAMPLES

PERTINGGAL UNTUK PRODUK IMPOR FOR IMPORTED PRODUCTS
22. Bila kemasan sekunder tidak dibuka, 22. Where the secondary packaging is not
Edisi 2009 - 105 - 2009 Edition

hanya bahan pengemas yang dipakai opened, only the packaging material
perlu disimpan karena risiko campur- used needs to be retained, as there is
baur tidak ada atau kecil. no, or little, risk of product mix up.
23. Bila kemasan sekunder dibuka, misal 23. Where the secondary packaging is
untuk mengganti dus atau brosur, opened, for example, to replace the
hendaklah diambil satu sampel carton or patient information leaflet, then
pertinggal tiap proses pengemasan, one retention sample, per packaging
karena ada risiko campur-baur selama operation, containing the product should
proses pengemasan. Sangat penting be taken, as there is a risk of product
untuk dapat mengetahui dengan cepat mixup during the assembly process. It is
siapa yang bertanggung jawab bila important to be able to identify quickly
terjadi campur-baur (pabrik pembuat who is responsible in the event of a
atau pabrik pengemas ulang) karena ini mixup (original manufacturer or
akan memengaruhi luas penarikan repacker), as it would affect the extent of
kembali produk. any resulting recall.
SAMPEL PEMBANDING DAN REFERENCE AND RETENTION SAMPLES

PERTINGGAL BILA INDUSTRI FARMASI IN THE CASE OF CLOSEDOWN OF A
DITUTUP MANUFACTURER
24. Bila industri ditutup dan izin edar 24. Where a manufacturer closes down and
dikembalikan, ditarik atau dibatalkan, the manufacturing authorisation is
kemungkinan masih banyak bets produk surrendered, revoked, or ceases to exist,
jadi yang belum kadaluwarsa yang it is probable that many unexpired
diproduksi oleh industri terkait dan batches of medicinal products
masih beredar. Agar bets tersebut tetap manufactured by that manufacturer
berada di pasar, industri tersebut remain on the market. In order for those
hendaklah mempersiapkan secara rinci batches to remain on the market, the
untuk melakukan transfer sampel manufacturer should make detailed
pembanding dan sampel pertinggal (dan arrangements for transfer of reference
dokumen CPOB lain yang relevan) ke and retention samples (and relevant
lokasi penyimpanan yang ditunjuk. GMP documentation) to an authorised
Industri tersebut hendaklah dapat storage site. The manufacturer should
meyakinkan Badan POM RI bahwa satisfy NADFC that the arrangements for
penyimpanan memadai dan, apabila storage are satisfactory and that the
diperlukan, sampel dapat diakses dan samples can, if necessary, be readily
dianalisis. accessed and analysed.
25. Bila industri tersebut tidak mampu 25. If the manufacturer is not in a position to
melakukan pengaturan yang diperlukan, make the necessary arrangements this
maka ini dapat didelegasikan kepada may be delegated to another
industri lain. Pemegang izin edar manufacturer. The marketing
bertanggung jawab terhadap authorisation holder is responsible for
pendelegasian dan pemberian semua such delegation and for the provision of
informasi yang diperlukan kepada all necessary information to NADFC. In
Badan POM RI. Di samping itu, addition, the marketing authorisation
sehubungan dengan kelaikan holder should, in relation to the suitability
pengaturan yang diusulkan untuk of the proposed arrangements for
penyimpanan sampel pembanding dan storage of reference and retention
sampel pertinggal, pemegang izin edar samples, consult with the NADFC of
hendaklah juga melakukan konsultasi each country in which any unexpired
dengan Badan POM tiap negara di batch has been placed on the market.
Edisi 2009 - 106 - 2009 Edition

mana bets yang belum kadaluwarsa

dipasarkan.
Edisi 2009 - 107 - 2009 Edition

ANEKS 12 ANNEX 12
CARA PENYIMPANAN DAN GOOD STORAGE AND

PENGIRIMAN OBAT YANG DISPATCH PRACTICES
BAIK
PRINSIP PRINCIPLE
Penyimpanan dan pengiriman adalah bagian Storage and dispatch are important activities
yang penting dalam kegiatan dan in the integrated supply-chain management
manajemen rantai pemasokan produk yang of pharmaceutical products. This document
terintegrasi. Dokumen ini menetapkan sets out appropriate steps to assist in
langkah-langkah yang tepat untuk fulfilling the responsibilities involved in the
membantu pemenuhan tanggung jawab bagi different aspects of the distribution process.
semua yang terlibat dalam kegiatan This document gives guidance about storage
pengiriman dan penyimpanan produk. and dispatch of the product from the
Dokumen ini memberikan pedoman bagi manufacturer to the distributor. This Annex
penyimpanan dan pengiriman produk jadi must refer to the related Chapters of GMP
dari pabrik ke distributor. Aneks ini harus Guidelines.
mengacu kepada Bab – Bab terkait di dalam
Pedoman CPOB.
UMUM GENERAL
1. Jika gudang industri farmasi bertindak 1. When the warehouse also performs as
juga sebagai pusat distribusi produk ke center of distribution to the outlets (e.g.
konsumen (misal distributor, distributors, subdistributors, pharmacies)
subdistributor, apotek), maka industri the pharmaceutical industry should also
farmasi hendaklah juga menerapkan implement and comply with the
dan memenuhi pedoman Cara Distribusi Guidelines of Good Distribution
Obat yang Baik (CDOB). Practices (GDP).
2. Mutu produk dapat dipengaruhi oleh 2. The quality of pharmaceutical products

