Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic Assessment

Pedoman Industry1

Baik Pharmacovigilance Praktek dan Pharmacoepidemiologic

Penilaian
Pedoman ini merupakan Food and Drug Administration (FDA) pemikiran terkini
tentang topik ini. Saya t
tidak membuat atau memberikan hak untuk atau atas setiap orang dan tidak
beroperasi untuk mengikat FDA atau publik.
Anda dapat menggunakan pendekatan alternatif jika pendekatan memenuhi
persyaratan undang-undang yang berlaku yang
dan peraturan. Jika Anda ingin mendiskusikan pendekatan alternatif, hubungi
staf FDA bertanggung jawab untuk
menerapkan pedoman ini. Jika Anda tidak dapat mengidentifikasi staf FDA yang
tepat, sebut tepat
nomor yang tercantum pada halaman judul bimbingan ini.
I. PENDAHULUAN
Dokumen ini memberikan panduan untuk industri pada praktek-praktek yang
baik dan pharmacovigilance
Penilaian pharmacoepidemiologic dari data pengamatan mengenai obat-obatan,
termasuk biologi
produk obat (tidak termasuk darah dan komponen darah) 0,2 Secara khusus,
dokumen ini memberikan
panduan tentang (1) identifikasi sinyal keselamatan, (2) penilaian
pharmacoepidemiologic dan keamanan
interpretasi sinyal, dan (3) pengembangan rencana pharmacovigilance.
Dokumen pedoman FDA, termasuk bimbingan ini, tidak membangun kekuatan
hukum
tanggung jawab. Sebaliknya, pedoman menggambarkan pemikiran Badan saat
ini pada topik dan harus dilihat hanya sebagai rekomendasi, kecuali spesifik
peraturan atau undang-undang yang dikutip. Penggunaan kata harus di Badan
pembinaan berarti bahwa sesuatu rge qisu isruegmgeensttes da Roer
direkomendasikan, tetapi tidak diperlukan.
II. LATAR BELAKANG
1 Pedoman ini disusun oleh Kelompok Kerja PDUFA III Pharmacovigilance, yang meliputi anggota

dari Pusat Evaluasi dan Penelitian Obat (CDER) dan Pusat Evaluasi dan Penelitian Biologis
(CBER) di Food and Drug Administration.
2
Untuk kemudahan referensi, bimbingan ini menggunakan produk istilah atau obat untuk mengacu pada semua
produk (tidak termasuk darah dan
komponen darah) diatur dengan CDER dan CBER. Demikian pula, untuk kemudahan referensi, bimbingan ini
menggunakan istilah
persetujuan untuk merujuk baik persetujuan obat dan lisensi biologis.

A. PDUFA III Manajemen Risiko Bimbingan Goal

Pada tanggal 12 Juni 2002, Kongres reauthorized, untuk kedua kalinya, Resep
Biaya Obat Pengguna
Undang-Undang (PDUFA III). Dalam konteks PDUFA III, FDA menyetujui untuk
memuaskan kinerja tertentu
gol. Salah satu tujuan mereka adalah untuk menghasilkan pedoman bagi industri
pada kegiatan manajemen risiko
untuk obat dan produk biologi. Sebagai langkah awal menuju memuaskan tujuan
itu, FDA dicari
komentar publik pada manajemen risiko. Secara khusus, FDA mengeluarkan tiga
makalah konsep. Masing-masing
makalah terfokus pada satu aspek dari manajemen risiko, termasuk (1)
melakukan resiko premarketing
penilaian, (2) mengembangkan dan menerapkan alat minimalisasi risiko, dan (3)
melakukan
pharmacovigilance postmarketing dan penilaian pharmacoepidemiologic.
Sebagai tambahan
menerima banyak komentar tertulis mengenai tiga makalah konsep, FDA
diadakan publik
lokakarya pada tanggal 9 April - 11, 2003, untuk membahas makalah konsep.
FDA dianggap semua
komentar yang diterima dalam mengembangkan tiga dokumen rancangan
pedoman tentang kegiatan manajemen risiko.
Dokumen pedoman rancangan diterbitkan pada 5 Mei 2004, dan masyarakat
diberikan dengan
kesempatan untuk mengomentari mereka sampai 6 Juli 2004. FDA dianggap
semua komentar

menerima dalam memproduksi dokumen pedoman final.

1. Premarketing Risk Assessment (Premarketing Bimbingan)
2. Pembangunan dan Penggunaan Risiko Minimalisasi Rencana Aksi (RiskMAP
Bimbingan)
3. Baik Pharmacovigilance Praktek dan Pharmacoepidemiologic Penilaian
(Pharmacovigilance Bimbingan)
B. Tinjauan tentang Manajemen Risiko pedoman Seperti kertas konsep dan
rancangan pedoman yang mendahului mereka, masing-masing tiga bimbingan
akhir
dokumen berfokus pada satu aspek dari manajemen risiko. The Premarketing
Bimbingan dan
Pharmacovigilance Bimbingan fokus pada premarketing dan penilaian risiko
postmarketing,
masing-masing. RiskMAP Bimbingan berfokus pada minimalisasi risiko. Bersamasama, penilaian risiko
dan bentuk minimalisasi risiko apa FDA panggilan manajemen risiko. Secara
khusus, manajemen risiko adalah
proses berulang-ulang dari (1) menilai benefitrisk produk ini
keseimbangan, (2) mengembangkan dan
alat pelaksana untuk meminimalkan risiko sementara melestarikan manfaatnya,
(3) mengevaluasi alat
efektivitas dan menilai kembali benefitrisk yang
menyeimbangkan, dan (4) melakukan penyesuaian, seperti
tepat, untuk meminimalkan risiko alat untuk lebih meningkatkan benefitrisk yang
keseimbangan. Fourpart ini
Proses harus terus menerus di seluruh siklus hidup produk, dengan hasil risiko
penilaian menginformasikan keputusan sponsor mengenai minimalisasi resiko.
Ketika meninjau rekomendasi yang diberikan dalam pedoman ini, sponsor dan
pelamar harus
menjaga hal berikut dalam pikiran:
Banyak rekomendasi dalam panduan ini tidak dimaksudkan secara umum
berlaku untuk semua

produk.
Industri sudah melakukan kegiatan penilaian risiko dan minimalisasi risiko untuk
produk
selama pengembangan dan pemasaran. Federal Food, Drug, dan Kosmetik Act
(FDCA)
dan FDA peraturan pelaksanaan menetapkan persyaratan untuk penilaian risiko
rutin
dan minimalisasi risiko (lihat misalnya, persyaratan FDA untuk label profesional,
dan merugikan
Ketika merencanakan kegiatan penilaian risiko dan minimalisasi risiko, sponsor
harus
mempertimbangkan masukan dari peserta perawatan kesehatan mungkin akan
terpengaruh oleh kegiatan tersebut (misalnya,
dari konsumen, apoteker dan apotek, dokter, perawat, dan pembayar pihak
ketiga).
Ada poin dari tumpang tindih antara tiga pembinaan.
Kami telah mencoba untuk dicatat dalam teks setiap bimbingan ketika tumpang
tindih terjadi dan ketika
referensi salah satu pedoman lain mungkin berguna.
AKU AKU AKU. PERAN pharmacovigilance DAN Pharmacoepidemiology
DALAM MANAJEMEN RISIKO
Penilaian risiko selama pengembangan produk harus dilakukan menyeluruh dan
ketat
cara, namun tidak mungkin untuk mengidentifikasi semua masalah keamanan
selama uji klinis. Setelah
produk dipasarkan, umumnya ada peningkatan besar dalam jumlah pasien
terkena,
termasuk mereka yang komorbiditas
kondisi dan mereka diperlakukan dengan bersamaan medis
produk. Oleh karena itu, pengumpulan data keselamatan postmarketing dan
penilaian risiko berdasarkan
data pengamatan sangat penting untuk mengevaluasi dan mencirikan profil
risiko produk dan untuk
membuat keputusan tentang minimalisasi risiko.

