TUGAS STABILITAS BAHAN DAN SEDIAAN FARMASI

Handbook of Stability Testing in Pharmaceutical Development

Regulations, Methodologies, and Best Practices
Editor : Kim Huynh-Ba

Pedoman untuk Industri

&
Buku Pegangan dari Pengujian Stabilitas dalam Perkembangan Bidang Farmasi

Nama Kelompok :
Anggun Nia Mulyani
Arifudin Riski Pratama
Irma Abriantika N.
Loviana Putri Perdana
Mentari Wilutami
Putri Gyar Pertiwi
Ulfah Prasetyani
Zahirah Nisa Syahidah

13334056
13334061
13334602
13334502
13334054
13334603
13334501
13334048

Dosen : Prof. DR. Teti Indrawati, M.Si., Apt

FAKULTAS FARMASI
INSTITUT SAINS DAN TEKNOLOGI NASIONAL
JAKARTA
2016

KATA PENGANTAR

Penyusun mengucapkan puji dan syukur kehadirat Allah SWT sehingga Penyusun dapat
menyelesaikan makalah yang merupakan terjemahan dari Guidance for Industry, Handbook of Stability
Testing in Pharmaceutical Development oleh Kim Huynh Ba, dan USP 38 tepat pada waktunya.
Penyusun ingin mengucapkan terima kasih kepada Ibu Prof. Dr. Teti Indrawati, Msi, Apt. selaku dosen
mata kuliah Pilihan Stabiltas Sediaan Farmasi sehingga Penyusun dapat menyelesaikan makalah ini.
Tak ada gading yang tak retak, demikian isi sebuah peribahasa Indonesia. Penyusun menyadari bahwa
masih terdapat kekurangan pada makalah ini, baik dalam penulisan maupun penyajiannya. Penyusun
masih membuka pintu kritik dan saran yang sifatnya membangun untuk memperbaiki makalah di masa
yang akan datang.
Penyusun amat berharap kepada pembaca makalah ini agar makalah ini bermanfaat bagi Penyusun
khususnya dan Pembaca pada umumnya.

Jakarta, April 2016

Penyusun

Daftar isi
9.1 Pengantar Umum USP. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190
9.1.1 Sejarah. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190
9.1.2 Daftar Istilah. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . 190
9.1.3 Proses Pengembangan Standar untuk Monografi. . . . . . . . . . . . . . . 191
9.1.4 Persyaratan Validasi untuk Pengajuan Monografi. .. . . . . . . . . . . . . 192
9.1.5 Penggunaan Standar Referensi dalam Pengujian Stabilitas. . . . . . . 192
9.2 Diskusi Umum untuk Persyaratan Stabilitas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194
9.2.1 Informasi dalam Pemberitahuan Umum dan Persyaratan. . . . . . . . 194
9.2.2 Bab Informasi Umum <1150> Stabilitas Farmasi. . . . . . . . . . . .. . . . 195
9.2.3 Penggunaan Prosedur kompendium untuk Stabilitas. . . . . . . . . . . . . 195
9.2.4 Pengkajian Kasus Umum:Untuk Dosis sediaan Padat Oral. . . . . . . 198
9.2.5 Pengkajian Kasus Umum: parenteral. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198
9.3 Kesimpulan. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .199
Referensi199

Abstrak

Bab ini membahas

bagaimana

perusahaan dapat menerapkan

prosedur kompendial

untuk memantau stabilitas produk mereka melalui kadaluwarsa produk. ketika perusahaan
mampu mempekerjakan prosedur kompendium untuk tujuan stabilitas memantau mereka
dapat menghemat waktu dan uang karena mereka tidak perlu memvalidasi prosedur baru.
Selain

itu,

proses

persetujuan

obat

dapat

dipercepat

dengan

metode

referensi

yang telah disetujui dan akrab bagi otoritas pengawas.

S. Schniepp (B)
Schniepp dan Associates, LLC
e-mail: sue.schniepp@mac.com

K. Huynh-Ba (ed.), Handbook of Stabilitas Pengujian dalam Pembangunan Farmasi,

DOI 10,1007 / 978-0-387-85627-8 9, C? Springer Science + Business Media, LLC 2009

189

9.1 Umum Pengantar USP

9.1.1 Sejarah
Farmakope Amerika Serikat - Formularium Nasional (USPNF) 1 adalah yang tertua, farmakope
direvisi terus menerus di dunia [1]. Ini organisasi standar pengaturan-independen pemerintah
didirikan pada tahun 1820 oleh dokter yang misinya adalah untuk menghasilkan petunjuk yang
akan digunakan oleh apoteker untuk membantu menjamin konsistensi produk dan namanya
kepada pasien. Sementara independen dari pemerintah AS, USP mendapat pengakuan hukum di
akhir 1800 via hukum negara bagian dan pengakuan nasional permanen pada tahun 1906 dengan
lorong dari Pure Food and Drug Act. UU menyatakan, "istilah 'obat,' seperti yang digunakan
dalam Act, harus mencakup semua obat-obatan dan persiapan diakui di Amerika Serikat
Farmakope. . . "[2].
Monograf
merumuskan
berubah
produk

USP

asli

resep

obat-obatan.
menjadi

harus

Dengan

koleksi

sesuai

dimaksudkan

untuk

untuk

munculnya
spesifikasi

dipasarkan

di

membantu

industri
dan
Amerika

apoteker

farmasi,

metode
Serikat.

di

monograf
uji

yang

monograf

ini

dimaksudkan untuk memastikan identitas, kekuatan, kualitas, dan kemurnian produk

melalui kedaluwarsa. Umum Pemberitahuan dan Persyaratan Bagian menyatakan "Setiap
Artikel kompendial dalam perdagangan harus begitu dilantik bahwa ketika diperiksa di
Sesuai

dengan

tes

ini

dan

prosedur,

itu

memenuhi

semua

persyaratan

di

monografi mendefinisikan itu "[3]. USP juga menyatakan "Assay dan uji prosedur
tersedia

untuk

menentukan

sesuai

dengan

standar

Pharmacopeial

identitas,

kekuatan, kualitas dan kemurnian "[3]. Pernyataan-pernyataan ini ditafsirkan sebagai

menunjukkan bahwa persyaratan yang ditetapkan dalam USP berlaku di seluruh rak-hidup
produk.

9.1.2 Daftar Istilah

9.1.2.1 Bab Pengujian Umum
Bab Pengujian Umum memberikan petunjuk untuk melakukan metodologi pengujian tertentu
yang berulang kali disebutkan dalam monograf [4]. jenis khas dari tes termasuk
di

General

Rugi

Test

Pengeringan,

Bab
dan

bagian

dari

USP-NF

Spektrofotometri

termasuk

Identifikasi

Residu
Tes.

pada

Bab

pengapian,

General

Test

ditugaskan nomor 1-999.

9.1.2.2 Bab Informasi Umum

Bab

Informasi

umum

teoritis

dan

interpretatif

di

alam.

mereka

mendiskusikan

metodologi dan konsep tidak dirujuk oleh monografi masing-masing. Bab informasi umum
ditugaskan nomor 1000 dan lebih tinggi di USP-NF.

judul lainnya yang diterima adalah Amerika Serikat Pharmacopeia, x Revisi, atau USP x, x saat
menjadi Volume resmi (misalnya, 30, 31, dll).

191
9 Gambaran Persyaratan USP-NF

9.1.2.3 Monografi
Monograf

memberikan

tes

khusus,

prosedur

analitis,

dan

kriteria

penerimaan

untuk menentukan kekuatan, kualitas, kemurnian, dan potensi untuk kompendial diberikan
artikel.

Informasi

formula,

dan

tambahan

Standar

seperti

Referensi

kondisi
USP

penyimpanan,

yang

berlaku

nomenklatur,

kimia

termasuk

dalam

juga

monografi.

9.1.3 Proses Pengembangan Standar untuk Monografi

Konferensi Internasional tentang Harmonisasi (ICH) mendefinisikan spesifikasi sebagai
"Sebuah daftar tes, referensi untuk prosedur analitis, dan kriteria penerimaan yang sesuai
yang
Ini

batas

numerik,

menetapkan

rentang,

seperangkat

atau

kriteria

kriteria

yang

produk

lain
bahan

untuk

tes

obat

atau

dijelaskan.
obat

harus

sesuai untuk dipertimbangkan diterima untuk digunakan. 'Kesesuaian dengan spesifikasi'

berarti

bahwa

zat

obat

dan

atau

produk

obat,

saat

diuji

menurut

prosedur analitis yang terdaftar, akan memenuhi kriteria penerimaan yang tercantum "[5, 6].
USP menetapkan spesifikasi dan metode pengujian untuk produk yang dipasarkan
di

Amerika

Serikat

melalui

proses

adopsi

monografi

mereka.

proses

dimulai

ketika FDA menyetujui aplikasi obat baru atau generik. Setelah disetujui FDA, USP
mengirimkan permintaan resmi meminta perusahaan farmasi dengan persetujuan untuk
membantu dalam menetapkan standar umum untuk produk dengan mengirimkan monografi.
Persyaratan

untuk mengirimkan

monografi

dirujuk dalam

surat itu

dan mengatur

sebagainya kriteria pengajuan oleh mengindikasikan tes-tes spesifik, prosedur analitis,

dan kriteria penerimaan untuk menentukan kekuatan, kualitas, kemurnian, dan potensi untuk
menyetujui
pengajuan

aktif
monografi

bentuk

bahan

mencakup

farmasi

informasi

dan
pendukung

dosis

terkait

validasi

[7].

untuk

Itu

analisis

prosedur, kondisi penyimpanan yang tepat untuk API dan bentuk sediaan, nomenklatur,
192

rumus

kimia,

dan

harus

mengikuti

standar

pedoman

yang

referensi

yang

sesuai.

ditetapkan

dalam

Bab

Informasi

USP

validasi

Informasi

Umum

<1225> Validasi Prosedur kompendial dan <1227> Validasi Pemulihan Mikroba.

Setelah perusahaan telah menyusun informasi yang diperlukan, mereka mengajukan
usulan monografi untuk USP sehingga dapat diadopsi sebagai standar resmi. Yang sepantasnya
komite
dan

ahli

prestasi

USP
ilmiah,

ulasan
dan

informasi,

kemudian

untuk

menilai

untuk

publikasi

menyetujui

kelengkapannya
di

Pharmacopeial

Forum (PF), jurnal dua bulanan USP dari kajian ilmiah dan revisi kompendial.
Setelah monografi telah diterbitkan dalam PF, setiap orang yang tertarik, perusahaan, atau
otoritas,
isi

termasuk

proposal.

anggota

USP

dapat

Komite
memilih

Ahli
untuk

USP,

mungkin

menerima

komentar

mengomentari
dan

merevisi

proposal awal, atau menolak komentar dan melanjutkan untuk mengadopsi pengajuan asli
sebagai awalnya diterbitkan.
Setelah proposal telah berhasil berhasil melewati proses peninjauan umum,
itu diadopsi

sebagai

standar resmi

di USP-NF, di Suplemen

yang,

atau dalam

Interim Revisi Pengumuman (IRA). Mekanisme adopsi yang paling umum adalah dengan cara
USP-NF
menjadi
item

di

dan

Suplemen

diadopsi
mana

cepat,
adopsi

nya.
IRA

dalam

Dalam
mungkin
IRA

peristiwa
kendaraan

akan

lebih

langka
adopsi

disukai

yang
yang

daripada

item

dipilih.

perlu
Contoh

USP-NF

atau

Suplemen akan menjadi situasi di mana keselamatan pasien yang menjadi masalah; adopsi cepat
standar akan menghilangkan risiko apapun untuk pasien. Dengan menjaga kecepatan dengan
proposal

di

Proses,

industri

PF

dan

dapat

aktif
yakin

berpartisipasi
bahwa

standar

dalam
umum

adopsi

standar

mencerminkan

ilmu

monografi
saat

ini

digunakan untuk memastikan kesehatan pasien.

193

9.1.4 Persyaratan Validasi untuk Pengajuan Monografi

Metode

USP

yang

terkandung

dalam

monograf

yang

dianggap

divalidasi.

