PENILAIAN REGULASI

 Banyak variabel kualitatif penting yang tidak dapat ditangani secara

memadai misalnya, praktek pemasaran, pola peresepan, kepatuhan pasien saat
mengonsumsi obat, dan desain eksperimen.
 Terlepas dari upaya selama puluhan tahun, penilaian manfaat obat
menghadirkan tantangan yang sangat besar misalnya, mengukur tingkatan rasa
sakit dan membandingkan hasil yang tidak terkait, seperti rasa sakit dan serangan
jantung atau perdarahan saluran cerna.
 Mengukur risiko seringkali membutuhkan penggunaan tindakan pengganti
karena kita tidak bisa menunggu hasil akhir.
 Manfaat dan risiko diukur dalam unit yang berbeda dan bervariasi menurut
konteks, misalnya: Berapa banyak pasien dengan pereda nyeri (manfaat) yang
diperlukan untuk menyeimbangkan satu serangan jantung (risiko)? Berapa banyak
risiko jangka pendek yang dapat diterima untuk manfaat jangka panjang
(misalnya, statin dan obat tekanan darah yang menghasilkan manfaat jangka
panjang) Berapa banyak risiko individu yang dapat diterima untuk manfaat sosial
(misalnya, vaksin) Berapa banyak risiko sosial yang dapat diterima untuk
keuntungan individu (misalnya, antibiotik).
Dr. Strom berpendapat bahwa memasukkan ukuran manfaat dan risiko
kedalam satu persamaan tidak mungkin dilakukan. Sementara pembicara lain
menyarankan standarisasi unit menggunakan ukuran utilitas, ia berpendapat bahwa
utilitas adalah penilaian subjektif yang bervariasi di antara individu. Dia
mempertanyakan praktek memaksakan penilaian subjektif rata-rata pada individu.
Dia beralasan, dengan variasi yang begitu luas, keputusan harus dibuat oleh orang
yang membutuhkan manfaat dan mengambil risiko.
Sebagai kesimpulan, Dr. Strom mengatakan bahwa penilaian subjektif sedang
dibuat di seluruh siklus hidup penilaian manfaat-risiko dan adalah yang tidak
mungkin untuk berpikir bahwa kita dapat mengukur penilaian subjektif ini.
Perusahaan farmasi membuat penilaian subjektif tentang apakah akan
mengembangkan obat; dewan penasihat dan regulator membuat penilaian subjektif
tentang apakah akan menyetujui obat; dokter membuat penilaian subjektif tentang
apakah akan meresepkan obat; dan pasien membuat penilaian subjektif tentang
apakah akan menggunakan obat. Sistem saat ini cacat karena subjektivitasnya,
tetapi mungkin ini yang terbaik. Dia memperingatkan bahwa kita berisiko
memaksakan jawaban yang salah dengan menjadi terlalu kuantitatif dan tepat.
Rekomendasi Dr. Strom bahwa penilaian manfaat-risiko tidak dikuantifikasi
menimbulkan banyak diskusi. Dr Leiden menguraikan dua alasan untuk
kuantifikasi. Pertama, dia melaporkan bahwa beberapa pengulas tingkat rendah di
FDA mengatakan kepadanya bahwa mereka merasakan tekanan untuk tidak
membuat kesalahan. Sistem kuantitatif yang lebih terstandarisasi akan
memberikan amunisi bagi para peninjau FDA untuk menjelaskan keputusan
mereka kepada legislator dan untuk mengubah keputusan mereka jika data
menunjukkan bahwa mereka harus melakukannya. Kedua, ada kecemasan luar
biasa di perusahaan farmasi yang mencoba memahami apa yang diinginkan FDA.
Bagian dari kecemasan ini berasal dari harapan yang berbeda di antara devisi

Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional Hak Cipta. Seluruh hak cipta.

Memahami Manfaat dan Risiko Farmasi: Ringkasan Workshop

MEMAHAMI MANFAAT DAN RISIKO FARMASI

dalam lembaga dan kadang-kadang bahkan di antara pengamat dalam divisi.