3 Lihat 45 CFR bagian 46 dan 21 CFR bagian 50 dan 56. Lihat juga Asuransi
Kesehatan Portabilitas dan Akuntabilitas Act
1996 (HIPAA) (Hukum Publik 104.191)
dan Standar Privasi Individual diidentifikasi Kesehatan
Informasi (Peraturan Privasi) (45 CFR bagian 160 dan subparts A dan E dari
bagian 164). Aturan Privasi khusus
izin tertutup entitas untuk melaporkan efek samping dan informasi lain yang
berkaitan dengan kualitas, efektivitas, dan
keselamatan FDAregulated
produk baik untuk produsen dan langsung ke FDA (45 CFR 164,512 (b) (1) (i) dan
(iii), dan
45 CFR 164,512 (a) (1)). Untuk panduan tambahan tentang perlindungan privasi
pasien, melihat http://www.hhs.gov/ocr/hipaa.
produk yang disebabkan acara tersebut. Setelah sinyal diidentifikasi, harus dikaji
lebih lanjut untuk menentukan
apakah itu merupakan risiko keamanan potensial dan apakah tindakan lain harus
diambil.
IV. Mengidentifikasi dan menggambarkan SINYAL KESELAMATAN: DARI KASUS
LAPORAN KE KASUS SERIES
Praktek yang baik pharmacovigilance umumnya didasarkan pada perolehan data
yang lengkap dari
laporan acara spontan yang merugikan, juga dikenal sebagai laporan kasus.
Laporan yang digunakan untuk mengembangkan
serangkaian kasus untuk interpretasi.
A. Baik Pelaporan Praktek
Laporan kasus spontan efek samping yang disampaikan kepada sponsor dan
FDA, dan laporan dari
sumber-sumber lain, seperti literatur medis atau studi klinis, dapat menghasilkan
sinyal yang merugikan
efek obat. Kualitas laporan sangat penting untuk evaluasi yang tepat dari
hubungan antara produk dan efek samping. FDA merekomendasikan bahwa
sponsor membuat
upaya yang wajar untuk mendapatkan informasi yang lengkap untuk penilaian
kasus selama kontak awal dan

ikutan berikutnya,
terutama untuk acara yang serius, 4 dan mendorong sponsor untuk
menggunakan dilatih
praktisi kesehatan untuk query wartawan. Computerassisted
teknologi wawancara, ditargetkan
kuesioner, atau metode lain yang dikembangkan untuk menargetkan peristiwa
tertentu dapat membantu memfokuskan garis
pertanyaan. Ketika laporan ini dari konsumen, sering penting untuk
mendapatkan izin untuk
hubungi praktisi kesehatan akrab dengan efek samping pasien untuk
mendapatkan lebih
informasi medis dan untuk mengambil catatan medis yang relevan, sesuai
kebutuhan.
4 praktek pelaporan yang baik secara luas dibahas dalam diusulkan FDA
peraturan dan bimbingan dokumen. Melihat
(1) Keselamatan Pelaporan Persyaratan untuk Obat Manusia dan Produk Biologi,
Peraturan Usulan, 68 FR 12.406 (Maret
14, 2003), (2) bimbingan FDA untuk industri pada pascapemasaran Pelaporan Pengalaman buruk, (3) FDA
bimbingan
untuk industri pada E2C Klinis Keselamatan Manajemen Data: Berkala Keselamatan Perbarui Laporan (PSUR),
(4) bimbingan FDA
untuk industri pada pascapemasaran Pengalaman buruk Pelaporan untuk Obat Manusia dan Izin Produk Biologi:
Klarifikasi Apa yang harus Laporkan.

FDA menunjukkan bahwa intensitas dan metode kasus ikutan

didorong oleh keseriusan
Acara melaporkan, asal laporan (misalnya, praktisi kesehatan, pasien, sastra),
dan lainnya
faktor. FDA merekomendasikan bahwa tindak lanjut paling agresif
upaya diarahkan serius
laporan efek samping, terutama efek samping tidak diketahui terjadi dengan
obat.
B. Karakteristik Baik Kasus Laporan
Laporan kasus yang baik meliputi unsur-unsur berikut:

1. Deskripsi efek samping atau pengalaman penyakit, termasuk waktu untuk

timbulnya tanda-tanda
atau gejala; 2. Diduga dan rincian terapi produk bersamaan (yaitu, dosis, nomor
lot, jadwal,
tanggal, durasi), termasuk overthecounter
obat, suplemen makanan, dan
obat baru dihentikan;
3. Karakteristik pasien, termasuk informasi demografis (misalnya, usia, ras, jenis
kelamin), dasar
kondisi medis sebelum terapi produk, komorbiditas
kondisi, penggunaan bersamaan
obat-obatan, riwayat keluarga yang relevan penyakit, dan adanya faktor risiko
lainnya;
4. Dokumentasi diagnosis peristiwa, termasuk metode yang digunakan untuk
membuat
diagnosis;
5. Tentu saja klinis acara dan pasien hasil (misalnya, rawat inap atau kematian);
5
6. langkah-langkah terapi yang relevan dan data laboratorium pada awal, selama
terapi, dan
setelah terapi, termasuk tingkat darah, yang sesuai;
7. Informasi tentang menanggapi dechallenge dan rechallenge, dan
8. Setiap informasi terkait lainnya (misalnya, rincian lain yang berkaitan dengan
peristiwa atau informasi tentang
manfaat yang diterima oleh pasien, jika penting untuk penilaian acara).
Untuk laporan dari kesalahan pengobatan, laporan kasus yang baik juga
mencakup deskripsi penuh berikut,
ketika informasi tersebut tersedia:
1. Produk yang terlibat (termasuk perdagangan (proprietary) dan didirikan (yang
tepat) nama,
produsen, bentuk sediaan, kekuatan, konsentrasi, dan jenis dan ukuran
kontainer);
2. Urutan peristiwa yang mengarah ke kesalahan;

3. Lingkungan kerja di mana kesalahan terjadi, dan

4. Jenis personel yang terlibat dengan kesalahan, jenis (s) dari kesalahan, dan
faktor.
5 Pasien hasil mungkin tidak tersedia pada saat pelaporan awal. Dalam kasus ini, ikutan
laporan dapat menyampaikan
informasi penting tentang jalannya acara dan serius hasil, seperti rumah sakit atau kematian.

FDA menunjukkan bahwa intensitas dan metode kasus ikutan

didorong oleh keseriusan
Acara melaporkan, asal laporan (misalnya, praktisi kesehatan, pasien, sastra),
dan lainnya
faktor. FDA merekomendasikan bahwa tindak lanjut paling agresif
upaya diarahkan serius
laporan efek samping, terutama efek samping tidak diketahui terjadi dengan
obat.
B. Karakteristik Baik Kasus Laporan
Laporan kasus yang baik meliputi unsur-unsur berikut:
1. Deskripsi efek samping atau pengalaman penyakit, termasuk waktu untuk
timbulnya tanda-tanda
atau gejala; 2. Diduga dan rincian terapi produk bersamaan (yaitu, dosis, nomor
lot, jadwal,
tanggal, durasi), termasuk overthecounter
obat, suplemen makanan, dan
obat baru dihentikan;
3. Karakteristik pasien, termasuk informasi demografis (misalnya, usia, ras, jenis
kelamin), dasar
kondisi medis sebelum terapi produk, komorbiditas
kondisi, penggunaan bersamaan
obat-obatan, riwayat keluarga yang relevan penyakit, dan adanya faktor risiko
lainnya;
4. Dokumentasi diagnosis peristiwa, termasuk metode yang digunakan untuk
membuat
diagnosis;

5. Tentu saja klinis acara dan pasien hasil (misalnya, rawat inap atau kematian);
5
6. langkah-langkah terapi yang relevan dan data laboratorium pada awal, selama
terapi, dan
setelah terapi, termasuk tingkat darah, yang sesuai;
7. Informasi tentang menanggapi dechallenge dan rechallenge, dan
8. Setiap informasi terkait lainnya (misalnya, rincian lain yang berkaitan dengan
peristiwa atau informasi tentang
manfaat yang diterima oleh pasien, jika penting untuk penilaian acara).
Untuk laporan dari kesalahan pengobatan, laporan kasus yang baik juga
mencakup deskripsi penuh berikut,
ketika informasi tersebut tersedia:
1. Produk yang terlibat (termasuk perdagangan (proprietary) dan didirikan (yang
tepat) nama,
produsen, bentuk sediaan, kekuatan, konsentrasi, dan jenis dan ukuran
kontainer);
2. Urutan peristiwa yang mengarah ke kesalahan;
3. Lingkungan kerja di mana kesalahan terjadi, dan
4. Jenis personel yang terlibat dengan kesalahan, jenis (s) dari kesalahan, dan
faktor.
5 Pasien hasil mungkin tidak tersedia pada saat pelaporan awal. Dalam kasus ini,
ikutan
laporan dapat menyampaikan
informasi penting tentang jalannya acara dan serius hasil, seperti rumah sakit
atau kematian.
FDA merekomendasikan bahwa sponsor menangkap di bagian kasus narasi
laporan kesalahan pengobatan
semua informasi yang sesuai yang digariskan dalam Dewan Koordinasi Nasional
untuk Obat Kesalahan
Pelaporan dan Pencegahan (NCC MERP) Taxonomy.6 Meskipun sponsor tidak
diharuskan untuk menggunakan
taksonomi, FDA telah menemukan taksonomi untuk menjadi alat yang berguna
untuk mengkategorikan dan menganalisis laporan