USP

negara ". . .Pengguna metode analisis yang dijelaskan dalam USP-NF tidak diwajibkan untuk
memvalidasi akurasi dan keandalan metode ini tetapi hanya memverifikasi kesesuaian mereka
untuk digunakan. Mengakui status hukum USP dan standar NF, adalah penting,
Oleh karena itu, bahwa proposal dari prosedur analitis kompendial baru atau yang direvisi
didukung oleh data laboratorium yang memadai untuk mendokumentasikan validitas mereka.
"Kode

Peraturan

federal

juga

mengakui

bahwa

metode

USP

divalidasi.

bagian

di laboratorium catatan [8] menyatakan "catatan laboratorium harus menyertakan data lengkap
berasal dari semua tes yang diperlukan untuk memastikan kepatuhan dengan spesifikasi yang
telah ditetapkan dan standar,. . . "Dan lebih lanjut menyatakan" jika metode yang digunakan
adalah di saat ini revisi Amerika Serikat Pharmacopeia [atau] formularium Nasional. . .dan yang
direferensikan Metode tidak diubah, pernyataan yang menunjukkan metode dan referensi
akan cukup "[8].
Persyaratan

validasi

<1225>

Validasi

Bab
Mikroba

Pemulihan

untuk

monograf

Prosedur

dari

Artikel

USP

dibahas

kompendial
Pharmacopeial.

dan

dalam

General

<1227>

Bab

<1225>

Validasi
memberikan

bimbingan untuk memvalidasi kimia dan metode fisik ditujukan untuk pengajuan sebagai
standar

resmi.

Tes

Q3C,

Q6A,

dan

akan

dilakukan

dan

FDA

ini

selaras

Q6B

berdasarkan

pembinaan

pada

dengan

[12/05].
Umum

Bab

prosedur

ICH

dokumen

Q2

Verifikasi

prosedur

<1226>

Verifikasi

analitis,

metode

(R1),

Q3A,

kompendial
Prosedur
validasi,

Q3B,
harus

kompendial
dan

CMC

dokumentasi.

194

9.1.5 Penggunaan Standar Referensi dalam Pengujian Stabilitas

Banyak metode USP memerlukan penggunaan Standar Referensi USP (RS) untuk menentukan
identitas, kekuatan, kemurnian, dan potensi artikel resmi. USP mendefinisikan istilah
substansi resmi, persiapan resmi, dan artikel di Pemberitahuan USP Umum dan
Persyaratan.
adalah

zat

produk

USP-NF.
sehingga

obat,

Karena
adalah

resmi

entitas

dan

artikel

monograf
penggunaan

obat
adalah

USP

berlaku

Standar

Referensi

aktif,

item

persiapan

yang

monografi

melalui
USP.

resmi

kehidupan

USP

RSS

ada

di

rak-artikel,

otentik,

sangat

dimurnikan, dan ditandai zat. Standar-standar ini biasanya digunakan dalam tes monografi untuk
identifikasi,
item

yang

potensi,
diuji

adalah

dan
bahan

aktif

kotoran

terlepas

atau

akhir.

produk

dari
Tidak

apakah

semua

tes

dan

prosedur uji memerlukan penggunaan RSS resmi. Ketika penggunaan sebuah RS diperlukan
dengan

prosedur

monografi,

RS

akan

ditunjuk

oleh

USP

xxx

RS,

di

mana

xxx adalah nama dari RS tertentu (misalnya, USP Aspirin RS, USP Bisacodyl RS).
Proses

kualifikasi

untuk

standar

referensi

USP

sangat

ketat.

Aliran

diagram di bawah menunjukkan langkah-langkah yang diperlukan agar bahan kandidat untuk
menjadi disertifikasi sebagai RSS USP resmi (Gambar. 9.1).
USP

menerbitkan

daftar

standar

acuan

resmi

di

sejumlah

tempat.

Itu

kebanyakan informasi yang akurat mengenai ketersediaan USP RS dapat dikonfirmasi pada
line di situs USP www.usp.org dan diperbarui setiap 24 hours.Users dari USP RSS
harus mencatat bahwa penyimpanan dan penanganan petunjuk dicetak pada label RS mengambil
didahulukan atas penyimpanan dan penanganan petunjuk yang mungkin dicantumkan di tempat
lain di website USP atau dalam publikasi USP resmi.

Penerimaan
Bahan massal
Diuji dan Ditandai dengan

Minimal 3

Collaborative Uji
laboratorium
Hasil Diulas oleh USP
ilmuwan

Hasil Diulas oleh USP

Standar referensi EC

USP EC Menyetujui, Tolak

atau Membutuhkan Pengujian
tambahan
untuk Standar referensi
disetujui RS
dikemas dan diberi label

Kualitas dicek sebelum RS

Merilis untuk dijual

Bahan Dipantau melalui USP Selanjutnya

Kesesuaian untuk program USP

aliran proses kualifikasi standar 9.1 referensi USP

9.2 Diskusi Umum Persyaratan Stabilitas

9.2.1 Informasi di Pemberitahuan Umum dan Persyaratan
Persyaratan umum untuk stabilitas dibahas dalam ICH pedoman ICH Q1A (R2),
Q1C, Q1E [13-15]. Pedoman ini mendefinisikan ". . an paket data yang stabilitas untuk baru
zat

obat

tiga

atau

wilayah

produk

produk
dari

disetujui

obat

EC,

yang

Jepang,

untuk

pasar

cukup

untuk

dan

Amerika

mereka

memiliki

aplikasi

Serikat.
potensi

pendaftaran

"Setelah
untuk

dalam

farmasi

ini

menjadi

subjek

berbagai

bagian

dari monografi USP.

Masalah
dari

USP.

bahwa

stabilitas

artikel

Pemberitahuan

persyaratan

Pharmacopeial

Umum

monograf

dan

dibahas

Persyaratan

berlaku

dalam
mengatasi

melalui

konsep

periode

dasar

berakhirnya

item dalam perdagangan. Selain itu, bagian ini juga mencakup beberapa persyaratan standar
untuk beberapa parameter USP. Sangat penting bagi pengguna dari farmakope untuk
memahami

hirarki

monograf

diutamakan

informasi.

Sebagai

atas

informasi

aturan
dalam

umum,

informasi

bab-bab

tes

dalam
umum

yang akan didahulukan dari informasi dalam Pemberitahuan Umum dan Persyaratan.
Pemberitahuan

umum

meliputi

beberapa

informasi

umum

mengenai

stabilitas

persyaratan yang berlaku untuk item monographed. Salah satunya stabilitas umum
Persyaratan mendefinisikan apa yang dimaksud dengan Zat Ditambahkan. USP memungkinkan
untuk Selain zat yang cocok untuk meningkatkan "stabilitas, kegunaan, atau elegan. . . "
Zat-zat

ini

termasuk

agen

antimikroba,

basis

farmasi,

operator,

pengawet, dan stabilisator untuk beberapa nama. USP memperingatkan, bagaimanapun, bahwa
zat ini adalah ". . .regarded sebagai tidak cocok dan dilarang kecuali (a) mereka tidak berbahaya
dalam jumlah yang digunakan, (b) mereka tidak melebihi jumlah minimum yang diperlukan
untuk memberikan efek mereka dimaksudkan, (c) kehadiran mereka tidak mengganggu
bioavailabilitas atau kemanjuran terapi atau keamanan persiapan resmi, dan (d) mereka tidak
mengganggu tes dan tes yang ditentukan untuk menentukan sesuai dengan standar
Pharmacopeial.

"persyaratan stabilitas umum lain dibahas dalam Pemberitahuan Umum adalah

Kehadiran

kotoran

berlabel.

USP

monograf

berlaku

untuk

semua

artikel

terlepas dari rute sintesis. Sejak sintesis alternatif menghasilkan kotoran yang berbeda
USP diperlukan untuk memiliki beberapa kondisi default untuk kotoran yang tidak diketahui.
Sejak perusahaan inovator biasanya mengajukan monograf, tes pengotor mencerminkan
kotoran

diidentifikasi

untuk

proses

sintesis

khusus

mereka.

versi

generik

ini

item monographed akan menghasilkan profil pengotor yang berbeda karena rute dari
sintesis

dianggap

berbeda

dari

yang

digunakan

oleh

inovator.

untuk

mengatasi

masalah potensial ini, USP termasuk bawaan tidak diketahui tingkat pengotor dalam Umum
Pemberitahuan.

USP

menyatakan

"Kehadiran

setiap

pengotor

berlabel

di

pejabat

substansi adalah varian dari standar jika konten adalah 0,1% atau lebih besar. "dan" The
jumlah semua Kotoran Lainnya dikombinasikan dengan kotoran monograf-terdeteksi tidak
melebihi

2,0%

(lihat

Kotoran

Biasa

<466>),

kecuali

dinyatakan

lain

dalam

monografi. "USP juga telah menerbitkan monograf fleksibel untuk mengatasi masalah
dengan profil pengotor yang berbeda yang timbul dari modus yang berbeda dari sintesis.
Individu monograf mengelola isu profil pengotor yang berbeda dari produsen yang berbeda
melalui

ini

monograf

fleksibel,

yang

menggabungkan

kotoran

diidentifikasi

dan batas terkait dari masing-masing pemasok sebagaimana diizinkan oleh FDA melalui mereka
persetujuan dari produsen aplikasi obat.

9.2.2 Bab Informasi Umum <1150> Stabilitas Farmasi

USP

Informasi

Umum

Bab

<1150>

Farmasi

Stabilitas

menawarkan

paling bimbingan stabilitas definitif mengenai penggunaan prosedur kompendial. Saya t

negara, "Spesifikasi monografi identitas, kekuatan, kualitas, dan kemurnian berlaku
sepanjang

umur

simpan

produk.

"dan"

tes

Monografi

dapat

digunakan

untuk

pengujian stabilitas jika mereka stabilitas yang menunjukkan (yaitu, jika mereka secara akurat
membedakan antara molekul obat utuh dan produk degradasi mereka). "kompendial
prosedur

analitis

assay

mungkin

tidak

menunjukkan

stabilitas,

dan

ini

harus

dipertimbangkan ketika menggunakan prosedur kompendium untuk produk obat. bab

Isi

mencakup

pembahasan

protokol

stabilitas,

dikendalikan

suhu

kamar,

berarti
Bab

suhu

kinetik,

dipertimbangkan

Praktek

pengiriman,

dan

zona

iklim

untuk

bimbingan

<1086>

Kotoran

dunia.

stabilitas
dalam

Informasi

<1079>

Artikel

Umum

Baik

Resmi,

lainnya

Penyimpanan

<1118>

dan

Pemantauan

Perangkat - Waktu, Suhu, dan Kelembaban, <1177> Praktik yang Baik Packaging,
dan <1178> Good Practices pengemasan ulang. Bab <1086> Kotoran di Official
Artikel
zat

adalah

obat

mendalam

dan

produk

melihat

kotoran

termasuk

garis

dan

besar

produk

degradasi

informasi

yang

yang

berlaku

diperlukan

untuk

IND, NDA, dan ANDA pengajuan. pengguna Pharmacopeial harus meninjau pasal ini
secara

keseluruhan

dan

menentukan

penerapan

informasi

sehubungan

dengan

kebijakan perusahaan dan prosedur.

9.2.3 Penggunaan Prosedur kompendium untuk Stabilitas

Selain

Bab

pengkajian

Umum,

Bab

Informasi

Umum,

dan

monografi,

USP juga memiliki informasi tambahan yang mungkin berguna untuk tujuan stabilitas.
Deskripsi
bagian

dan
dari

USP

larut

informasi

menawarkan

informasi

dalam
mengenai

Tabel

karakteristik

Referensi
umum

warna,

kelarutan, bau, dan penggunaan kompendium untuk item yang digunakan di seluruh USP-NF. Itu
pengantar

Deskripsi

dan

larut

Referensi

Tabel

menyatakan

"Sifat

tidak dengan sendirinya standar atau tes untuk kemurnian meskipun mereka mungkin
secara tidak langsung membantu dalam evaluasi awal dari integritas sebuah artikel. "Sementara
tidak dianggap persyaratan resmi, bagian ini berisi informasi yang berharga untuk
menentukan kesesuaian bahan kimia banyak, reagen, dan bahan-bahan yang digunakan dalam
pengujian
monograf
dan

yang

monographed
saat

ini

item

serta

diharapkan

berisi

memungkinkan

untuk

mengevaluasi
metode

kuantifikasi

yang

kotoran

item

itu

sendiri.

menunjukkan

stabilitas

dan

produk

degradasi.

Perlu dicatat bahwa sejumlah monograf termasuk dalam USP-NF yang membutuhkan
revisi karena mereka tidak sampai ke standar sekarang. Setiap pengguna perlu untuk menilai
prosedur uji dalam monografi yang menarik untuk menjamin itu adalah stabilitas menunjukkan.
Jika tidak, prosedur stabilitas menunjukkan perlu dikembangkan.