Memiliki metode yang lebih terstandarisasi dan dapat diukur akan mendorong
industri untuk mengejar program pengembangan obat inovatif yang mungkin
tidak mereka kejar. Dr. Leiden mengatakan bahwa sistem tersebut ”bergerak ke
arah yang salah . . . untuk menekan inovasi lebih jauh.” Yang lain setuju bahwa
dorongan berbasis rasa takut untuk ukuran sampel klinis yang lebih besar
mengarah ke "sistem yang terlalu konservatif."
Dr. Tollman berpendapat bahwa menggunakan formula untuk menilai manfaat
dan risiko dapat menciptakan ketepatan yang salah. Di sisi lain, sejauh ada
informasi kuantitatif dan analisis statistik yang valid tentang manfaat dan risiko
obat yang dia pertimbangkan, dia sebagai pasien ingin melihatnya. Menemukan
cara untuk menyajikan informasi kuantitatif dengan cara yang akan membantu
pasien akan sangat berharga. Dia berkata, "Ini akan membantu saya
menginformasikan pilihan saya, dan dari sudut pandang saya, itulah tujuan
keseluruhan dari proses ini."

Menerapkan Penilaian Manfaat–Risiko

Dr. Throckmorton berpendapat bahwa mengintegrasikan penilaian manfaat-

risiko kuantitatif ke dalam proses pengembangan obat awal akan memungkinkan
semua pemangku kepentingan untuk membuat keputusan yang lebih baik.
Perusahaan dapat membuat keputusan pergi atau tidak pergi lebih awal dan lebih
terinformasi, FDA dan regulator lainnya dapat membuat keputusan persetujuan
awal yang lebih terinformasi, dan pasien dapat membuat keputusan yang lebih
baik tentang pilihan pengobatan. Dia membuat tiga pernyataan mengenai
pengembangan pendekatan yang lebih baik untuk penilaian manfaat-risiko:
Pertama, penilaian manfaat-risiko harus berpusat pada pasien, memberikan
informasi terbaik kepada pasien sehingga mereka dapat membuat pilihan terbaik.
Kedua, penilaian manfaat-risiko harus diintegrasikan ke dalam proses
pengembangan obat tanpa mengurangi standar keamanan atau kemanjuran. Dr.
Throckmorton mengusulkan pemanfaatan "pengembangan obat berbasis model"
sebagai platform untuk mencapai hal ini. Dia mencatat bahwa itu akan
memungkinkan pembaruan penilaian manfaat-risiko dengan mudah saat data baru
tersedia. Dia juga menekankan pentingnya dialog awal antara perusahaan farmasi
dan FDA. Diskusi dan kesepakatan awal dapat memberikan kejelasan peraturan
dan mengurangi ketidakpastian sponsor, sehingga menghasilkan pengembangan
produk yang lebih efisien. Ini mensyaratkan bahwa semua asumsi dan
ketidakpastian dinyatakan dan didiskusikan secara terbuka.
Ketiga, analisis manfaat-risiko yang berhasil harus bergantung pada standar.
Meskipun tidak ada metodologi satu ukuran untuk semua, kita perlu
mengidentifikasi dan mengadopsi praktik terbaik dan membangun keakraban dan
keahlian yang lebih besar di dalam badan pengatur dan juga di industri dan
akademisi. Mekanisme Pengajuan Data Genomics Sukarela, di mana sponsor
menyediakan

Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional Hak Cipta. Seluruh hak cipta.

PENILAIAN REGULASI

informasi genomik untuk nonregulasi, diskusi berbagi data, dapat

berfungsi sebagai model untuk memfasilitasi pertukaran informasi semacam ini.
Dr. Throckmorton mengidentifikasi langkah-langkah kunci pertama
dalam penerapan jenis sistem, analisis, dan aplikasi ini. Analisis harus mencakup
beberapa contoh, idealnya dari penggunaan prospektif selama pengembangan
obat. Analisis keputusan risiko-manfaat bernuansa yang telah dibuat di masa lalu
juga akan informatif (misalnya, obat-obatan yang mungkin tidak menyelamatkan
nyawa tetapi memiliki manfaat simptomatik). Analisis dapat membantu dalam
mengembangkan metodologi yang tepat untuk mengevaluasi data risiko dan
manfaat. Kemudian, metodologi ini perlu diterapkan dan diintegrasikan ke dalam
pengembangan obat awal. Idealnya, pengembang obat akan mengusulkan apa
yang mereka yakini sebagai penilaian risiko dan manfaat terbaik, dan regulator
akan memiliki keahlian untuk membahas penilaian ini dengan cara yang
bermakna dan berpikiran maju.