kesalahan pengobatan. Ini menyediakan bahasa standar dan struktur untuk obat
errorrelated
Data dikumpulkan melalui laporan.
C. Mengembangkan Series Case
FDA menunjukkan bahwa sponsor awalnya mengevaluasi sinyal yang dihasilkan
dari postmarketing spontan
laporan melalui seksama terhadap kasus dan mencari kasus tambahan. Kasus
tambahan
dapat diidentifikasi dari database efek samping global sponsor, literatur yang
diterbitkan,
dan database lain yang tersedia, seperti Adverse Kegiatan Sistem Pelaporan FDA
(AERS) atau
Vaksin Adverse Event Reporting System (VAERS), menggunakan strategi
database pencarian menyeluruh
berdasarkan diperbarui coding terminologi (misalnya, kamus medis untuk
Kegiatan Regulatory
(MedDRA)). Bila tersedia, FDA merekomendasikan bahwa definisi kasus standar
(yaitu, resmi
kriteria termasuk atau tidak termasuk kasus) digunakan untuk menilai kasus
potensial untuk dimasukkan dalam kasus
series.7 Secara umum, FDA menyarankan caselevel yang
Ulasan terjadi sebelum penyelidikan lain atau
analisis. FDA merekomendasikan bahwa penekanan biasanya ditempatkan pada
review yang serius, berlabel
efek samping, meskipun acara lainnya mungkin memerlukan penyelidikan lebih
lanjut (lihat bagian IV.F. untuk
keterangan lebih lanjut).
Sebagai bagian dari caselevel yang
review, FDA menunjukkan bahwa sponsor mengevaluasi laporan kasus individu
untuk
konten klinis dan kelengkapan, dan menindaklanjuti dengan wartawan, yang
diperlukan. Ini penting untuk
menghapus laporan duplikat. Dalam menilai laporan kasus, FDA
merekomendasikan bahwa sponsor mencari

fitur yang mungkin menyarankan hubungan sebab akibat antara penggunaan

produk dan merugikan
acara, termasuk:
1. Terjadinya peristiwa yang merugikan dalam waktu yang diharapkan (misalnya,
tipe 1 reaksi alergi
terjadi dalam beberapa hari terapi, kanker berkembang setelah bertahun-tahun
terapi);
2. Tidak adanya gejala yang berkaitan dengan acara sebelum terkena;
3. Bukti dechallenge positif atau rechallenge positif;
4. Konsistensi acara dengan farmakologi / efek toksikologis didirikan dari
produk, atau untuk vaksin, konsistensi dengan mendirikan menular atau
imunologi
mekanisme cedera;
5. Konsistensi acara dengan efek yang dikenal dari produk lain di kelas;
6 Lihat http://www.nccmerp.org untuk definisi kesalahan obat dan taksonomi kesalahan pengobatan.
7 Lihat, misalnya, Institute of Medicine (IOM) Imunisasi Keselamatan Review Vaksin dan Autisme 2004.

6. Adanya bukti pendukung lainnya dari studi praklinis, uji klinis, dan / atau
Studi pharmacoepidemiologic; dan
7. Tidak adanya penjelasan alternatif untuk acara (misalnya, tidak ada obat yang
bersamaan
bisa berkontribusi untuk acara, tidak ada coor
premorbid
kondisi medis).
Kasus bingung yang umum, terutama di antara pasien dengan kondisi medis
yang rumit.
Kasus terkutuk (yaitu, kasus dengan efek samping yang memiliki kemungkinan
etiologi selain
produk perhatian) masih bisa mewakili efek samping dari produk dikaji. FDA
merekomendasikan bahwa sponsor hati-hati mengevaluasi kasus ini dan tidak
rutin mengecualikan mereka.
Analisis terpisah dari kasus unconfounded mungkin berguna.

Untuk setiap laporan kasus individu, jarang mungkin untuk mengetahui dengan
tingkat kepastian yang tinggi apakah
Acara itu disebabkan oleh produk. Sampai saat ini, ada setuju ada secara
internasional pada standar
atau kriteria untuk menilai kausalitas dalam kasus-kasus individu, terutama
untuk peristiwa yang sering terjadi
spontan (misalnya stroke, emboli paru). Studi pharmacoepidemiologic ketat,
seperti casecontrol
Studi dan penelitian kohort dengan tindak lanjut yang sesuai,
biasanya digunakan
untuk lebih meneliti hubungan potensial antara produk dan peristiwa yang
merugikan.
FDA tidak merekomendasikan kategorisasi spesifik kausalitas, tetapi kategori
mungkin,
mungkin, atau mungkin telah digunakan previously.8 Jika penilaian kausalitas
dilakukan, FDA
menunjukkan bahwa kategori kausal ditentukan dan dijelaskan secara rinci
cukup untuk memahami
logika yang mendasari dalam klasifikasi.
Jika sinyal keselamatan berhubungan dengan kesalahan pengobatan, FDA
merekomendasikan bahwa sponsor melaporkan semua
faktor yang diketahui yang menyebabkan acara tersebut. Sejumlah referensi
yang tersedia untuk membantu
sponsor dalam menangkap rekening lengkap dari event.9 FDA
merekomendasikan bahwa sponsor ikuti
sampai sejauh mungkin dengan wartawan untuk menangkap rekening lengkap
acara, dengan fokus pada
sistem penggunaan obat (misalnya, proses resep / order, proses pengeluaran,
administrasi
proses). Data ini mungkin informatif dalam mengembangkan strategi untuk
meminimalkan kesalahan di masa depan.
D. Ringkasan Deskriptif Analisis dari Seri Case
Dalam hal satu atau lebih kasus menyarankan sinyal keamanan penjamin
penyelidikan tambahan,

FDA merekomendasikan bahwa serangkaian kasus dirakit dan informasi klinis

deskriptif menjadi
diringkas untuk mengkarakterisasi risiko keamanan potensial dan, jika mungkin,
untuk mengidentifikasi faktor-faktor risiko. SEBUAH
serangkaian kasus umumnya mencakup analisis berikut:
1. Manifestasi klinis dan laboratorium dan tentu saja acara;
8 Lihat Organisasi Kesehatan Dunia, Monitoring Pusat Uppsala, 2000, Keselamatan Pengawasan Obat Produk,
untuk kategorisasi tambahan kausalitas.
9 Lihat Cohen MR (ed), 1999, Kesalahan Obat, Amerika Farmasi Association, Washington DC; Cousins
DD (ed), 1998, Obat Gunakan: Sebuah Pendekatan Sistem untuk Mengurangi Kesalahan, Komisi Bersama
Akreditasi
Organisasi kesehatan, Oakbrook Terrace, IL.

2. Karakteristik demografi pasien dengan peristiwa (misalnya, usia, jenis

kelamin, ras);
Durasi 3. Exposure;
4. Waktu dari inisiasi paparan produk ke acara yang merugikan;
5. Dosis yang digunakan dalam kasus-kasus, termasuk dosis berlabel, lebih besar
dari dosis berlabel, dan overdosis;
6. Gunakan obat secara bersamaan;
7. Kehadiran komorbiditas
kondisi, terutama yang diketahui menyebabkan merugikan
acara, seperti hati yang mendasari atau gangguan ginjal;
8. rute pemberian (misalnya, lisan vs parenteral);
9. nomor Lot, jika tersedia, untuk produk yang digunakan pada pasien dengan
peristiwa; dan
10. Perubahan dalam acara tingkat dari waktu ke waktu kalender atau siklus
hidup produk pelaporan.
E. Penggunaan Data Mining Mengidentifikasi ProductEvent
Kombinasi
Pada berbagai tahap identifikasi risiko dan penilaian, pemeriksaan sistematis
dilaporkan