kekurangan pengendalian yang can be affected by a lack of adequate
diperlukan terhadap kegiatan selama control over the numerous activities
proses penyimpanan dan pengiriman. which occur during the storage and
Lebih lanjut, belum ditekankan dispatch process. Furthermore the need
keperluan akan pembuatan, for establishment, development, and
pengembangan dan pemeliharaan maintenance of procedure for
prosedur penyimpanan dan pengiriman distribution as well as control over the
produk, serta pengendalian kegiatan activities involved in the distribution
proses distribusi. Tujuan pedoman ini process has generally not been well
adalah untuk membantu dalam emphasized. The objective of these
menjamin mutu dan integritas produk Guidelines is to assist in ensuring the
selama proses penyimpanan dan quality and integrity of pharmaceutical
pengiriman produk. products during all aspects of the
storage and dispatch process.
3. Untuk menjaga mutu awal produk, 3. To maintain the original quality of

semua kegiatan dalam penyimpanan pharmaceutical products, every activity
Edisi 2009 - 108 - 2009 Edition

Aneks 12 – Cara Penyimpanan dan Annex 12 – Good Storage and
Pengiriman Obat yang Baik Dispatch Practices
dan pengirimannya hendaklah in the storage and dispatch thereof

dilaksanakan sesuai prinsip CPOB dan should be carried out according to the
CDOB. principles of GMP, and GDP.
4. Semua personalia yang terlibat dalam 4. All personnel involved in storage and
kegiatan penyimpanan dan pengiriman dispatch activities should be trained in
hendaklah dilatih dalam semua all requirements of this Annex and be
persyaratan dalam Aneks ini dan capable of meeting these requirements.
hendaklah mampu memenuhi
persyaratan tersebut.
5. Personalia kunci yang terlibat dalam 5. Key personnel involved in the storage
penyimpanan dan pengiriman produk and dispatch of pharmaceutical products
hendaklah memiliki kemampuan dan should have the ability and experience
pengalaman yang sesuai dengan appropriate to their responsibility for
tanggung jawab mereka untuk ensuring that pharmaceutical products
memastikan bahwa produk disimpan are stored and dispatched properly.
dan dikirimkan dengan tepat.
6. Prosedur dan kondisi kerja bagi 6. Procedures and conditions of

karyawan, termasuk karyawan kontrak employment for employees, including
dan karyawan temporer, serta contract and temporary staff, and other
personalia lain yang mempunyai akses personnel having access to
pada produk harus dirancang dan dijaga pharmaceutical products must be
untuk membantu meminimalkan designed and administered to assist in
kemungkinan produk jatuh ke pihak minimizing the possibility of such
yang tidak berwenang. products coming into unauthorized
possession.
7. Kode praktik dan prosedur disiplin 7. Codes of practice and disciplinary

hendaklah diterapkan untuk mencegah procedures should be in place to
dan menangani situasi di mana prevent and address situations where
personalia yang terlibat dalam persons involved in the storage and
penyimpanan dan pengiriman produk dispatch of pharmaceutical products are
diduga atau terbukti terlibat didalam suspected of, or found to be implicated
penyalahgunaan dan/atau pencurian. in, the misappropriation and/or theft
thereof.
ORGANISASI DAN MANAJEMEN ORGANIZATION AND MANAGEMENT
8. Bagian gudang hendaklah termasuk 8. The warehouse should be included in

dalam struktur organisasi industri the organizational structure of the
farmasi. Tanggung jawab, kewenangan pharmaceutical industry. The
dan hubungan timbal-balik semua responsibility, authority and
personalia hendaklah ditunjukkan interrelationships of all personnel should
dengan jelas. be clearly indicated.
9. Tiap personalia hendaklah tidak 9. The responsibilities placed on any one

dibebani tanggung jawab yang individual should not be so extensive as
berlebihan untuk menghindari risiko to present any risk to product quality.
Edisi 2009 - 109 - 2009 Edition

terhadap mutu produk.
10. Hendaklah tersedia aturan untuk 10. There should be arrangements in place
memastikan bahwa manajemen dan to ensure that management and
personalia tidak mempunyai konflik personnel are not subject to commercial,
kepentingan dalam aspek komersial, political, financial and other pressures or
politik, keuangan dan tekanan lain yang conflicts of interest that may have an
dapat memengaruhi mutu pelayanan adverse effect on the quality of service
yang diberikan. provided.
11. Tanggung jawab dan kewenangan tiap 11. Individual responsibilities should be
personalia hendaklah didefinisikan clearly defined and understood by the
secara jelas dalam uraian tugas tertulis individuals concerned and recorded as
dan dipahami oleh personalia terkait. written job descriptions.
12. Hendaklah tersedia prosedur 12. Safety procedures relating to all relevant
keselamatan yang berkaitan dengan aspects including, for example, the
semua aspek yang relevan, misal, safety of personnel and property,
keamanan personalia dan sarana, environmental protection and product
perlindungan lingkungan dan integritas integrity, should be in place.
produk.
MANAJEMEN MUTU QUALITY MANAGEMENT
13. Jika dilakukan transaksi secara 13. Where electronic commerce (e-
elektronis, hendaklah tersedia sistem commerce) is used, defined procedures
yang memadai dan prosedur yang jelas and adequate systems should be in
untuk menjamin ketertelusuran dan place to ensure traceability and
kepastian mutu produk. confidence in the quality of
pharmaceutical products.
14. Hendaklah tersedia prosedur pelulusan 14. Authorized release procedures should
produk yang disetujui untuk memastikan be in place, to ensure that appropriate
bahwa produk dijual dan didistribusikan pharmaceutical products are sold and
hanya kepada distributor dan/atau distributed only to authorized distributor
sarana yang berwenang. and/or other entities.
15. Hendaklah dibuat prosedur dan catatan 15. There should be written procedures and
tertulis untuk memastikan ketertelusuran records to ensure traceability of the
distribusi produk. products distributed.
16. Hendaklah dibuat prosedur tertulis untuk 16. Authorized SOPs for all administrative
semua pekerjaan administratif dan and technical operations performed
teknis yang dilakukan. should be in place.
BANGUNAN DAN FASILITAS PREMISES, WAREHOUSING AND