Fleksibilitas untuk Produk yang Memenuhi Kebutuhan Besar yang Belum

Terpenuhi

Dr. Leiden menekankan bahwa akan sangat bermanfaat bagi perusahaan

biotek dan farmasi untuk memiliki pemahaman yang jelas sejak dini mengenai
persyaratan kemanjuran dan keamanan FDA, terutama untuk penyakit dengan
kebutuhan besar yang tidak terpenuhi di mana kurangnya jalur regulasi yang jelas
menghambat perusahaan dari melanjutkan. Obat baru untuk penyakit dengan
kebutuhan besar yang tidak terpenuhi memiliki jalur regulasi yang kurang
terdefinisi dengan baik, waktu pengembangan yang lebih lama, pasar yang kurang
terdefinisi dengan baik dan seringkali lebih kecil, masalah keamanan yang kurang
terdefinisi dengan baik, dan risiko tanggung jawab yang tinggi. Tantangan ini
membuat eksekutif farmasi lebih enggan untuk memulai program pengembangan
klinis untuk obat baru. Selanjutnya, mereka menciptakan ambang batas yang jauh
lebih rendah untuk menghentikan program ketika petunjuk pertama dari masalah
keamanan atau kemanjuran muncul. Dr. Leiden mengusulkan pendekatan
regulasi, kekayaan intelektual (IP), dan kewajiban yang fleksibel untuk produk
ini. Ini akan membutuhkan beberapa langkah: menyetujui daftar penyakit
prioritas tinggi yang telah ditentukan sebelumnya dengan kebutuhan besar yang
tidak terpenuhi; memodifikasi secara signifikan persyaratan uji klinis untuk agen
tersebut (misalnya, sinyal Fase I yang kuat memungkinkan transisi cepat ke Fase
II-III dengan jumlah pasien yang relatif kecil); menawarkan persetujuan
sementara; menawarkan periode eksklusivitas pasar yang ditentukan, sehingga
perusahaan dijamin memiliki waktu pasar minimum tidak peduli berapa lama
pengembangannya; dan mengurangi eksposur kewajiban.
Dr. Leiden mengusulkan bahwa sebagai gantinya, perusahaan farmasi akan
setuju untuk meluncurkan produk terbatas yang memperoleh persetujuan
sementara tersebut. Ini akan melibatkan peluncuran terbatas untuk dokter dan
populasi pasien yang ditentukan dengan cermat; pelabelan eksplisit dengan
penjelasan yang jelas tentang manfaat dan risiko yang diketahui pada saat
persetujuan; pemasaran dan promosi terbatas, tanpa iklan langsung ke konsumen
atau jurnal
MEMAHAMI MANFAAT DAN RISIKO FARMASI