Selain itu, beberapa monograf mungkin tidak termasuk informasi yang akan bermanfaat
untuk memantau stabilitas. Dalam rangka untuk menentukan apa tes kompendial sesuai untuk
stabilitas, pengguna harus meninjau persyaratan stabilitas saat melawan arus yang tepat
USP monografi. Ulasan ini akan mengungkapkan kesenjangan antara peraturan dan kompendium
harapan. Setelah ini selesai, kesenjangan dapat diisi, mungkin dengan penggunaan
informasi

dari

salah

menyadari

bahwa

satu

stabilitas

bab

tes

zat

umum

obat

atau

di

USP.

produk

Ini

obat

penting

melampaui

untuk
produksi

produk degradasi dan mencakup setiap fungsi yang sangat penting untuk kinerja
(Mis, profil disolusi, ukuran partikel, atau karakteristik lain yang terkait secara fungsional
penting

untuk

kinerja).

Atribut

yang

akan

diuji

harus

mereka

yang

paling

kemungkinan akan terpengaruh selama hidup material yang diharapkan dan mereka yang
memiliki dampak pada kekuatan, identitas, kualitas, dan kemurnian produk. produsen perlu
menunjukkan bahwa produknya telah mempertahankan tingkat yang tepat dari kualitas melalui
disetujui rak-hidup dalam wadah aslinya. tes stabilitas yang dipilih untuk menjadi
dilakukan

harus

karakteristik

didasarkan
menentukan

pada

pengetahuan

fisik,

tentang

kimia,

produk

biologi,

dan

dan

harus

mampu

mikroba

dari

produk, serta mengevaluasi konten pengawet, jika berlaku.

Sebuah bab gambaran umum pada Daftar Isi mengakibatkan pengembangan
tabel berikut untuk membantu pembaca dalam menentukan apa tes mungkin cocok
untuk stabilitas (Tabel 9.1). Review difokuskan pada produk lisan parenteral dan padat
karena mereka adalah bentuk sediaan yang paling umum dibahas dalam USP-NF. Ini
General Test Bab dapat diverifikasi sebagai cocok untuk memantau kekuatan, identitas,
kualitas,

dan

kemurnian

dari

artikel

resmi.

Informasi

Umum

Bab

<1226>

Verifikasi Prosedur kompendial harus dikonsultasikan untuk informasi tentang verifikasi

Persyaratan.

tabel

tidak

harus

dianggap

all-inclusive.

Disana

mungkin

menjadi tes lain yang berlaku tercantum dalam Bab Umum. Umum Bab <1> Suntikan
harus
informasi
untuk

ditinjau
khusus
stabilitas

untuk

kebutuhan

potensial.

Bab

ini

berisi

untuk produk suntik. Mungkin ada persyaratan

yang

tidak

disebut

dalam

monografi

pengujian

uji yang
tertentu.

tepat
Contoh

ini dapat ditemukan dalam monografi untuk Dextrose Injection, yang tidak secara langsung
Bab referensi Umum <71> Sterility.

Uji sterilitas secara tidak langsung dirujuk melalui persyaratan lain yang mengacu
pengguna untuk Bab Umum <1> Suntikan. Referensi Bab <71> terletak di Bab <1>, di bawah
bagian Kemandulan, di mana USP menyatakan "Persiapan untuk injeksi memenuhi persyaratan
di bawah Sterilitas Uji <71>. " Menggunakan tabel yang dapat menentukan apa tes kompendium
yang cocok untuk menentukan kekuatan, kualitas, kemurnian, dan identitas produk pada
stabilitas. Sebagai contoh, penting untuk menentukan sterilitas yang dipertahankan di seluruh
produk rak-hidup untuk produk parenteral. Hal ini dapat dicapai dengan menggunakan Bab
Umum <71> Sterility. Bab <791> pH dapat digunakan untuk menentukan apakah ada memiliki
pernah degradasi kimia dari solusi yang akan menyebabkan kekhawatiran keselamatan pasien.

Bab <71> Sterility.

Bab <791> pH dapat digunakan untuk menentukan apakah ada telah degradasi kimia solusi yang
akan menyebabkan masalah keselamatan pasien.
Bab Menggunakan <61> Pemeriksaan Mikrobiologi Produk steril mikroba
Pengujian

pencacahan,

integritas

mikroba

untuk

padat

bentuk

sediaan

oral

dikonfirmasi. Jika mikroorganisme tertentu perhatian,

Bab <62> mikroba
Pemeriksaan Produk steril - Pengujian untuk Mikroorganisme Tertentu bisa juga digunakan.
Bab <701> Disintegrasi, <711> Pembubaran, atau <724>
Obat Release dapat digunakan untuk mengukur bahwa fungsi tidak berubah selama
penyimpanan untuk produk dosis bentuk padat oral. Untuk kedua bentuk sediaan,
Bab <671> Containers - Pengujian Kinerja dapat digunakan untuk menjamin integritas
wadah asli. Selain itu, baik bentuk sediaan dapat mempekerjakan
Bab <466> Kotoran Biasa di samping persyaratan monografi spesifik untuk menentukan
belum ada degradasi kimia selama penyimpanan.

Informasi dan contoh-contoh yang disajikan di atas menunjukkan bagaimana kompendial

prosedur

dan bab

umum

dapat

digunakan

untuk

menentukan

kekuatan,

identitas,

kualitas, dan kemurnian produk pada stabilitas. Terserah pengguna untuk memahami
atribut produk yang sangat penting untuk stabilitas dan kemudian pasangan yang sesuai
uji kompendial untuk mengukur atribut-atribut.
Penting untuk dicatat bahwa Informasi Umum
Bab <1010> Analitik Data - Interpretasi dan Pengobatan mungkin juga berlaku untuk tujuan
stabilitas. Bab ini menyediakan ". . informasi mengenai praktek-praktek yang dapat diterima
untuk analisis. dan konsisten interpretasi data yang diperoleh dari analisis kimia dan lainnya "
dan "arah pengobatan ilmiah dapat diterima dan penafsiran data. "Bagian ini bab tentang Terluar
Hasil mungkin dapat membantu dalam penyelidikan hasil tak terduga yang diperoleh selama
pemantauan produk stabilitas. Ketika hasil yang tidak diharapkan atau tak terduga yang
diperoleh pada stabilitas, penting untuk cepat menentukan apakah hasilnya adalah anomali atau
jika mencerminkan kondisi sebenarnya produk.
9.2.4 Studi Kasus Umum: Bentuk Dosis Padat Lisan
Solid bentuk sediaan oral harus mempertahankan kemampuan mereka untuk memberikan dosis
terapeutik

seluruh

memberikan dosis

hidup rak-nya. Pasien

yang

dibutuhkan

harus

dalam

memiliki
waktu

keyakinan
yang

bahwa

ditentukan

produk
melalui

kedaluwarsa. Penetapan ketersediaan hayati dilakukan melalui kinerja pembubaran atau

disintegrasi metodologi. Karena

bioavailabilitas

produk

dapat

dikompromikan

oleh

paparan terhadap panas, kelembaban, cahaya, kelembaban, dll, penting untuk menetapkan
bahwa wadah mempertahankan integritas selama penyimpanan dalam kondisi penyimpanan
disetujui. Hal ini dapat diukur dengan menggunakan USP Umum
Bab <671> Containers
Pengujian Kinerja. Themonograph uji dan uji kemurnian harus kromatografi juga dilakukan
selama dan pada akhir stabilitas untuk menjamin potensi produk dan kotoran potensial dan / atau
produk degradasi masih dalam rentang diterima. Jika tidak ada tes khusus dalam monografi

untuk kromatografi kemurnian dan produsen memiliki kepedulian tentang sifat-sifat ini, Bab
<466> dapat digunakan sebagai referensi, seperti yang dinyatakan di atas. Tes-tes lain tidak
tercantum dalam tablemay digunakan pada stabilitas tergantung pada kebutuhan. Sebagai contoh,
jika ada pengetahuan bahwa bentuk dosis sangat rentan terhadap degradasi melalui paparan
kelembaban mungkin dianjurkan untuk juga menggunakan salah satu dari tes USP untuk
menentukan kadar air.
9.2.5 Studi Kasus Umum: Parenteral
Seperti bentuk dosis padat oral, penting untuk memastikan produk suntik mempertahankan
integritas mereka melalui out-rak kehidupan mereka.Salah satu kinerja yang paling
penting kriteria sebuah produk injeksi adalah kemandulan. Uji sterilitas USP, ditambah
dengan pengujian kontainer integritas, digunakan di rilis dan di kadaluwarsa untuk
mengkonfirmasi produk tetap steril sepanjang kehidupan-rak disetujui.Seperti tablet dan
kapsul, beberapa produk injeksi dapat menurunkan setelah terpapar lingkungan yang
ekstrim kondisi. Uji pH dapat digunakan selama pemantauan stabilitas rutin waspada analis
bahwa produk tersebut dapat merendahkan. Hasil dipertanyakan pH menunjukkan degradasi
produk mungkin dapat dikonfirmasikan dengan melakukan monografi tes untuk uji dan
kemurnian kromatografi. Jika monografi tidak memiliki tes untuk kotoran yang spesifik,
pengguna harus mempertimbangkan mengacu pada Bab <466> untuk bimbingan. Tes-tes lain di
USP mungkin

tidak

cocok

untuk

digunakan

pada

stabilitas

tergantung pada

sifat

produk. Misalnya, jika produk rawan terhadap kristalisasi setelah terpapar panas kemudian
pengujian stabilitas matriks dapat mencakup referensi Kapitel Umum USP <788> Partikel
Terlarut di Suntikan. Tujuan tes ini adalah untuk menentukan tingkat partikel yang mungkin
hadir di suntik produk. USP mendefinisikan partikel di suntikan sebagai ". . mobile undissolved.
partikel. . tidak sengaja hadir dalam solusi.. "obat Undissolved, mengkristal
substansi dapat diartikan agar sesuai dengan definisi ini dan karena itu Bab <788> bisa
digunakan pada stabilitas jika produk memiliki kecenderungan untuk mengkristal selama
penyimpanan.

9.3 Kesimpulan
Memahami profil produk dan kepekaan akan membantu pengguna mengidentifikasi USP tes
yang paling tepat untuk tujuan stabilitas. USP merupakan sumber tak ternilai uji metodologi dan
informasi berlaku untuk pemantauan dan mengkonfirmasikan produk kesesuaian dengan standar
sepanjang kehidupan-rak disetujui. Ini divalidasi Prosedur dapat dengan mudah diverifikasi dan
bertekad untuk menjadi cocok untuk mengukur keseluruhan kualitas produk farmasi melalui
masa kadaluarsa disetujui mereka. Perusahaan dapat menghemat waktu dan usaha cukup dengan
mengakui bahwa dalam banyak kasus USP monograf sesuai untuk memantau stabilitas dan dapat
digunakan untuk menjamin "identitas, kekuatan, kualitas, dan kemurnian" atribut produk tetap
utuh seluruh kehidupan produk seperti yang dipersyaratkan oleh otoritas pengawas.