PENYIMPANAN STORAGE
Area Penyimpanan Storage Areas
17. Produk hendaklah ditangani dan 17. Pharmaceutical products should be

disimpan dengan cara yang sesuai handled and stored in such a manner as
Edisi 2009 - 110 - 2009 Edition

untuk mencegah pencemaran, campur- to prevent contamination, mix-ups and

baur dan pencemaran silang. cross-contamination.
18. Area penyimpanan hendaklah diberikan 18. Storage areas should be provided with
pencahayaan yang memadai sehingga adequate lighting to enable all
semua kegiatan dapat dilakukan secara operations to be carried out accurately
akurat dan aman. and safely.
Rotasi dan Pengendalian Stok Stock Rotation and Control
19. Hendaklah dilakukan rekonsiliasi stok 19. Periodic stock reconciliation should be
secara periodik dengan performed by comparing the actual and
membandingkan jumlah persediaan recorded stocks.
(stok) sebenarnya dengan yang tercatat.
20. Semua perbedaan stok yang signifikan 20. All significant stock discrepancies
hendaklah diinvestigasi untuk should be investigated to check that
memastikan bahwa tidak ada campur- there have been no inadvertent mix-ups,
baur karena kelalaian, kesalahan incorrect issue and/or misappropriation
pengeluaran dan/atau penyalahgunaan of pharmaceutical products.
produk.
PENERIMAAN RECEIPT
21. Hendaklah dilakukan pemeriksaan 21. Deliveries should be examined at receipt

jumlah produk pada saat penerimaan in order to check that the quantity
untuk memastikan jumlah yang diterima received corresponds to the quantity
sesuai dengan jumlah yang tercantum stated on the product records from the
dalam catatan penyerahan dari production.
produksi.
22. Produk yang membutuhkan 22. Medicinal products subject to specific

penyimpanan khusus (misal: narkotik, storage measures (e.g. narcotics,
psikotropik, prekursor dan produk psycotropics, precursor and products
dengan suhu penyimpanan tertentu) requiring a specific storage temperature)
hendaklah segera diidentifikasi dan should be immediately identified and
segera ditempatkan sesuai prosedur stored in accordance with written
tertulis. instructions.
KONDISI PENYIMPANAN DAN STORAGE CONDITION AND

TRANSPORTASI TRANSPORTATION
Pemantauan Kondisi Penyimpanan dan Monitoring of Storage and Transportation

Transportasi Conditions
23. Industri farmasi hendaklah 23. The manufacturer should communicate

menginformasikan semua kondisi all relevant conditions for storage and
penyimpanan dan pengangkutan yang transportation to those responsible for
sesuai kepada pihak yang bertanggung the transportation of pharmaceutical
jawab atas pengangkutan produk. products. Such an entity(-ies) should
Perusahaan yang mengangkut harus ensure adherence to these requirements
menjamin kepatuhan terhadap throughout transportation and at any
Edisi 2009 - 111 - 2009 Edition

ketentuan ini. intermediate storage stages.
24. Catatan pemantauan suhu hendaklah 24. Recorded temperature monitoring data
tersedia sesuai dengan Pedoman should be available according to the
CPOB 2006 Butir 6.169. GMP Guidelines 2006 Section 6.169.
25. Produk hendaklah disimpan dan 25. Pharmaceutical products should be

diangkut dengan memenuhi prosedur stored and transported in accordance
sedemikian hingga kondisi suhu dan with procedures such that appropriate
kelembaban relatif yang tepat dijaga, temperature and relative humidity
misal menggunakan cold chain untuk conditions are maintained, e.g. using
produk yang tidak tahan panas. cold chain for thermolabile products.
26. Hendaklah tersedia prosedur tertulis 26. Written procedures should be in place
untuk melakukan investigasi dan for investigating and dealing with any
penanganan terhadap penyimpangan violations of storage requirements, e.g.
persyaratan penyimpanan, misal temperature violations.
penyimpangan suhu.
Kendaraan dan Perlengkapan Vehicle and Equipment
27. Kendaraan dan perlengkapan yang 27. Vehicles and equipment used to
digunakan untuk mengangkut, transport, store or handle
menyimpan atau menangani produk pharmaceutical products should be
hendaklah sesuai dengan suitable for their use and appropriately
penggunaannya dan diperlengkapi equipped to prevent exposure of the
dengan tepat untuk mencegah products to conditions that could affect
pemaparan produk terhadap kondisi their stability and packaging integrity,
yang dapat memengaruhi stabilitas and prevent contamination of any kind.
produk dan keutuhan kemasan, serta
mencegah semua jenis pencemaran.
28. Rancangan dan penggunaan kendaraan 28. The design and use of vehicles and
dan perlengkapan harus bertujuan untuk equipment must aim to minimize the risk
meminimalkan risiko kesalahan dan of errors and permit effective cleaning
memungkinkan pembersihan dan/atau and/or maintenance to avoid
pemeliharaan yang efektif untuk contamination, build-up of dust or dirt
menghindarkan pencemaran, and/or any adverse effect on the quality
penumpukan debu atau kotoran of pharmaceutical products being
dan/atau efek merugikan terhadap distributed.
produk yang disimpan dan dikirim.
29. Jika memungkinkan, hendaklah 29. Dedicated vehicles and equipment