efek samping dengan menggunakan alat statistik atau matematika, atau

socalled
data mining, dapat memberikan
informasi tambahan tentang keberadaan kelebihan efek samping yang
dilaporkan untuk suatu produk.
Dengan menerapkan teknik data mining untuk database efek samping yang
besar, seperti AERS FDA atau
VAERS, dimungkinkan untuk mengidentifikasi yang tidak biasa atau tak terduga
productevent
kombinasi
penjamin penyelidikan lebih lanjut. Data mining dapat digunakan untuk
meningkatkan deteksi sinyal yang ada
strategi dan sangat berguna untuk menilai pola, tren waktu, dan acara yang
berkaitan dengan
drugdrug
interaksi. Data mining bukanlah alat untuk membangun atribusi kausal antara
produk dan efek samping.
Metode data mining yang sedang digunakan biasanya menghasilkan skor
membandingkan (1) fraksi
dari semua laporan untuk acara tertentu (misalnya, gagal hati) untuk obat
tertentu (yaitu, "diamati
melaporkan fraksi ") dengan (2) fraksi laporan untuk acara tertentu yang sama
untuk semua obat
(yaitu, "fraksi pelaporan yang diharapkan"). 10 Analisis ini dapat disempurnakan
dengan menyesuaikan untuk aspek
pelaporan (misalnya, tahun pelaporan) atau karakteristik pasien (misalnya, usia
atau jenis kelamin) yang mungkin
mempengaruhi jumlah pelaporan. Selain itu, dimungkinkan untuk membatasi
data mining ke
analisis untuk obat dari kelas tertentu atau untuk obat yang digunakan untuk
mengobati penyakit tertentu.
Rata (atau statistik) yang dihasilkan oleh data mining mengkuantifikasi
ketidakseimbangan antara
nilai-nilai yang diamati dan diharapkan untuk productevent diberikan

kombinasi. Skor ini dibandingkan dengan

ambang batas yang dipilih oleh analis. Sebuah kelebihan potensi efek samping
secara operasional
didefinisikan sebagai setiap productevent
kombinasi dengan skor melebihi ambang batas yang ditentukan. Kapan
10 Evans SJ, 2000, Pharmacovigilance: Sebuah ilmu pengetahuan atau tangkas keadaan darurat? Statistik di
Medicine 19 (23): 3199209;
Evans SJW, Waller PC, dan Davis S 2001, Penggunaan rasio pelaporan proporsional (PRRS) untuk pembangkit
sinyal dari
laporan reaksi obat yang merugikan spontan, Pharmacoepidemiology dan Obat Keselamatan 10: 4836.

menerapkan data mining untuk database besar (seperti AERS), tidak biasa untuk
sebuah produk memiliki
beberapa productevent
kombinasi dengan skor di atas batas yang ditentukan. Semakin rendah
ambang batas, semakin besar kemungkinan bahwa lebih kombinasi akan
melebihi ambang batas dan akan
menjamin penyelidikan lebih lanjut.
Beberapa data yang metode penambangan telah dijelaskan dan mungkin layak
dipertimbangkan, seperti
MultiItem
Gamma Poisson Shrinker (MGPS) algorithm11,12, yang Proporsional Rasio
Pelaporan
(PRR) method13,14and yang approach.15 Neural Network Kecuali ketika jumlah
diamati
kasus dengan kombinasi obat acara kecil (misalnya, kurang dari 20) atau jumlah
yang diharapkan dari
kasus dengan kombinasi event obat <1, MGPS dan PRR metode akan umumnya
mengidentifikasi kombinasi obat acara serupa untuk investigation.16 lanjut
Meskipun semua pendekatan ini menghasilkan inheren eksplorasi atau hipotesis,
mereka mungkin
memberikan wawasan ke dalam pola efek samping yang dilaporkan untuk
produk tertentu relatif terhadap lainnya
produk di kelas yang sama atau untuk semua produk lainnya. Latihan FDA
mengingatkan ketika membuat seperti

perbandingan, karena sukarela merugikan sistem pelaporan kejadian seperti

AERS atau VAERS adalah
tunduk pada berbagai bias pelaporan (misalnya, beberapa pengamatan dapat
mencerminkan bersamaan
pengobatan, bukan produk itu sendiri, dan faktor-faktor lain, termasuk penyakit
yang sedang dirawat, penyakit penyerta lainnya
atau pembaur yang tidak tercatat, dapat menyebabkan peristiwa yang akan
dilaporkan). Selain itu, AERS
atau data VAERS dapat dipengaruhi oleh pengajuan lengkap atau menggandakan
laporan, underreporting,
atau pelaporan dirangsang oleh publisitas atau litigasi. Seperti bias pelaporan
mungkin berbeda oleh
produk dan perubahan dari waktu ke waktu, dan bisa mengubah secara berbeda
untuk berbagai aktivitas, tidak mungkin
untuk memprediksi dampaknya terhadap nilai data mining.
Penggunaan teknik data mining bukan merupakan bagian yang diperlukan
identifikasi atau evaluasi sinyal. Jika data yang
hasil tambang disampaikan kepada FDA, mereka harus disajikan dalam lebih
besar sesuai klinis
konteks epidemiologi. Ini harus mencakup (1) deskripsi database digunakan, (2)
deskripsi alat data mining digunakan (misalnya, algoritma statistik, dan obatobatan, peristiwa dan
11 Dumouchel W dan Pregibon D 2001, empiris Bayes skrining untuk multiitem
asosiasi, Ketujuh ACM
SigKDD Konferensi Internasional tentang Knowledge Discovery dan Data Mining.
12 Szarfman A, Machado SG, dan O'Neill RT 2002, Penggunaan algoritma skrining dan sistem komputer untuk
efisien sinyal yang higherthanexpected
kombinasi obat dan peristiwa dalam laporan spontan AS FDA
Database, Obat Keselamatan 25 (6): 38.192.
13 Evans SJW, Waller P, dan Davis S, 1998, proporsional rasio pelaporan: penggunaan metode epidemiologi
untuk
Sinyal generasi [abstrak], Pharmacoepidemiology dan Obat Keselamatan 7: S102.
14 Evans SJ, 2000, Pharmacovigilance: Sebuah ilmu pengetahuan atau tangkas keadaan darurat? Statistik di
Medicine 19 (23): 3199209;
Evans SJW, Waller PC, dan Davis S 2001, Penggunaan rasio pelaporan proporsional (PRRS) untuk pembangkit
sinyal dari

laporan reaksi obat yang merugikan spontan, Pharmacoepidemiology dan Obat Keselamatan 10: 4836.
15 Bate A et al., 1998, Metode jaringan saraf Bayesian untuk pembangkit sinyal reaksi obat yang merugikan,
Eropa
Journal of Clinical Pharmacology 54: 31.521.
16 Kesimpulan ini didasarkan pada pengalaman FDA dan William Dumouchel, Ph.D., Kepala Ilmuwan, Lincoln
Teknologi, Wellsley, MA, seperti yang dirangkum dalam komunikasi email dari Dr. Dumouchel ke Ana Szarfman,
MD, Ph.D., Dinas Kesehatan, OPaSS, CDER, pada tanggal 13 Oktober 2004.

stratifikasi dipilih untuk analisis) atau referensi yang sesuai, dan (3) penilaian
hati-hati
laporan kasus individu dan informasi keselamatan yang relevan lainnya yang
terkait dengan drugevent tertentu
kombinasi bunga (misalnya, hasil dari praklinis, klinis, pharmacoepidemiologic,
atau
Studi lain yang tersedia).
Sinyal F. Keselamatan yang Mungkin Waran Investigasi lebih lanjut
FDA percaya bahwa metode yang dijelaskan di atas akan mengizinkan sponsor
untuk mengidentifikasi dan
preliminarily ciri sinyal keselamatan. Risiko sebenarnya untuk pasien yang tidak
dapat diketahui dari ini
Data karena tidak mungkin untuk mengkarakterisasi semua peristiwa definitif
dan karena ada
selalu underreporting
dari batas tertentu dan informasi yang tidak lengkap tentang durasi terapi,
nomor diobati, sinyal dll Keselamatan yang mungkin menjamin penyelidikan
lebih lanjut mungkin termasuk, tetapi
tidak terbatas pada, sebagai berikut:
1. New efek samping berlabel, terutama jika serius;
2. Peningkatan jelas dalam keparahan acara berlabel;
3. Terjadinya peristiwa serius dianggap sangat langka di populasi umum;
4. New productproduct,
productdevice,
productfood,
atau productdietary

suplemen
interaksi;
5. Identifikasi dari atrisk sebelumnya tidak dikenal
populasi (misalnya, populasi dengan
kecenderungan rasial atau genetik tertentu atau komorbiditas)
;
6. Kebingungan tentang produk nama, label, kemasan, atau penggunaan;
7. Kekhawatiran timbul dari cara produk yang digunakan (misalnya, efek
samping yang lebih tinggi terlihat di
dari dosis berlabel atau pada populasi tidak dianjurkan untuk pengobatan);
8. Kekhawatiran timbul dari kekurangan potensi risiko yang diterapkan
rencana aksi minimisasi (misalnya, laporan efek samping yang serius yang
muncul untuk mencerminkan
kegagalan tujuan RiskMAP); 17 dan
9. kekhawatiran lain yang diidentifikasi oleh sponsor atau FDA.
G. Menempatkan Sinyal ke Konteks: Menghitung Pelaporan Tarif vs Insiden
Tarif
Jika sponsor menentukan bahwa kekhawatiran tentang kelebihan efek samping
atau waran sinyal keselamatan
penyelidikan lebih lanjut dan analisis, penting untuk menempatkan sinyal ke
dalam konteks. Untuk alasan ini,
perhitungan tingkat di mana kasus baru efek samping terjadi di productexposed
populasi (yaitu, tingkat kejadian) adalah ciri khas dari penilaian risiko
pharmacoepidemiologic.
Dalam penelitian pharmacoepidemiologic (lihat bagian VA), pembilang (jumlah
kasus baru) dan
penyebut (jumlah pasien terkena dan waktu paparan atau, jika diketahui, waktu
beresiko) mungkin
mudah dipastikan. Sebaliknya, untuk acara spontan dilaporkan, tidak mungkin
untuk mengidentifikasi
semua kasus karena underreporting,

dan ukuran populasi berisiko adalah yang terbaik perkiraan.

