Elemen Protokol Esensial:

RCT dan Justifikasi Etik

Daftar Elemen Esential: Halaman

1. Merumuskan pertanyaan yang relevan 1
2. Memilih kontrol dan Standar Perawatan 2
3. Menetapkan Desain 3
4. Menentukan dan memilih subyek (populasi) 7
5. Potensi Risiko (ancaman bahaya) dan Manfaat 11
6. Temuan Incidental 12
7. Akses paska uji coba 13
8. Cedera terkait dengan penelitian 14

1. Merumuskan pertanyaan yang relevan

 Umum:

Evaluasi ilmiah menyeluruh terhadap setiap pengobatan yang menjanjikan

sebelum memperoleh persetujuan otoritas untuk dipasarkan merupakan
persyaratan etis. Dalam pencarian berkelanjutan untuk profil
efikasi/kemanjuran dan keamanan obat yang ditingkatkan, perlu diteliti dan
difahami produk baru sebelum digunakan publik.

Contoh: Obat X memiliki mekanisme kerja yang berbeda dibanding obat yang
kini dipasarkan dan berpotensi menjadi tambahan yang berharga bagi
penanganan penyakit.

 Farmakokinetik:
Penelitian ini sedang dilakukan untuk menentukan farmakokinetik obat X
pada subyek pasien dengan penyakit Y. Hasil penelitian menggunakan
subyek yang sehat akan memberikan informasi tentang farmakokinetik dan
pemulihan ekskresi urine atas obat X yang diberikan pada takaran dosis yang
digunakan. Hasil penelitian ini akan memberikan informasi yang berharga
berkaitan dengan dosis obat X pada pasien tersebut.

 Farmakokinetik Pediatrik:
Penelitian ini sedang dilakukan untuk mengevaluasi farmakokinetik dosis
tunggal obat X pada dua dosis berbeda yang diberikan kepada anak2 untuk
terapi manajemen nyeri. Data-data diperlukan untuk membantu
pengembangan panduan penyesuaian dosis pada anak-anak yang
membutuhkan manajemen nyeri.

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengumpulkan data konsentrasi di

seluruh rentang usia anak untuk mengkarakterisasi hubungan paparan dosis
dalam populasi anak. Hubungan ini sangat penting dalam menentukan
rejimen dosis yang akan memberikan konsentrasi pada atau di atas
konsentrasi ambang minimum terhadap durasi pemberian yang cukup dari
interval pemberian dosis. Informasi yang dikumpulkan dari penelitian ini akan
memandu rekomendasi dosis untuk obat X pada anak-anak yang dirawat di
rumah sakit karena infeksi.
 2

 Penyakit Spesifik

Contoh 1: Penelitian sedang dilakukan untuk menentukan: Berapa frekuensi

efek samping Z untuk obat X? Hasil dari penelitian ini akan mempengaruhi
jumlah informasi keselamatan yang perlu dikumpulkan dalam studi tahap 3 ini
dan akan memberikan informasi yang berguna bagi dokter yang merawat
pasien dengan obat X.

Contoh 2: Pengobatan penyakit jangka panjang saat ini yaitu Y tidak

memuaskan. Kepatuhan yang buruk dengan pola/regimen yang berlaku
sering menyebabkan subyek mengalami kekambuhan dan MRS kembali.
Meskipun obat ini mampu mengatasi beberapa gejala, terdapat gejala lain
yang tidak responsif terhadap obat yang tersedia saat ini. Efek samping yang
tidak toleran terus menjadi masalah dalam perawatan subjek ini. Obat X
adalah terapi anti-penyakit yang diinvestigasi yang bekerja lebih lama dan
tidak memerlukan pendinginan.

Obat X menawarkan sejumlah manfaat potensial termasuk konsentrasi

plasma yang lebih stabil, meningkatkan kepatuhan dan mengurangi tingkat
kekambuhan meningkatkan tolerabilitas dengan peningkatan fungsi pribadi
dan sosial, dan mengurangi pemanfaatan sumber daya kesehatan.

Penelitian ini sedang dilakukan untuk menentukan: “apakah menurunya

frekwensi kunjungan pengobatan ke klinik akibat ketidateraturan atau
sporadik memfasilitasi pasien penyakit Y?

Contoh 3. Berdasarkan data yang terkumpul hingga saat ini, kombinasi

berurutan dari obat X dan obat Y memiliki potensi untuk menjadi tambahan
penting bagi sekelompok subjek dengan pilihan terapi terbatas untuk
pengobatan kanker Z. Penelitian ini akan menjawab pertanyaan: Apakah
kombinasi berurutan dari obat X dan obat Y merupakan strategi pengobatan
lini pertama yang efektif untuk subjek dengan kanker Z?

