PREMARKETING APPLICATIONS OF PHARMACOEPIDEMIOLOGY

Sementara sebagian besar minat dalam farmakoepidemiologi berpusat pada perannya

dalam evaluasi keamanan obat setelah pemasaran, metode epidemiologi juga berguna dalam
mengevaluasi masalah keamanan yang muncul sebelum persetujuan pasar. Sebagian besar
paparan pasien pemasaran awal ke banyak produk farmasi terjadi dalam penelitian yang
dilakukan tanpa kelompok kontrol. Seringkali penelitian ini merupakan perluasan terbuka dari uji
coba acak di mana semua pasien ditawarkan pilihan untuk menerima pengobatan aktif setelah
menyelesaikan fase penelitian buta. Sumber lain dari paparan pasien pemasaran awal tanpa
kelompok kontrol adalah studi pengobatan IND (Investigasi Obat Baru) dan Program
Penggunaan Welas Asih.Program-program ini dimaksudkan untuk memberikan kesempatan
kepada dokter untuk menggunakan obat-obatan yang diteliti untuk merawat pasien dengan
penyakit yang mengancam jiwa yang tidak terkontrol secara memadai dengan obat-obatan yang
disetujui dan obat yang diteliti dianggap bermanfaat. Biasanya, pasien tersebut sakit lebih parah
daripada pasien dalam uji klinis acak yang dirancang untuk mengevaluasi
kemanjuran. Penggunaan metode epidemiologi terkadang dapat berguna dalam menentukan
apakah efek samping yang jarang terjadi dalam studi klinis nonkomparatif terjadi pada tingkat di
atas yang diharapkan di antara pasien serupa yang tidak terpajan obat studi. Selain itu, analisis
retrospektif uji klinis nonkomparatif dapat membantu mengidentifikasi faktor risiko untuk efek
samping tertentu dan dengan demikian berkontribusi untuk penggunaan obat studi yang lebih
aman.
Penerapan pra-pemasaran farmakoepidemiologi serupa dalam banyak hal dengan analisis
studi surveilans pasca pemasaran. Dua cara penting di mana aplikasi pra-pemasaran dan pasca
pemasaran farmakoepidemiologi berbeda adalah bahwa ( i ) pertanyaan keamanan yang muncul
dalam uji klinis biasanya membutuhkan jawaban dalam hitungan hari, bukan minggu atau bulan,
dan (ii) ambang batas baik untuk produsen atau a badan pengatur untuk memutuskan untuk
menghentikan paparan obat pada manusia jauh lebih rendah sebelum persetujuan pasar daripada
setelah persetujuan. Dalam bab ini, pertama-tama kami akan meninjau konteks klinis dan
peraturan untuk evaluasi epidemiologi keamanan obat selama studi klinis pra-
pemasaran. Selanjutnya, kami akan menyebutkan secara singkat kebutuhan teknologi informasi
dan metode statis. Terakhir, kami akan membahas beberapa studi kasus menarik di mana
analisisnya menghasilkan publikasi. Karena aplikasi pemasaran awal farmakoepidemiologi
biasanya memerlukan akses ke data klinis pemasaran awal, yang belum dipublikasikan,
penelitian semacam itu adalah yang paling penting dan menarik bagi industri farmasi atau badan
pengatur, dan perspektif yang diambil dalam bab ini mencerminkan hal ini. Namun, topik
tersebut juga harus menjadi minat orang lain di bidang farmakoepidemiologi, termasuk peneliti
akademis dan peneliti klinis.
MASALAH KLINIS YANG AKAN DIATASI OLEH PENELITIAN
FARMAKOEPIDEMIOGI. Kebutuhan untuk penilaian epidemiologi pemasaran awal tentang
keamanan obat dapat muncul dalam beberapa situasi, termasuk evaluasi kejadian buruk yang
serius dalam uji klinis nonkomparatif, menyiapkan ringkasan terintegrasi tentang keamanan
untuk Aplikasi Obat Baru (NDA) atau aplikasi pemasaran internasional, dan menjawab
pertanyaan dari badan pengatur atau komite penasihat. Untuk uji klinis yang dilakukan di bawah
peraturan US Food and Drug Administration (FDA) untuk investigasi Obat Baru (IND), Kode
Peraturan Federal (21 CFR 312.32) saat ini (Januari 1999) mengamanatkan pelaporan ke FDA
dan semua peneliti yang berpartisipasi dalam 15 hari kalender setiap pengalaman merugikan
yang secara bersamaan memenuhi tiga kondisi: ( i ) "serius", (ii) "tidak terduga", dan (iii)
memiliki kemungkinan yang wajar untuk disebabkan oleh obat studi. Jika, selain ketiga kondisi
di atas, kejadian tersebut juga berakibat fatal atau mengancam nyawa, maka diperlukan laporan
ke FDA melalui telepon atau transmisi faksimili dalam tujuh hari kalender . Publikasi peraturan
ini di Federal Register mencatat bahwa mereka dikeluarkan untuk mengimplementasikan
definisi, periode pelaporan, format, dan standar seperti yang direkomendasikan oleh International
Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceutical for
Human Use (ICH) dan oleh Dunia Dewan Organisasi Kesehatan untuk Organisasi Internasional
Ilmu Kedokteran (CIOMS). Ini adalah bagian dari proses standarisasi internasional yang sedang
berlangsung dari definisi dan prosedur pelaporan yang digunakan dalam evaluasi keamanan obat.
Menurut peraturan saat ini, efek samping obat yang "serius" adalah setiap dosis yang
mengakibatkan salah satu dari hasil berikut ini: kematian, pengalaman obat merugikan yang
mengancam jiwa, rawat inap rawat inap atau perpanjangan rawat inap yang ada, kecacatan /
ketidakmampuan yang signifikan atau persisten, atau kelainan bawaan / cacat lahir. Peristiwa
medis penting yang mungkin tidak mengakibatkan kematian, mengancam nyawa, atau
memerlukan rawat inap dapat dianggap sebagai pengalaman obat yang merugikan secara serius
jika, berdasarkan penilaian medis yang tepat , dapat membahayakan pasien atau subjek dan
mungkin memerlukan intervensi medis atau bedah untuk mencegahnya. dari hasil yang
tercantum dalam definisi ini. Contoh dari kejadian medis tersebut termasuk bronkospasme alergi
yang membutuhkan perawatan intensif di ruang gawat darurat atau di rumah, diskrasia darah atau
kejang yang tidak mengakibatkan rawat inap, atau perkembangan ketergantungan obat atau
penyalahgunaan obat.
Pengalaman obat yang merugikan "tak terduga" adalah pengalaman obat yang merugikan,
yang spesifisitas atau keparahannya tidak konsisten dengan brosur penyelidik saat ini; atau, jika
brosur penyelidik tidak diperlukan atau tersedia, kekhususan atau tingkat keparahannya tidak
konsisten dengan informasi risiko yang dijelaskan dalam rencana penyelidikan umum
atau di tempat lain dalam aplikasi saat ini, sebagaimana telah diubah. Dalam melaporkan laporan
keselamatan IND, peraturan menunjukkan bahwa sponsor harus mengidentifikasi semua laporan
keselamatan yang sebelumnya diajukan ke IND mengenai pengalaman merugikan yang serupa
dan harus menganalisis signifikansi dari pengalaman buruk tersebut berdasarkan laporan serupa
sebelumnya.
Pendekatan epidemiologi untuk menyiapkan laporan keamanan IND terkadang berguna
jika laporan tersebut menyangkut kejadian merugikan yang jarang terjadi di mana data insiden
komparatif tersedia. Sebagai contoh kejadian kanker dan kematian data dengan usia, jenis
kelamin, dan ras yang tersedia secara online dari sejumlah negara. Untuk
menghasilkan penilaian epidemiologi, analisis perlu dilakukan, ditinjau, dan dilaporkan tepat
waktu untuk memenuhi tenggat waktu pelaporan peraturan 15 hari kalender. Ini tentu saja
membatasi seberapa komprehensif penilaian semacam itu.