dan persyaratan Tahap IV yang ditentukan secara prospektif. Dr. Leiden

menyarankan bahwa hanya setelah berhasil menyelesaikan uji coba Fase IV
perusahaan diizinkan untuk memperluas upaya pemasaran mereka dan
memperluas peluncuran mereka.
Dr. Leiden berpendapat bahwa baik pasien maupun industri akan mendapat
manfaat dari sistem yang fleksibel seperti yang dijelaskan di atas. Pasien akan
mendapat manfaat dari:
1) ketersediaan lebih banyak obat baru untuk penyakit dengan kebutuhan yang
tidak terpenuhi,
2) lebih banyak obat untuk penyakit yang jarang terjadi, dan
3) pemahaman yang lebih baik tentang manfaat dan risiko yang dimungkinkan
oleh pengumpulan data efikasi dan keamanan yang ekstensif di Fase IV. Industri
akan mendapat manfaat dari insentif untuk mengejar produk inovatif untuk pasar
yang lebih kecil (misalnya, dengan tidak membelanjakan $100 juta atau $200 juta
untuk produk yang akan terlalu berisiko dan mahal untuk didorong melalui proses
regulasi); eksklusivitas pasar yang terjamin; dan R&D lebih lanjut dimungkinkan
oleh pendapatan dari produk yang disetujui sementara.
Dr. Leiden mencatat bahwa sistem yang diusulkannya mungkin terdengar
sesat, mengingat begitu banyak fokus pada risiko yang ditimbulkan karena
batasan dari apa yang kita ketahui dari pengujian obat hanya pada beberapa ribu
pasien. Di sini, dia menganjurkan pengujian obat pada lebih sedikit pasien. Dia
menunjuk HIV/AIDS sebagai contoh sukses dari sistem semacam ini yang telah
bekerja di masa lalu. Pada awal dan pertengahan 1990-an, kelompok advokasi
pasien mendorong perusahaan farmasi dan FDA untuk akses awal pengobatan
baru. FDA menanggapi dengan mengizinkan dan menetapkan tinjauan yang
dipercepat, dengan obat HIV/AIDS pertama disetujui kurang dari empat tahun
setelah penemuan awal. HIV/AIDS tidak hanya berkembang dari penyakit fatal
menjadi penyakit kronis dalam waktu kurang dari 10 tahun, setidaknya di wilayah
dunia di mana akses ke obat tidak terbatas, tetapi tidak ada penarikan produk
karena masalah keamanan yang tidak terduga. Dr. Leiden menyatakan bahwa jika
sistem saat ini tidak diperbaiki, “pada dasarnya kita akan mencekik inovasi,
setidaknya dari perusahaan farmasi besar.”
Ada beberapa pertanyaan tentang betapa sulitnya mengadopsi "pengembangan
obat berbasis model" sebagai platform untuk mengintegrasikan data tambahan ke
dalam proses pengembangan, seperti yang diusulkan Dr. Throckmorton, dan
apakah data ini akan menambah banyak nilai. Dr. Throckmorton menjawab
bahwa maksudnya adalah jika kita membatasi diri hanya pada beberapa aspek
data dan tidak menggunakan semua informasi yang tersedia—jika sponsor tidak
mengomunikasikan tentang model hewan, biomarker, pengambilan keputusan
risiko-manfaat internal, atau alat lain yang mereka gunakan—maka kita berisiko
kehilangan kesempatan untuk memahami bagaimana keputusan dibuat. Dia
berpendapat bahwa komunikasi terbuka tentang pilihan yang dibuat memberikan
kejelasan dan pemahaman dan memiliki nilai dalam dirinya sendiri.
Dr. Leiden setuju dengan perhatian Dr. Throckmorton dan mencatat bahwa
pertemuan akhir Fase II(A) yang telah mulai ditawarkan FDA telah sangat
bermanfaat bagi industri dan telah membuka seluruh
PENILAIAN REGULASI

jalan diskusi baru pada saat keputusan kritis sedang dibuat tentang program
Tahap II(B) dan III yang sangat mahal. Interaksi semacam itu sangat membantu
tidak hanya untuk FDA tetapi juga untuk industri, memberikan kejelasan dan
transparansi. Dia juga mengomentari gagasan yang disampaikan Dr.
Throckmorton dalam presentasinya: bahwa kita dapat mengeksplorasi beberapa
metodologi manfaat-risiko baru ini dengan cara bebas penalti (tanpa
mempengaruhi persetujuan obat), seperti yang dilakukan dengan informasi
farmakogenomik sebelumnya. FDA benar-benar memahami bagaimana
informasi itu akan mempengaruhi persetujuan peraturan. Ini akan
memungkinkan kita untuk menyatukan database dan mendapatkan pemahaman
yang lebih baik tentang bagaimana menggunakan informasi manfaat-risiko.
Diskusi berubah menjadi ketidakpastian. Saran Dr. Throckmorton bahwa
data manfaat- risiko digunakan dalam simulasi uji klinis awal selama
pengembangan menimbulkan pertanyaan tentang bagaimana ketidakpastian
seputar risiko yang tidak diketahui akan ditangani. Dr. Throckmorton setuju
bahwa sementara kita hanya tahu sedikit tentang keselamatan sampai
pengembangan selanjutnya, efek kelas dapat diekstrapolasi dan digunakan untuk
menemukan sinyal keselamatan.
Dr. Leiden berpendapat bahwa proposal yang diajukannya mulai
menjawab isu ketidakpastian. Misalnya, ada hipotesis yang sangat eksplisit
tentang manfaat unik COX-2 sehubungan dengan penurunan perdarahan GI,
tetapi sinyal risiko kardiovaskular selama Fase I, II, atau III tidak dikenali.
Seandainya Vioxx dikembangkan sesuai dengan paradigma yang dia sarankan,
obat itu akan diluncurkan hanya untuk pasien dengan artritis yang berisiko
mengalami perdarahan GI. Baru setelah studi prospektif Fase IV dimulai, kami
akan mulai melihat manfaat potensial pada pasien lain. Di situlah kita akan
melihat sinyal keamanan—sementara obat-obatan masih dibatasi sehubungan
dengan resep hanya untuk pasien yang rasio manfaat-risikonya diketahui
menguntungkan. Dia berpendapat bahwa jika rute ini diambil, Vioxx akan tetap
ada di pasaran dan tersedia untuk pasien tersebut. Untuk banyak obat lain juga,
sebagian besar efek samping tidak akan menunjukkan sinyal selama Tahap I, II,
atau III.
Ketika diminta untuk mengomentari proposal Dr. Leiden untuk perubahan,
Dr.
Throckmorton mencatat bahwa beberapa komponen dari proposal Dr. Leiden
adalah hal-hal yang sudah dilakukan FDA tetapi mungkin bisa dilakukan lebih
konsisten atau lebih baik.
Komponen lain akan membutuhkan perubahan dalam peraturan perundang-
undangan. Kita perlu menentukan bagian mana dari proses yang akan
menambah nilai paling banyak jika ditingkatkan—dan bagian mana yang tidak
ditangani—untuk memutuskan bagaimana melangkah maju.
Dr. Goldman3 mengatakan bahwa dia tertarik dengan proposal Dr. Leiden
dan mencatat bahwa meskipun EPA menciptakan proses jalur cepat untuk
pengurangan-