kendaraan dan perlengkapan tersendiri should be used, where possible, when
untuk menangani produk digunakan. handling pharmaceutical products.
30. Alat untuk memantau kondisi di dalam 30. Equipment used for monitoring
kendaraan dan wadah pengiriman, conditions within vehicles and
misal suhu dan kelembaban, hendaklah containers, e.g. temperature and
dikalibrasi. humidity, should be calibrated.
31. Kendaraan dan wadah pengiriman 31. Vehicles and containers should be of
hendaklah mempunyai kapasitas yang sufficient capacity to allow orderly
memadai untuk penempatan secara storage of the various categories of
Edisi 2009 - 112 - 2009 Edition

teratur berbagai kategori produk selama pharmaceutical products during

pengangkutan. transportation.
32. Hendaklah tersedia tindakan 32. Measures should be in place to prevent

pengamanan untuk mencegah pihak unauthorized persons from entering
yang tidak berwenang masuk dan/atau and/or tampering with vehicles and/or
merusak kendaraan dan/atau equipment, as well as to prevent the
perlengkapan, serta mencegah theft or misappropriation thereof.
pencurian atau penggelapan.
Wadah Pengiriman dan Pelabelan Shipment Containers and Container

Labelling
33. Seluruh produk hendaklah disimpan dan 33. All pharmaceutical products should be
dikirimkan dalam wadah pengiriman stored and dispathed in shipment
yang tidak mengakibatkan efek containers which do not have an
merugikan terhadap mutu produk, dan adverse effect on the quality of the
memberikan perlindungan yang products, and which offer adequate
memadai terhadap pengaruh eksternal, protection from external influences,
termasuk pencemaran. including contamination.
34. Label wadah pengiriman tidak perlu 34. Shipping containers may not need to
mencantumkan deskripsi lengkap bear labels with full description of the
mengenai identitas isinya (untuk identity of the container’s content (in
menghalangi pencurian), namun order to deter thieves), but should
hendaklah tetap mencantumkan nonetheless provide sufficient
informasi yang memadai mengenai information on handling and storage
kondisi penanganan dan penyimpanan conditions and precautions to ensure the
serta tindakan yang diperlukan untuk product is properly handled at all times.
menjamin penanganan yang tepat.
35. Jika pengiriman produk di luar 35. If a pharmaceutical product is intended

pengendalian sistem manajemen for transfer outside the control of the
industri farmasi, hendaklah diberi label manufacturer’s products management
yang mencantumkan nama dan alamat system, the name and address of the
industri farmasi, kondisi pengiriman manufacturer, special transport
khusus dan ketentuan lain yang conditions and any special legal
dipersyaratkan termasuk simbol-simbol requirements including safety symbols
keamanan. should also be included on the label.
36. Hendaklah tersedia prosedur tertulis 36. Written procedures should be available
untuk penanganan wadah pengiriman for the handling of damaged and/or
yang rusak dan/atau pecah. Perhatian broken containers. Particular attention
khusus hendaklah diberikan terhadap should be paid to those containing
wadah penyimpanan yang berisi produk potentially hazardous products.
yang mempunyai potensi bahaya.
Pengiriman Dispatch
37. Pengiriman dan pengangkutan produk 37. The dispatch and transportation of
hendaklah dimulai hanya setelah pharmaceutical products should be
menerima pesanan resmi atau rencana commenced only after the receipt of a
penggantian produk yang resmi dan valid delivery order or material
didokumentasikan. replenishment plan which should be
Edisi 2009 - 113 - 2009 Edition

documented.
38. Hendaklah dibuat catatan pengiriman 38. Records for the dispatch of
produk dan minimal meliputi informasi pharmaceutical products should be
berikut: prepared and should include at least the
following information:
a) tanggal pengiriman; a) date of dispatch;
b) nama dan alamat perusahaan b) name and address of the entity
pengangkutan; responsible for the transportation;
c) nama, alamat dan status penerima c) name, address and status of the
(misal apotek, rumah sakit, klinik); addressee (e.g. retail pharmacy,
hospital, community clinic);
d) deskripsi produk, meliputi nama, d) a description of the products
bentuk sediaan dan kekuatan (jika including, e.g. name, dosage form
tersedia); and strength (if applicable);
e) jumlah produk, misal jumlah wadah e) quantity of the products, i.e. number
dan jumlah produk per wadah; of containers and quantity per
container;
f) nomor bets dan tanggal daluwarsa; f) assigned batch number and expiry
date;
g) kondisi pengangkutan dan g) applicable transport and storage
penyimpanan yang ditetapkan; dan conditions; and
h) nomor unik untuk order pengiriman. h) a unique number to allow
identification of the delivery order.
39. Catatan pengiriman hendaklah berisi 39. Records of dispatch should contain
informasi yang cukup untuk menjamin enough information to ensure
ketertelusuran dan mempermudah traceability of the pharmaceutical
penarikan kembali jika diperlukan. product. Such records should facilitate
the recall of a batch of a product if
necessary.
40. Cara pengangkutan, termasuk 40. Methods of transportation, including