FDA telah menyediakan sejumlah pedoman untuk membantu produsen
dalam mempersiapkan NDA dan petugas medis F dalam meninjaunya. Draf pedoman terbaru
untuk peninjau medis menguraikan tujuan tinjauan keamanan dari NDA.
Secara umum, tujuan dari tinjauan keamanan adalah (1) untuk mengidentifikasi efek
samping penting yang secara kausal terkait dengan penggunaan obat, (2) untuk memperkirakan
kejadian untuk kejadian tersebut, dan (3) untuk mengidentifikasi faktor-faktor yang memprediksi
kejadian tersebut. dari kejadian tersebut, misalnya, faktor pasien seperti usia, jenis kelamin, ras,
penyakit penyerta, dan faktor obat seperti dosis, kadar plasma, durasi pajanan, obat-obatan yang
menyertai. Kajian keamanan berguna tidak hanya dalam membuat keputusan risiko / manfaat,
tetapi juga dalam penyusunan label untuk obat yang akan disetujui.
Panduan ini juga menekankan perbedaan antara evaluasi efikasi formal yang telah
ditentukan sebelumnya dan pendekatan yang lebih eksploratif yang digunakan dalam evaluasi
keamanan dalam uji klinis pra-persetujuan :
Pendekatan yang berguna untuk mengevaluasi keamanan obat yang sedang dikembangkan
umumnya berbeda secara substansial dari yang berguna dalam mengevaluasi
keefektifannya. Faktanya, sebagian besar studi dalam fase 2-3 dari program pengembangan
berfokus pada penetapan efektivitas obat. Dalam merancang uji coba ini, titik akhir kemanjuran
kritis diidentifikasi sebelumnya dan ukuran sampel diperkirakan untuk memungkinkan pengujian
hipotesis nol yang memadai. Sebagian besar, uji coba fase 2-3 tidak dirancang untuk
menguji hipotesis tentang keselamatan. Faktanya, titik akhir keselamatan umumnya tidak
diketahui sebelum pelaksanaan uji coba ini, dan untuk banyak hasil keselamatan yang diamati,
orang dapat berasumsi bahwa penelitian yang tersedia kurang bertenaga. Pendekatan yang biasa
dilakukan adalah untuk menyaring secara luas dan sensitif untuk efek samping, dan diharapkan
pendekatan ini dapat mengungkapkan profil efek samping yang umum dari obat baru dan
mendeteksi beberapa efek samping yang kurang umum dan lebih serius yang terkait dengan obat
tersebut. Sementara pengujian hipotesis untuk hasil keefektifan umumnya dilakukan dalam studi
individual, biasanya tidak tepat untuk melanjutkan dengan prosedur pengujian hipotesis untuk
hasil keselamatan. Sebaliknya, pendekatan data keselamatan dapat dilihat lebih sebagai
eksplorasi dan estimasi.
Pembahasan tentang tujuan dan pendekatan evaluasi keselamatan pra-persetujuan ini
memperjelas bahwa penalaran dan metode epidemiologi jelas berguna. Kebutuhan untuk
mengevaluasi data dari semua percobaan, dengan jenis populasi pasien yang berbeda, desain
yang berbeda, dan durasi yang berbeda membuat pendekatan epidemiologi sangat
sesuai. Pendekatan yang diperlukan adalah pendekatan yang mengenali sifat data yang terbatas
dan menghindari interpretasi yang berlebihan di kedua arah.
MASALAH METODOLOGI YANG AKAN DIATASI OLEH PENELITIAN
FARMAKHOEPIDEMIOLOGI.
PENDEKATAN EPIDEMIOLOGI UNTUK MENILAI PENYEBAB KEJADIAN
ADVERSE DALAM PERCOBAAN KLINIS PRA-PERSETUJUAN.
 Peneliti klinis dan pemantau klinis secara terus-menerus meninjau laporan kejadian buruk
yang terjadi dalam uji klinis pra-persetujuan. Peneliti diminta untuk memberikan penilaian klinis
untuk kausalitas setiap kejadian. Penilaian tersebut adalah bagian penting dari keselamatan
pemantauan dalam penelitian klinis, meskipun yang diketahui subjektif dan tidak tepat. Kriteria
untuk membantu memandu penilaian kausalitas telah diterbitkan oleh FDA. Kriteria ini lebih
berguna bila terdapat perbedaan yang jelas dalam gambaran klinis obat terkait dan kasus non-
obat terkait kejadian merugikan. Namun, untuk kejadian tak terduga yang serius dan tidak umum
di mana gambaran klinis dari kasus terkait obat bisa serupa dengan kasus yang tidak terkait obat,
terkadang dapat membantu untuk melengkapi penilaian kausalitas klinis kasus individu dengan
kriteria penilaian epidemiologi berdasarkan perbandingan. antar kelompok pasien.
Literatur epidemiologi memberikan beberapa set kriteria untuk membantu
memutuskan apakah suatu asosiasi empiris cenderung menjadi sebab akibat. The terkenal kriteria
yang diusulkan pada tahun 1965 oleh Bradford-Hill untuk bantuan mengevaluasi bukti yang
mengaitkan kanker paru-paru rokok merokok. Kesembilan kriteria Bradford-Hill dibahas secara
singkat di bawah ini karena berkaitan dengan evaluasi pengalaman buruk dalam uji klinis
pemasaran awal.
Kekuatan asosiasi
Ini biasanya diukur dalam istilah rasio fungsi bahaya yang disesuaikan atau rasio risiko
(risiko relatif), bukan nilai- p . Secara umum, semakin jauh rasio tersebut dari kesatuan, semakin
kecil kemungkinannya dapat sepenuhnya dikaitkan dengan ketidakseimbangan dalam faktor
risiko antar kelompok. Pengecualian untuk ini terjadi ketika rasio didasarkan pada jumlah yang
sangat kecil atau sangat dipengaruhi oleh hanya kasus beberapa s.
Selain itu, tidak ada artinya bahwa dengan banyaknya jenis efek samping yang berbeda
yang sering terlihat dalam uji klinis besar, sangat mungkin bahwa beberapa rasio risiko yang
jauh dari kesatuan akan terjadi secara kebetulan. Beberapa perbandingan tidak hanya mendistorsi
nilai- p , tetapi juga dapat membuat rasio risiko bias dan interval kepercayaannya menjauh dari
kesatuan. Hal ini terjadi karena menyaring banyak istilah kejadian merugikan yang berbeda dan
memilih istilah dengan nilai- p yang sangat rendah secara inheren memilih risiko relatif yang
bias jauh dari kesatuan. Karena interval kepercayaan berpusat pada risiko relatif yang
diamati. Itu juga akan menjadi bias dari persatuan. Jenis bias seleksi ini, suatu bentuk regresi ke
mean, adalah umum untuk semua program skrining untuk nilai besar atau kecil yang luar biasa
dan terkenal dalam literatur statistik. Salah satu contoh di mana hal ini tampaknya terjadi adalah
dalam beberapa studi observasi tentang vasektomi dan kanker prostat. Karena tinjauan pra-
persetujuan keamanan obat menggunakan kumpulan data yang sama untuk mengidentifikasi
peristiwa yang berpotensi terkait obat dan untuk memberikan perkiraan awal risiko, perkiraan
risiko relatif dapat disimpang jauh dari kesatuan.