Bab 10
Non-kromatografi Metode untuk Mendukung Stability Program
Contents
10.1 Appearance Testing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202
10.1.1 Powders API, Excipients, and Finished Product . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203
10.1.2 Finished Product Forms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .204
10.2 FTIR Spectroscopic Testing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .207
10.2.1 Solids . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .207
10.2.2 Liquids . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .208
10.3 Moisture Testing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .208
10.3.1 Loss on Drying . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208
10.3.2 Karl Fischer Titration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .209
10.4 Residual Solvents Analysis in Pharmaceutical API and Excipients . . . . . . . . . . .211
10.4.1 Instrumentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211
10.4.2 Key Factors for Residual Solvent Testing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211
10.5 pH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212
10.5.1 Calibration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213
10.5.2 Measurement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213
10.6 Weight Variation and Fill Volume/Delivery Volume . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213
10.6.1 Weight Variation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213
10.6.2 Deliverable Volume . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214
10.7 Tablet and Capsule Physical Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215
10.7.1 Friability . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215
10.7.2 Tablet Hardness . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215
10.8 Content Uniformity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216
10.9 Disintegration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217
10.10 UV/Vis Spectroscopy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 217
10.11 Density/Specific Gravity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218
10.12 Melting Point . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218
10.13 Particulate Matter in Parenterals and Intravenous (IV) Solutions . . . . . . . . . . . . 218
10.14 Dissolution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219
10.14.1 Sample Preparation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219
10.14.2 Sample Introduction Apparatus 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .219
T. Rhines (B)
Covance Laboratories
e-mail: tim.rhines@Covance.com
Contributions from: Thomas Chambers, Lisa Greve, Tim Navin, Eric Nord, Tore Ramstad,

Abstrak

Pengujian produk farmasi sangat penting dalam menilai stabilitas dan diharapkan kinerja produk
obat dan API. Bab ini akan membahas beberapa tes fisik serta tes kimia yang berfokus pada
kinerja obat produk. Ia tidak menyelidiki latar belakang teori pengujian melainkan memberikan
gambaran tes dan informasi praktis untuk melakukan analis tes. Kebanyakan dari tes ini
dijelaskan secara rinci dalam USP. Bab 9 ini Buku ini berisi gambaran dari USP dan perusahaan
USP-NF persyaratan untuk stabilitas tujuan. pengujian fisik mencakup berbagai teknik, dari
pemeriksaan visual untuk spektroskopi. Hal ini sering atribut fisik yang pasien atau praktisi
dapat mengevaluasi sebelum administrasi. Sebagai contoh, partikel yang ditemukan dalam
Formulasi

parenteral

dapat

meramalkan

adanya

degradant

kimia

baru

ditemukan

selama masa studi stabilitas. Banyak prosedur dalam bab ini dilakukan secara rutin
sebagai bagian dari pengujian pelepasan atau stabilitas produk API atau farmasi.
tes

tes

kimia

seperti

Karl

Fischer

dan

pH

juga

penting

dan

dilakukan

secara rutin. Analis di laboratorium QC atau stabilitas harus waspada dan memperhatikan
pengujian untuk memastikan produk yang dikirim kepada masyarakat untuk dijual atau untuk
klinis sidang memenuhi spesifikasi desain seluruh berakhirnya mereka. Semua atipikal
pengamatan harus dicatat dan diangkat ke tingkat berikutnya pengelolaan yang tepat
tindakan. Sebuah diskusi tentang investigasi juga disediakan dalam
Bab

13. upaya

pengujian

disolusi

untuk

menandai

kombinasi

keduanya

fisik

dan sifat kimia produk. Aspek fisik produk mungkin baik mengurangi atau meningkatkan laju
disolusi, namun, sehingga dapat sifat kimia dari bahan aktif. Sebagai contoh, perubahan dalam
struktur

kristal

dapat

API mempengaruhi

kelarutan

dan

laju

disolusi

maka.

Karena kemajuan pesat dari baru sistem pengiriman farmasi, bab ini hanya mencakup sejumlah
teknik. Beberapa teknik yang terdaftar di bawah ini mungkin diperlukan hanya pada saat nol atau
di rilis bukannya dimonitor pada setiap titik stabilitas waktu. Selain itu, bab ini tidak mencakup
mikrobiologi tes seperti batas mikroba, pirogen, dan pengujian sterilitas.

10.1 Pengujian Penampilan

penampilan fisik sering merupakan rilis yang diperlukan dan uji stabilitas. Ini juga mungkin
dinilai

oleh

pasien,

profesional

medis,

atau

apoteker.Dapat

Penampilan

indikasi ketidakstabilan atau kesalahan dalam manufaktur. Dalam bagian ini, penampilan
pengujian berbagai bentuk dosis akan dibahas.
10.1.1 Bubuk - API, eksipien, dan Produk Jadi
Pemeriksaan

bubuk

harus

dilakukan

di

bawah

cahaya

putih

atau

neon

cahaya dengan latar belakang yang konsisten (biasanya putih). Bubuk harus dievaluasi
untuk
dan

warna,
kristalinitas.

bukti

segi

Penampilan

menggumpal
pengujian

atau

agregasi,,

bukti

containments

dapat

dievaluasi

dalam

wadah

atau

penyaluran ke permukaan halus untuk diperiksa. Setiap bubuk harus menyertakan

spesifikasi pada penampilan. Karena pengujian penampilan adalah subyektif, komparatif
standar kadang-kadang digunakan untuk membantu memastikan pengamatan konsisten.
10.1.1.1 Warna
Warna biasanya adalah karakteristik pertama yang diamati, namun deskripsi warna dapat
menjadi subyektif tergantung pada kemampuan kimia untuk mendeteksi warna. Warna yang
cocok salah satu tes paling sulit untuk mereproduksi. Perbandingan warna bedak
untuk chip warna standar (bagan warna Pantone) dianjurkan untuk mengurangi variasi
pengamatan. Analis harus memiliki tes mata sebelum melakukan evaluasi warna. Untuk
mengevaluasi warna sampel, analis harus menempatkan materi terhadap latar belakang dan
merekam pengamatan terhadap spesifikasi penampilan. Pengamatan akan dilakukan di bawah
sinar lampu kuning putih versus; berwarna cahaya akan mengubah warna yang diamati dalam
sampel. Untuk memperkecil variabilitas, kecil tersedia secara komersial bilik cahaya bangku-top
tersedia dengan cahaya standar elemen. Pencocokan warna paling baik dilakukan di bilik cahaya
untuk meminimalkan interferensi cahaya ambient liar, seperti dari lampu neon laboratorium. Jika
warna tidak tidak setuju dengan spesifikasi penampilan, pendapat kedua mungkin diperlukan.
Perawatan harus diambil saat menentukan spesifikasi setiap penampilan, tetapi terutama
dalam menentukan atribut warna.

10.1.1.2 segi

parameter fisik lainnya serbuk, seperti flowability, harus diperhatikan dan direkam. Apakah
aliran bubuk bebas? Apakah bedak melekat pada sisi kontainer, adalah bubuk mengembang, atau
apakah itu memiliki kilauan dari kristal? Lihat dokumen spesifikasi untuk karakteristik fisik
sampel dan baik mengkonfirmasi jika sampel memiliki karakteristik tersebut atau tidak. Mungkin
akan membantu untuk mendapatkan mempertahankan sampel dari banyak sebelumnya bahan
diterima untuk perbandingan.
10.1.1.3 Kontaminan
Bubuk juga harus diperiksa untuk kontaminan fisik. Dalam obat-obatan hewan, terutama obat
feed, pakan matriks dapat dengan mudah terkontaminasi dengan serangga atau hama lainnya.
Dalam farmasi manusia, sampel bubuk harus diperiksa untuk semua jenis zat asing, seperti noda
hitam, partikel metalik, atau kaca chip. Analis harus waspada terhadap adanya mencemari bubuk.
10.1.2 Bentuk Produk Selesai
10.1.2.1 Tablet
Penilaian
Penampilan
tablet
harus
mengikuti
metode
penampilan
bersama
dengan dokumen spesifikasi. Tablet harus diperiksa di bawah sinar putih untuk
warna, bintik-bintik, keripik, retak, menempel dan memilih untuk tablet dilapisi, kelengkapan
lapisan, dan kehadiran dan pembacaan dosis dicantumkan atau debossed
kekuatan atau logo. Analis harus mencatat warna, bentuk tablet, dan bukti
keripik, dan retak. Tablet bisa terang atau warna-dilapisi. Tablet dilapisi akan memiliki
penampilan kemilau ke permukaan sedangkan non-coated tablet biasanya memiliki rata
selesai. Kotoran
yang
dapat
hadir
di
permukaan
tablet
bisa
logam
partikel, pelumas mesin, atau bahan lain yang mungkin datang dalam kontak saat pembuatan
tablet atau kemasan.

Gambar 10.1 menggambarkan beberapa tablet cacat yang dapat ditemui dalam pengujian
stabilitas atau pelepasan.
10.1.2.2 Kapsul (kerapuhan)
Penampilan pengujian untuk kapsul harus mencakup pemeriksaan cangkang kapsul
dan isi. Isi biasanya baik bubuk atau cairan. Jika isi adalah bubuk, isi harus diperiksa bedak yang
diuraikan di atas. Jika isinya adalah cairan, cairan harus diperiksa di bawah sinar putih
menentukan apakah memenuhi spesifikasi. Dalam kedua kasus isi harus diperiksa
untuk tidak konsisten dengan spesifikasi produk. Cangkang kapsul seharusnya dalam warna yang
diinginkan, ukuran, dan kerapuhan. Tradisional cangkang kapsul gelatin seharusnya tetap
fleksibel. Dalam kondisi penyimpanan tertentu, kerang kapsul gelatin bisa menjadi keras dan
rapuh.Ketika kerang, diperas di antara dua jari, shell rapuh akan snap dan dalam menghancurkan
kasus yang ekstrim. Kerapuhan terjadi karena silang gelatin dan ini silang negatif
mempengaruhi pembubaran kapsul. Kapsul warna juga telah dikenal memudar dari waktu ke
waktu. Pengamatan warna kulit, logo / huruf dicetak pada shell, dan fleksibilitas dari shell harus
dibuat. Pengamatan kerapuhan adalah pengamatan penting untuk membantu
pembubaran pengujian. Sebuah shell kapsul berisi cairan juga harus tetap fleksibel. Selanjutnya,
setelah mengeluarkan isi kapsul (dengan mengungkapkan cairan), analis harus
membuka kapsul untuk mencari bukti partikel (kristalisasi bahan) aktif dan untuk perubahan
warna tidak biasa dari bagian dalam cangkang kapsul.

10.1.2 Selesai Bentuk Produk

10.1.2.1 Tablet
Penilaian
penampilan
tablet
harus
mengikuti
metode
penampilan
bersama
dengan dokumen spesifikasi. Tablet harus diperiksa di bawah cahaya putih untuk warna, bintik-bintik,
chip, retak, menempel dan memilih untuk tablet dilapisi, kelengkapan lapisan, dan kehadiran dan
pembacaan dosis dicetak atau debossed kekuatan atau logo. analis harus mencatat warna, bentuk tablet,
dan bukti chip, dan retak. Tablet mungkin jelas atau warna-dilapisi. Tablet ini dilapisi akan memiliki
penampilan kemilau ke permukaan sedangkan tablet non-dilapisi biasanya memiliki flat
selesai. Kotoran yang bisa hadir di permukaan tablet bisa menjadi logam partikel, pelumas mesin, atau
bahan lain yang mungkin datang dalam kontak dengan tablet duringmanufacturing atau kemasan. Gambar

10.1 mengilustrasikan beberapa tablet cacat yang dapat ditemui dalam stabilitas atau rilis pengujian.

10.1.2.2 Kapsul (Kerapuhan)

pengujian penampilan untuk kapsul harus mencakup pemeriksaan kulit kapsul
dan isi. Isinya biasanya baik bubuk atau cairan. Jika isi adalah bubuk, isi harus diperiksa sebagai bubuk
yang dijelaskan di atas. Jika isinya cairan, cairan harus diperiksa di bawah cahaya putih ke
menentukan apakah memenuhi spesifikasi. Dalam kedua kasus isi harus diperiksa untuk ketidaksesuaian
dengan spesifikasi produk. Cangkang kapsul harus dari warna, ukuran, dan kerapuhan yang diinginkan.
Tradisional kerang gelatin kapsul harus tetap fleksibel. Di bawah kondisi penyimpanan tertentu,
kerang gelatin kapsul dapat menjadi keras dan rapuh. Ketika kerang diperas antara dua jari, shell rapuh
akan snap dan dalam kasus yang ekstrim menghancurkan. Kerapuhan terjadi karena silang gelatin dan ini
silang merugikan mempengaruhi pembubaran kapsul. warna kapsul juga telah dikenal memudar dari
waktu ke waktu.
Ara. 10.1 Contoh tablet cacat

Pengamatan warna shell, logo / huruf dicetak pada shell, dan fleksibilitas dari shell harus dilakukan.
Pengamatan kerapuhan merupakan pengamatan penting untuk membantu pengujian disolusi.
Sebuah cangkang kapsul yang berisi cairan juga harus tetap fleksibel. Selanjutnya, setelah
menghapus isi dari kapsul (dengan mengekspresikan cairan), analis harus membuka kapsul untuk mencari
bukti partikulat (kristalisasi bahan aktif) dan untuk perubahan warna yang tidak biasa dari interior
cangkang kapsul.