Keterbatasan dalam perkiraan denominator nasional timbul karena:
1. perkiraan nasional akurat dari jumlah pasien terkena produk medis
dan durasi mereka pemaparan mungkin tidak tersedia;
2. Mungkin sulit untuk mengecualikan pasien yang tidak berisiko untuk acara,
misalnya,
karena eksposur mereka terlalu singkat atau takaran terlalu rendah; 18 dan
3. Sebuah produk dapat digunakan dalam populasi yang berbeda untuk indikasi
yang berbeda, namun penggunaan
Perkiraan tidak tersedia untuk penduduk tertentu yang menarik.
Meskipun kita mengakui keterbatasan ini, kami merekomendasikan bahwa
sponsor menghitung mentah yang merugikan
Acara pelaporan tarif sebagai langkah berharga dalam penyelidikan dan
penilaian efek samping.
FDA menunjukkan bahwa sponsor menghitung melaporkan tingkat dengan
menggunakan jumlah total spontan
kasus yang dilaporkan di Amerika Serikat pada pembilang dan perkiraan paparan
pasien nasional untuk
produk di denominator.19,20 FDA merekomendasikan bahwa bila
memungkinkan, jumlah
pasien atau waktu orang terkena produk nasional menjadi denominator
diperkirakan untuk
melaporkan tingkat. FDA menyarankan bahwa pengganti lainnya untuk paparan,
seperti jumlah
resep atau kilogram produk yang dijual, hanya digunakan bila patientlevel
perkiraan
tidak tersedia. FDA merekomendasikan bahwa sponsor menyampaikan
penjelasan rinci alasan untuk
pemilihan penyebut dan metode estimasi.
Perbandingan tarif pelaporan dan tren sementara mereka dapat berharga,
khususnya di
produk sejenis atau di kelas produk yang berbeda diresepkan untuk indikasi yang
sama. Namun,

perbandingan seperti tunduk pada keterbatasan substansial dalam interpretasi

karena melekat
ketidakpastian dalam pembilang dan penyebut yang digunakan. Akibatnya, FDA
menunjukkan bahwa
perbandingan dua atau lebih tingkat pelaporan dilihat dengan sangat hati-hati
dan umumnya
eksplorasi dianggap atau hypothesisgenerating.
Tarif pelaporan dapat tidak berarti dianggap
tingkat insiden, baik untuk tujuan absolut atau komparatif.
Untuk memberikan konteks lebih lanjut untuk tingkat insiden atau tingkat
pelaporan, akan sangat membantu untuk memiliki perkiraan
dari tingkat latar belakang terjadinya untuk acara yang dievaluasi pada populasi
umum atau,
idealnya, dalam subpopulasi dengan karakteristik mirip dengan populasi terkena
(misalnya,
wanita premenopause, penderita diabetes). Tarif latar belakang ini dapat berasal
dari: (1) nasional
statistik kesehatan, (2) diterbitkan literatur medis, atau (3) studi ad hoc,
khususnya dari
18 Lihat Tantangan sekarang di Pharmacovigilance: Pendekatan pragmatis, Laporan Dewan Internasional
Organisasi Ilmu Kedokteran (CIOMS) Kelompok Kerja V, Jenewa, 2001.
19 Lihat Rodriguez EM, Staffa JA, Graham DJ, 2001, Peran database dalam obat postmarketing pengawasan,
Pharmacoepidemiology dan Keselamatan Obat, 10: 40.710.
20 Selain AS melaporkan tingkat, sponsor dapat memberikan tingkat pelaporan global, jika relevan.

subpopulasi, menggunakan database otomatis besar atau penyelidikan

epidemiologi yang sedang berlangsung dengan
pengumpulan data primer. FDA menunjukkan bahwa perbandingan tingkat
insiden atau tingkat pelaporan ke
perkiraan tingkat latar belakang memperhitungkan perbedaan potensial di
sumber data, diagnostik
kriteria, dan durasi waktu yang berisiko.
Sementara tingkat underreporting
tidak diketahui, biasanya diasumsikan substansial dan mungkin

bervariasi sesuai dengan jenis produk, keseriusan acara, penduduk yang

menggunakan produk, dan
faktor-faktor lain. Akibatnya, tingkat pelaporan yang lebih tinggi dari tingkat latar
belakang mungkin, dalam beberapa kasus,
menjadi indikator kuat bahwa tingkat kejadian yang benar adalah cukup tinggi
untuk menjadi perhatian. Namun,
banyak faktor lain mempengaruhi pelaporan productrelated
Efek samping (misalnya, publikasi, kebaruan
produk ke pasar) dan faktor-faktor ini harus dipertimbangkan ketika menafsirkan
tinggi
melaporkan tingkat. Juga, karena underreporting,
fakta bahwa tingkat pelaporan kurang dari
tingkat latar belakang tidak selalu menunjukkan bahwa produk tersebut tidak
terkait dengan peningkatan
risiko dari suatu peristiwa yang merugikan.
V. BEYOND KASUS REVIEW: MENYELIDIKI A SIGNAL MELALUI
STUDI OBSERVASI
FDA mengakui bahwa ada berbagai metode untuk menyelidiki sinyal
keselamatan. Sinyal
penjamin penyelidikan tambahan dapat dievaluasi lebih lanjut melalui hati-hati
dirancang nonrandomized
studi observasi penggunaan produk dalam "dunia nyata" dan percobaan acak.
The Premarketing Bimbingan membahas sejumlah jenis uji acak, termasuk
studi keselamatan yang sederhana besar, yang merupakan metode penilaian
risiko yang dapat digunakan baik PREOR
postapproval.
Dokumen ini berfokus pada tiga jenis nonrandomized
studi observasional: (1)
Studi pharmacoepidemiologic, (2) pendaftar, dan (3) survei. Dengan berfokus
bimbingan ini pada
metode penilaian risiko tertentu, kita tidak berniat untuk menganjurkan
penggunaan pendekatan ini lebih

lain. FDA mendorong sponsor untuk mempertimbangkan semua metode untuk

mengevaluasi sinyal keamanan tertentu.
FDA merekomendasikan bahwa sponsor memilih metode yang paling cocok
untuk sinyal tertentu dan
pertanyaan penelitian yang menarik. Sponsor berencana untuk mengevaluasi
sinyal keamanan didorong untuk
berkomunikasi dengan FDA sebagai rencana mereka maju.
A. Studi Pharmacoepidemiologic
Studi Pharmacoepidemiologic dapat dari berbagai desain, termasuk kohort
(prospektif atau studi tersebut dapat digunakan untuk mengkarakterisasi satu
sinyal keselamatan atau lebih terkait 2W1 Tithhe ar epsruoldtusct,
atau mungkin memeriksa riwayat alami penyakit atau pemanfaatan obat pola.
Tidak seperti serangkaian kasus,
studi pharmacoepidemiologic yang dirancang untuk menilai risiko dikaitkan
dengan paparan obat
memiliki protokol dan kontrol kelompok dan tes ditetapkan sebelumnya
hipotesis. Pharmacoepidemiologic
studi dapat memungkinkan untuk estimasi risiko relatif hasil terkait dengan
produk,
dan beberapa (misalnya, studi kohort) dapat juga memberikan perkiraan risiko
(tingkat kejadian) untuk merugikan
21 Pedoman Baik Pharmacoepidemiology,, Masyarakat Internasional untuk Pharmacoepidemiology 2004
(http://www.pharmacoepi.org/resources/guidelines_08027.cfm)
acara. Sponsor dapat memulai studi pharmacoepidemiologic setiap saat. Mereka kadang-kadang
mulai pada saat pemasaran awal, berdasarkan pertanyaan yang tetap setelah penelaahan terhadap
Data premarketing. Lebih sering, bagaimanapun, mereka dimulai ketika sinyal keamanan telah
diidentifikasi setelah persetujuan. Akhirnya, ada juga mungkin kesempatan ketika pharmacoepidemiologic
sebuah
Penelitian dimulai sebelum pemasaran (misalnya, untuk mempelajari sejarah alam penyakit atau pola
penggunaan produk, atau untuk memperkirakan tingkat latar belakang untuk efek samping).
Untuk efek samping jarang atau tertunda, studi pharmacoepidemiologic mungkin satu-satunya
pilihan praktis untuk evaluasi, meskipun mereka dapat dibatasi oleh kekuatan statistik yang rendah.
Uji klinis tidak praktis dalam hampir semua kasus ketika angka kejadian perhatian kurang
umum daripada 1: 20003000
(pengecualian mungkin percobaan yang lebih besar dilakukan untuk beberapa vaksin,