Penting juga untuk mengetahui bahwa tidak adanya hubungan apa pun antara obat dan
efek samping tertentu harus dinilai dalam konteks jumlah terbatas pajanan pasien dalam uji klinis
pra-persetujuan. Topik ini ditinjau dalam ICH Guideline E1A, yang membahas sejauh mana
populasi terpapar yang diperlukan untuk menilai keamanan klinis obat yang dimaksudkan untuk
pengobatan jangka panjang kondisi yang tidak mengancam jiwa. Pedoman mencatat itu
Diharapkan bahwa tingkat acara jangka pendek akan dikarakterisasi dengan baik. Peristiwa
di mana tingkat kejadian berubah selama periode waktu yang lebih lama mungkin perlu
dikarakterisasi tergantung pada tingkat keparahan dan pentingnya penilaian risiko-manfaat
obat. Evaluasi keamanan selama pengembangan obat klinis tidak diharapkan untuk
mengkarakterisasi efek samping yang jarang terjadi, misalnya, yang terjadi pada kurang dari 1
dari 1000 pasien.
Konsistensi
Kata aslinya adalah, "Telah berulang kali diamati oleh orang yang berbeda, di tempat,
keadaan dan waktu yang berbeda". Ini adalah kriteria yang berguna untuk menilai pengalaman
buruk dalam program beberapa uji klinis. Hasil yang menunjukkan peningkatan insiden obat
secara konsisten di seluruh penelitian umumnya lebih meyakinkan daripada hasil di mana
peningkatan risiko sebagian besar disebabkan oleh satu penelitian. Telah dicatat oleh FDA,
bagaimanapun, bahwa kurangnya konsistensi di antara uji coba mungkin hanya mencerminkan
perbedaan desain uji coba, membuat kejadian tersebut lebih kecil kemungkinannya dalam
beberapa uji coba daripada yang lain. Misalnya, dalam analisis gabungan dari beberapa
penelitian di NDA, terlihat insiden fototoksisitas yang sangat rendah. Pemeriksaan studi individu
mengungkapkan bahwa dalam satu studi tingkat fototoksisitas substansial sebuah temuan yang
telah dikaburkan dengan menggabungkan data. Penelitian ini adalah satu-satunya penelitian
rawat jalan dan dengan demikian ini adalah satu-satunya pasien yang memiliki dan kesempatan
untuk mengikuti acara tersebut berdasarkan paparan sinar matahari.
Temporalitas
 Dalam penilaian epidemiologi dan klinis dari kausalitas, penting untuk membedakan antara
kejadian yang terjadi sebelum obat dimulai dan kejadian yang terjadi setelah terapi obat
dimulai. Khususnya dalam evaluasi pengalaman buruk dari studi tanpa kelompok pembanding,
kadang-kadang terjadi gejala awal suatu penyakit yang ada tetapi belum dikenali menyebabkan
pasien diresepkan obat, yang kemudian tampaknya menjadi penyebab penyakit ketika itu
akhirnya didiagnosis. Ini disebut "bias protopatik" dan merupakan kasus khusus dari konsep
yang lebih luas dari "perancu oleh indikasi". Contoh klasik dari bentuk bias ini terlihat dalam
studi pengawasan pascapemasaran yang tidak terkontrol dari simetidin, di mana insiden
karsinoma lambung yang lebih tinggi dari yang diharapkan ditemukan di antara pengguna
daripada di antara nonpengguna. Kemungkinan banyak kaleng yang ada tetapi tidak terdiagnosis
pada saat simetidin dimulai. Studi selanjutnya menunjukkan bahwa peningkatan risiko kanker
lambung berkurang dengan durasi tindak lanjut, kembali ke awal dengan penggunaan jangka
panjang.
Cara lain di mana konsep temporalitas berperan dalam evaluasi pengalaman merugikan
adalah apakah waktu reaksi dalam kaitannya dengan durasi pemaparan konsisten dengan
mekanisme yang diusulkan. Dengan demikian, peningkatan insiden kanker pada pasien yang
telah mengonsumsi obat selama beberapa tahun akan menjadi perhatian yang lebih besar
daripada peningkatan insiden pada tahun pertama terapi. Waktu memainkan peran utama dalam
evaluasi efek samping yang diperkirakan disebabkan oleh mekanisme kekebalan (misalnya,
anafilaksis, angioedema, anemia hemolitik, penyakit serum) , metabolisme yang berubah, atau
interaksi obat. Contoh klasik di mana waktu memberikan bukti kausalitas yang sangat
meyakinkan adalah dalam evaluasi sindrom Guillain-Barre dalam hubungannya dengan vaksin
"flu babi".
Dosis-Respon
Efek samping yang disebabkan oleh tindakan farmakologis berlebihan dari suatu obat
seringkali bergantung pada dosis. Contohnya termasuk hipotensi akibat penggunaan obat
antihipertensi dan perdarahan gastrointestinal dari obat antiinflamasi nonsteroid. Untuk kejadian
yang merugikan seperti itu, sangat penting untuk mengkarakterisasi bagaimana kejadian kejadian
bervariasi dengan dosis pada populasi pasien yang berbeda. Ini tidak hanya penting dalam
menilai kausalitas dan mengukur kejadian, tetapi juga dalam memahami mekanisme dan
memberikan panduan kepada dokter. Kasus gagal ginjal pada pasien dengan gagal jantung
kongestif yang diobati dengan angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor enalapril
memberikan contoh yang sangat baik di mana obat yang mengatakan kehidupan pada awalnya
adalah nefrotoksik, padahal masalah sebenarnya adalah memulai dosis pada pasien dengan
penyakit yang parah. gagal jantung kongestif terlalu tinggi. Sementara ACE inhibitor
meningkatkan kelangsungan hidup pasien dengan gagal jantung kongestif, dosis yang terlalu
tinggi dapat mematikan fungsi ginjal, karena angiotensin II merupakan bagian dari proses
kompensasi untuk mempertahankan tekanan perfusi ginjal yang adekuat dalam menghadapi
curah jantung yang rendah. Contoh ini menggambarkan pentingnya memahami hubungan
patofisiologi dan respons dosis dalam mengevaluasi keamanan obat.
Bukti Eksperimental
Bukti dari percobaan pada hewan atau dari uji klinis manusia sebelumnya dapat menjadi
sangat penting dalam membantu menafsirkan pengalaman buruk. Studi hewan yang dirancang
dengan baik dapat sangat membantu dalam menentukan sejauh mana hasil hewan dapat
diterapkan pada manusia. Di sisi lain, penelitian hewan yang dirancang dengan buruk dapat
menghasilkan hasil yang menyesatkan, yang memerlukan eksperimen lebih lanjut yang
dirancang dengan cermat untuk memperbaikinya.
Masuk Akal Biologis
              Dalam pernyataan asli dari masuk akal secara biologis sebagai salah satu
pertimbangan s dalam menilai kausalitas, Bradford-Hill mencatat akan sangat membantu jika
penyebab yang kita curigai masuk akal secara biologis. Tetapi ini adalah fitur yang saya yakin
tidak dapat kami tuntut. Apa yang masuk akal secara biologis bergantung pada pengetahuan
biologis saat itu.
Dia melanjutkan dengan mencatat, di antara contoh-contoh lain, bahwa peran rubella
dalam menyebabkan malformasi kongenital pada awalnya diragukan karena dianggap kurang
masuk akal secara biologis. Meskipun kami menganggap masuk akal biologis, sama pentingnya
untuk menyadari bahwa hal itu dapat menyesatkan di kedua arah. Namun, tidak ada gunanya
bahwa beberapa ahli epidemiologi telah menyatakan pandangan bahwa terlalu sedikit perhatian
saat ini diberikan pada masuk akal biologis dalam tinjauan bukti epidemiologi.
Koherensi
Penafsiran sebab-akibat yang didalilkan tidak boleh secara serius bertentangan dengan apa
yang diketahui tentang sejarah alam dan biologi peristiwa tersebut. Dalam hal ini, bukti biologis
dan laboratorium dapat memperkuat interpretasi kausal, tetapi kurangnya itu tidak dapat
digunakan untuk membatalkannya.