10.1.2.3 parenteral dan Solusi Non-Steril

Penampilan solusi dapat dilakukan sebagai solusi dalam wadah kaca bening atau setelah
pengeluaran porsi ke dalam wadah yang bersih. Pengamatan dilakukan untuk warna, kejelasan, dan tidak

adanya partikulat. Solusi dengan sifatnya harus jelas tanpa partikel dan tidak ada curah hujan pada
permukaan botol atau topi. Sebuah colorimeter dapat digunakan untuk menilai warna solusi.
Menggunakan dari colorimeter hasil dalam penilaian yang lebih kuantitatif warna. Namun, dianjurkan
untuk menggunakan merek yang sama / model colorimeter untuk stabilitas atau rilis pengujian. Gambar
10.2 menunjukkan contoh colorimeter.
Pengujian penampilan solusi parenteral memiliki fokus tambahan pada kehadiran partikulat, serat,
atau bintik-bintik dalam larutan. Penampilan parenteral harus dinilai sementara solusinya adalah dalam
wadah aslinya terhadap putih dan / atau latar belakang hitam. Botol harus diadakan di depan latar
belakang dengan tidak langsung lampu neon putih. Botol harus diperiksa selama sekitar 5-15 s. Khas
pengamatan "Solusi dalam vial jelas, tidak berwarna, dan bebas dari partikulat, serat dan bahan asing
lainnya ". Ketika analis disajikan dengan
Ara. 10.2 Klett Summerson

produk dalam amber vial, perawatan tambahan harus diambil untuk mengamati solusi. Itu
mengurangi sinar yang melewati botol kuning akan membuat deteksi asing atau bahan diendapkan lebih
sulit. pencahayaan latar belakang tambahan mungkin diperlukan untuk membuat pengamatan penuh.
Pengujian penampilan parenteral harus ditambah dengan pengujian partikel untuk memeriksa dan
quantitate nomorpartikel dalam larutan terlihat dengan mata telanjang.

10.1.2.4 Lyophilized Produk

produk terliofilisasi yang hasil dari solusi yang dihapus dari air sebesar pengeringan beku. massa
padat yang dihasilkan disebut kue. Biasanya, kue duduk di bagian bawah botol. Warna biasanya berwarna
putih atau off-white. Konsistensi cake bisa berkisar dari yang solid dan wafer-seperti untuk kue kristal
cahaya. Penampilan kue akan mencakup warna, deskripsi tekstur (misalnya, kue padat dengan kristal
alam), dan pemeriksaan untuk setiap partikel asing.
Rekonstitusi waktu
Waktu pemulihan adalah waktu yang diperlukan untuk melarutkan kue dalam volume yang
ditentukan air untuk injeksi (WFI). Prosedur ini sederhana; analis cepat menambahkan air ke botol

dengan jarum suntik dan mencatat waktu yang dibutuhkan untuk padatan untuk membubarkan. Untuk
membantu penambahan WFI, jarum kedua dapat ditempatkan melalui septum sehingga tekanan tidak
membangun di dalam botol. Waktu pemulihan adalah biasanya direkam, menggunakan stopwatch, dari
waktu air diperkenalkan ke ukuranbotol sampai padatan benar-benar dibubarkan. vial dapat penuh
semangat terguncang dan diperiksa setiap 5-10 untuk melihat apakah kue telah dibubarkan. Selama studi
stabilitas, pemanjangan bertahap waktu pemulihan dapat terjadi. Selama pemulihan yang waktu tes, analis
harus yakin untuk tidak kesalahan gelembung dalam larutan untuk kecil partikulat.

10.1.2.5 Lotion dan Krim

Pengujian penampilan untuk lotion dan krim serupa. Keduanya biasanya buram namun dapat
diproduksi dalam jumlah warna. Warna produk harus seragam dan tekstur harus konsisten. Konsistensi
harus halus dan biasanya tidak berpasir. Menggunakan tangan bersarung, analis dapat menilai konsistensi
dari lotion atau krim dengan menggosok sebagian kecil antara jari-jari dan jempol. Pemeriksaan yang
biasa harus termasuk pemeriksaan untuk bukti retak, atau pemisahan air dan fase minyak. Dalam studi
stabilitas, pemisahan dapat diamati, terutama pada peningkatan suhu, atau selama studi bersepeda bekumencair. Karena perubahan eksipien dasar untuk krim dan lotion, produk ini dapat menghitamkan dan
menghasilkan bau yang tidak biasa.

10.1.2.6 Sistem Pengiriman Pressurized

Sistem pengiriman bertekanan termasuk inhaler (dosis meter dan inhaler bubuk kering),
busa, dan semprotan. Tes penampilan terdiri dari dua bagian; pemeriksaan kontainer dan konten.
Awalnya, wadah harus diperiksa untuk setiap tanda kebocoran sekitar katup dan segel daerah. Bukti
kebocoran atau tidak ada kebocoran harus dicatat oleh analis. Konten tersebut kemudian diperiksa dalam
proses dua langkah. Penilaian pertama dilakukan dengan cara mengeluarkan sebagian dari isi dan
menangkap materi dalam wadah yang jelas untuk pemeriksaan. Semprotan harus cair bahan. Busa
biasanya putih, dan akan menyebar ke cairan; oleh karena itu Penampilan harus dilakukan segera setelah
bahan tersebut ditiadakan. Busa bisa menghitamkan dengan bertambahnya usia mereka; discoloring dapat
disebabkan oleh perubahan baik dalam eksipien atau API. pengujian penampilan produk inhalasi harus
mencakup observasi untuk agregasi partikel dan untuk warna bahan diusir.
Interior wadah dari produk bertekanan juga harus dievaluasi untuk setiap perubahan warna atau
kristalisasi dari bahan permukaan interior. Kaleng dibekukan di baik nitrogen cair atau dalam freezer
-70C dan kemudian dengan cepat menusuk. Sebagai kaleng pemanasan, propelan diperbolehkan untuk
mendidih - sebaiknya dalam lemari asam. Kapan kaleng telah dihangatkan sampai suhu kamar mereka
dipotong terbuka sehingga seluruh bagian dalam kaleng terlihat.

10.2 FTIR spektroskopi Pengujian

Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) adalah tes identifikasi umum.
Bab 11 juga membahas aplikasi FTIR mendukung stabilitas. Fourier mengubah sensitivitas meningkatkan
dan sangat mengurangi waktu spektroskopi pengukuran. FTIR umumnya digunakan sebagai uji
identifikasi, tetapi telah digunakan kualitatif (misal, dimethicone). Spectra dibandingkan dengan spektrum
referensi untuk tujuan identifikasi. Sebagai uji identifikasi, FTIR digunakan sebagai tes rilis

daripada uji stabilitas.

Umum Bab <851>.

Informasi

pengujian

tambahan

dapat

ditemukan

di

USP

NF,

10.2.1 Padat
Spektrum FTIR dari padatan / serbuk secara tradisional diperoleh dengan menggunakan
potasium yang pelet bromida. Sampel dikeringkan, tanah sampai menjadi bubuk halus, dicampur dengan
kering, tanah KBr, dan kemudian ditekan ke dalam pelet. Sementara proses ini muncul langsung, kontrol
air dalam sampel dan KBr adalah yang paling penting. Bahkan sejumlah kecil air akan mempengaruhi
kualitas pelet dan dihasilkan spektrum. Sebuah pelet yang cocok harus jelas. Mewarnai pelet diterima,
tetapi harus jelas.
Untuk sampel padat, pelet dibuat dari sampel bubuk dalam kotak sarung tangan atau
rendah kelembaban lab. Disarankan pelet tidak lebih dari 5 mm dan mengandung sekitar 0,1-2% aktif
dicampur dengan bubuk KBr. pelet tipis dan transparan. Jika tidak, pelet buram atau satu dengan bintikbintik putih dapat mengakibatkan miskin spektrum sedikit sinar inframerah melewati.

10.2.2 Cairan
The FTIR cairan dapat diukur dengan baik film tipis antara dua pelat garam atau sampel cairan
sel. Sel sampel cairan terdiri dari dua lempeng KBr dengan spacer, biasanya 0,5 mm cincin Teflon tebal.

10.2.2.1 Bekerja dengan Sampel sel Liquid

Pelarut harus dikeringkan dalam saringan molekul atau agen pengeringan lain yang sesuai. sel
harus dirakit dan digunakan di seluruh analisis. Pemasangan kembali sel selama analisis dapat mengubah
panjang jalur dan menyebabkan kesalahan. Sebuah spektrum kosong diperoleh menggunakan pelarut rapi
bila beralih di antara sampel dan standar.

10.2.2.2 Bekerja dengan Pelat Salt

Piring garam dapat digunakan untuk pengujian FTIR. Setetes cairan ditempatkan pada wajah
piring garam sangat halus, biasanya KBr atau NaCl, dan ditutupi dengan kedua piring di atas piring
pertama untuk menyebarkan cairan. Piring kemudian dijepit dan dipasang pada pemegang sampel untuk
analisis. Pilihan ini tidak layak untuk volatil cair atau larutan air. piring garam ini harus dibersihkan
dengan alkohol isopropil dan disimpan dalam desikator.

10.3 Moisture Pengujian

Pengujian kelembaban dilakukan selama rilis dan stabilitas di padatan farmasi, termasuk namun
tidak terbatas pada API, tablet, dan kue lyophilized. Perubahan kelembaban tingkat dapat menjadi
indikasi efektivitas sistem kontainer-penutupan. Kelembaban meningkat dapat mempengaruhi stabilitas
bahan aktif; karena itu, itu adalah parameter kunci dalam studi stabilitas padatan. Secara tradisional,
pengujian kelembaban dilakukan dengan dua metode, Rugi Pengeringan dan Karl Fischer Titrasi. Air
penentuan juga dibahas dalam USP / NF, General Chapter <951>.

10.3.1 Rugi Pengeringan

Rugi Pengeringan (LOD) adalah tes non-spesifik digunakan ketika bahan sampel berlimpah dan
tidak akan terurai / mencair pada 110C. Tingkat yang diharapkan air lebih besar dari 1%. Rugi
Pengeringan dapat dilakukan pada suhu yang lebih rendah jika atmosfer yang lebih rendah tekanan
digunakan melalui penggunaan oven vakum atau desikator vakum. LOD pengujian adalah umum pada
tablet, eksipien, dan API sangat stabil. USP juga membahas pengujian ini di USP / NF, General Chapter
<731>. pengujian ini biasanya dilakukan dengan oven berkualitas, termometer dikalibrasi, dan
keseimbangan dikalibrasi. LOD membutuhkan jumlah besar sampel, misalnya lebih dari 0,5-1 g. Itu 10
Non-kromatografi Metode 209 jumlah sampel yang dibutuhkan secara langsung berhubungan dengan
sensitivitas keseimbangan digunakan dan diharapkan kehilangan air. Wadah harus dibiarkan dingin
sepenuhnya dalam desikator sebelum berat, karena berat ketika sedang pendinginan tidak akurat, karena
aliran udara panas di sekitar kontainer. Pengamatan warna atau tekstur keharusan dibuat dan direkam.
Salah satu kekurangan dari pengujian ini adalah bahwa LOD tidak metode khusus, karena volatil, yang
memiliki titik nyala lebih besar dari 110C, akan juga menguap dan diamati sebagai kehilangan air.

10.3.2 Titrasi Karl Fischer

Sebuah titrasi volumetrik yang digunakan untuk melakukan penentuan kelembaban umumnya
dikenal sebagai titrasi Karl Fischer. Karl Fischer mengembangkan teknik ini pada 1930-an [1]. Reaksi ini
dapat dianggap sebagai bentuk titrasi iodometri. The titrimetrik Penentuan air didasarkan pada reaksi
kuantitatif air dengan anhidrat larutan sulfur dioksida dan yodium di hadapan buffer yang bereaksi dengan
ion hidrogen. Dalam solusi titrimetri asli, dikenal sebagai Karl Fischer Reagent, sulfur dioksida dan
yodium dilarutkan dalam piridin dan metanol. Benda uji dapat dilakukan dengan prosedur titrasi residual.
Stoikiometri reaksi tidak tepat, dan reproduktifitas determinasi tergantung pada faktor-faktor seperti
konsentrasi relatif dari bahan Reagen, sifat yang pelarut inert digunakan untuk melarutkan benda uji, dan
teknik yang digunakan dalam tekad tertentu. Oleh karena itu, teknik empiris standar yang digunakan di
memesan untuk mencapai akurasi yang diinginkan. Presisi dalam metode ini diatur terutama oleh sejauh
mana kelembaban atmosfer dikeluarkan dari sistem. Titrasi air biasanya dilakukan dengan menggunakan
metanol anhidrat sebagai pelarut untuk benda uji; Namun, pelarut lain yang cocok dapat digunakan untuk
khusus atau benda uji yang tidak biasa.
Di laboratorium hari ini, piridin bebas reagen Karl Fischer digunakan. titrasi memiliki telah
disesuaikan dengan khusus titrators otomatis dibuat oleh berbagai instrumen produsen. Titrasi volumetrik
dipantau oleh dua elektroda platinum diadakan pada potensi konstan. endpoint tercapai hasil reagen bila
kelebihan di arus konstan. Metode tes ini telah mendapatkan popularitas lebih pengujian LOD karena
untuk
keakuratannya,
spesifisitas,
dan
ukuran
sampel
yang
lebih
kecil.