kendaraan yang digunakan, hendaklah vehicles to be used, should be selected
dipilih dengan hati-hati, dengan with care, and local conditions should be
mempertimbangkan semua kondisi, considered, including the climate and
termasuk iklim dan variasi cuaca. any seasonal variations experienced.
41. Hendaklah dilakukan validasi 41. Shipping validation should be conducted

pengiriman untuk membuktikan bahwa in order to prove that all spesified
seluruh kondisi penyimpanan terpenuhi storage conditions are fulfill during the
pada seluruh jalur distribusi. whole distribution chain.
42. Produk tidak boleh dipasok setelah 42. Pharmaceutical products should not be
tanggal daluwarsa, atau mendekati supplied after their expiry date, or so
tanggal daluwarsa. close to the expiry date.
43. Pengangkutan dan produk transit, 43. Transportation and products in transit,
apabila gudang industri farmasi when the warehouse also perform as
bertindak juga sebagai pusat center of distribution to the consumers,
pengiriman kepada pelanggan, maka the pharmaceutical industry should also
industri farmasi hendaklah juga implement and comply with the
memenuhi ketentuan CDOB. principles of GDP.
Edisi 2009 - 114 - 2009 Edition

44. Hendaklah tersedia prosedur dan 44. Written instructions and records should
catatan tertulis yang be available which document all
mendokumentasikan seluruh kegiatan activities relating to the storage and
yang berhubungan dengan dispatch of pharmaceutical products,
penyimpanan dan pengiriman produk, including all applicable receipts and
termasuk semua tanda terima dan hal issues. The name of the applicable
terkait yang dapat diterapkan. Nama entity should appear on all relevant
penerima produk tersebut hendaklah documents.
tercantum dalam semua dokumen
terkait.
45. Hendaklah tersedia mekanisme untuk 45. Mechanisms should exist to allow for
melakukan transfer informasi, baik transfer of information, including quality
informasi mengenai mutu atau regulasi or regulatory information, between a
antara pabrik dan pelanggan maupun manufacturer and a customer, as well as
transfer informasi kepada Badan the transfer of information to the
Pengawas Obat dan Makanan (BPOM) National Agency of Drug and Food
bila diperlukan. Control (NADFC) as required.
46. Catatan yang terkait dengan 46. Records relating to storage and
penyimpanan dan distribusi produk distribution of pharmaceutical products
hendaklah disimpan dan dengan mudah should be kept and be readily available
tersedia jika diminta oleh BPOM sesuai upon request by NADFC in accordance
dengan Pedoman CPOB. with the GMP.
47. Catatan permanen, baik tertulis maupun 47. Permanent records, written or electronic,
elektronis, hendaklah tersedia untuk should exist for each stored product
tiap produk yang disimpan yang indicating recommended storage
mengindikasikan kondisi penyimpanan conditions, any precautions to be
yang direkomendasikan, semua observed. Pharmacopoeial and other
tindakan pencegahan yang harus requirements current national
diamati. Persyaratan Farmakope dan regulations concerning labels and
peraturan lain yang berlaku tentang containers should be respected at all
label dan kemasan/wadah pengiriman times.
hendaklah selalu dipatuhi.
48. Apabila catatan dibuat dan disimpan 48. Where the records are generated and
secara elektronis, hendaklah tersedia kept in electronic form, backups should
cadangan untuk mencegah kehilangan be maintained to prevent any accidental
data. data loss.
KELUHAN COMPLAINT
49. Semua keluhan dan informasi lain 49. All complaints and other information
tentang kemungkinan kerusakan dan concerning potentially defective and
kemungkinan pemalsuan produk potentially counterfeit pharmaceutical
hendaklah dikaji dengan seksama products should be reviewed carefully
sesuai dengan prosedur tertulis according to written procedures
mengenai tindakan yang perlu describing the action to be taken,
dilakukan, termasuk tindakan penarikan including the need to consider a recall
kembali produk jika diperlukan. where appropriate.
Edisi 2009 - 115 - 2009 Edition

KEGIATAN KONTRAK CONTRACT ACTIVITIES
50. Tiap kegiatan yang terkait dengan 50. Any activity relating to the storage and
penyimpanan dan pengiriman produk dispatch of a pharmaceutical product
yang didelegasikan kepada orang atau which is delegated to another person or
sarana lain hendaklah dilaksanakan entity should be performed according to
sesuai kontrak tertulis yang disetujui the terms of a written contract which is
oleh pemberi dan penerima kontrak agreed upon by the contract giver and
tersebut. the contract acceptor.
51. Kontrak tersebut hendaklah 51. The contract should define the
menegaskan tanggung jawab masing- responsibilities of each party including
masing pihak, termasuk ketaatan observance of the principles of GDP.
terhadap prinsip-prinsip CDOB.
52. Tiap penerima kontrak hendaklah 52. All contract acceptors should comply
memenuhi ketentuan yang tercantum with the requirements in GDP
dalam Pedoman CDOB tersebut. Guidelines.
53. Dalam kondisi tertentu, subkontrak 53. Subcontracting may be permissible

diperbolehkan jika ada persetujuan under certain conditions subject to the
tertulis dari pemberi kontrak. written approval of the contract giver.
54. Penerima kontrak hendaklah diaudit 54. Any contract acceptor should be audited
secara berkala. periodically.
Edisi 2009 - 116 - 2009 Edition