Contoh 4: Gangguan depresi mayor adalah penyakit yang umum, berat,

kronis dan sering mengancam nyawa. Sekarang menjadi penyebab utama
kecacatan di seluruh dunia. Ada kebutuhan yang jelas untuk
mengembangkan terapi baru dan lebih baik untuk depresi berat. Obat X telah
menunjukkan efek antidepresan cepat dalam sejumlah kecil penelitian dan
telah ditoleransi dengan baik dalam studi klinis ini. Penelitian ini sedang
dilakukan untuk menyelidiki: Apakah Obat X merupakan pengobatan yang
efektif dan ditoleransi dengan baik untuk depresi mayor

2. Pilihan Kontrol dan Standar Perawatan

Obesitas / peningkatan indeks massa tubuh:

Risiko utama yang akan dialami subjek adalah paparan obat uji klinik yang
profil keamanannya belum berkembang/teruji dengan baik. Subyek yang
secara acak ditugaskan untuk diberikan obat aktif mungkin memiliki beberapa
 3

manfaat saat berpartisipasi dalam penelitian ini karena diharapkan bahwa

mereka dapat menurunkan berat badan ke tingkat yang lebih besar daripada
subyek plasebo meskipun ini tidak dapat dijamin.
Dalam penelitian ini, semua subjek penelitian akan diberikan program
modifikasi gaya hidup termasuk aktivitas fisik sedang, konseling diet, dan
akan menerima diet yang cukup untuk mengobati obesitas yang dapat
bermanfaat bagi semua subjek. Data keamanan dan toksikologi non-klinis
yang tersedia, serta kebutuhan medis yang belum terpenuhi untuk perawatan
baru obesitas, dibenarkan dari perspektif etik dan keamanan, administrasi
dosis harian total dalam pengaturan pasien rawat inap yang baik.

Penderita diabetes
Meskipun subjek tidak diharapkan untuk menerima manfaat klinis apa pun
dari periode perawatan 2 minggu dengan XXX, informasi ini akan berguna
dalam merancang penelitian berikutnya untuk mengevaluasi keamanan dan
kemanjuran XXX pada pasien diabetes dengan nefropati. Subyek akan terus
menerima obat yang diresepkan oleh dokter mereka selama penelitian ini.
Dengan demikian, diantisipasi bahwa tidak akan ada kehilangan manfaat
klinis dari perawatan yang sedang berlangsung untuk subjek apa pun. ”

3. Menetapkan Pilihan Desain Studi

a) Kekhawatiran tentang Bias Ilmiah

 Contoh desain yang mungkin tidak mendukung klaim kemanjuran karena
irreproducibility dan potensi bias adalah studi open-label, efikasi lengan
tunggal. Desain ini mungkin bermasalah, misalnya, dalam berbagai
penyakit psikiatri.
 Contoh 1: Meskipun endpoint yang divalidasi tersedia (mis., PANSS dalam
skizofrenia), ini adalah hasil yang dilaporkan pasien dan tunduk pada bias
dalam penelitian label terbuka.
 Contoh 2: Meskipun perubahan yang terukur dari baseline (yang
merupakan satu-satunya pilihan sebagai kontrol tidak digunakan) mungkin
dapat dibuktikan, tanggapan plasebo pada banyak penyakit ini dapat
menjadi substansial dan dapat bervariasi dari satu wilayah ke wilayah
lainnya. Kelompok kontrol untuk perbandingan sangat penting.
 Justifikasi etik:
desainnya bias secara ilmiah dan dengan demikian tidak dibenarkan
secara etis kecuali hal-hal seperti itu dapat diatasi dengan cara tertentu

b) Penggunaan Obat Eksperimental Pertamakali pada Manusia (FIH-

First-in-Human): Dosis atau Regimen belum pernah teruji

 Dosis awal dalam penelitian FIH ini dihitung sesuai dengan standar yang
diterima secara internasional, dan semua asumsi dan batas keselamatan
diperkirakan secara konservatif. Temuan toksikologi non-klinis tidak
menunjukkan toksisitas berat dalam rentang dosis dan paparan yang
diantisipasi pada manusia. Dosis eskalasi ke dosis tinggi yang berikutnya
hanya akan terjadi setelah semua keamanan, tolerabilitas, dan data
farmakokinetik yang relevan, tersedia. Untuk memastikan penilaian klinis
yang optimal dalam kasus di mana saran lebih lanjut tentang data yang
 4

“unblinded” diperlukan, Komite Peninjauan Data (DSMB) internal

sebaiknya dibentuk.

Pembenaran Justifikasi Etik:

 Sangat penting dalam studi FIH untuk membenarkan pilihan dosis yang
diberikan untuk pertama kalinya, didukung oleh eskalasi skema
keamanan. Panduan internasional tersedia untuk membantu memandu
penghitungan dosis dan rinciannya harus diuraikan dalam protokol yang
diajukan dan telah disetujui.
 Aspek penting dari desain FIH adalah pendekatan untuk meningkatkan
dosis, aturan untuk berhenti, dan keterlibatan komite pemantauan (DSMB-
internal). Meskipun pemberian/penggunaan dosis pertama untuk subjek
merupakan obat yang belum dapat dipastikan, keadaan lain seperti
penggunaan formulasi baru atau dosis supra terapeutik juga dapat
menimbulkan risiko tambahan.

c) Menghentikan Terapi Efektif Acak

Dalam desain penarikan (withdrawl) acak, subjek awalnya diberikan terapi
eksperimental, bagi yang responsif sesuai kriteria yang telah ditetapkan
secara acak, akan diberikan terapi eksperimental lanjutan atau tanpa terapi
(plasebo). Subyek tanpa terapi (plasebo) diizinkan untuk menolak selama
beberapa rentang waktu atau ke tingkat tertentu.