10.3.2.1 Blanking dari kapal

Karena metode presisi sangat dipengaruhi oleh tingkat kelembaban atmosfer, semua kontribusi
air dan lingkungan sisa harus dihilangkan dari bejana titrasi sebelum mulai titrasi. Titran secara otomatis
ditambahkan ke kapal sampai equilibriumis tercapai. The pengering pada instrumen harus dibebankan
dan segar, seperti kelembaban lingkungan hasil kaleng Bias drastis.

10.3.2.2 Standardisasi
Seperti halnya titrasi volumetrik, standarisasi titran dengan standar primer dibutuhkan. standar
primer yang paling umum digunakan akan air. Lain standar primer mungkin termasuk natrium tartrat atau
air siap komersial standar. Tabel 10.1 memberikan panduan untuk reagen dan seleksi standar.
Untuk sampel kadar air kurang dari 1%, analisis kelembaban coulometri digunakan, jika
memungkinkan.

10.3.2.3 Persen Pemulihan Standard

Standar pemulihan persen harus dianalisis pada waktu berikut: sebelum
sampel / referensi analisis standar, setelah tidak lebih dari 10 sampel / standar referensi titrasi, setelah
sampel / referensi analisis standar akhir, dan setiap kali pelarut dalam kapal berubah. Pelarut dalam bejana
titrasi mungkin perlu diubah secara berkala, tergantung pada metode, sampel matriks, atau volume
dikapal.

10.3.2.4 Analis Sample

Perawatan harus diambil untuk memastikan bahwa sampel tidak terkena environmentalmoisture
sebelum analisis. analisis Karl Fischer harus menjadi salah satu tes pertama untuk menjadi dilakukan pada
sampel stabilitas ketika wadah pertama kali dibuka. Jika sampel bukan solusi dalam pelarut, aditif dapat
digunakan untuk membantu kelarutan sampel.

10.3.2.5 Peringatan Penanganan

Akurat berat penting. Jika sampel higroskopis, perawatan tambahan harus diambil untuk
menimbang sampel. Pelarut harus diubah jika eksipien padat berlebihan yang hadir dalam kapal. Reagen
Karl Fischer berbahaya; sehingga hati-hati keselamatan yang tepat harus diambil. Reagen ini
terhalogenasi dan harus disimpan dengan terhalogenasi yang limbah.

Analisis
10,4 Pelarut Residual di API Farmasi dan eksipien
USP definisi pelarut sisa dalam kimia organik volatil yang digunakan atau dihasilkan dalam
pembuatan bahan obat atau bahan pengisi, atau dalam penyusunan produk obat. Menurut ICH
Q3C, pelarut sisa telah dipisahkan menjadi tiga kelas berdasarkan toksisitas dan risiko bagi
kesehatan manusia. Tipe 1 pelarut dianggap risiko tertinggi dan penggunaannya harus dihindari

sebisa mungkin. Tipe 2 pelarut harus dibatasi penggunaannya dalam API / eksipien karena
bersifat toksisitas. Tipe 3 pelarut dianggap memiliki sedikit resiko bagi kesehatan manusia pada
tingkat yang biasanya ditemukan dalam obat-obatan. Setiap kelas pelarut memiliki batas yang
berbeda untuk berapa banyak dianggap diterima dalam API atau bahan pembantu. Seperti
kotoran lainnya, tingkat pelarut residu harus diminimalkan sebisa mungkin. Saat ditemui di API /
eksipien atas batas konsentrasi diterima, mereka harus diidentifikasi dan kuantitatif. daftar
lengkap dari tiga tipe pelarut dapat ditemukan di USP Umum Bab <467> atau ICH Q3C.
pengujian pelarut sisa biasanya dilakukan pada rilis; Namun, dalam beberapa kasus, di
mana pelarut harus diawasi secara ketat, perusahaan dapat memilih untuk melakukan tes ini
secara rutin untuk sampel stabilitas.
10.4.1 Instrumentasi
pelarut sisa biasanya dianalisis menggunakan kromatografi gas (GC) dilengkapi dengan detektor
ionisasi nyala (FID). sampel dimasukkan baik oleh injeksi langsung atau dengan injeksi
headspace. Injeksi Headspace telah tumbuh dalam popularitas dalam beberapa tahun terakhir,
karena menghilangkan banyak gangguan yang berasal dari komponen mudah menguap dari API /
eksipien. Kolom GC khas digunakan untuk pelarut sisa adalah kolom kapiler dengan
cyanophenyl 6%, 94% film yang fase dimetil, yang disebut sebagai kolom G43 oleh USP,
dengan akhiran unik yang diberikan oleh produsen kolom. metode-metode tertentu juga akan
menggunakan G16 atau kolom Carbowax 20M tergantung pada pelarut apa yang sedang
dianalisis.
Banyak perusahaan telah dikembangkan dan divalidasi metode generik mereka sendiri
untuk menguji set umum digunakan mereka pelarut sisa.
10.4.2 Faktor Kunci untuk Pengujian Residual Solvent
10.4.2.1 Persiapan Standar
persiapan standar penting untuk analisis ini karena sifat volatile pelarut. Standar harus disiapkan
secepat mungkin dan gelas harus ditutup bila memungkinkan. Biasanya, standar yang dibuat
dengan menambahkan volume diukur dari pelarut, dan berat standar ditentukan dengan
perhitungan menggunakan volume dan kepadatan. Setelah standar yang dibuat, mereka harus
disegel dalam wadah kedap udara dan digunakan sesegera mungkin.

10.4.2.2 miscibility dari Pelarut

Pelarut Miscibility dengan pengencer dapat menjadi bidang perhatian. Hal ini umum untuk
mempersiapkan standar pada konsentrasi yang lebih tinggi, kemudian encerkan sampai ke
standar kerja. pelarut tertentu mungkin tidak pergi benar-benar ke dalam larutan Pada konsentrasi
yang lebih tinggi, tergantung pada pengencer. Misalnya, heksana tidak akan larut sempurna
dalam DMSO pada konsentrasi tinggi. Dengan demikian, saham standar yang digunakan untuk
heksana akan perlu dipersiapkan pada konsentrasi lebih rendah dari pelarut lainnya.
10.4.2.3 Pertimbangan Lain
Untuk kromatografi gas headspace, perawatan harus diambil untuk kondisi fisik lainnya selain
volume injeksi jika autosampler digunakan. Sampel dalam fase uap diambil dari headspace dari
botol. Headspace pengambilan sampel dilakukan dengan pemanasan dan mengagitasi sampel
dalam botol disegel, kemudian membuka loop sampel, yang diisi oleh fasa uap dari sampel dan
kemudian disuntikkan ke dalam kolom. Jumlah sampel yang masuk sampel loop tergantung pada
tekanan di dalam botol; Oleh karena itu, jika tekanan bervariasi, jumlah disuntikkan akan
terpengaruh dan hasilnya akan salah. Sangat penting bahwa semua botol mengandung jumlah
yang sama persis dari sampel cair, bahwa semua sampel disusun dalam pengencer yang sama,
dan bahwa botol yang ditutup dan disegel erat. Juga, setiap botol dapat disuntikkan dari satu kali
saja. Setelah aliquot diambil dari headspace vial, analit akan membentuk keseimbangan antara
uap baru dan fase cair; mengakibatkan konsentrasi sedikit berbeda dari sampel asli.

10.5 pH
pengukuran pH adalah tes analitis yang sangat umum untuk bentuk sediaan cair. Ini adalah tes
rilis dan juga dipantau secara rutin pada stabilitas. Namun, jika tidak dilakukan dengan benar,
pengukuran pH dengan mudah dapat menghasilkan hasil yang salah. pH adalah log negatif dari
konsentrasi molar ion hidrogen. Ini adalah aktivitas ion hidronium, dibentuk oleh protonasi air,
yang menciptakan perubahan potensial yang kemudian dibacakan oleh pH meter.
H+ + H2O H3O+

elektroda pH digunakan di laboratorium saat ini adalah elektroda kombinasi kaca dengan
elektroda referensi Ag / AgCl. Elektroda diproduksi dalam berbagai bentuk dan ukuran, beberapa
untuk keperluan yang sangat khusus. Namun, semua elektroda kombinasi kaca pH bekerja
dengan cara yang sama dan membutuhkan perawatan yang sama sesuai dengan rekomendasi
pabrikan. USP <791> juga menyediakan informasi tambahan tentang prosedur ini.

10.5.1 Kalibrasi
Sangat penting bahwa elektroda pH yang dikalibrasi sesering kemiringan kurva respon akan
berubah dengan suhu, seperti yang didefinisikan oleh persamaan Nernst [2]. Kalibrasi harus
dilakukan dengan setidaknya dua buffer kalibrasi pH bersertifikat yang braket pH yang
diharapkan dari sampel. Kalibrasi dilakukan seperti yang dijelaskan dalam petunjuk pabrikan
yang tersedia dengan pH meter. Kalibrasi harus diperiksa dengan mengukur pH buffer kalibrasi
pertama. Hasilnya harus ada unit lebih dari 0,02 pH yang berbeda dari pH bersertifikat dari
buffer setelah disesuaikan dengan suhu. pengukuran pH yang terbaik dilakukan ketika buffer
kalibrasi dan sampel diadakan pada suhu konstan.
10.5.2 Pengukuran
PH bentuk sediaan padat dan API diukur secara langsung di diberikan solusi atau setelah bahan
larut. PH API diukur setelah senyawa dilarutkan benar dalam porsi air, dan sampel diperbolehkan
untuk datang ke suhu yang sama seperti yang dari buffer kalibrasi. Jika API tidak larut dalam air,
senyawa tidak dapat bereaksi dengan molekul air menciptakan keseimbangan baru dari air dan
hidronium ion. Bahkan jumlah kecil dari pelarut organik polar mengubah pengukuran pH yang
benar.
API API + H+
H+ + H2O H3O+

pengukuran pH produk larutan diukur dengan cara yang sama terlepas dari rute administrasi.
Sampel diseimbangkan dengan suhu yang sama seperti buffer kalibrasi dan pH diukur.
pengukuran penyangga standar harus braket serangkaian sampel untuk memastikan kalibrasi pH
meter dipertahankan. Jumlah sampel yang akan kurung tergantung pada jenis sampel dan
stabilitas elektroda.
Untuk produk suspensi, sampel harus seragam sebelum pengukuran. Pembersihan
elektroda setelah setiap sampel penting, terutama jika suspensi mengandung tingkat tinggi agen
rasa-masking, seperti gula. Elektroda pH dapat dengan mudah menjadi dilapisi dengan partikel
atau cairan kental yang menghambat kinerja. Ketika bekerja dengan suspensi, dibandingkan
dengan produk-produk larutan, jumlah sampel yang diuji dalam braket harus dikurangi.
10,6 Berat Variasi dan Isi Volume / Pengiriman Volume
10.6.1 Berat Variasi
variasi berat umumnya diuji untuk tablet. Untuk melakukan tes, sepuluh tablet secara individual
ditimbang pada neraca analitik yang tepat. Sepuluh bobot rata-rata dan standar deviasi relatif
dihitung. Tes ini digunakan untuk rilis batch, tapi jarang digunakan dalam pengujian stabilitas.
Perawatan harus diambil untuk tablet dilapisi seperti uap air dapat menyebabkan pengukuran
berat badan melayang.
Analis harus memeriksa tablet yang digunakan dalam tes ini. Semua chip, retak, atau
kelainan harus dicatat. Tablet harus bebas dari debu permukaan. Kebanyakan tablet dapat
ditimbang pada neraca dengan resolusi 0,1 mg; Namun, dianjurkan bahwa keseimbangan akurat
untuk setidaknya tiga angka penting digunakan.