Analogi
Penalaran dengan analogi sering berfungsi sebagai dasar untuk memiliki ambang batas
yang lebih rendah untuk menilai suatu peristiwa buruk yang secara kausal berhubungan dengan
satu obat dalam suatu kelas ketika efek yang sama dianggap terkait secara kausal dengan obat
lain di kelas tersebut. Penalaran seperti itu bahkan lebih problematis daripada penalaran yang
didasarkan pada kemasukakalan biologis dan kriteria ini telah dikritik karena berpotensi
menyesatkan. Namun, perlu dicatat bahwa beberapa jenis kejadian merugikan biasanya cukup
terkait dengan obat-obatan sehingga layak diantisipasi sebagai topik yang mungkin diminta oleh
badan pengatur untuk ditangani secara khusus. Dokumen panduan peninjau medis FDA
menyatakan bahwa Terdapat daftar efek samping yang meluas yang sekarang secara rutin kita
pikirkan saat meninjau obat baru, misalnya, sedasi, efek antikolinergik, efek vasodilator,
perpanjangan interval QT, takikardia, efek agonis beta, hepatotoksisitas, efek hematologis ,
seperti neutropenia. Semua masalah standar ini harus ditangani secara khusus dalam sistem
tubuh yang sesuai.
Dokumen tersebut menyarankan bahwa peninjau medis melakukan "tinjauan sistem tubuh"
untuk membantu menilai apakah masalah keamanan potensial dalam setiap sistem tubuh telah
dievaluasi secara memadai.
Oleh karena itu, penting untuk mengantisipasi potensi toksisitas berbasis mekanisme dan
merancang program pengembangan obat untuk mengatasi masalah yang dapat diantisipasi dan
diuji secara wajar. Hal ini membutuhkan pemahaman dan kelasnya serta riwayat alamiah dan
epidemiologi penyakit yang dirawat.
Kekhususan
Penemuan bahwa efek samping memiliki presentasi yang sangat spesifik atau terkait
dengan histopatologi tertentu dapat menjadi bukti yang berguna dalam mendukung
kausalitas. Tidak adanya spesifisitas dalam studi epidemiologi sering memanifestasikan dirinya
sebagai peningkatan asosiasi positif antara paparan dan sejumlah besar hasil yang tidak
terkait. Temuan seperti itu meningkatkan kemungkinan pembaur yang tidak terkendali atau bias
seleksi.
 Singkatnya, sementara kriteria Bradford-Hill pada awalnya diusulkan untuk digunakan
dalam menafsirkan bukti dari studi observasi, mereka juga memberikan kerangka kerja yang baik
untuk mengevaluasi bukti dari perbandingan yang tidak direncanakan dari pengalaman buruk
dalam uji klinis pra-persetujuan.
Pendekatan lain untuk menilai kausalitas adalah throug h Bayesian penilaian kausalitas,
yang menyediakan kerangka kerja untuk menggunakan informasi klinis dan epidemiologi untuk
menghitung probabilitas bahwa obat tertentu menyebabkan serangkaian tertentu dari peristiwa
pada pasien tertentu. Dalam penilaian kausalitas Bayesian, pernyataan bahwa obat
“D” menyebabkan peristiwa “E” didefinisikan sebagai peristiwa yang tidak akan terjadi
sebagaimana dan kapan terjadi, jika obat “D” tidak diberikan. Dengan menggunakan definisi ini,
penilaian kausalitas Bayesian dimulai dengan menguraikan kalkulasi probabilitas sebab-akibat
menjadi sejumlah sub kalkulasi, beberapa di antaranya menggunakan informasi epidemiologi
dan yang lainnya menggunakan informasi farmakologis dan medis khusus untuk kasus
tersebut. Jadi, daripada menjadi alternatif untuk penilaian epidemiologi, penilaian kausalitas
Bayesian memerlukan penilaian epidemiologi sebagai bagian dari proses yang menghasilkan
kemungkinan kewaspadaan numerik. Analisis Bayesian dibahas lebih rinci di bab 32.
Metode Analisis Statis
Meskipun desain studi kohort dan studi kasus kontrol umum digunakan
dalam farmakoepidemiologi pascapemasaran, studi pra- pemasaran biasanya hanya melibatkan
desain kohort. Salah satu masalah paling umum dalam farmakoepidemiologi pemasaran awal
adalah membandingkan insiden dalam kelompok kontrol historis yang dipilih dengan tepat. Di
sini insiden  digunakan dalam pengertian epidemiologis, di mana pembilang mengacu pada
jumlah kejadian dan penyebutnya sering mengacu pada total waktu  orang yang  berisiko selama
terpapar obat studi, kadang-kadang disebut sebagai kepadatan insiden. Waktu orang yang
berisiko biasanya diukur dalam hari orang, di mana setiap hari pasien berkontribusi satu
orang setiap hari untuk setiap hari dia menggunakan obat studi dan berisiko untuk kejadian buruk
yang diberikan. Waktu orang terpapar untuk setiap pasien dengan demikian paling sering diukur
dari hari pertama kali terpapar obat studi, hingga lebih awal dari ( i ) tanggal tindak lanjut
terakhir untuk pasien atau (ii) hari pasien tersebut pertama kali mengalami efek samping. Saat
menganalisis insiden , penting untuk meninjau data untuk setiap bukti tren temporal dalam
kaitannya dengan memulai terapi. Ketika tren seperti itu ditemukan, mungkin perlu membuat
perhitungan risiko terpisah untuk jendela waktu yang berbeda dalam terapi. Ini adalah bagian
dari topik umum tentang modifikasi efek pada waktu terapi, sebagaimana dibahas di tempat lain.
Sebagai contoh, Suissa dan rekannya baru-baru ini menunjukkan bahwa ketika risiko
dalam kaitannya dengan durasi terapi diperhitungkan dalam membandingkan risiko
tromboemboli vena di antara pengguna baru kontrasepsi oral generasi kedua dan ketiga, kejadian
pada kedua kelompok lebih dekat daripada sebelumnya. ditemukan dalam analisis sebelumnya
dimana pendekatan ini belum digunakan. Fenomena ini disebut sebagai "efek modifikasi oleh
durasi terapi" atau "penipisan kerentanan ".
Analisis peristiwa dalam kaitannya dengan waktu orang dapat dianalisis dengan regresi
Cox, regresi Poisson, atau dengan kepadatan insiden bertingkat.
risiko perkiraan mungkin akan dihitung oleh tepat metode. Metode analitik
dan batasannya dibahas lebihlanjut dalam referensi standard.
Isu yang sering timbul termasuk perhitungan dari titik dan selang perkiraan standar
morbiditas atau mortalitas rasio (SMR) (30, p 65), membandingkan
disesuaikan risiko rasio untuk berbagai kelompok dari pasien (30, pp 106 - 109), dan pengujian
untuk heterogenitas (mewakili modifikasi efek potensial) dan tren dosis-respons (30, p
110). Seperti semua studi epidemiologi, adalah penting untuk mendekati analisis ini dengan
pengakuan biologis dan klinis aspek o f yang masalah, seperti juga sebagai dengan pemahaman
tentang makna dan keterbatasan resmi metode komputasi. Contoh aplikasi dari metode ini
diberikan dalam sebuah kemudian bagian.