Justifikasi etis:
Bagian dari pembenaran mungkin adalah bahwa periode penarikan untuk
waktu yang singkat, tidak menyebabkan kerusakan permanen atau terapi
penyelamatan, akan diberikan jika ada tingkat penurunan yang pasti.
Kuantifikasi jumlah terapi penyelamatan dapat ditetapkan sebagai tujuan
sekunder.

d) Kelanjutan Terapi Bagi Subyek Non-Responsif

Sebuah penelitian pengobatan baru untuk hepatitis diusulkan terhadap

subyek yang gagal merespon terapi yang tersedia; dan mereka akan direkrut.
Terapi baru akan digunakan dalam kombinasi dengan terapi yang tersedia
saat ini. Jika subyek teracak ke kelompok kontrol, subyek hanya akan
diberikan terapi yang tersedia saat ini yaitu rejimen yang sudah mereka
terima (stamdar).

Justifikasi Etis: Dalam protokol harus dijelaskan bahwa:

a. meskipun subjek kurang memberi respon terapi yang tersedia saat ini,
penggunaan rejimen pengaturan terkontrol dan dengan manajemen efek
samping yang agresif, diduga terdapat tingkat respons sekitar 10%
sehingga diperlukan adanya kelompok kontrol.
b. ada penilaian tanggapan awal, dengan peluang untuk penghentian cepat
dari kelompok kontrol jika tidak ada respons yang terlihat untuk
meminimalkan efek samping, dan
c. kelompok kontrol akan memiliki kesempatan untuk menerima rejimen baru
jika terbukti efektif.
 5

e) Durasi Paparan

Dalam beberapa penelitian, rentang waktu yang diusulkan pada terapi

eksperimental dapat lebih pendek dibanding yang diperlukan oleh obat lain,
pada kelas yang sama, dengan penyakit yang sama, untuk menentukan
apakah ada efek klinis. Sebagai alternatif, seiring dengan perkembangan
klinis, durasi pemaparan mungkin lebih lama dari yang sebelumnya. Apakah
aman bagi subyek?

Justifikasi Etis:
 Argumen yang meyakinkan harus dikemukakan bahwa durasi paparan
setidaknya akan memberikan indikasi efek atau bahwa tujuan lain yang
sama pentingnya akan ditangani.
 Jika durasi penelitian lebih lama dari yang sebelumnya, harus ada data
praklinis yang memadai yang tersedia untuk mendukung eksposur yang
lebih lama atau, dalam penelitian sebelumnya dengan durasi yang agak
lebih pendek, harus jelas bahwa terapi ditoleransi dengan baik.

f) Penggunaan Pengacakan yang Tidak Setara

 Pengacakan yang tidak sama (misalnya, 2: 1 atau 3: 1) dari terapi

eksperimental/intervensi untuk plasebo) kadangkala digunakan untuk
mengurangi jumlah subjek yang tidak akan menerima terapi
eksperimental. Tujuannya adalah agar dapat meningkatkan perekrutan
karena subjek akan memiliki kemungkinan lebih tinggi untuk menerima
terapi eksperimental.

 Ini juga telah digunakan untuk membantu membenarkan penggunaan

plasebo agar lebih sedikit subyek yang akan ditolak oleh terapi
eksperimental. Namun, menahan terapi yang berpotensi penting terhadap
sejumlah kecil subjek harus dapat diterima dengan justifikasi kuat.
Pertanyaanya adalah: apakah manfaat bagi orang lain lebih penting
dibanding efek merugikan terhadap satu orang saja?

 Elemen desain secara ilmiah dipertanyakan karena menimbulkan

gambaran profil keamanan relatif yang lebih sulit. Untuk kejadian yang
tidak biasa, beberapa kejadian dalam kelompok pengobatan aktif tetapi
tidak ada dalam kelompok kontrol dapat disebabkan oleh pengacakan
yang tidak setara.