ANEKS 13 – PELULUSAN PARAMETRIS ANNEX 13 – PARAMETRIC RELEASE
PELULUSAN PARAMETRIS PARAMETRIC RELEASE
PRINSIP PRINCIPLE
Definisi pelulusan parametris yang The definition of parametric release used in

digunakan dalam Aneks ini adalah this Annex is based on that proposed by the
berdasarkan definisi yang diajukan oleh European Organization for Quality: "A system
European Organization for Quality: “Sistem of release that gives the assurance that the
pelulusan yang dapat memberikan kepastian product is of the intended quality based on
bahwa mutu produk sudah sesuai dengan information collected during the
yang diinginkan berdasarkan informasi yang manufacturing process and on the
terkumpul selama proses pembuatan dan compliance with specific GMP requirements
pemenuhan persyaratan CPOB yang khusus related to parametric release".
terkait dengan pelulusan parametris”.
Pelulusan parametris hendaklah memenuhi Parametric Release should comply with the
persyaratan umum CPOB, dan Aneks terkait basic requirements of GMP, with applicable
serta pedoman berikut ini. annexes and the following Guidelines.
PELULUSAN PARAMETRIS PARAMETRIC RELEASE
1. Pengujian dan pengawasan-selama- 1. It is recognised that a comprehensive

proses yang komprehensif diakui dapat set of in-process tests and controls may
lebih memberikan kepastian pemenuhan provide greater assurance of the
spesifikasi produk jadi dibanding finished product meeting specification
pengujiannya. than finished product testing.
2. Pelulusan parametris dapat disahkan 2. Parametric release may be authorised

untuk parameter spesifik tertentu for certain specific parameters as an
sebagai alternatif terhadap pengujian alternative to routine testing of finished
rutin produk jadi. Otorisasi untuk products. Authorisation for parametric
pelulusan parametris hendaklah release should be given, refused or
diberikan, ditolak atau dibatalkan withdrawn jointly by those responsible
bersama oleh semua pihak yang for assessing products together with the
bertanggung jawab terhadap penilaian Quality Assurance.
produk bersama dengan Pemastian
Mutu.
PELULUSAN PARAMETRIS UNTUK PARAMETRIC RELEASE FOR STERILE

PRODUK STERIL PRODUCTS
3. Aneks ini hanya terkait dengan bagian 3. This Annex is only concerned with that
dari pelulusan parametris untuk part of parametric release which deals
pelulusan rutin produk jadi tanpa with the routine release of finished
melakukan uji sterilitas. Eliminasi uji products without carrying out a sterility
sterilitas hanya berlaku bila dapat test. Elimination of the sterility test is
dibuktikan bahwa semua kondisi proses only valid on the basis of successful
Edisi 2009 - 117 - 2009 Edition

Aneks 13 – Pelulusan Parametris Annex 13 – Parametric Release
sterilisasi tervalidasi yang ditetapkan demonstration that predetermined,

sebelumnya telah dicapai. validated sterilising conditions have
been achieved.
4. Uji sterilitas hanya memberikan peluang 4. A sterility test only provides an

untuk mendeteksi kegagalan major dari opportunity to detect a major failure of
sistem pemastian sterilitas yang the sterility assurance system due to
disebabkan karena keterbatasan statistical limitations of the method.
statistik dari metode yang digunakan.
5. Pelulusan parametris dapat disahkan 5. Parametric release can be authorised if

apabila data produksi yang the data demonstrating correct
menunjukkan kebenaran proses processing of the batch provides
pengolahan bets sudah cukup sufficient assurance, on its own, that the
memberikan kepastian bahwa proses process designed and validated to
yang didesain dan divalidasi untuk ensure the sterility of the product has
memastikan sterilitas produk telah been delivered to that batch.
dilaksanakan dalam pembuatan bets
tersebut.
6. Pada saat ini pelulusan parametris 6. At present parametric release can only
dapat diberlakukan hanya untuk produk be approved for products terminally
yang disterilisasi akhir dalam wadah sterilized in their final container.
akhirnya.
7. Metode sterilisasi menurut persyaratan 7. Sterilization methods according to

dengan penggunaan uap air, panas requirements using steam, dry heat and
kering dan radiasi pengion dapat ionising radiation may be considered for
dipertimbangkan untuk memberlakukan parametric release.
pelulusan parametris.
8. Pelulusan parametris tidak dapat 8. It is unlikely that a completely new

dipertimbangkan untuk produk yang product would be considered as suitable
sama sekali baru, karena riwayat hasil for parametric release because a period
uji sterilitas yang memuaskan of satisfactory sterility test results will
merupakan bagian dari kriteria form part of the acceptance criteria.
penerimaan. Pada kasus produk baru There may be cases when a new
yang hanya mengalami perubahan product is only a “minor variation”, from
minor yang tidak memengaruhi the sterility assurance point of view, and
kepastian sterilitas, data uji sterilitas existing sterility test data from other
yang sudah ada dari produk lain dapat products could be considered as
dipertimbangkan. relevant.
9. Hendaklah dilakukan analisis risiko 9. A risk analysis of the sterility assurance

terhadap sistem pemastian sterilitas system focused on an evaluation of
yang difokuskan pada evaluasi releasing non-sterilised products should
kemungkinan pelulusan produk yang be performed.
tidak disterilkan.
10. Industri farmasi yang akan menerapkan 10. Manufacturers intending to implement
pelulusan parametris hendaklah parametric release should have a history
mempunyai riwayat yang memuaskan of good compliance with GMP.
terhadap pemenuhan persyaratan
CPOB.
Edisi 2009 - 118 - 2009 Edition