yang bisa bergerak ambang batas untuk 1: 10.000). Ini juga mungkin sulit untuk menggunakan uji klinis: (1)
untuk
mengevaluasi sinyal keamanan yang berhubungan dengan paparan kronis produk, paparan pada populasi
dengan komorbiditas
kondisi, atau mengambil beberapa obat secara bersamaan, atau (2) untuk mengidentifikasi tertentu
faktor risiko untuk efek samping tertentu. Di sisi lain, untuk evaluasi lebih umum
peristiwa, yang terlihat relatif sering pada pasien yang tidak diobati, uji klinis mungkin lebih baik untuk
studi observasional.
Karena penelitian pharmacoepidemiologic yang observasional di alam, mereka mungkin akan dikenakan
pembaur, efek modifikasi, dan bias lainnya, yang dapat membuat hasil jenis
Studi lebih sulit untuk menafsirkan dari hasil uji klinis. Beberapa masalah ini bisa
harus diatasi ketika risiko relatif terhadap pasien terkena tinggi.
Karena produk yang berbeda menimbulkan benefitrisk berbeda
pertimbangan (misalnya, keseriusan
Penyakit dirawat, sifat dan frekuensi sinyal keselamatan di bawah evaluasi), adalah mustahil
untuk menggambarkan satu set universal kriteria untuk titik di mana studi pharmacoepidemiologic
harus dimulai, dan keputusan harus dibuat pada casebycase sebuah
dasar. Ketika sebuah penting
Asosiasi acara-produk yang merugikan mengarah ke pertanyaan pada benefitrisk produk ini
keseimbangan, FDA
merekomendasikan bahwa sponsor mempertimbangkan apakah sinyal tertentu harus ditangani dengan satu
atau studi pharmacoepidemiologic lebih. Jika sponsor menentukan bahwa sebuah pharmacoepidemiologic
Penelitian adalah metode terbaik untuk mengevaluasi sinyal tertentu, desain dan ukuran yang diusulkan
Penelitian akan tergantung pada tujuan dari studi dan frekuensi yang diharapkan dari peristiwa ofinterest.
Ketika melakukan studi pharmacoepidemiologic, FDA menunjukkan bahwa peneliti berusaha untuk
meminimalkan bias dan untuk memperhitungkan kemungkinan pembauran. Pengganggu oleh indikasi adalah
salah satu
contoh menjadi perhatian penting dalam melakukan study.22 pharmacoepidemiologic Karena
efek bias, membingungkan, atau efek modifikasi, studi pharmacoepidemiologic
mengevaluasi hipotesis yang sama dapat memberikan hasil yang berbeda atau bahkan bertentangan. Hal ini
hampir
selalu bijaksana untuk melakukan lebih dari satu studi, lebih dari satu lingkungan dan bahkan menggunakan
desain yang berbeda. Perjanjian hasil dari lebih dari satu studi membantu untuk memberikan
jaminan bahwa hasil yang diamati yang kuat.
22 Lihat, misalnya, Strom BL (ed), 2000, Pharmacoepidemiology, 3rd edition, Chichester: John Wiley and Sons,

Ltd; Hartzema AG, Porta M, dan Tilson HH (eds), 1998, Pharmacoepidemiology: Sebuah Pengantar, Edisi 3,
Cincinnati, OH: Harvey Whitney Books.

Ada sejumlah referensi yang menggambarkan metodologi untuk studi

pharmacoepidemiologic,
mendiskusikan kekuatan mereka dan keterbatasan, 23 dan menyediakan
pedoman untuk memfasilitasi tindakan tersebut,
interpretasi, dan dokumentasi studies.24 seperti Akibatnya, dokumen pedoman
ini tidak
tidak komprehensif membahas topik ini. Namun, sebuah protokol untuk
pharmacoepidemiologic sebuah
Studi umumnya meliputi:
1. tujuan studi Jelas ditentukan;
2. Sebuah tinjauan kritis dari literatur, dan
3. Sebuah penjelasan rinci tentang metode penelitian, termasuk:
populasi yang akan diteliti;
definisi kasus untuk digunakan;
sumber data yang akan digunakan (termasuk alasan untuk sumber data jika
dari luar
Amerika Serikat.);
ukuran diproyeksikan studi dan perhitungan kekuatan statistik; dan
metode pengumpulan data, manajemen, dan analisis.
Tergantung pada jenis studi pharmacoepidemiologic direncanakan, ada berbagai
data
sumber yang dapat digunakan, mulai dari pengumpulan data prospektif untuk
penggunaan yang ada
data, seperti data dari yang dilakukan sebelumnya uji klinis atau database besar.
Dalam beberapa tahun terakhir, sebuah
Sejumlah penelitian pharmacoepidemiologic telah dilakukan dalam database
klaim otomatis
(misalnya, HMO, Medicaid) yang memungkinkan pengambilan catatan pada
paparan produk dan hasil pasien.
Selain itu, baru-baru ini, database rekam medis yang komprehensif elektronik
juga telah digunakan untuk

mempelajari masalah keamanan obat. Tergantung pada tujuan studi, faktorfaktor yang dapat mempengaruhi pilihan
database meliputi:
1. Karakteristik demografi dari pasien yang terdaftar dalam rencana kesehatan
(misalnya, usia,
lokasi geografis);

2. Tingkat pengunduran pasien dalam rencana kesehatan;

3. cakupan Rencana obat kepentingan;
4. Ukuran dan karakteristik populasi terkena tersedia untuk studi;
5. Ketersediaan dari hasil bunga;
6. Kemampuan untuk mengidentifikasi kondisi menarik menggunakan sistem
pengkodean medis standar (misalnya,
International Classification of Diseases (ICD9)),
Kode prosedur atau resep yang
dapat digunakan sebagai penanda;
23 Ibid.
24 Pedoman Baik Pharmacoepidemiology, Masyarakat Internasional untuk Pharmacoepidemiology, 2004
(http://www.pharmacoepi.org/resources/guidelines_08027.cfm).

7. Akses ke catatan medis, dan

8. Akses ke pasien untuk data tidak ditangkap secara elektronik.
Untuk kebanyakan studi pharmacoepidemiologic, FDA merekomendasikan bahwa
sponsor memvalidasi diagnostik
Temuan melalui tinjauan rinci setidaknya sampel catatan medis. Jika validasi
hasil tertentu atau paparan yang menarik menggunakan database yang
diusulkan telah sebelumnya
melaporkan, FDA merekomendasikan bahwa literatur yang mendukung validitas
studi yang diusulkan menjadi
dikirim untuk ditinjau.
FDA mendorong sponsor untuk berkomunikasi dengan Badan ketika
pharmacoepidemiologic
penelitian sedang dikembangkan.