Pembenaran etis:
Justifikasi tergantung pada protokol spesifik, yang harus terbukti secara
statistik bahwa ukuran sampel cukup untuk menunjukkan kemanjuran,
keampuhan, dan jumlah kelompok kontrol cukup untuk mendeteksi
justifikasi etik dan memberikan sinyal keselamatan yang penting, dan
bahwa kelompok plasebo tidak ditempatkan pada bahaya yang tidak
semestinya akibat kurangnya terapi eksperimental selama pelaksanaan.

g) Desain RCT Adaptif

 6

 Desain uji adaptif melibatkan modifikasi desain yang dirancang saat

penelitian sedang berlangsung, berdasarkan analisis yang
menggabungkan data yang terkumpul dari waktu ke waktu. Desain elemen
"adaptasi" ini disusun dengan informasi yang terakumulasi meskipun
dengan cara yang ditentukan sebelum peneltiian dilakukan. Akibatnya,
perubahan substansial dapat terjadi seperti perubahan dalam dosis
(misalnya, menghilangkan dosis atau rejimen yang tidak efektif atau tidak
aman), perubahan dalam jumlah lengan penelitian (dan dengan demikian
lebih banyak atau lebih sedikit subjek pada plasebo), atau penyesuaian
terhadap ukuran sampel keseluruhan. Penelitian ini dapat dihentikan lebih
awal karena kesia-siaan. Tantangan teknisnya signifikan.

 Desain adaptif mungkin lebih rumit untuk dilakukan daripada desain tetap
(RCT Traditional), informasi yang secara formal dapat disimpulkan dari
data mungkin berbeda atau lebih terbatas daripada apa yang dapat
direalisasikan dari desain tetap, dan mereka mungkin sulit untuk ditiru
(Van der Graaf et al.). Tingkat registrasi subyek atau kesulitan
mendapatkan analisis interim yang tepat waktu dan memada, dapat
memperpanjang studi.

 Dari perspektif potensi efisiensi, kemungkinan subjek lebih sedikit terpapar

risiko atau dosis yang tidak efektif, merupakan manfaat utama dari desain
ini. Selain itu, karena ukuran sampel dapat dimodifikasi, desain adaptif
membantu melindungi desain penelitian yang lebih tradisional dan
mungkin kelemahannya tidak diketahui sampai penelitian selesai.

 Meskipun demikian, pada tingkat subjek individu, mungkin sulit untuk

secara memadai menjelaskan konsep modifikasi yang sedang
berlangsung tentang apa yang akan terjadi pada mereka dan mengingat
hal ini tidak dapat didefinisikan pada awal penelitian. Selain itu, subjek
yang terekrut di kemudian hari lebih mungkin untuk menerima rejimen
dosis yang lebih efektif (atau lebih baik ditoleransi). Peneliti yang terlibat
dalam pemilihan diferensial terhadap subyek, sejak awal perlu membuat
asumsi tentang pengkayaan. Tetapi, memberi informasi yang memadai
kepada subyek dan merasa nyaman bahwa informed consent telah
diperoleh dengan jelas, merupakan tantangan.

Justifikasi etis:
 Desain adaptif dapat memiliki keuntungan nyata dalam
mengidentifikasi regimen terapeutik yang lebih baik dengan lebih cepat
dan dengan subjek yang lebih sedikit.
 Untuk mendukung justifikasi etik, penting bahwa desain adaptif telah
khusus diarahkan untuk membahas masalah teknis dan dapat, pada
kenyataannya, dilakukan dan bahwa tantangan khusus seperti analisis
sementara dan mempertahankan “blinded” (penyamaran) sudah
dipikirkan dengan baik.
 Masalah utamanya adalah apakah informed consent cukup jelas dan
difahami peserta/subyek. Ketidakpastian apa yang akan dialami subjek
harus disampaikan dan alternatif dijelaskan tanpa mengakibatkan
kesalahfahaman bagi subjek.
 7

 Subyek yang potensial harus memahami bahwa ada pilihan yang lebih
luas di awal studi dan kemungkinan lebih kecil untuk menerima dosis
optimal atau rejimen optimal dan bahwa pilihan akan berubah ketika
studi berlangsung tanpa perubahan yang dibuat transparan.
 Pertimbangan harus diberikan untuk memodifikasi persetujuan ketika
penelitian berlangsung jika data yang tidak disamarkan menjadi
tersedia. Harapan dari subjek harus dikelola dengan transparan.

4. Pilihan/Menetapkan Subyek/Populasi

a) Memastikan ada pembenaran yang jelas untuk mengecualikan atau

termasuk kelompok populasi: Perlindungan berlebihan terhadap wanita
Selama tahun 1970-an dan 80-an penelitian ekstensif tentang penyakit
jantung dilakukan pada sebagian besar peserta laki-laki. Akibatnya, informasi
menyesatkan dihasilkan bahwa penyakit jantung terjadi terutama pada pria
dan gejala penyakit pada wanita tidak dipahami dengan baik.

b) Memastikan ada pembenaran yang jelas untuk mengecualikan atau

memasukkan dalam kelompok populasi, misalnya:
 kurangnya representasi lansia; sebagian besar penelitian kanker
payudara yang dilakukan pada abad ke-20 dilakukan pada wanita di
bawah usia 65 tahun meskipun fakta bahwa hampir separuh dari
semua kanker payudara didiagnosis pada wanita di atas usia 65
 penelitian pada populasi yang terbebani; para peneliti di Kennedy
Kreiger Institute merancang sebuah penelitian untuk menguji
efektivitas proses pengurangan timbal yang lebih murah dengan
mengukur tingkat timbal anak-anak yang tinggal di unit perumahan
berpenghasilan rendah.
 penelitian hanya melibatkan pasien berkulit hitam; percobaan A-HEFT
dirancang untuk mengevaluasi apakah obat tertentu memberikan
manfaat tambahan pada pasien kulit hitam. Suatu subkelompok yang
sebelumnya tercatat memiliki tanggapan yang menguntungkan
terhadap terapi.