Sejak pra-pemasaran evaluasi epidemiologi biasanya harus harus dilakukan di
bawah ketat kendala waktu, itu kadang-kadang diperlukan untuk menggunakan likasikan pub- data
yang untuk bantuan perkiraan risiko. Salah
satu metode yang telah telah digunakan di lingkungan epidemiologi, tapi tidak tidak muncul ke tel
ah telah digunakan belum di coepidemiology Pharma, melibatkan menggunakan risiko faktor
preva- lence di kasus bersama-sama dengan risiko relatif dari studi yang
diterbitkan untuk menghasilkan rasio kejadian disesuaikan. 31 Menggunakan ini metode, seseorang
dapat menghitung perbandingan
risiko dengan sebuah externalcontrolgroup di mana para prevalensi dari risiko faktor
berbeda dari orang-orang di dalam kasus yang telah terjadi di dalam klinis studi.
 Dean dan rekan 31 disajikan metode ini dan menggunakannya untuk menentukan

apakah elevasi yang diamati dalam insiden kanker payudara pada satu com- munity dengan
pasokan air yang terkontaminasi adalah lebih tinggi daripada di masyarakat
sekitar, setelah menyesuaikan perbedaan dalam prevalensi dikenal faktor risiko untuk kanker
payudara . Metode dari penyesuaian memanfaatkan fraksi populasi disebabkan risiko (AR)
untuk setiap populasi, yaitu, fraksi risiko di setiap disebabkan populasi dengan faktor
diketahui risiko (32, p 163). The Fraksi pelengkap, 1 AR, adalah sebagian kecil dari risiko
yang tidak disebabkan oleh dikenal risiko faktor. Jika saya E adalah jumlah kejadian di
masyarakat terkena, maka saya E (1 - AR) E adalah
kejadian payudara kanker di dalam terkena masyarakat yang adalah tidak disebabkan faktor
risiko yang diketahui. The kuantitas yang sesuai, saya C (1 AR) C , adalah cidence di- kanker
payudara pada masyarakat perbandingan yang tidak disebabkan oleh dikenal faktor
risiko. Oleh karena itu, rasio kedua jumlah ini adalah rasio kejadian untuk kanker payudara
yang tidak terkait dengan faktor risiko yang diketahui. Ini adalah rasio risiko yang menarik
untuk membandingkan risiko  di dua komunitas, sementara menyesuaikan dengan perbedaan

prevalensi risiko faktor.

The kebaruan dari yang pendekatan kebohongan di menggunakan yang prevalensi dari ri
siko faktor di hanya satu kasus untuk memperkirakan fraksi risiko yang
timbul, AR. The metode untuk melakukan hal ini telah digariskan oleh Bruzzi dan rekan (33,
persamaan (6))
dan melibatkan menggunakan diterbitkan informasi tentang relatif risiko terkait dengan faktor-
faktor risiko yang diketahui untuk menghitung nilai dari AR bagi masyarakat terkena
dan yang kontrol masyarakat. Berikut informasi dari yang
diterbitkan sumber yang digunakan untuk menghitung sebuah relatif risiko untuk setiap kasus 
berdasarkan atas semua yang dikenal risiko faktor untuk yang kasus, relatif terhadap beberapa
kelompok
referensi. Tentu saja, yang sama referensi kelompok dan yang relatif risiko INFORMATION t
ion harus dapat digunakan untuk yang kasus di yang terkena masyarakat dan kasus-kasus
di kontrol tual nities. Salah satu utama kelemahan dari ini pendekatan adalah bahwa tidak
ada metode untuk
mengekspresikan yang statisticaluncertainty dari yang dihasilkan kejadian rasio telah telah dit
erbitkan. Ini pendekatan akan muncul untuk menjadi terutama berguna di noncomparative oba
t studi untuk memberikan sebuah kasar tahu apakah apa yang tampaknya
menjadi sebuah ditinggikan kejadian dari suatu merugikan event bisa menjadi dikaitkan denga
n prevalensi yang lebih besar dari faktor
risiko di dalam terkena kelompok, relatif terhadap para prevalensi di beberapa kelompok kontr
ol sejarah . Untuk contoh, yang metode akan muncul untuk menjadi dari beberapa nilai di men
gevaluasi merugikan peristiwa antara satu kelompok dari yang
sangat sakit pasien di sebuah penyayang penggunaan Program. The keuntungan dari hanya me
mbutuhkan risiko faktor Data dari yang kasus adalah bahwa kadang-kadang ini adalah satu -
satunya pasien untuk siapa informasi tentang penting risiko faktor untuk efek samping
merugikan yang tersedia.   

Persyaratan TecknoFogy Informasi

Farmakoepidemiologi pemasaran awal yang efektif memerlukan perencanaan yang cukup

maju untuk memastikan bahwa informasi dapat dikumpulkan, dianalisis, diringkas, ditinjau, dan
dilaporkan dalam beberapa jam atau hari. Agar data torical- nya berguna, itu harus tersedia
secara cukup rinci dari sumber yang diterbitkan atau dari dataset yang ada yang dapat diakses,
dianalisis, dan diperiksa kesalahannya dalam satu atau dua hari. Hal ini hanya dapat dilakukan
jika seseorang dapat mengantisipasi setidaknya beberapa jenis masalah yang mungkin akan
muncul dan memiliki sumber informasi epidemiologi yang tepat dan dapat diakses.
Selain itu, organisasi manajemen data uji klinis harus mampu menghasilkan informasi
paparan pasien yang akurat dan terperinci dari banyak uji coba berbeda di sejumlah negara yang
berbeda. Ini adalah langkah sulit yang semula seharusnya tampak. Karena persyaratan pelaporan
peraturan, informasi pengalaman buruk (pembilang) biasanya akan terbaru dalam beberapa hari,
sementara informasi paparan pasien (penyebut) mungkin tertinggal beberapa minggu dan
mungkin belum memiliki informasi kovariat penting dan demografi dalam bentuk yang dapat
diambil secara akurat. .
Mendapatkan obat baru yang disetujui secara tepat waktu dapat bergantung pada
kemampuan untuk menjawab pertanyaan keamanan dengan cepat dan akurat, dan itu dapat
bergantung pada cara pengelolaan data dilakukan, diatur, dan diperlengkapi. Salah satu faktor
pembatas dalam mendapatkan persetujuan tepat waktu adalah tenaga yang dibutuhkan untuk
memproses data uji klinis di seluruh dunia pada ribuan pasien dari berbagai negara secara
akurat. Hal ini memerlukan pembuatan analisis efikasi dan keamanan standar serta analisis
keamanan khusus dan hoc yang diperlukan untuk menjawab pertanyaan yang diajukan oleh
pengulas di aqencies requlatory obat. Masalah pengelolaan data yang ditimbulkan oleh
kebutuhan untuk menjawab pertanyaan keamanan ad hoc secara cepat berbeda dari yang
ditimbulkan oleh kebutuhan akan analisis statistik formal tentang efektivitas yang diperlukan
untuk persetujuan obat. Agar berhasil, organisasi dan sistem manajemen data harus memenuhi
kedua tantangan tersebut.
Seiring dengan meningkatnya kapabilitas potensial sistem manajemen data, potensi
manfaat dari penggunaannya secara efektif meningkat secara dramatis, begitu pula potensi
kesenjangan produktivitas dari penggunaan yang tidak efektif . Misalnya, permintaan oleh badan
pengatur untuk analisis jenis data laboratorium tertentu pada semua pasien yang terpapar
formulir obat penelitian lebih dari dua bulan mungkin hanya memerlukan satu atau dua hari
untuk tanggapan jika data dari semua penelitian di seluruh dunia disimpan sehingga kueri dapat
dengan mudah dijalankan terhadap seluruh database. Namun, kueri bisa memakan waktu
berminggu-minggu dan menghabiskan lebih banyak tenaga kerja langka yang sangat dibutuhkan
untuk tugas-tugas lain jika: data spesifik yang diminta disimpan secara berbeda oleh negara yang
berbeda; cara data disimpan membuat costum programming diperlukan; keputusan telah dibuat
untuk tidak memiliki penyimpanan komputer terpusat dari data spesifik yang
dibutuhkan; metode laboratorium yang digunakan di berbagai negara berbeda
dan filter terjemahan silang tidak disimpan secara terpusat; ada masalah dalam memasukkan
data, diperiksa, dan tersedia untuk analisis tepat waktu; atau ada hambatan organisasi lain untuk
menghasilkan tabulasi dan analisis dunia yang terpadu. Selama tinjauan regulasi obat baru,
banyak analisis standar dan ad hoc harus dilakukan untuk berbagai badan regulasi di berbagai
negara. Perbedaan antara pengelolaan dan analisis data klinis yang efektif dan agak kurang
efektif dapat dengan mudah diterjemahkan ke dalam perbedaan beberapa minggu dalam waktu
persetujuan obat. Perbedaan tersebut dapat menyebabkan hilangnya pendapatan substansial
untuk setiap obat baru.