10.6.2 Deliverable Volume

parenteral volume kecil diisi dengan volume yang harus memungkinkan praktisi atau dokter
untuk menarik jumlah yang ditentukan dari solusi. Under-diisi botol akan mencegah pasien
menerima dosis penuh, sementara botol overfilled akan menghasilkan kelebihan (limbah) produk
obat. Sebuah volume penyampaian rendah mungkin menunjukkan segel yang tidak tepat dari
wadah. Sebuah jarum suntik yang digunakan untuk menarik semua larutan dari botol. Berat dari

jarum suntik yang mengandung larutan ditentukan dan berat bersih dihitung. Volume larutan
dapat dihitung dengan densitas larutan dan berat bersih yang diperoleh.
Volume penyampaian digunakan untuk rilis bets serta untuk pengujian stabilitas. Analis
melakukan pengujian ini membutuhkan jarum suntik pra-ditimbang dilengkapi dengan jarum (16
atau 18 gauge sesuai). Sebuah jarum kedua mungkin juga diperlukan sebagai ventilasi (lihat di
bawah). Salah satu dari dua pendekatan dapat digunakan: teknik dua jarum atau teknik singlejarum.
10.6.2.1 Dua Needle Teknik
Jarum tanpa jarum suntik dimasukkan melalui septum untuk membuat ventilasi udara. jarum
lubang ini harus dimasukkan cukup jauh di vial untuk mencegah drainase solusi melalui ventilasi
ini. Larutan tersebut kemudian disusun ke dalam jarum suntik dengan jarum yang lain.
10.6.2.2 Single-Needle Teknik
Teknik ini tidak menggunakan jarum ventilasi. Sebelum memasukkan jarum dengan jarum suntik
ke dalam botol, jarum suntik diisi dengan udara, sekitar tiga-perempat dari volume yang
diharapkan dari solusi. Jarum kemudian dimasukkan ke dalam botol dan udara didorong dalam.
Jika terlalu banyak udara didorong ke dalam botol, jarum suntik plunger akan dipaksa kembali
atau kebocoran di sekitar septum dapat terjadi. Solusinya ditarik ke dalam jarum suntik. Paruh
pertama dari solusi akan datang ke jarum suntik sangat mudah, tetapi bagian terakhir dari solusi
akan menjadi lebih sulit untuk menghapus. Seperti dengan dua sistem jarum botol terbalik dan
dimanipulasi untuk membawa sebanyak solusi ke dalam jarum suntik mungkin. Perhatian harus
diambil saat melepas jarum suntik dari vial sebagai tekanan pada plunger jarum suntik
dibebaskan.
10,7 Tablet dan Tes Fisik Capsule
10.7.1 Friability
Kerapuhan biasanya diuji untuk tablet karena mereka terus-menerus mengalami abrasi dan
guncangan mekanis selama pengemasan dan transportasi serta selama proses manufaktur.
tekanan tersebut dapat menyebabkan chipping, abrasi, dan bahkan kerusakan dari tablet. Oleh

karena itu, formulasi tablet harus mampu menahan stres seperti tanpa merusak penampilan.
Untuk memprediksi kerusakan tersebut dalam penampilan tablet, tablet secara rutin melakukan
uji kerapuhan.
pengujian kerapuhan dilakukan dengan menundukkan setidaknya 6 g produk obat (sekitar
20 tablet tergantung pada berat) untuk mengulang revolusi menggunakan tester kerapuhan, yang
terdiri dari unit drive yang berputar satu atau dua drum plastik transparan. Sebuah pisau
berbentuk radial tetap mengusung tablet bersama dengan itu, tingginya sampai ke pusat dan
memungkinkan mereka meluncur turun sementara drum di rotasi. Tablet bergesekan satu sama
lain tanpa benturan keras. Tablet ditimbang sebelum dan setelah pengujian dan hasilnya
dinyatakan sebagai persen dari berat badan pada berat tablet asli. Biasanya, kurang dari 1% dari
kerugian diterima. Kerapuhan biasanya tes rilis; Namun, hal itu juga dapat dimasukkan dalam
program stabilitas untuk tablet uncoated, terutama jika tablet dikenal karena hygroscopicity
mereka. Gambar 10.3 menunjukkan kerapuhan tester khas.
10.7.2 Tablet
uji kekerasan dilakukan untuk mengukur kekuatan tablet. Tablet harus cukup keras untuk
menahan proses manufaktur, pengemasan, dan transportasi. Namun, tablet

Fig. 10.3 Varian friability tester

Fig. 10.4 Varian VK 200

tablet hardness tester
tidak bisa terlalu keras karena itu dapat mengubah disintegrasi atau pelepasan produk obat.
Kekerasan ditentukan dengan menggunakan tester kekerasan, di mana tablet ini ditempatkan di
antara dua rahang yang menghancurkan tablet. instrumen mengukur gaya yang diterapkan untuk
tablet dan mendeteksi ketika patah tulang tablet. Biasanya 10-20 tablet diuji dan nilai rata-rata
dihitung. Hasil tes dapat dipengaruhi oleh kecepatan pengujian, geometri titik kontak tablet, dan
puing-puing di daerah pengujian, serta dengan variasi suhu, kelembaban, dan usia tablet. Oleh
karena

itu,

tablet

harus

berorientasi

secara

konsisten

dalam

tester

kekerasan.

Metode ini digunakan untuk stabilitas, penelitian dan pengembangan, dan untuk pengendalian
kualitas produksi. penguji kekerasan tersedia dari berbagai vendor dan hari ini, banyak
laboratorium menggunakan bench top model yang dapat langsung dihubungkan ke sistem
manajemen informasi laboratorium (LIMS). Gambar 10.4 menunjukkan kekerasan tester khas.
10,8 Keseragaman Bobot
Konten keseragaman adalah pengukuran variasi bahan aktif dari satu unit ke yang berikutnya.
Sebagai produk obat yang diproduksi, eksipien dan pengisi ditambahkan. Faktor-faktor seperti
kepadatan, ukuran partikel, dan bentuk partikel dapat berkontribusi pada perbedaan dalam
keseragaman. Oleh karena itu, keseragaman diperlukan untuk menjamin unit individu sesuai

dengan kriteria penerimaan kompendial keseragaman konten. Informasi lebih lanjut tentang
persyaratan tes ini dapat ditemukan di USP / NF Umum Bab <905>. Ini serupa dengan
persyaratan dari Eropa dan Farmakope Jepang. Biasanya, 10 tablet dianalisis dan rata-rata dan%
RSD dilaporkan. Prosedur biasanya adalah tes HPLC; Namun, UV dan metode lain, termasuk
variasi berat, telah digunakan. Proses pembuatan divalidasi untuk menunjukkan bahwa formulasi
menghasilkan unit dosis seragam sehubungan dengan kandungan bahan aktif.
10.9 Disintegrasi
pengujian disintegrasi adalah prosedur untuk mengukur kemampuan tablet hancur. Tablet yang
jatuh ke dalam keranjang terbuka berisi enam slot; disk dapat diletakkan di atas tablet dan
seluruh perakitan ditempatkan dalam sebuah gelas kimia berisi media disintegrasi. Keranjang
dan gelas ditempatkan dalam bak air untuk menjaga suhu konstan. Dalam kebanyakan kasus,
media disintegrasi air. keranjang berosilasi naik dan turun sampai produk benar-benar hancur.
Waktu yang dibutuhkan untuk tablet hancur dicatat. Informasi lengkap mengenai tes ini
diilustrasikan dalam USP / NF, General Chapter <701>. Tes ini sering dimasukkan sebagai rilis
dan juga uji stabilitas. Banyak negara membutuhkan spesifikasi disintegrasi untuk produk obat
baru.

10.10 UV / Vis Spektroskopi

Menurut USP, spektrofotometri

serapan adalah pengukuran interaksi

antara radiasi

elektromagnetik dan molekul, atau atom, dari zat kimia. Bahan dapat menyerap radiasi dalam
rentang ultraviolet dan terlihat, tergantung pada susunan atom dan jenis ikatan antara mereka.
Dalam rentang ultraviolet dan terlihat dari spektrum elektromagnetik (200-780 nm), hubungan
linear kuantitatif ada antara penyerapan energi dan konsentrasi spesies menyerap dalam larutan
diberikan, selama rentang konsentrasi dibatasi oleh absorptivitas molar mencicipi. Hubungan ini
dijelaskan oleh hukum Beer-Lambert, sering disebut UU Beer:
A = Log10(1/T )
A = bc
Dimana

(10.1)
(10.2)

A adalah absorbansi,
adalah koefisien absorptivitas molar,
b adalah panjang jalur sel pengukuran, dan
c adalah konsentrasi spesies menyerap.
Langkah-langkah yang terlibat dalam pengukuran spektrofotometri di ultraviolet dan kisaran
terlihat termasuk iradiasi sampel pada panjang gelombang tertentu, deteksi (umumnya
menggunakan tabung photomultiplier atau array dioda), dan transduksi menjadi sinyal
elektronik. Spesifikasi dan prosedur analisis sampel tercantum dalam USP Umum Bab <851>
10.11 Density
spesifik dan berat jenis biasanya dilakukan untuk pengujian rilis atau pengujian
intermediet. Prosedur ini biasanya dilakukan selama produksi sebagai langkah pro kontrol cess.
Density adalah rasio massa untuk volume. gravitasi spesifik adalah rasio kepadatan produk
kepadatan air. Zat dengan berat jenis lebih besar dari 1,0 lebih padat dari air dan akan tenggelam;
sementara mereka dengan berat jenis kurang dari 1,0 kurang padat daripada air dan dengan
demikian mengapung di dalamnya. Informasi lebih lanjut dapat ditemukan di USP / NF Umum
Bab <699>. Kepadatan Padat, General Chapter <84 l Berat Jenis.

10.12 titik lebur

Titik lebur atau lebih tepatnya, berbagai mencair, dapat digunakan untuk senyawa iden
tification dan untuk mengukur kemurnian senyawa. Sempit kisaran leleh, yang murni senyawa.
zat murni dapat diharapkan untuk menunjukkan berbagai leleh l-2 C. Biasanya, bahan kristal
menunjukkan titik leleh yang tajam, sementara bahan phous amo tidak. Juga, beberapa zat luhur
daripada mencair, dan lain-lain dapat membusuk sebelum leleh tercapai. Titik lebur umumnya
dipandang sebagai parameter fisik yang dapat diuji oleh operator dengan pelatihan khusus
sedikit. Sebagai perbandingan, diferensial scanning kalorimetri (DSC), teknik ysis anal termal
instrumental, juga dapat digunakan untuk menilai titik leleh. Namun, analisis termal
instrumentasi jauh lebih rumit, memerlukan pelatihan khusus. USP berisi berbagai leleh atau
pengujian suhu di USP / NF Umum Bab <741>

10.13 Permasalahan pada partikulasi di parenteral dan intravena (IV)

Solusi Partikulat di parenteral dan solusi IV digambarkan sebagai partikel larut, selain
gelembung gas, sengaja hadir dalam solusi. partikel tersebut dapat memiliki efek yang tidak
diinginkan jika ada pada tingkat tinggi. Tujuan dari tes untuk partikulat adalah untuk memastikan
bahwa partikel ini di bawah didirikan batas aman. USP Umum Bab <788> memberikan direktif
untuk menentukan jumlah partikulat dan ukuran Tes ini sering dilakukan pada rilis serta dipantau
pada stabilitas. USP berisi dua teknik yang diakui untuk pengujian untuk partikel dalam larutan
farmasi. Metode l didasarkan pada prinsip mengaburkan cahaya, di mana cahaya dari laser
menimpa detektor fotodioda dikaburkan oleh partikel hadir dalam tes me Cara 2 menggunakan
mikroskop cahaya. dengan yang partikel tampak dihitung per satuan volume oleh analis.
10.14 Dissolusi
Prosedur ini mengukur laju disolusi obat dari bentuk sediaan in vitro. biasanya
dinyatakan sebagai tingkat pembubaran (persen kandungan obat) terjadi setelah waktu tertentu
dalam kondisi tertentu. Tes ini diperlukan untuk membantu dalam prediksi perilaku produk obat /
sediaan setelah konsumsi. Hal ini dirancang untuk meniru tindakan obat vivo dan ketersediaan.
USP menjelaskan prosedur untuk pengujian disolusi. Dua metode yang paling umum adalah
Aparatur 1 (berputar keranjang dan Aparatur 2 (dayung berputar). Ing Test- dilakukan dalam bak
pembubaran mengandung enam kapal. The keranjang berputar atau dayung diturunkan ke dalam
kapal dan berputar pada putaran yang telah ditentukan dalam lution Media disso-. Media bisa
dibagikan secara manual atau dengan sistem pengiriman media yang. Ves- sels harus ditutup
untuk meminimalkan penguapan media. suhu media dikontrol pada 37,0 t 0,5 C dan diukur baik
secara manual atau dengan suhu otomatis probe. pada titik waktu tertentu, sebuah aliquot diambil
dari masing-masing kapal. disaring dan dianalisis baik dengan spektroskopi UV atau HPLC.
Biasanya. profil disolusi dihasilkan untuk produk obat yang sedang dalam pengembangan. untuk
mengumpulkan data yang cukup untuk menetapkan spesifikasi pembubaran. setelah persetujuan.
biasanya satu-titik-tarik disso lution akan diperlukan untuk memantau kinerja dari produk obat
pada stabilitas.
Penggunaan autosamplers otomatis meningkat di industri. Pada titik waktu tertentu,
tabung dicelupkan dalam larutan kapal: suatu aliquot ditarik melalui filter dan dapat diukur