1) Partisipasi Subjek Sehat

 Bagaimana membenarkan “registrasi subjek yang sehat” yang terpapar
risiko dan ketidaknyamanan tanpa kemungkinan manfaat. “masalah
etik utama dari penelitian ini adalah bahwa penelitian ini akan
dilakukan pada subyek sehat yang tidak akan menerima manfaat dari
partisipasi dalam penelitian, kecuali kompensasi keuangan untuk
waktu dan ketidaknyamanan yang mungkin timbul dari partisipasi
dalam penelitian.
 Subjek potensial akan sepenuhnya diberitahu tentang risiko dan
persyaratan penelitian dan, selama penelitian, subyek akan diberikan
informasi baru yang dapat mempengaruhi keputusan mereka untuk
melanjutkan partisipasi.
 Mereka akan diberitahu bahwa persetujuan untuk berpartisipasi dalam
penelitian dapat ditarik kapan saja tanpa alasan yang diberikan dan
tanpa hukuman atau kehilangan manfaat yang seharusnya mereka
berhak. Hanya subjek yang sepenuhnya mampu memahami risiko,
 8

manfaat, dan potensi efek samping dari penelitian, dan memberikan

izin, secara sukarela akan didaftarkan. Insentif yang tidak semestinya
tidak akan diberikan.

Etik pembenaran –
 Ini mencerminkan prinsip Laporan Belmont bahwa subjek yang
kompeten dapat membuat pilihan untuk berpartisipasi karena alasan
mereka sendiri (menghormati orang/otonom)
 Subyek dengan kondisi medis yang mungkin mendapat manfaat dari
obat X cenderung memiliki kondisi yang mendasarinya dan menerima
banyak obat penyerta. Akibatnya, setiap efek potensi yang merupakan
hasil dari obat X, dibanding hasil dari beberapa kondisi yang
mendasari atau obat penyerta, mungkin sulit untuk dibedakan.
 Oleh karena itu, subjek yang terdaftar dalam penelitian ini akan
menjadi subyek yang sehat. Sebagai disposisi dan eliminasi profil obat
X dianggap tidak rumit, farmakokinetik pada subyek sehat harus
diterjemahkan ke populasi target. Obat X pada subjek sehat dan
pasien sebagai subjek telah ditoleransi dengan baik.

Justifikasi etis:
 kurangnya komorbiditas, tidak adanya penggunaan obat secara
bersamaan, dan sifat subyek sehat yang lebih homogen mungkin sangat
penting untuk menjawab pertanyaan dan harus ditunjukkan. Contoh ini
membuat titik kunci bahwa data akan relevan dengan target populasi
pasien. Bagian penting dari pembenaran yang harus ditambahkan adalah
bahwa risiko keamanan tidak berlebihan dan terbatas. Juga, tidak ada
kompensasi yang tidak semestinya yang akan diberikan. •

 Penentuan bahwa mekanisme obat baru dapat menawarkan manfaat

terapeutik untuk pasien dengan penyakit Y, merupakan tantangan utama.
Sebabnya adalah gangguan klinis penyakit Y adalah sindrom yang timbul
dari berbagai penyebab, diharapkan dapat mengurangi tingkat
keparahan, Karena itu, sebelum menuju ke RCT fase berikutnya, ada
baiknya untuk menilai efek pada fungsi serebral dalam sejumlah subyek
sehat yang menggunakan teknologi ini.

Justifikasi etis:
 Ini membantu menjelaskan mengapa penggunaan subjek yang sehat pada
tahap perkembangan ini lebih tepat daripada populasi target dengan
menunjukkan bahwa ini akan menghasilkan informasi penting dan relevan,
tetapi penjelasan bahwa teknologi serta obat tidak menimbulkan risiko
yang signifikan dalam populasi ini perlu ditambahkan.

2) Studi First-in-Human (FIH) –

Bagaimanapun membenarkan intervensi paparan terhadap subjek, apakah

sehat, dengan kondisi medis yang stabil, atau dengan kondisi yang
mengancam jiwa hingga obat atau terapi yang belum pernah diberikan
kepada manusia, memerlukan pertimbangan utama yang penting ditelaah.
 9

Dosis awal dihitung sesuai dengan standar yang diterima secara

internasional, dan semua asumsi dan batas keselamatan diperkirakan secara
konservatif. Misalnya, a) temuan toksikologi non-klinis tidak menunjukkan
toksisitas berat dalam rentang dosis dan paparan yang diantisipasi pada
manusia; b) eskalasi ke dosis tinggi berikutnya hanya akan terjadi setelah
semua keamanan, tolerabilitas, dan data farmakokinetik yang relevan
tersedia. Untuk memastikan penilaian klinis yang optimal dalam kasus,
berkaitan dengan data yang tidak dibutakan (unblinded) diperlukan,
sebaiknya DSMB internal dibentuk.