SOLUSI YANG TERSEDIA SAAT INI
 Investigasi epidemiologi dari masalah keamanan obat pra pemasaran adalah upaya
kolaboratif yang membutuhkan kemampuan tidak hanya untuk menanggapi pertanyaan dengan
cepat dan akurat, tetapi juga untuk mengenali dan menjawab pertanyaan yang seharusnya
diajukan tetapi sebenarnya tidak. Kadang-kadang permintaan inisiatif dari klinis kelompok
pengawas di sebuah perusahaan ke kelompok epidemiologi meminta tabulasi atau perhitungan
tertentu, yang sebenarnya bukan masalah. Permintaan yang dikirimkan melalui beberapa
perantara sering berubah makna, sehingga apa yang akhirnya sampai ke orang yang bertanggung
jawab atas analisis mungkin sangat berbeda dari apa yang ditanyakan pada awalnya. Jika
permintaan asli adalah pertanyaan tertulis (misalnya, dari lembaga requlatory), penting untuk
membaca pertanyaan tertulis yang sebenarnya dan konteks sekitarnya sebelum mencoba
menjawab versi yang diparafrasekan.
Seperti semua konsultasi epidemiologi dan statistik, cara terbaik untuk mendekati
permintaan konsultasi tentang potensi masalah keamanan dengan obat investigasi pemasaran
awal adalah pertama-tama memahami konteks yang lebih luas seputar penyelidikan langsung. Ini
termasuk mendapatkan setidaknya pemahaman dasar tentang farmakologi, mekanisme kerja,
profil toksisitas praklinis e, dan profil keamanan klinis atau senyawa tersebut. Ini juga
memerlukan pemahaman tentang karakteristik dan komorbiditas populasi pasien di mana obat
tersebut telah dipelajari. Akhirnya, dibutuhkan pengetahuan tentang bagaimana dan dalam
konteks apa pertanyaan itu muncul. Tinjauan dari beberapa studi kasus mungkin dapat
membantu dalam menyampaikan konsep-konsep ini.
Salah satu contoh, yang menggambarkan interaksi antara farmakologi klinis dan
epidemiologi, terlibat kejang pada pasien sakit parah di rumah sakit dengan inf gram negatif
sistemik ections dirawat dengan β -lactam antibiotik, imipenem / cilastatin. Selama uji klinis
acak awal, beberapa kejang dilaporkan, baik dengan imipenem / cilastatin atau dengan antibiotik
kontrol. Dalam studi non-komparatif berikutnya, peningkatan jumlah kejang dicatat, seringkali
pada pasien dengan faktor predisposisi, seperti fungsi ginjal yang terganggu yang dapat
mengubah metabolisme obat dan meningkatkan kadar serum antibiotik, asosiasi risiko kejang
dengan tingkat antibiotik secara biologis masuk akal, dalam terang. dari sifat epileptogenik yang
diketahui dari antibiotik β-laktam. Pada saat penelitian ini dilakukan, teknik laboratorium untuk
mengukur kadar serum belum tersedia secara luas sehingga kadar serum pada pasien ini jarang
diketahui.
 Untuk mempelajari risiko kejang dalam kaitannya dengan kadar serum. Cli studi
farmakologi te ditinjau untuk menghalangi, ine bagaimana tingkat serum bervariasi dengan
dosis, berat badan. Jenis kelamin, usia, dan fungsi ginjal. Persamaan dikembangkan untuk
memprediksi tingkat serum sebagai hasil dari parameter ini. Kadar serum yang diprediksi
kemudian digunakan sebagai satu variabel dalam analisis risiko kejang pada pasien uji klinis
nonkomparatif. Ditemukan bahwa risiko kejang secara kuat dan independen berhubungan
dengan prediksi kadar serum, setelah mengontrol beberapa faktor risiko kejang yang tidak terkait
obat. Namun, pada saat yang sama, ditemukan faktor lain yang berhubungan dengan risiko
kejang pada partisipan yang menerima imipenem / cilastatin pada partisipan yang tidak
menerima imipenem / cilastatin. Faktor-faktor ini termasuk riwayat kejang, gangguan sistem
saraf pusat, dan gangguan ginjal. Usia tidak ditemukan prediksi kejang ketika penyesuaian untuk
faktor di atas dibuat.
Studi ini menggambarkan konsep farmakoepidemiologi dalam sebuah studi di mana
metode farmakologi dan epidemiologi klinik digunakan untuk menyelidiki dan memecahkan
masalah yang muncul selama uji klinis pra pemasaran. Ini juga menggambarkan poin penting
bahwa hanya mengukur risiko tidak akan cukup. Apa yang dibutuhkan adalah mengidentifikasi
tindakan untuk membantu mengurangi risiko dan membantu mendidik dokter tentang perlunya
penyesuaian dosis. Penyelidikan terhadap risiko kejang menyebabkan perbaikan informasi resep
dengan rekomendasi yang lebih baik untuk penyesuaian dosis dengan adanya gangguan fungsi
ginjal.
Ilustrasi metode statistik untuk studi kohort farmakoepidemiologi disediakan oleh sebuah
studi yang membandingkan kejadian sindrom Guillain-barre yang diamati di antara penerima
vaksin hepatitis-B yang diturunkan dari plasma dengan yang akan diekspos pada populasi umum,
mengontrol usia dalam analisis bertingkat.
Meskipun studi ini melibatkan data postmarketing, ini memberikan ilustrasi yang baik
tentang jenis metode studi kohort yang biasanya digunakan dalam analisis pra-
pemasaran. Selama tiga tahun pertama penggunaan vaksin yang dipasarkan, sembilan kasus
sindrom Guillain-Barre dilaporkan di antara vaksin. Enam dari sembilan kasus terjadi dalam
enam minggu setelah dosis pertama dan tiga kasus lainnya terjadi dalam delapan minggu setelah
dosis kedua atau ketiga. (vaksin diberikan dalam tiga suntikan, dengan yang kedua terjadi satu
bulan setelah yang pertama dan yang ketiga terjadi enam bulan setelah yang
pertama) . Berdasarkan pengetahuan tentang pola temporal risiko sindrom Guillain-Barre
dengan vaksin lain dan pada respons serologis vaksin hepatitis-B, keputusan dibuat untuk
mempertimbangkan empat analisis berdasarkan dua jendela waktu (enam minggu atau delapan
minggu) yang diterapkan baik untuk dosis pertama saja atau untuk ketiga dosis. Jumlah vaksin
diperkirakan dari data penjualan dan distribusi umur diperkirakan dari survei. Data perbandingan
diperoleh pada kejadian spesifik usia dari sindrom Guillain-barre dalam beberapa penelitian,
termasuk studi berbasis komunitas tentang sindrom Guillain-barre di antara penduduk daerah
Olmsted, MN. Karena jumlah kasus dalam vaksin sangat kecil, interval kepercayaan
tentang risiko relatif dihitung dengan metode binomial yang tepat. 29 Usia disesuaikan
relatif risiko di dalam empat analisis berkisar dari yang terendah nilai dari 1,7 (95% confidence i
nterval waktu: 0,8 - 3,6), berdasarkan sembilan kasus terjadi dalam
berisiko intervalof 8 minggu setelah masing-masing dari yang tiga dosis, untuk yang tertinggi ni
lai dari 3,6 (95% confidence interval waktu: 1,3 - 8.3), berdasarkan pada enam kasus yang
terjadi di sebuah berisiko selang enam minggu setelah dosis pertama pada ly (37, Tabel
6). Meskipun pembilang (jumlah dari kasus) dalam analisis terakhir adalah kurang
dari yang pertama, yang denominator (orang waktu di risiko) adalah juga kurang, dan umur
disesuaikan risiko relatif adalah lebih tinggi.