11. Dalam melakukan evaluasi pemenuhan 11. The history of non-sterility of products
persyaratan CPOB, hendaklah and of results of sterility tests carried out
dipertimbangkan riwayat ketidaksterilan on the product in question together with
produk dan perbandingan hasil uji products processed through the same or
sterilitas dari produk terkait dengan a similar sterility assurance system
produk lain yang diproduksi dengan should be taken into consideration when
sistem pemastian sterilitas yang sama. evaluating GMP compliance.
12. Seorang teknisi yang terkualifikasi dan 12. A technician qualified and experienced
berpengalaman dalam bidang in sterility assurance and a qualified
pemastian sterilitas dan seorang ahli microbiologist should normally be
mikrobiologi yang terkualifikasi present on the site of production and
hendaklah berada di lokasi produksi dan sterilization.
proses sterilisasi.
13. Desain dan validasi awal hendaklah 13. The design and original validation of the
memastikan integritasnya dipertahankan product should ensure that integrity can
dalam semua kondisi yang relevan. be maintained under all relevant
conditions.
14. Sistem pengendalian perubahan 14. The change control system should
hendaklah mempersyaratkan pengkajian require review of change by sterility
perubahan oleh personalia yang assurance personnel.
bertanggung jawab terhadap pemastian
sterilitas.
15. Hendaklah disediakan sistem 15. There should be a system to control

pengendalian kontaminasi mikroba microbiological contamination in the
dalam produk sebelum proses sterilisasi. product before sterilisation.
16. Tidak boleh terjadi kemungkinan 16. There should be no possibility for mix
tercampur produk yang sudah dengan ups between sterilised and non sterilised
yang belum disterilkan. Pemastian products. Physical barriers or validated
tersebut dapat dilakukan dengan electronic systems may provide such
pemisahan secara fisik atau sistem assurance.
elektronis yang tervalidasi.
17. Catatan sterilisasi hendaklah diperiksa 17. The sterilization records should be
oleh minimal dua sistem independen checked for compliance to specification
untuk membuktikan pemenuhan by at least two independent systems.
spesifikasi proses sterilisasi. Sistem ini These systems may consist of two
dapat terdiri dari dua orang atau suatu people or a validated computer system
sistem komputer tervalidasi dan satu plus a person.
orang.
18. Data tambahan berikut hendaklah 18. The following additional items should be
dikonfirmasi sebelum pelulusan tiap bets confirmed prior to release of each batch
produk. of product.
a) Semua program perawatan dan a) All planned maintenance and
pemeriksaan rutin sterilisator yang routine checks have been
digunakan telah dilakukan. completed in the sterilizer used.
b) Semua perbaikan dan modifikasi b) All repairs and modifications have
telah disetujui oleh teknisi yang been approved by the sterility
berpengalaman dalam bidang assurance engineer and
Edisi 2009 - 119 - 2009 Edition

pemastian sterilitas dan microbiologist.

mikrobiologis.
c) Semua alat ukur dalam status c) All instrumentation was in
terkalibrasi. calibration.
d) Pola muatan terkait sudah tercakup d) The sterilizer had a current
dalam validasi terakhir sterilisator validation for the product load
yang digunakan. processed.
19. Jika pelulusan parametris sudah 19. Once parametric release has been
diberikan, keputusan untuk pelulusan granted, decisions for release or
atau penolakan bets hendaklah rejection of a batch should be based on
berdasarkan spesifikasi yang telah the approved specifications. Non-
disetujui. Ketidakpemenuhan spesifikasi compliance with the specification for
pelulusan parametris tidak dapat parametric release cannot be overruled
digantikan oleh uji sterilitas yang by a pass of a sterility test.
memenuhi syarat.
Edisi 2009 - 120 - 2009 Edition

GLOSARIUM GLOSSARY
Dalam Pedoman ini digunakan definisi For the purpose of the Guidelines, the
berikut; dalam konteks lain terminologi ini following definitions are used. They may
dapat mempunyai arti yang berbeda. have different meanings in other contexts.
Pelulusan Parametris Parametric Release

Sistem pelulusan yang dapat memberikan A system of release that gives the assurance
kepastian bahwa mutu produk sudah sesuai that the product is of the intended quality
dengan yang diinginkan berdasarkan based on information collected during the
informasi yang terkumpul selama proses manufacturing process and on the
pembuatan dan pemenuhan persyaratan compliance with specific GMP requirements
CPOB yang khusus terkait dengan Pelulusan related to parametric release.
Parametris.
Sistem Pemastian Sterilitas Sterility Assurance System