3Lynn Goldman, Universitas Johns Hopkins.

MEMAHAMI MANFAAT DAN RISIKO FARMASI

pestisida berisiko, itu tidak mudah dan membutuhkan banyak kerja sama
dengan perusahaan dan pemangku kepentingan lainnya. Kongres akhirnya
mengadopsinya dan memberlakukan undang-undang yang memperkuatnya. Dia
menyarankan agar FDA dapat menempuh jalan yang sama dengan cara
selangkah demi selangkah.

PELAJARAN DARI INDUSTRI LAIN4

Dua sesi lokakarya berfokus pada pelajaran yang dapat dipetik dari industri
lain. Sesi pertama, "Menilai Efektivitas Algoritma Risiko-Manfaat dari Industri
Lain," berfokus pada metodologi yang digunakan untuk mengevaluasi rasio
manfaat-risiko dari berbagai produk nonfarmasi. Isi sesi itu dirangkum di sini.

Pelajaran dari Penilaian Risiko Kimia

Dr. Paustenbach menyoroti perkembangan kunci dalam sejarah penilaian
risiko bahan kimia, termasuk publikasi "Buku Merah" tahun 1983 (Dewan Riset
Nasional 1983). Peran yang diantisipasi dari Buku Merah adalah bahwa hal itu
akan memberikan kerangka kerja untuk proses penilaian risiko yang terintegrasi
dengan baik yang dapat secara kuantitatif mengkarakterisasi bahaya kimia
dengan cara yang objektif dan "terpisah dan berbeda" dari pengambilan
keputusan. Sementara lapangan telah menyadari beberapa optimisme awal dan
penilaian risiko telah diintegrasikan ke dalam sebagian besar pedoman peraturan
dan kebijakan yang melibatkan bahan kimia, ada beberapa kekurangan.
(Misalnya, Dr. Jasanoff5 berpendapat bahwa pengalaman dan penelitian ilmu
sosial telah menunjukkan bahwa penilaian risiko dibatasi oleh ketidakpastian dan
ketidaktahuan, dan garis batas antara di mana ilmu [penilaian risiko] berakhir
dan kebijakan [manajemen risiko] dimulai tidak sejelas yang kadang-kadang kita
yakini.)
Dr. Paustenbach mengidentifikasi 10 pelajaran dari penilaian risiko bahan
kimia yang mungkin relevan dengan industri farmasi:

1.Kerendahan hati tentang batas ilmu sangat penting untuk menikmati

amanah dan rasa hormat dari publik. Analisis ilmiah seringkali tidak
dipercaya oleh publik. Mereka sering bertanya-tanya pada dosis tertentu,
mengapa mereka harus mentolerir risiko apa pun.
2. Transparansi sangat penting untuk menjaga kepercayaan publik sebagai
serta memenuhi harapan para pengacara persidangan. Dia memperkirakan
bahwa