Contoh lain yang terlibat
pertanyaan dari apakah herpes zoster mungkin akan diharapkan untuk terjadi lebih sering setelah
vaksinasi dengan live- virus varicella (cacar air) Vaksin dari berikut varicella alami. Ditemukan
bahwa kejadian dan klinis karakteristik herpes zoster di masa kanak-
kanak berikut alam varicella yang tidak baik cukup dikenal mengizinkan bermakna Ison
compar- dengan kasus dari masa kanak-
kanak herpes zoster berikut vaksinasi dengan para varicella vaksin. Hal ini mengarah pada studi
epidemiologi untuk mendokumentasikan kejadian dan gambaran klinis herpes zoster setelah
varicella alami. 38 Ditemukan bahwa herpes zoster pada anak-anak adalah kedua
jauh lebih umum daripada yang telah diperkirakan sebelumnya dan juga adalah jauh lebih
ringan daripada herpes zoster di orang dewasa. Menggunakan data ini sebagai titik
perbandingan, penelitian selanjutnya menyarankan bahwa kejadian herpes zoster di masa kecil
berikut tion vaccina- tidak muncul untuk menjadi lebih umum dengan para vaksin dibandingkan
dengan alam varicella.
 Dalam contoh ini, apa yang dibutuhkan adalah informasi lebih lanjut tentang kejadian dan
spektrum klinis dari efek samping setelah varicella alami. Ini menggambarkan poin bahwa untuk
mengukur risiko yang terkait dengan intervensi terapeutik atau profilaksis, seringkali perlu untuk
mengembangkan informasi tambahan tentang perjalanan alami penyakit itu sendiri. 40 Studi
semacam itu harus dimulai sangat awal dalam pengembangan obat atau vaksin agar dapat
memiliki informasi yang tersedia
saat diperlukan untuk mengatasi masalah keamanan yang muncul dalam studi klinis .
Sebuah ketiga contoh dievaluasi dengan risiko dari ma angioede- dalam kaitannya dengan
angiotensin converting enzyme inhibitor, berdasarkan data dari tiga besar penelitian yang
melibatkan sekitar 12 000 pasien setiap. 41 Penelitian
sebelumnya telah menyarankan bahwa angioedema adalah lebih umum pada awal terapi
daripada nanti dalam terapi. Hipotesis ini diuji dengan memeriksa
kejadian sebagai sebuah fungsi dari waktu pada terapi. Hal itu ditemukan bahwa kejadian pada
minggu pertama terapi adalah sekitar satu kasus per 3000 pasien per minggu; setelah kejadian itu
sekitar 14 kali lipat lebih rendah, dengan tidak ada bukti dari setiap tren
sementara di kejadian luar yang pertama minggu dari terapi (Gambar 28.2).

Studi ini menggambarkan beberapa poin penting. Pertama, penting untuk

menetapkan definisi kasus yang jelas dalam setiap studi
epidemiologi. Kegagalan untuk melakukan hal ini dapat menyebabkan kebingungan
terus tentang apa yang sedang dihitung. Definisi kasus epidemiologi mungkin berbeda
dari definisi kasus apa pun yang digunakan untuk pelaporan regulasi. (The Definisi terakhir ini
biasanya maksimal inklusif, sementara mantan mungkin lebih terbatas.) Dalam hal
ini studi, para klinis kasus definisi yang didirikan di konsultasi dengan ahli klinis dalam
diagnosis dan pengobatan angioedema. Menggunakan ini kasus definisi, semua laporan kasus
yang mungkin telah mewakili angioedema adalah re-revie menikah,
classi- fied, disarikan, dan digunakan dalam komputasi kejadian. Kedua, penelitian ini
menggambarkan pentingnya dari memeriksa risiko dalam kaitannya dengan waktu
pada terapi. 24-26 Setiap pola temporal yang terdeteksi akan memiliki relevansi
klinis. Selanjutnya, kegagalan untuk akun fo r perbedaan temporal dapat membatalkan
perhitungan risiko relatif. Akhirnya, penelitian ini menunjukkan bagaimana menggabungkan
analisis epidemiologi dengan tinjauan klinis dari laporan kasus agar tidak hanya untuk
mengukur satu kejadian dan sementara pola terjadinya of
Gambar 28.2. Angioedema terkait witk angiotensin converting enzyme inkibition. Insiden 
dalam kaitannya dengan waktu pada
drwg. Tke Denda Skow tke 95% kepercayaan intervaFs pada tke diamati kejadian tarif. Tke centr
aF bar di eack Halus
mewakili tke diamati insiden rate. Tke singkatan untuk tke tkree stwdies pada wkick tkese tarif y
ang didasarkan adalah PMS = postmarketing swrveiFFance stwdy, CDSP = cFinicaF deveFopme
nt stwdy Program, dan PEM = resep acara pemantauan stwdy. Tkese are expained in tke pwbFic
ation from wkick tkese data were taking , witk permission
 
MASA DEPAN

Premarketing dan postmarketing aplikasi dari pharmacoepidemiology berbeda dalam

kecepatan dari respon yang dibutuhkan dan di dalam fakta bahwa para ambang batas untuk
eksposur manusia menghentikan untuk obat adalah lebih rendah sebelum ma persetujuan rket
daripada setelah pasar persetujuan . Di samping itu, premarketing pharmacoepide- penggunaan
miology kohort studi desain hampir secara eksklusif, sedangkan postmarketing miology
pharmacoepide- sering menggunakan kasus kontrol studi desain sebagai juga. Keselamatan
pemantauan di klinik percobaan al bisa dapat ditingkatkan dengan
mengantisipasi potensi pertanyaan dan pengorganisasian sumber daya data terlebih dahulu untuk
menjawabnya secepat mungkin. Memiliki sistem manajemen data responsif adalah sebagai
penting untuk pra aplikasi pemasaran pharmacoepidemiology
sebagai itu adalah untuk yang seluruh proses dari obat pembangunan. Epidemiologi perencanaan 
harus dapat dianggap sebagai salah satu dari yang pertama langkah-
langkah dalam obat pembangunan, bukan dari sebagai sesuatu yang harus dipertimbangkan pada
atau setelah persetujuan pasar. Ini membutuhkan upaya untuk membangun dan memelihara
gudang kejadian penyakit dan data sejarah alam dari survei pemerintah , rekaman data
penggunaan publik dari studi pemerintah , publikasi, dan sumber lainnya. 42 Hal ini juga
memerlukan studi taking epidemiologi bawah- cukup jauh di muka uji klinis untuk dapat
berkontribusi untuk perencanaan uji klinis dan analisis. Akhirnya, hal
itu membutuhkan bahwa para epidemiologi kelompok mempertahankan sebuah kesadaran dari ya
ng bersangkutan penelitian temuan di daerah yang relevan dengan penyakit yang diteliti dan
untuk yang jenis dari pengukuran dan analisis teknik mungkin diperlukan.