Pembenaran Etis:
 Sangat penting dalam studi FIH untuk membenarkan pilihan dosis yang
diberikan untuk pertama kalinya dan keamanan skema eskalasi dosis.
Panduan internasional tersedia untuk membantu memandu penghitungan
dosis dan rinciannya harus diberikan di badan protokol.
 Aspek penting dari desain FIH adalah pendekatan untuk meningkatkan
dosis, aturan untuk berhenti, dan penggunaan komite pemantauan.
Bagian etik harus menelaah, memberikan pertimbangan, dan mengacu
pada pertimbangan tersebut.
 Eskalasi dosis pada pasien dengan penyakit Y hanya akan terjadi setelah
peninjauan data keamanan dari tingkat dosis sebelumnya. Konsentrasi
target untuk investigasi pada subjek dengan penyakit Y tidak akan
melebihi konsentrasi yang telah dicapai dan ditemukan dapat ditoleransi
dengan baik pada subjek yang sehat.

Pembenaran Etis:
 Satu pendekatan untuk memungkinkan subyek dengan penyakit target
untuk berpartisipasi dalam studi FIH adalah menunjukkan tolerabilitas
yang cukup pada subyek sehat pertama.

3) Pertama Kalinya pada Perempuan

Untuk sebagian besar obat perempuan akan menjadi bagian dari populasi
target dan, dari perspektif distribusi yang adil (Pedoman NIH), mereka harus
dipelajari secara memadai untuk mengidentifikasi masalah khusus untuk
perempuan, milsanya:.

a) Tidak ada perbedaan jenis kelamin yang diamati dalam studi nonklinis
pada obat X. Studi toksikologi reproduksi menunjukkan tidak ada
malformasi janin yang relevan dengan tingkat paparan plasma yang
diantisipasi untuk uji coba ini. Sebagai tindakan pencegahan
keamanan, selama RCT semua wanita yang berpotensi hamil harus
menggunakan metode pengendalian kelahiran ganda dari skrining, dan
sepanjang penelitian sampai kunjungan lanjutan.
b) Penelitian pertama di dunia manusia dilakukan sepenuhnya pada pria.
Karena penyakit Y mempengaruhi pria dan wanita, mengevaluasi
farmakokinetik, farmakodinamik, keamanan dan tolerabilitas obat X
pada wanita diinginkan untuk pengembangan lebih lanjut dari agen
baru ini. Dalam penelitian ini, direncanakan untuk memasukkan wanita
pasca-menopause atau pembedahan steril. Berdasarkan studi pada
manusia yang pertamakali pada subjek pria yang sehat, itu dibenarkan
 10

untuk memasukkan wanita dalam penelitian ini pada dosis yang

direncanakan.

Justifikasi etis (untuk kedua contoh) –

 Keikutsertaan perempuan harus dipelajari dalam pengembangan obat
baru. Namun, kemungkinan kehamilan dan potensi risiko pada janin yang
belum lahir harus selalu dipertimbangkan. Kemungkinan pendekatan
termasuk penggunaan awal wanita pada pembedahan yang steril atau
paskamenopause. Pada wanita subur, penting untuk memiliki studi
toksikologi reproduktif yang selesai dan risiko dari golongan obat tertentu
yang ditinjau

4) Populasi Lain yang Mungkin Membutuhkan Pembenaran Spesifik

 Kerusakan ginjal: “Pertimbangan etis utama untuk penelitian ini
menyangkut risiko yang terkait dengan penggunaan obat studi pada
subyek sehat dan pada subjek dengan penyakit ginjal tahap akhir yang
dinyatakan stabil secara medis, namun tidak ada manfaat terapeutik
langsung. Hasil penelitian ini akan memberikan informasi yang berguna
tentang efeknya pada farmakokinetik obat penelitian dalam rangka
mengembangkan rekomendasi dosis yang aman dan efektif dalam mata
pelajaran ini. ”

 Kerusakan hati: “Pertimbangan etis utama untuk penelitian ini berkaitan

dengan risiko yang terkait dengan penggunaan obat studi pada subjek,
baik subjek sehat tanpa gangguan hati dan subjek dengan gangguan hati
ringan atau sedang yang dinyatakan sehat, untuk siapa ada tidak akan
ada manfaat terapeutik langsung. Risiko potensial untuk subjek termasuk
paparan obat studi yang mungkin telah meningkatkan paparan pada
subjek dengan gangguan hati dan risiko efek samping. Perhatian
tambahan mungkin adalah kapasitas untuk memberikan IC jika subjek
mengalami gangguan hati berat dengan elemen ensefalopati. ”

Justifikasi etis (untuk kedua contoh) - Detail untuk perlindungan subjek yang
sehat dan subjek dengan masalah medis yang signifikan seharusnya
disediakan dalam protokol. Namun, di bagian etik penting untuk mengenali
potensi risiko dan menunjukkan mengapa hal ini penting dan dapat diterima
untuk mempelajari penelitian ini untuk dipelajari.