Totalitas semua pengaturan yang dibuat The sum total of the arrangements made to
dengan tujuan untuk memastikan sterilitas assure the sterility of products. For
produk jadi. Untuk produk yang disterilisasi terminally sterilized products these typically
akhir, pengaturan ini meliputi: include the following stages:
a) Desain produk. a) Product design.
b) Pengetahuan tentang dan, bila b) Knowledge of and, if possible, control of
memungkinkan, pengendalian kondisi the microbiological condition of starting
mikrobiologis bahan awal dan bahan materials and process aids (e.g. gases
pembantu proses (misal: gas dan and lubricants).
pelumas).
c) Pengendalian kontaminasi pada proses c) Control of the contamination of the
produksi untuk menghindarkan process of manufacture to avoid the
mikroorganisme masuk dan ingress of microorganisms and their
bermultiplikasi dalam produk. Hal ini multiplication in the product. This is
biasanya dapat dicapai dengan usually accomplished by cleaning and
pembersihan dan sanitasi pada semua sanitization of product contact surfaces,
permukaan yang bersentuhan dengan prevention of aerial contamination by
produk, pencegahan kontaminasi di handling in clean rooms, use of process
udara dengan penanganan di dalam control time limits and, if applicable,
area bersih, penetapan batas waktu filtration stages.
proses dan, jika dapat diterapkan, tahap
penyaringan.
d) Pencegahan produk yang sudah d) Prevention of mix up between sterile and
disterilkan tercampur dengan yang non sterile product streams.
belum disterilkan.
e) Penjagaan integritas produk. e) Maintenance of product integrity.
f) Proses sterilisasi. f) The sterilization process.
g) Totalitas Sistem Mutu yang mencakup g) The totality of the Quality System that
Sistem Pemastian Sterilitas, misal: contains the Sterility Assurance System
pengendalian perubahan, pelatihan, e.g. change control, training, written
prosedur tertulis, pemeriksaan proses procedures, release checks, planned
pelulusan, program perawatan berkala, preventative maintenance, failure mode
failure moe analysis, pencegahan analysis, prevention of human error,
kekeliruan personalia, validasi, kalibrasi, validation, calibration, etc.
dan lain-lain.
Edisi 2009 - 121 - 2009 Edition

Suplemen Pedoman CPOB 2006

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Deskripsi Asli:

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Suplemen Pedoman CPOB 2006

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

SUPLEMEN I 2009

PEDOMAN CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK 2006

Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia

Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia

HAK CIPTA DILINDUNGI UNDANG-UNDANG

Dilarang memperbanyak buku ini sebagian atau

Katalog Dalam Terbitan

PEDOMAN CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK 2006

Edisi 2009 -i- 2009 Edition

Deputi Bidang Pengawasan

Dra. Lucky S. Slamet, M. Sc.

Edisi 2009 - ii - 2009 Edition

Pengarah : 1. Kepala Badan POM RI Advisor : 1. Head of National Agency of

Ketua : Direktur Pengawasan Produksi Chairman : Director for Control of Production

1. A. Retno Tyas Utami, Dra., M.Epid.

1. Adang H.G., Drs.

Edisi 2009 - iii - 2009 Edition

BAB 1 – MANAJEMEN MUTU ....... 1 CHAPTER 1 – QUALITY

ANEKS 1 – PEMBUATAN ANNEX 1 – MANUFACTURE OF

Edisi 2009 - iv - 2009 Edition

Sterilisasi .................................... 36 Sterilization .................................. 36

ANEKS 9 – PEMBUATAN ANNEX 9 – MANUFACTURE OF

ANEKS 10 – PENGGUNAAN ANNEX 10 – THE USE OF IONIZING

Edisi 2009 -v- 2009 Edition

ANEKS 11 – SAMPEL ANNEX 11 – REFERENCE AND

ANEKS 12 – CARA ANNEX 12 – GOOD STORAGE

ANEKS 13 – PELULUSAN ANNEX 13 – PARAMETRIC

Edisi 2009 - vi - 2009 Edition

MANAJEMEN MUTU QUALITY MANAGEMENT

Industri farmasi harus membuat obat The Pharmaceutical Industry must

Edisi 2009 -1- 2009 Edition

Pengawasan Mutu dan Manajemen Practices, Quality Control and Quality

PEMASTIAN MUTU QUALITY ASSURANCE

Edisi 2009 -2- 2009 Edition

pengemasan dan pengujian bets, testing of each batch of finished

Edisi 2009 -3- 2009 Edition

proses yang berkesinambungan. verifying the consistency of the

CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK GOOD MANUFACTURING PRACTICES

CPOB mencakup Produksi dan GMP is concerned with both Production

Edisi 2009 -4- 2009 Edition

f) pencatatan dilakukan secara manual f) records are made, manually and/or

PENGAWASAN MUTU QUALITY CONTROL

Setiap industri farmasi hendaklah Each manufacturer (the holder of a

Edisi 2009 -5- 2009 Edition

Persyaratan dasar dari Pengawasan reliably carried out.

Edisi 2009 -6- 2009 Edition

PENGKAJIAN MUTU PRODUK PRODUCT QUALITY REVIEW

Edisi 2009 -7- 2009 Edition

tindakan perbaikan dan of resultant corrective and

Industri farmasi dan pemegang izin The manufacturer and marketing

Edisi 2009 -8- 2009 Edition

MANAJEMEN RISIKO MUTU QUALITY RISK MANAGEMENT

Edisi 2009 -9- 2009 Edition

PEMBUATAN PRODUK MANUFACTURE OF LIQUIDS,

2. Bahan yang memungkinkan melepas 2. Materials likely to shed fibres or other

Edisi 2009 - 10 - 2009 Edition

Pengambilan sampel merupakan kegiatan Sampling is an important operation in which

Catatan: Pengambilan sampel dijelaskan Note: Sampling is dealt with in Chapter 7 of

BAHAN AWAL STARTING MATERIALS

1. Pengambilan sampel boleh dilakukan 1. It is permissible to sample only a

2. Validasi tersebut hendaklah mencakup 2. This validation should take account of at

Edisi 2009 - 11 - 2009 Edition

Dengan pengaturan seperti pada kondisi Under such arrangements, it is possible