REFERENSI
1. Lawson DH. Farmakoepidemiologi: disiplin baru . Bv Rab J 1984; 289: 940 - 1.   
2. Tilson HH. Farmakoepidemiologi: masa depan.   
Dvug Intell Clin Phavm 1988; 22: 416 - 21.
3. Tebak HA. Merugikan dan benefic efek ial di pharmacoepidemiology. Dalam: Armitage
P, Colton T, eds, Encyclopedia of Bioztatizticz. New York: Uiley, 1998; 3332 - 8.   
4. Mattison N. Perawatan FDA IND: kontroversi saat
ini. Phavmaceut Wed 1988; 3: 159 - 71.   
5. Calandra GB, Garelik JP, Hohle r PT, Brown HB. Masalah dan manfaat dari program
terapi kompasionat antibiotik. Rer Infect Diz 1987; 9: 1095 - 101.   
6. Yedeval Regiztev. Persyaratan Pelaporan Keamanan yang Dipercepat untuk Obat dan
Biologi Baru. 7 Oktober 1997, 62 (194): 52 237 - 53. Avail mampu di http:] ]
w w w.access.gpo.gov ] sudocs] ace] aces140.html.   
7. Konferensi Internasional tentang Harmonisasi dari Teknis Persyaratan
Pendaftaran farmakokinetik maceuticals untuk Manusia (ICH). Tersedia di: http:]]
www.ifpma.org / ich1.html. Diakses 30 Janu- ary, 1999.   
8. Topik dan Panduan ICH. Tersedia di: http:]] www.ifpma.org] ich5.html. Diakses 30
Januari 1999.   
 9. Dewan Organisasi Internasional Ilmu
Kedokteran (CIOMS). Tersedia di http:]] www.who.int ] dsa] cat98] zcioms8.htm. Diakses 30
Januari 1999.   
10. Grup Uorking CIOMS I − IV. Tersedia di: http:]] www.who.int] dsa] cat98]
zcioms8.htm. Diakses 30 Januari 1999.   
11. National Cancer Institute. Pengawasan, Epidemiologi dan Akhiri Rezultz. Tersedia di:
http:]] www- seer.ims.nci.nih.gov]. Akses sed 25 November 1998.   
12. Registri Kanker Rotterdam. Cancev Regiztviez di Eeb. Tersedia di: http:]] www.ikr.nl]
can- regs.htm. Diakses 25 November 1998.   
13. Badan Internasional untuk Penelitian
Kanker. Cancev di dalam Euvopean Jnion. Tersedia di: http:]] www-dep.iarc.fr] dataava]
eucandat.htm. Diakses 25 November 1998.   
14. US Food dan Drug Administration,
Pusat untuk Obat Evaluasi dan Penelitian. Melakukan suatu Keselamatan
Reriew dari sebuah New Pvoduct Aplikasi dan Pvepaving sebuah Repovt di dalam Reriew. Tersed
ia di: http:]] www.fda.gov ] cder] guide] index.htm. Diakses 22 November 1998.   
15. Sekolah Staf Administrasi Makanan dan
Obat. Klinis Zhevapeuticz dan yang Pengakuan dari Dvug- Induced Dizeaze. Artikel Pendidikan
Berkelanjutan MedUatch , Juni 1995. Tersedia di: http:]] www.fda.- gov] medwatch] artikel]
dig] rcontent.htm. Diakses 24 November 1998.   
16. Bukit AB. Lingkungan dan penyakit: asosiasi
atau penyebab. Pvoc R Soc W ed 1965; 58: 295 - 300.   
17. Tebak HA. Komentar yang diundang:
vasektomi dan kanker prostat . Am J Epidemiol 1990; 132: 1062 - 5.   
18. Rosenberg L, Palmer JR, Zauber AG, Uarshauer
ME, Strom BL, Harlap S, Shapiro S. The kaitannya dari vasektomi dengan risiko
kanker. Apakah JE pidemiol 1994; 14Ð: 431 - 8.   
19. Ualker AM. Perancu dengan indikasi [editorial].   
Epidemiologi 1996; 7: 335 - 6.
20. Schonberger LB, Bregman DJ, Sullivan-Bolyai JZ, Heenlyside RA, Ziegler DU,
Retailliau HF, Eddins   
 21. DL, Bryan JA: Sindrom Guillain-Barre setelah vaksinasi
di Program Imunisasi Influenza Nasional , Amerika Serikat, 1976 - 1977. Am J Epide- miol 197
9; 11Ð: 105 - 23.   
22. Ueed DL, Hursting SD: Biologic masuk akal di kausal inferensi: saat
ini metode dan praktek. Am J Epidemiol 1998; 147: 415 - 25.   
23. L ane DA. Pendekatan Bayesian untuk penilaian kausalitas: pengantar. Dvug Inf J
1986; 2Ð: 455 - 61.   
24. Naranjo CA, Lanctot HL, Lane
DA. Diagnosis diferensial Bayesian dari neutropenia terkait dengan agen antiaritmia . J Clin 
Phavmacol 1990; 3Ð: 1120 - 7.   
25. Tebak HA. Perilaku dari para paparan peluang rasio di suatu studi kasus kontrol
ketika fungsi hazard adalah tidak konstan dari waktu ke waktu. J Clin Epidemiol
1989; 42: 1179 - 84.   
26. Suissa S, Blais L, Spitzer UO, Cusson J, Lewis M, Heinemann L. Pertama kali
penggunaan yang lebih baru ora l kontra-
ceptives dan yang risiko dari tromboemboli. Kontrasepsi 1997; 56: 141 - 6.   
27. Yola M, Lucien A: Bukti penipisan dari efek susceptibles di non-eksperimental
pharmacoe- penelitian pidemiologic. J Clin Epidemiol 1994; 47: 731 - 7.   
28. Frome EL, Ch eckoway H. Program epidemiologi untuk komputer dan
kalkulator. Penggunaan model regresi
Poisson dalam memperkirakan tingkat dan rasio insiden . Am J Epidemiol 1985; 121: 309 - 2
3.   
29. Greenland S, Rothman HJ. Pengantar untuk analisis bertingkat. Dalam: Rothman
HJ, Gr eenland S, eds, Wodevn Epidemiology, 2nd edn. Philadelphia, PA: Lippincott −
Raven, 1998; Ch. 15, 253 - 79.   
30. Tebak HA, Thomas JE. Algoritme yang terkonvergensi dengan cepat untuk interval
keyakinan binomial yang tepat tentang risiko relatif dalam studi lanjutan dengan data
kepadatan insiden bertingkat . Epidemiologi 1990; 1: 75 - 7.   
31. Breslow NE, Hari NE. Statiztical Wethodz dalam Cancev Rezeavch,
Volume II: Dezign dan Analisa dari Cohovt Studiez, Badan Internasional untuk Riset tentang
Publikasi Ilmiah Kanker No. 82. Lyon: Organisasi Kesehatan Uorl d, 1987.   
 32. Dekan AG, Imrey HH, Dusich H, Aula UN.  Menyesuaikan rasio morbiditas di dua
komunitas menggunakan prevalensi faktor risiko pada kasus. Am J Epidemiol
1988; 127: 654 - 62.   
33. Hleinbaum DG, Hupper
LL, Morgenstern H. Epidemiologi Rezeavch: P vinciplez dan Quantitatire Wethodz . Belmont, 
CA: Pembelajaran Seumur Hidup, 1982; 163.   
34. Bruzzi P, Green SB, Byar DP, Brinton LA, Schairer   
C. Memperkirakan risiko yang disebabkan populasi untuk beberapa faktor risiko
menggunakan data case-control . Am J Epidemiol 1985; 122: 9 04 - 14.
35. Tebak HA. Pemrosesan informasi keamanan obat di seluruh dunia : apa yang ada
di depan. Dvug Inf J 1989; 23: 169−70.