 Studi AHEFT ((African-American Heart Failure): Analisis data retrospektif

dari database klinis menunjukkan bahwa respons terhadap ACE inhibitor
cenderung kurang berkhasiat pada orang kulit hitam. Data ini adalah dasar
untuk A-HeFT Trial yang disponsori oleh NIH, yang hanya melibatkan
orang Afrika Amerika dan mengecualikan semua kelompok ras lainnya
dengan fraksi rejeksi rendah dan dilatasi ventrikel kiri

5. Potensi Risko dan Manfaat

a) Risiko yang melekat pada terapi obat atau obat coba: profil keamanan
 11

Dalam setiap penelitian di mana peserta menerima obat coba, ada potensi
bahaya yang tidak akan dihadapi subjek di luar penelitian. Jika profil
keamanan dideskripsikan dengan baik untuk dosis dan rejimen, mungkin tidak
ada masalah etis khusus yang perlu dibahas dalam bagian etika. Namun,
perhatian khusus dan mitigasi yang direncanakan untuk menangani
kekhawatiran harus ditelaah dari segi etik.

Contohnya adalah temuan pra-klinis yang tidak biasa atau masalah serius
(KTDS) yang terlihat dengan anggota kelas obat lainnya. Kejadian merugikan
dari kepentingan khusus harus diamati dengan seksama. Administrasi terapi
eksperimental untuk individu untuk pertama kalinya seperti wanita, anak-
anak, orang tua, atau populasi sensitif seperti metabolisme yang buruk atau
gangguan ginjal / hati, harus diuraikan dan dibahas rinci. Bahkan jika obat
ditoleransi dengan baik, formulasi baru atau dosis supra-therapeutic mungkin
memerlukan diskusi. Paparan radiasi dari obat berlabel radioaktif harus
minimal seperti tidak lebih dari paparan latar belakang.

b) Risiko yang melekat pada obat coba atau terapi: risiko bagi orang lain
Dalam beberapa penelitian, mungkin ada risiko bagi petugas kesehatan,
anggota keluarga, atau orang lain yang berhubungan dekat dengan subjek.
Contohnya adalah risiko paparan radiasi, risiko apa pun yang terkait dengan
studi transfer gen, atau risiko dalam studi vaksin.

c) Risiko dari prosedur studi

Prosedur dalam banyak penelitian menyebabkan risiko minimal seperti
pengambilan darah. Mengambil darah dalam jumlah besar atau pengambilan
sampel darah pada anak-anak akan membutuhkan pembenaran dalam
protokol dan menyebutkan mengapa hal ini dapat diterima secara etik.
Prosedur lain mungkin lebih invasif seperti biopsi jaringan, pungsi lumbal,
atau paparan berlebihan terhadap rontgen-x atau scan CAT. Ini harus sesuai
pertimbangan kondisi yang dapat diterima.

d) Kerusakan non fisik

Risiko juga dapat melibatkan bahaya non-fisik, seperti pelanggaran
kerahasiaan dan privasi, kerusakan reputasi, bahaya moneter, risiko hukum,
hilangnya cakupan asuransi, stres emosional, masalah genetika seperti ayah,
dan diskriminasi.

Informasi yang mungkin akan diterbitkan, termasuk adanya potensi

stigmatisasi kelompok atau mengekspos anggotanya terhadap diskriminasi.
Misalnya, informasi yang diperoleh dari penelitian dapat menunjukkan, benar
atau salah, bahwa kelompok tersebut memiliki prevalensi alkoholisme yang
lebih tinggi dari rata-rata, penyakit mental atau penyakit menular seksual,
atau sangat rentan terhadap gangguan genetik tertentu. Juga kemungkinan
terdapat risiko bagi anggota keluarga dari pengetahuan yang diperoleh dalam
studi genetik, paska penelitian.

e) Potensi manfaat untuk subjek individu

Secara etis, pertimbangan untuk kesejahteraan subjek harus didahulukan
daripada kepentingan sains dan masyarakat (CIOMS 2016). Jika ada
 12

kekurangan potensi manfaat, ini harus dinyatakan. Manfaat untuk subjek

mungkin termasuk respon positif terhadap intervensi penelitian (baik produk
dan prosedur), perawatan medis tambahan dan pengawasan, kemungkinan
modifikasi gaya hidup (misalnya, program untuk diabetes atau obesitas),
cakupan biaya perawatan medis tambahan, pembayaran untuk partisipasi,
atau akses lanjutan pasca studi untuk intervensi studi.

f) Potensi manfaat bagi orang lain termasuk masyarakat dan masyarakat:

 Pengetahuan
Pengetahuan yang dihasilkan dari studi dan penerapan pengetahuan itu
dapat bermanfaat bagi masyarakat. Jenis-jenis pengetahuan mungkin
merupakan penyelesaian masalah keamanan atau bukti bahwa mekanisme
tindakan baru relevan dalam penyakit yang sulit diobati. Terlepas dari
tunjangan sosial, mungkin ada beberapa risiko bagi individu yang terlalu
besar untuk mendukung melakukan penelitian, jadi bagaimana keseimbangan
dicapai dengan benar dibahas di bagian etika.