4Bagian ini didasarkan pada presentasi dari Dennis Paustenbach, ChemRisk; Jonathan Samet,
Universitas Johns Hopkins; Joshua Cohen, Pusat Medis Tufts New England; dan Richard Hall,
McCormick & Company, Inc.
5Sheila Jasanoff, Universitas Harvard.
PENILAIAN REGULASI

industri farmasi akan melihat longsoran pakaian di masa depan, seperti

yang dialami industri kimia selama 25 tahun terakhir. Dia mengamati
bahwa setiap penghargaan sebesar apapun yang dia lihat selama 10 tahun
terakhir (dalam tuntutan hukum industri kimia) melibatkan kurangnya
pengungkapan, bukan hasil aktual. Transparansi menyediakan sarana untuk
merekonstruksi analisis ilmiah untuk menentukan di mana metode
kuantitatif objektif berakhir dan penilaian profesional dimulai, dan
memungkinkan pemahaman yang lebih baik tentang ketidakpastian dalam
analisis dan kesimpulan.
3.Gunakan teknik kuantitatif untuk menggambarkan ketidakpastian dalam
estimasi risiko rekan. Dia mencatat bahwa ada metode yang dapat
digunakan untuk melakukan ini.
4. Mengakui bahwa polimorfisme genetik ada dan sebagian besar belum
dikarakterisasi. Polimorfisme genetik bertanggung jawab untuk beberapa
kurva dosis-respons untuk beberapa bahan kimia. Hal yang sama berlaku
untuk obat- obatan.
5. Tidak seperti penilaian risiko kimia, di mana dosis aman dapat
diperkirakan dengan keyakinan (karena eksposur biasanya cukup rendah,
pada urutan 1 dari 100.000 atau kurang), agen farmasi sering kali
melibatkan dosis yang relatif tinggi, sehingga sulit untuk menentukan
keselamatan manusia. Beberapa obat-obatan membawa risiko serendah 1
dalam 10 atau 1 dalam 20, sekali lagi menunjukkan pentingnya
transparansi.
6. Jelaskan dengan jelas manfaat minum obat dan bandingkan ini dengan
risiko yang mungkin terjadi. Kebanyakan orang Amerika mengambil
peran yang lebih aktif dalam keputusan medis mereka daripada di masa
lalu, dan mereka ingin mengetahui hubungan manfaat-risiko dari obat
yang mereka pertimbangkan. Tantangannya adalah dalam
mengkomunikasikan informasi tersebut.
7. Diskusikan dengan pasien tentang risiko bukan mengambil obat. Kedua
pasien dan pengacara pengadilan perlu mengetahui hal ini sebanyak
mereka perlu mengetahui risiko menggunakan obat.
8. Mengingatkan masyarakat tentang peran dan tanggung jawabnya dalam
meminimalkan proses penyakit. Jelaskan dengan jelas tentang risiko dan
manfaat penggunaan obat dengan obat farmasi atau rekreasional lainnya
dan peran diet, olahraga, dan faktor lain dalam "pendekatan total" untuk
menangani penyakit. Jenis informasi ini tidak hanya berkontribusi pada
pemahaman lengkap pasien tetapi juga berdampak pada proses
pengadilan.
9. Regulator yang kuat, kredibel, berbasis sains yang bekerja dengan integrasi
rity dan ketekunan melindungi industri dari kecurigaan publik—dan
litigasi kerugian—dan memainkan peran penting dalam membangun
hubungan kepercayaan antara publik dan industri.
10.Jangan mencoba menyembunyikan risiko. Dalam beberapa tahun terakhir,
orang Amerika bersikeras bahwa mereka diberitahu tentang semua
kemungkinan risiko yang mereka hadapi. Jika risikonya dibicarakan
dengan jelas, jarang sekali publik akan marah kepada produsen.
MEMAHAMI MANFAAT DAN RISIKO FARMASI

Sebagai kesimpulan, Dr. Paustenbach menyatakan bahwa setelah 30 tahun,

penilai risiko bahan kimia telah belajar bahwa melakukan analisis ilmiah yang
baik saja tidak cukup. Seseorang harus transparan, langsung, terbuka, dan mau
mengakui ketidakpastian dalam pemahaman medis atau ilmiah.