B. Registry
Istilah registry seperti yang digunakan dalam pharmacovigilance dan
pharmacoepidemiology dapat memiliki beragam
makna. Dalam dokumen pedoman ini, registri adalah "sebuah sistem terorganisir
untuk pengumpulan,
penyimpanan, pencarian, analisis, dan penyebaran informasi tentang orangorang individu terkena
intervensi medis tertentu yang memiliki sebuah penyakit tertentu, kondisi
(misalnya, faktor risiko)
yang predisposes [mereka] untuk terjadinya healthrelated
acara, atau paparan sebelum
zat (atau keadaan) diketahui atau diduga menyebabkan efek kesehatan yang
merugikan. "25 Setiap kali
mungkin, kontrol atau kelompok pembanding harus dimasukkan, (yaitu, individu
dengan penyakit atau
faktor risiko yang tidak diobati atau terkena intervensi medis selain intervensi
bunga) 0,26
Melalui penciptaan pendaftar, sponsor dapat mengevaluasi sinyal keamanan
diidentifikasi dari
kasus spontan laporan, laporan literatur, atau sumber lain, dan mengevaluasi
faktor-faktor yang mempengaruhi
risiko hasil buruk, seperti dosis, waktu paparan, atau characteristics.27 pasien
Pendaftar dapat sangat berguna untuk:
1. Mengumpulkan informasi hasil tidak tersedia dalam database otomatis besar;
dan
2. Mengumpulkan informasi dari berbagai sumber (misalnya, catatan dokter,
rumah sakit
ringkasan, laporan patologi, statistik vital), terutama ketika pasien menerima
perawatan
dari beberapa penyedia dari waktu ke waktu.
Sebuah sponsor dapat memulai registri setiap saat. Mungkin tepat untuk
memulai registri pada atau
sebelum pemasaran awal, ketika sebuah indikasi baru disetujui, atau ketika ada
kebutuhan untuk mengevaluasi

25 Lihat Pertanyaan yang Sering Tentang Medis dan Registry Kesehatan Masyarakat, Komite Nasional Vital
Ditanyakan
dan Statistik Kesehatan, di http://www.ncvhs.hhs.gov.
26 Lihat misalnya, FDA Pedoman Industri, Membangun Registries Kehamilan Exposure, Agustus 2002
http://www.fda.gov/cder/guidance/3626fnl.pdf.
27

Ibid.

sinyal diidentifikasi dari laporan kasus spontan. Dalam memutuskan apakah akan
membangun
registry, FDA merekomendasikan bahwa sponsor mempertimbangkan faktorfaktor berikut:
1. Jenis informasi risiko tambahan yang diinginkan;
2. attainability itu informasi melalui metode lain, dan
3. kelayakan pendirian registri.
Sponsor memilih untuk memulai registry harus mengembangkan protokol tertulis
yang menyediakan: (1)
tujuan untuk registry, (2) sebuah tinjauan literatur, dan (3) ringkasan dari hewan
yang relevan
dan data manusia. FDA menunjukkan bahwa protokol juga mengandung
deskripsi rinci dari: (1) berencana untuk
rekrutmen pasien sistematis dan tindak lanjut,
(2) metode untuk pengumpulan data, manajemen, dan
analisis, dan (3) kondisi di mana registri akan dihentikan. Sebuah registrybased
sistem pemantauan harus mencakup hati-hati dirancang bentuk pengumpulan
data untuk memastikan kualitas data,
integritas, dan validasi temuan registry terhadap sampel dari catatan medis atau
melalui
wawancara dengan penyedia layanan kesehatan. FDA merekomendasikan bahwa
ukuran registry dan
periode di mana data yang akan dikumpulkan be konsisten dengan pertanyaan
keamanan yang diteliti
dan kami mendorong sponsor untuk membahas rencana pembangunan registri
mereka dengan FDA.
C. Survei

Pasien atau perawatan kesehatan survei penyedia dapat mengumpulkan

informasi untuk menilai, misalnya:
1. Sebuah sinyal keselamatan;
2. Pengetahuan tentang efek samping berlabel;
3. Penggunaan produk seperti label, terutama ketika penggunaan ditunjukkan
adalah untuk dibatasi
populasi atau banyak kontraindikasi ada;
4. Kepatuhan dengan unsur RiskMAP (misalnya, apakah atau tidak suatu Obat
Panduan diberikan pada saat pengeluaran produk); and28
5. Kebingungan dalam komunitas berlatih lebih soundalike
atau lookalike
perdagangan (atau
proprietary) nama.
Seperti registry, survei dapat dimulai oleh sponsor setiap saat. Hal ini dapat
dilakukan di
waktu pemasaran awal (yaitu, untuk memenuhi komitmen postmarketing) atau
ketika ada keinginan untuk
mengevaluasi sinyal keamanan diidentifikasi dari laporan kasus spontan.
FDA menunjukkan bahwa sponsor memilih untuk memulai survei
mengembangkan protokol tertulis yang menyediakan
tujuan untuk survei dan penjelasan rinci tentang metode penelitian, termasuk:
(1)
pasien atau penyedia rekrutmen dan tindak lanjut,
(2) diproyeksikan ukuran sampel, dan (3) metode untuk
pengumpulan data, manajemen, dan analysis.29 FDA merekomendasikan bahwa
surveybased
pemantauan
28 Untuk pembahasan rinci evaluasi RiskMAP, silakan berkonsultasi dengan
RiskMAP Bimbingan.
29 Lihat 21 CFR bagian 50 dan 56 peraturan FDA yang mengatur perlindungan
subyek manusia.\

Sistem meliputi instrumen survei dirancang dengan hati-hati dan validasi temuan
survei terhadap
sampel dari catatan medis atau farmasi atau melalui wawancara dengan
penyedia layanan kesehatan,
bila memungkinkan. FDA merekomendasikan bahwa instrumen survei divalidasi
atau dikemudikan sebelum
implementasi. FDA menunjukkan bahwa sponsor mempertimbangkan apakah
terjemahan survei dan budaya
validasi akan menjadi penting.
Sponsor didorong untuk membahas rencana pembangunan survei mereka
dengan FDA.
VI. JURU SINYAL KESELAMATAN: DARI SIGNAL UNTUK POTENSI
RISIKO KESELAMATAN
Setelah mengidentifikasi sinyal keselamatan, FDA merekomendasikan bahwa
sponsor melakukan tingkat kasus-hati
meninjau dan merangkum serangkaian kasus yang dihasilkan secara deskriptif.
Untuk membantu lebih lanjut mencirikan
sinyal keselamatan, sponsor dapat juga: (1) teknik Data mempekerjakan
pertambangan, dan (2) menghitung pelaporan
tarif untuk dibandingkan dengan tarif latar belakang. Berdasarkan temuan
tersebut dan data lain yang tersedia (misalnya,
dari praklinis atau sumber lain), FDA menunjukkan bahwa sponsor
mempertimbangkan studi lebih lanjut (misalnya, studi observasional) untuk
menentukan apakah atau tidak risiko keamanan potensial ada.
Ketika evaluasi sinyal keselamatan menunjukkan bahwa mungkin merupakan
risiko keamanan potensial, FDA
merekomendasikan bahwa sponsor menyerahkan sintesis semua informasi
keselamatan yang tersedia dan analisis
dilakukan, mulai dari temuan praklinis pengamatan saat ini. Pengajuan ini harus
meliputi:
1. laporan kasus spontan dilaporkan dan dipublikasikan, dengan penyebut atau
paparan
Informasi interpretasi bantuan;

2. Tingkat Latar Belakang untuk acara di populasi pasien umum dan khusus, jika
tersedia;
3. Relatif risiko, rasio odds, atau langkah-langkah lain dari asosiasi yang berasal
dari
Studi pharmacoepidemiologic;
4. efek biologis yang diamati dalam studi praklinis dan farmakokinetik atau
efek farmakodinamik;
5. Temuan Keselamatan dari uji klinis terkontrol, dan
6. pengalaman pemasaran Umum dengan produk sejenis di kelas.
Setelah informasi keselamatan yang tersedia disajikan dan ditafsirkan,
dimungkinkan untuk menilai
tingkat kausalitas antara penggunaan produk dan peristiwa yang merugikan.
FDA menunjukkan bahwa
pengajuan sponsor memberikan penilaian yang benefitrisk
saldo produk untuk
populasi pengguna secara keseluruhan dan untuk atrisk diidentifikasi
populasi pasien, dan, jika sesuai,
(1) mengusulkan langkah-langkah untuk menyelidiki lebih lanjut sinyal melalui
studi tambahan, dan (2) mengusulkan minimalisasi risiko actions.30 FDA akan
membuat penilaian sendiri risiko keamanan potensial yang ditimbulkan oleh
sinyal yang bersangkutan, dengan mempertimbangkan informasi yang diberikan
oleh sponsor dan setiap
Informasi tambahan yang relevan diketahui FDA (misalnya, informasi produk lain
yang sama
kelas) dan akan berkomunikasi kesimpulan untuk sponsor bila memungkinkan.
Faktor-faktor yang
biasanya dianggap meliputi:
1. Kekuatan asosiasi (misalnya, risiko relatif dari efek samping yang terkait
dengan
produk);
2. hubungan Temporal penggunaan produk dan acara;
3. Konsistensi temuan di sumber data yang tersedia;