 Membangun komunitas
Manfaat masyarakat mungkin termasuk pembangunan kapasitas untuk situs
lokal, peningkatan kemampuan medis dan ilmiah dan pelatihan peneliti lokal
dan staf studi, atau fasilitas bata dan mortir seperti klinik atau peralatan
laboratorium.

6. Kembalinya Hasil Penelitian dan Pengelolaan Temuan Insidentil

Masalah tantangan terkait dengan pengembalian IR (Insidental Research)

meliputi, contohnya adalah:

 Hasil penelitian menunjukkan masalah kesehatan yang signifikan bagi

peserta penelitian; namun, hasilnya tidak terkait dengan identitas subject
dan, meskipun mungkin secara teknis mengkaitkan kembali mereka akan
melanggar IC, yang semula menjanjikan adanya kerahasiaan melalui
anonimisasi dan janji untuk tidak melakukan re-entry identifikasi sampel
penelitian

 Penelitian ini bertujuan untuk fokus pada varian genetik tertentu; Namun,
metode penelitian yang diusulkan menyerukan pengungkapan diperlukan
karena itu adalah pendekatan yang lebih efisien, terlepas dari fakta bahwa
peneliti tidak memiliki niat menganalisis data yang dikumpulkan pada
penanda genetik lain (dan data tersebut mungkin termasuk informasi yang
akan relevan dengan perawatan kesehatan peserta pengambilan
keputusan).

 Hasil penelitian akan diproses di laboratorium X yang tidak disetujui oleh

karena tidak ada laboratorium X yang melakukan uji penelitian yang
dipermasalahkan; namun, para peneliti mengantisipasi bahwa hasilnya
akan mengungkap informasi yang akan relevan dengan pengambilan
keputusan perawatan kesehatan peserta.
 13

Contoh Temuan Insidental termasuk:

a) Tumor spinal yang dideteksi melalui penelitian MRI di mana protokol

meminta analisis gambar dari bagian tubuh yang tidak terkait.
b) Varian genetik yang menunjukkan risiko tinggi dari jenis kanker tertentu
yang ditemukan selama protokol di mana fokus penelitian terbatas pada
bagian genom yang berbeda.
c) Variasi genetik yang ditemukan dalam analisis spesimen dan data yang
ditumpuk di bawah keadaan di mana signifikansi varian mungkin tidak
diketahui pada saat bahan-bahan dikelola, dan penelitian retrospektif tidak
menargetkan varian tersebut.

7. Akses Paska Uji Coba

Biaya untuk sponsor dan menentukan keamanan dan keefektifan jangka

panjang dari intervensi RCT, contoh:

a) Obat yang disetujui untuk diabetes ditemukan aman dan efektif untuk
pengobatan parasit yang terbawa air di Afrika Sub-Sahara. Setelah
penelitian berakhir, sponsor setuju untuk terus menyediakan obat studi
yang diperlukan untuk subjek sebelumnya.
b) Penelitian vaksin HIV dilakukan di komunitas kecil. Setelah uji coba
berakhir, sponsor meninggalkan alat tes HIV di klinik dan memungkinkan
pengujian lanjutan dari subjek penelitian sebelumnya.

8. Penelitian Terkait Cedera

Contoh 1: Dalam konteks uji coba fase 2-3, sesuai dengan pedoman,
kompensasi harus dibayar ketika, pada keseimbangan probabilitas, cedera
dapat dikaitkan dengan intervensi atau prosedur di bawah protokol (CIMOS
P-13 dan 14 - kompensasi). Umumnya, penilaian atribusi dibuat oleh peneliti .

Contoh 2: Dalam konteks uji coba fase 1, di bawah pedoman, kompensasi

harus dibayar, terlepas dari kesalahan, dalam kasus cedera pada peserta;
minimum dalam cakupan asuransi direkomendasikan untuk setiap protokol
fase I.

Contoh 3: Ada sejumlah kemungkinan pendekatan untuk cedera atau

kerusakan terkait studi, mulai dari kompensasi penuh atas kehilangan dan
cakupan perawatan dan perawatan yang diperlukan, hingga penyediaan
perawatan yang dikenakan pada tarif biasa tanpa kompensasi tambahan,
untuk memberikan kompensasi hanya jika subyek yang terluka berhasil dalam
proses pengadilan. Seperti yang ditunjukkan di bawah ini, kebijakan yang
membuat para peserta cedera menanggung biaya perawatan medis yang
diperlukan atas nama mereka sendiri akan meminta justifikasi etik yang cukup
besar, bahkan jika itu cukup secara hukum.
 14

Contoh 4: Klaim uji klinis jarang, dengan penilaian pemerintah yang

menunjukkan tingkat klaim sekitar 5 dalam 10.000 peserta.