Perlu Kerangka
Dr. Samet menekankan kembali sejarah panjang penilaian risiko bahan
kimia dan bagaimana Buku Merah menyediakan kerangka kerja formal yang
sangat dibutuhkan untuk menjawab pertanyaan risiko kesehatan lingkungan. Dia
membahas apa yang secara luas dianggap sebagai salah satu penilaian risiko
kimia kuantitatif berbasis data manusia terbaik yang dilakukan sejauh ini:
paparan radon. Dia menggambarkan sejarah kesadaran EPA tentang masalah dan
proses penilaian risiko selanjutnya yang dilakukan oleh komite Dewan Riset
Nasional, yang dipimpin oleh Dr. Samet (Dewan Riset Nasional 1999).
Dia menjelaskan bagaimana model yang diturunkan dari penilaian risiko
kuantitatif dapat digunakan untuk menjawab pertanyaan tentang risiko pada
tingkat populasi (misalnya, apa risiko populasi?) dan tingkat individu (misalnya,
jika saya telah tinggal di rumah dengan radon tingkat 10 kali di atas pedoman
tindakan EPA, apakah keluarga saya mengalami peningkatan risiko?). Dia
mencatat bahwa salah satu tantangan utama penilaian risiko adalah kenyataan
bahwa seringkali ada banyak kurva dosis-respons. Dia berkomentar tentang
pentingnya menggunakan data epidemiologi yang dikumpulkan dan
pengetahuan mekanistik untuk memandu model risiko yang lebih pasti.
Komitenya mampu memperoleh deskripsi yang cukup tepat tentang bagaimana
risiko bervariasi dengan paparan karena memiliki 100 tahun data epidemiologi
tentang hubungan antara paparan dan risiko kanker.dan pemahaman mekanistik
yang baik tentang bagaimana radon dapat merusak sel dan menyebabkan kanker.
Dia juga mencatat bahwa ketidakpastian dapat dicirikan dan bahwa memahami
bagaimana estimasi ketidakpastian mengubah perilaku pengambil keputusan
adalah topik relevan yang belum mendapat banyak perhatian.
Dr. Samet menekankan bahwa penilaian risiko farmasi memerlukan
kerangka kerja—Buku Merahnya sendiri—sehingga pertanyaan tentang risiko
dan manfaat dapat ditanyakan dan dijawab setepat mungkin. Kerangka kerja
memberikan pemahaman umum tentang konsep dan terminologi dan berfungsi
sebagai dasar untuk mengidentifikasi informasi apa yang diperlukan dalam
situasi tertentu untuk menilai manfaat-risiko secara akurat.

Pelajaran dari Penilaian Risiko Pestisida dan Merkuri

Dr. Cohen setuju dengan Dr. Samet bahwa memiliki kerangka kerja sangat
penting. Dia mencatat bahwa tidak seperti kerangka kerja EPA, yang berfokus
pada pengurangan risiko ke tingkat yang dapat diterima dan sebagian besar tidak
benar-benar sesuai.
PENILAIAN REGULASI

manfaat sider (kecuali ketika mempertimbangkan biaya ekonomi), penilaian

manfaat-risiko farmasi (dan manajemen) menuntut kerangka kerja yang lebih
komprehensif berdasarkan pengakuan bahwa risiko tidak terjadi dalam ruang
hampa dan harus ditimbang dengan manfaat.
Pembicaraan Dr. Cohen berkisar pada dua studi kasus, yang pertama
melibatkan larangan pestisida (Gray dan Hammitt 2000) dan yang kedua merkuri
dalam ikan (Cohen et al. 2005). Dia menggunakan keduanya untuk menunjukkan
kesulitan yang dihadapi saat melakukan analisis trade-off manfaat-risiko. Dia
menggunakan studi kedua untuk menguraikan bagaimana beberapa kesulitan
tersebut dapat diatasi. Secara khusus, Dr. Cohen dan rekan-rekannya
menggunakan pendekatan penilaian risiko alternatif berbasis QALY untuk
mengevaluasi pertukaran manfaat-risiko yang terkait dengan pergeseran
konsumsi ikan. Analisis dan penyajian data mereka yang lebih komprehensif
memberikan informasi yang lebih bermakna kepada publik (dan komunitas
profesional) daripada satu titik data referensi.
Dr. Cohen menyimpulkan dengan mencatat bahwa penting untuk
membandingkan obat-obatan dengan alternatif yang realistis, bukan hanya untuk
apa-apa (yaitu, plasebo). Sementara membandingkan dengan plasebo adalah titik
awal yang baik, penilaian risiko yang akurat pada akhirnya membutuhkan
perbandingan yang realistis. Dia mencatat bahwa probabilitas hasil perlu diukur,
terutama jika mereka bervariasi di antara individu, yang merupakan kasus dengan
obat-obatan (misalnya, orang memiliki faktor risiko yang berbeda dan mengambil
dosis obat yang berbeda) dan tingkat keparahan hasil perlu diukur menggunakan
hasil klinis. , bukan tindakan perantara seperti biomarker enzim. Akhirnya, baik
"satuan alami" dan perkiraan metrik umum harus dilaporkan. Sementara tuntutan
ini memperumit penilaian kemanjuran obat farmasi dan meningkatkan
ketidakpastian,