4. Bukti doseresponse sebuah

untuk efek;
5. masuk akal biologis;
6. Keseriusan acara relatif terhadap penyakit yang sedang dirawat;
7. Potensi untuk mengurangi risiko dalam populasi;
8. Kelayakan studi lebih lanjut dengan menggunakan desain studi klinis
observasional atau dikendalikan;
dan
9. Tingkat manfaat produk menyediakan, termasuk ketersediaan terapi lain.
Seperti tercantum dalam bagian II, manajemen risiko merupakan proses
berulang dan langkah-langkah untuk menyelidiki lebih lanjut dengan
risiko keamanan potensial, menilai benefitrisk produk ini
menyeimbangkan, dan melaksanakan minimalisasi risiko
alat terbaik akan terjadi dalam urutan logis, tidak secara bersamaan. Tidak
semua langkah mungkin
dianjurkan, tergantung pada hasil sebelumnya steps.31 FDA merekomendasikan
bahwa penilaian
kausalitas dan strategi untuk meminimalkan risiko produk terjadi secara terusmenerus, dengan
rekening temuan dari studi baru selesai.
VII. BEYOND pharmacovigilance RUTIN: PEMBUATAN
RENCANA pharmacovigilance
Bagi kebanyakan produk, pharmacovigilance rutin (yaitu, sesuai dengan
postmarket berlaku
persyaratan di bawah FDCA dan FDA peraturan pelaksanaan) sudah cukup untuk
penilaian risiko postmarketing. Namun, dalam kasus tertentu yang terbatas,
risiko keamanan yang tidak biasa mungkin
menjadi jelas sebelum persetujuan atau setelah produk dipasarkan yang bisa
menunjukkan bahwa
dipertimbangkan oleh sponsor rencana pharmacovigilance mungkin tepat.
SEBUAH
30 Pada sebagian besar kasus, komunikasi risiko yang menggabungkan bahasa yang sesuai ke dalam produk

pelabelan akan memadai untuk meminimalkan risiko. Pada kasus yang jarang, bagaimanapun, sponsor dapat
mempertimbangkan menerapkan
RiskMAP. Silakan lihat RiskMAP Bimbingan untuk pembahasan lengkap pengembangan RiskMAP.
31 Untuk diskusi tambahan tentang hubungan antara penilaian risiko dan minimalisasi risiko, bacalah
RiskMAP Bimbingan.

Rencana pharmacovigilance adalah rencana yang dikembangkan oleh sponsor

yang difokuskan pada mendeteksi keamanan baru
risiko dan / atau mengevaluasi risiko keselamatan sudah diidentifikasi. Secara
khusus, rencana pharmacovigilance
menggambarkan upaya pharmacovigilance atas dan di luar postmarketing rutin
spontan
pelaporan, dan dirancang untuk meningkatkan dan mempercepat akuisisi
sponsor keselamatan
information.32 Perkembangan rencana pharmacovigilance mungkin berguna
pada saat
peluncuran produk atau ketika risiko keselamatan diidentifikasi selama
pemasaran produk. FDA merekomendasikan
bahwa keputusan sponsor untuk mengembangkan rencana pharmacovigilance
didasarkan pada ilmu pengetahuan dan
faktor logistik, termasuk yang berikut:
1. kemungkinan bahwa peristiwa buruk merupakan risiko keamanan potensial;
2. Frekuensi peristiwa itu terjadi (misalnya, tingkat kejadian, tingkat pelaporan,
atau
langkah-langkah lain yang tersedia);
3. Tingkat keparahan acara;
4. Sifat dari populasi (s) berisiko;
5. Kisaran pasien yang produk diindikasikan (berbagai atau dipilih
populasi saja); dan
6. Metode yang produk tersebut ditiadakan (melalui apotek atau kinerja
sistem terkait saja) 0,33
Rencana pharmacovigilance dapat dikembangkan sendiri atau sebagai bagian
dari Action Meminimalkan Risiko

Rencana (RiskMAP), seperti yang dijelaskan dalam RiskMAP Bimbingan. Sponsor

mungkin bertemu dengan
perwakilan dari Kantor sesuai Narkoba New Ulasan divisi dan Kantor Obat
Keselamatan di CDER, atau Kantor Produk yang tepat dan Divisi Epidemiologi,
Kantor
Biostatistik dan Epidemiologi di CBER mengenai spesifikasi produk yang
diberikan ini
Rencana pharmacovigilance.
FDA percaya bahwa produk tanpa risiko keamanan diidentifikasi PREOR
postapproval
dan untuk
yang atrisk
populasi diperkirakan telah memadai dipelajari, rutin spontan
pelaporan akan cukup untuk postmarketing pengawasan. Di samping itu,
rencana pharmacovigilance mungkin tepat untuk produk yang: (1) risiko
keamanan yang serius telah
telah diidentifikasi PREOR
postapproval,
atau (2) atrisk
populasi belum diteliti secara memadai.
32 Sebagaimana digunakan dalam dokumen ini, istilah "rencana pharmacovigilance" didefinisikan secara
berbeda daripada di ICH rancangan E2E
dokumen (versi 4.1). Seperti yang digunakan dalam dokumen ICH, "rencana pharmacovigilance" akan rutin
dikembangkan
(yaitu, bahkan ketika sponsor tidak mengantisipasi bahwa upaya pharmacovigilance ditingkatkan diperlukan).
Sebaliknya,
seperti dibahas di atas, FDA hanya merekomendasikan bahwa rencana pharmacovigilance dikembangkan ketika
dibenarkan oleh
risiko keamanan yang tidak biasa. Bimbingan ICH ini tersedia di Internet di
http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm
di bawah topik ICH Efikasi. Draft pedoman E2E dibuat tersedia pada tanggal 30 Maret 2004 (69 FR 16579). ICH
menyetujui versi final dari bimbingan E2E pada bulan November 2004.
33 Untuk pembahasan rinci dari sistem akses dikendalikan, silakan berkonsultasi dengan RiskMAP Bimbingan.

Sponsor dapat mendiskusikan dengan Badan sifat masalah keamanan yang

ditimbulkan oleh produk tersebut
dan penentuan apakah rencana pharmacovigilance tepat.
Sebuah rencana pharmacovigilance dapat mencakup satu atau lebih dari unsurunsur berikut:
1. Penyampaian laporan efek samping yang serius tertentu dengan cara
dipercepat melampaui
pelaporan rutin yang diperlukan (yaitu, sebagai 15day
laporan);
2. Penyampaian laporan efek samping ringkasan di lebih sering, sudah
ditentukan
interval (misalnya, triwulanan daripada per tahun);
3. surveilans aktif untuk mengidentifikasi efek samping yang mungkin atau
mungkin tidak dilaporkan
melalui pengawasan pasif. Surveilans aktif dapat (1) obat berdasarkan:
mengidentifikasi
efek samping pada pasien yang memakai produk tertentu, (2) pengaturan
berdasarkan: mengidentifikasi
efek samping dalam pengaturan perawatan kesehatan tertentu di mana mereka
akan hadir untuk
pengobatan (misalnya, departemen darurat, dll), atau (3) acara berdasarkan:
mengidentifikasi merugikan
peristiwa yang mungkin terkait dengan produk medis (misalnya, gagal hati akut);
4. Studi pharmacoepidemiologic tambahan (misalnya, klaim otomatis
database atau database lain) menggunakan kohort, casecontrol,
atau studi lain yang sesuai
desain (lihat bagian V);
5. Penciptaan pendaftar atau pelaksanaan survei penyedia pasien atau
perawatan kesehatan
(lihat bagian V); dan
6. Tambahan trials.34 klinis terkontrol
Sebagai data muncul, FDA merekomendasikan bahwa sponsor mengevaluasi
kembali

risiko keselamatan dan

efektivitas rencana pharmacovigilance nya. Reevaluasi seperti
dapat mengakibatkan revisi
Rencana pharmacovigilance untuk produk. Dalam beberapa keadaan, FDA dapat
memutuskan untuk membawa
pertanyaan tentang potensi risiko keselamatan dan rencana pharmacovigilance
sebelum nya Keselamatan Obat dan Risiko
Manajemen Komite Penasehat atau Komite Penasehat FDA berurusan dengan
spesifik
produk yang bersangkutan. Komite tersebut dapat diselenggarakan ketika FDA
berusaha: (1) saran umum pada
desain studi pharmacoepidemiologic, (2) komentar pada pharmacoepidemiology
tertentu
Studi yang dikembangkan oleh sponsor atau FDA untuk produk tertentu dan
pertanyaan keamanan, atau (3) saran
pada interpretasi sinyal awal dari serangkaian kasus dan pada kebutuhan untuk
penyelidikan lebih lanjut
dalam studi pharmacoepidemiologic. Sementara informasi tambahan sedang
dikembangkan, sponsor
bekerja dengan FDA dapat mengambil tindakan sementara untuk
mengkomunikasikan informasi tentang potensi keselamatan
risiko (misalnya, melalui pelabelan) untuk meminimalkan risiko untuk pengguna
produk.
34 Untuk diskusi tentang penilaian risiko dalam uji klinis terkontrol, silakan berkonsultasi dengan Premarketing
Bimbingan.