Paralel Antara Makanan dan Obat-obatan

Dr Hall mengatakan bahwa meskipun Kongres AS telah menggabungkan
makanan dengan obat-obatan dalam undang-undang legislatif yang sama selama
100 tahun terakhir, perbedaan antara peraturan makanan dan obat-obatan jauh
lebih jelas daripada persamaannya. Dia membahas otoritas regulasi FDA yang
terbatas dan kompleksitas dan ketidakpastian yang lebih besar dalam mengukur
risiko terkait makanan (dibandingkan dengan mengukur risiko terkait obat). Dia
mencatat bahwa, berbeda dengan obat-obatan (dengan pengecualian Olestra),
belum ada studi klinis untuk keamanan atau pengamatan kemungkinan efek
samping, dan pengawasan pascapasar jarang terjadi (pengecualian termasuk
aspartam dan sterol dan stanol ester dalam olesan roti).
Dr Hall mencatat bahwa sementara persepsi publik tentang risiko yang dapat
diterima dalam makanan adalah nol, risiko yang tidak dapat diterima hanyalah
persepsi. Jelas kita lakukan
MEMAHAMI MANFAAT DAN RISIKO FARMASI

menerima risiko, dan penyakit bawaan makanan adalah yang kedua setelah flu
biasa sebagai penyebab hilangnya waktu kerja, dan obesitas—risiko terkait
makanan bergizi—meluas. Perbedaan antara persepsi nol-risiko dan penerimaan
risiko makanan ada, Dr. Hall berpendapat, karena yang terakhir dianggap
sukarela. Misalnya, penambahan berat badan adalah sesuatu yang berada dalam
kendali kita, jadi kita tidak menganggapnya sebagai risiko.
Dr Hall menyimpulkan dengan berkomentar bahwa suplemen makanan
mencerminkan tren menuju "medikalisasi" makanan. Jika tren itu berlanjut,
maka mungkin tantangan regulasi yang terkait dengan makanan akan menjadi
lebih mirip dengan obat-obatan. Namun, untuk saat ini, risiko dan manfaat
makanan serta persepsi publik tentang makanan tersebut tidak menawarkan
banyak persamaan dengan obat-obatan.
Sesi ini diakhiri dengan diskusi singkat tentang komunikasi risiko dan
apakah perbedaan antara persepsi publik tentang risiko dan risiko aktual, dalam
situasi ini, mungkin berasal dari fakta bahwa publik tampaknya mendengar klaim
yang dilebih- lebihkan, bukan pesan bernuansa, tentang risiko. dan manfaat. Dr
Cohen mengatakan bahwa ya, komunikasi risiko harus ditingkatkan. Dalam
kasus merkuri dalam ikan, ia berpendapat bahwa FDA dan EPA telah bekerja
sangat keras untuk meningkatkan komunikasi risiko mereka tetapi hal itu masih
menimbulkan masalah. Regulator perlu mengantisipasi bagaimana orang benar-
benar akan bereaksi terhadap sesuatu dan menyadari bahwa mereka tidak akan
mengikuti rekomendasi persis seperti yang disarankan.
Dr. Paustenbach menekankan pentingnya mengungkapkan dengan jelas apa
yang telah kita pelajari dari analisis risiko kuantitatif, termasuk analisis
ketidakpastian. Ia menyarankan agar komunikator melakukan dry run dengan
mengkomunikasikan informasi tersebut kepada pemangku kepentingan, misalnya
pada sesi sore, kemudian segera menguji paket komunikasi dengan menanyakan
pemangku kepentingan apa yang mereka dengar. Dr. Hall setuju bahwa
melakukan komunikasi kering memberikan informasi penting tentang apa yang
dibawa pendengar dalam hal persepsi yang terbentuk sebelumnya.
Diskusi diakhiri dengan pertanyaan tentang apakah ada keadaan di
mana tidak masalah jika informasi tentang risiko tersedia. Dr.
Paustenbach berargumen bahwa dari segi hukum, tidak ada pengecualian
untuk melengkapi transparansi, pengungkapan, dan komunikasi semua
informasi.

KRISIS KREDIBILITAS6
Topik diskusi yang berulang selama lokakarya dua hari itu adalah
hilangnya kepercayaan publik terhadap sistem keamanan obat AS dan

6Bagian ini didasarkan pada presentasi Brian Strom, University of Pennsylvania; David
Slavin, Pfizer Inc.; dan Lynn Goldman, Universitas Johns Hopkins.