secara langsung. Menggunakan autosampler membutuhkan lebih sedikit Doing panduan Manip
dan koleksi aliquot bisa dilakukan pada interval yang lebih tepat Seringkali, pita kertas hasil
cetakan digunakan untuk merekam RPM, suhu, dan mempercepat setiap sampel waktu tarik titik.
Suhu pembuluh dicatat sebelum tes dan setelah tes untuk memastikan suhu yang tepat
dipertahankan. Aparat pembubaran diatur dan dipelihara berdasarkan rekomendasi produsen
'dalam ruang bebas dari getaran, dan dikalibrasi sesuai dengan prosedur USP
10.14.1 persiapan Preparasi Sampel
Sampel adalah penting untuk pengujian disolusi. Tablet atau kapsul dapat ditempatkan di
donut ketika menggunakan USP Apparatus 2 (metode paddle). Jika USP Aparatur l (metode
keranjang) digunakan, maka keranjang harus kering ketika sampel ditempatkan di dalamnya.
10. 14.2 Contoh Pendahuluan Aparatur 1
Bila menggunakan keranjang, perakitan angkat dinaikkan dan dasar masing-masing poros
dikeringkan. Sampel ditempatkan di masing-masing keranjang dan melekat yang sesuai poros.
Hal Direkomendasikan agar tes goyangan dilakukan untuk Aparatur l untuk menunjukkan
keranjang belum misshaped selama keterikatannya dengan poros. Perakitan angkat diturunkan
dan keranjang ditempatkan ke media dan pengujian dimulai.

Namun, FT-IR tidak selalu ideal untuk banyak khas kuantifikasi masalah industri farmasi
dan biofarmasi. absorbansi yang begitu kuat pada pertengahan IR, bahwa spektrum FT-IR hanya
mengukur permukaan atas bahan yang menarik, biasanya 10 m [1]. Hal ini tidak cukup untuk
stabilitas tablet monitoring, serta untuk pengukuran kuantitatif penting lainnya yang umum di
industri, karena konsentrasi tablet uji di permukaan mungkin tidak mencerminkan konsentrasi
massal.

Contents
11.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .223
11.2 Overview of Vibrational Spectroscopy and Equipment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224
11.3 Chemometrics andMultivariate Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 228
11.4 Equipment Qualification . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 234
11.5 Method Validation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236
11.6 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239
Abstract

Teknik terkait Near IR (NIR) ternyata menjadi superior untuk banyak masalah kuantitatif.
NIR didasarkan pada nada dan band kombinasi getaran kimia. Nada analog dengan oktaf di skala
musik. Naik satu oktaf dalam musik akan hampir dua kali lipat frekuensi suara yang dibuat.
Nada adalah harmonik dari frekuensi getaran mendasar. band kombinasi adalah jumlah dari dua
getaran yang berbeda sesuai dengan ikatan kimia yang berbeda. Kombinasi dan nada band yang

jauh lebih lemah di absorbansi dari dasar transisi; Namun, dalam bahan massal ini merupakan
keuntungan, bukan kewajiban karena ada suf bahan fi sien untuk mendapatkan absorbansi yang
kuat. Hal ini dapat ditunjukkan CH itu, NH, dan OH obligasi adalah ikatan kimia yang paling
penting untuk NIR spektrum. Dari bahan yang paling farmasi adalah senyawa organik, ini sangat
ideal. meskipun NIR spektrum yang luas dan relatif tanpa sifat bila dibandingkan dengan
spektrum pertengahan IR, dengan MVA yang tepat, NIR spektroskopi memberikan informasi fi c
kimia tertentu tentang materi yang dipelajari.
Raman spektroskopi adalah teknik spektroskopi vibrasi yang komplementer IR
absorbansi. Raman spektroskopi didasarkan pada perubahan polarisabilitas tersebut dari awan
elektron di sekitar inti atom sebagai getaran molekul. radiasi optik intens tersedia dari laser,
sebagian kecil dari cahaya tersebar akan bergeser dalam frekuensi. Spektrum cahaya yang
tersebar diukur dan berisi puncak yang sesuai dengan frekuensi getaran molekul. seringkali
getaran terlihat pada spektrum Raman melengkapi getaran dilihat di spektrum IR. Dalam
praktek, Raman sering melengkapi NIR. Misalnya, NIR adalah metode yang sangat baik untuk
kelembaban kuantifikasi, sedangkan hamburan Raman dari air lemah. Karena itu, Hamburan
Raman dapat digunakan dalam beberapa kasus untuk mengukur konsentrasi rendah dari analit
dalam larutan air. Aplikasi penting untuk hamburan Raman di industri farmasi adalah polimorf
deteksi [7, 2]. Polimorf yang berbeda Bentuk fisik dari molekul yang sama, seperti gelar atau
jenis kristalinitas. Itu Spektrum Raman polimorf yang berbeda seringkali cukup berbeda.
spektroskopi Raman dapat digunakan untuk memetakan diagram fase polimorf bawah kondisi
yang berbeda. Raman juga dapat digunakan dalam pengujian stabilitas aktif dan produk fi yang
belum selesai untuk stabilitas polimorf [7-9].
Gambar 11.2 adalah deskripsi sederhana dari spektrometer NIR. spektrometer terdiri dari sumber
cahaya, monokromator yang memisahkan panjang gelombang cahaya yang berbeda, cermin yang
mengarahkan cahaya ke sampel, dan detektor yang memantau intensitas cahaya. Dekat
pengukuran IR dapat dilakukan dalam refleksi modus, modus transmisi atau keduanya. desain
berperan modern telah membuat instrumen NIR sangat kasar dan cocok untuk lingkungan
manufaktur. Sebuah variasi umum pada desain dasar dari sebuah spektrometer NIR adalah
transformasi Fourier sebuah (FT) instrumen. Instrumen FT-NIR mirip dengan FT-IR yang lebih
umum instrumen. Untuk instrumen FT ada monokromator atau panjang gelombang pemisahan
alat. Lampu ini dibagi menjadi dua balok dengan cermin, disebut beamsplitter sebuah, bahwa

kedua mentransmisikan dan kembali proyek-fl cahaya. Dua jalur cahaya membentuk
interferometer. Salah satu lengan interferometer memiliki fi xed cermin, lengan lainnya memiliki
cermin bergerak. Cahaya dari dua lengan yang digabungkan dalam sampel yang menarik. Ada
interferensi konstruktif dan destruktif dari cahaya dalam sampel tergantung perbedaan antara dua
pathlengths optik. Hal ini dapat menunjukkan bahwa intensitas cahaya pada frekuensi yang
berbeda adalah terkait dengan sinyal pada pathlengths optik yang berbeda oleh Fourier transform
[6]. pengukuran FT secara fundamental berbeda dari pengukuran dispersi karena semua panjang
gelombang diukur pada saat yang sama waktu. Dalam praktek yang sebenarnya baik dispersi dan
FT instrumen dapat memberikan kualitas tinggi NIR spektrum dengan suf fi sinyal sien
averaging. Kali akuisisi data khas sekitar 30 s. Dalam beberapa tahun terakhir teknologi NIR
spektrometer baru telah muncul dari telekomunikasi industri. Berdasarkan inovasi teknologi
yang berbeda, spektrometer ini kompak, kasar, instrumen biaya rendah. instrumen tersedia secara
komersial termasuk spektrometer genggam dioptimalkan untuk bahan baku identifikasi dan
proses instrumen yang cukup kecil untuk dapat dengan mudah dipasang pada peralatan proses.
Mereka jelas teknologi mengganggu yang akan sangat memajukan penggunaan NIR teknologi di
industri farmasi dan lainnya.
Ada beberapa umum con fi gurations untuk spektrometer Raman. Tidak seperti NIR,
Raman dapat segera dilakukan di bawah mikroskop confocal. spektroskopi confocal Raman
memungkinkan untuk komposisi kimia dari bahan yang akan ditentukan dengan mikron resolusi
spasial termasuk beberapa kedalaman pro fi ling. pengukuran confocal Raman telah terbukti
berguna alat analisis kuantitatif untuk penyelidikan obat eluting stent [11]. Mikroskop Raman
telah digunakan untuk mengukur tipis
11.3 kemometrika dan Analisis Multivariat
Analisis multivariat (MVA) adalah analisis statistik dari banyak variabel sekaligus.
Banyak masalah dalam industri farmasi adalah multivariat di alam. Itu pentingnya MVA telah
diakui oleh FDA AS di bimbingan baru-baru ini teknologi analisis proses [3]. MVA telah dibuat
jauh lebih mudah dengan pengembangan perangkat lunak analitis murah, komputer cepat, dan
kuat. Kemometrika adalah analisis statistik data kimia. Data spektral dari modern instrumen
secara fundamental multivariat dalam karakter. Selanjutnya, kuat metode statistik dari
kemometrika penting untuk analisis dan penerapan Data spektral termasuk NIR dan Raman.

Pada bagian ini, kita akan secara singkat meninjau subjek kemometrika dan MVA. Dengan data
spektral, tidak jarang untuk mengukur beberapa ribu variabel di satu kali. Namun, seringkali sulit
bagi pemula untuk konsep begitu banyak variabel; Oleh karena itu, kami akan mulai diskusi kita
dari MVA dengan contoh sederhana yang menggambarkan konsep-konsep statistik penting yang
penting di kemometrika. Itu Masalah pertama adalah satu set data yang berkualitas farmasi.
Pemeriksaan data mengungkapkan bahwa nilai densitas yang dekat 1,0, sedangkan penetapan
kadar nilai-nilai yang lebih dekat ke 100. Tujuan dari analisis data adalah untuk memahami
variasi dalam kumpulan data. Ini akan menguntungkan untuk memiliki dua variabel dalam
kumpulan data dengan besaran yang sama; Oleh karena itu, kami akan skala masing-masing dua
variabel dengan nya deviasi standar sendiri. Sebuah plot sederhana dari data skala ditunjukkan
pada Gambar. 11.4 (Menjelaskan sumbu x dan y).bSetiap titik mewakili salah satu dari banyak
bahan. Dari plot pada Gambar. 11.4, satu data titik jauh dari semua yang lain. Statistik menyebut
titik data yang dilakukan bukan milik kumpulan data outlier. Outlier penting untuk
mengidentifikasi dan menghapus dari analisis dari kumpulan data, karena outlier tunggal sangat
bisa memengaruhi analisis statistik dan tren yang mendasari jelas dalam data. Kami mencatat
bahwa sementara outlier sering dihapus dalam lingkungan penelitian dan pengembangan selama
metode pengembangan, hati-hati harus digunakan dalam menghilangkan outlier selama validasi
atau digunakan dalam produksi aktual. Data skala yang replotted pada Gambar. 11,5, dengan titik
outlier dihapus. Itu Pembaca juga akan mencatat bahwa asal grafik telah dipindahkan ke titik
pusat dari kumpulan data. Operasi ini disebut berarti centering, ketika rata-rata kumpulan data
keseluruhan dikurangi dari data. Seperti disebutkan sebelumnya, di MVA kami berkaitan dengan
penyelidikan variasi dalam kumpulan data. Rata-rata nilai dari kumpulan data yang tidak
penting. Dua panah di angka menggambarkan dua arah dari variasi dalam kumpulan data. P1
adalah arah terbesar dari variasi dan P2 adalah arah kedua variasi. Penting untuk dicatat bahwa
P1 dan P2 adalah tegak lurus satu sama lain. Pada MVA, P1 dan P2 adalah pertama dan utama
kedua komponen data set masing-masing. Untuk masing-masing titik data, proyeksi data titik ke
P1 atau P2 vektor disebut nilai skor. Plot nilai skor untuk komponen utama yang berbeda,
biasanya P1 vs P2 disebut skor plot. Skor plot memberikan penting informasi tentang bagaimana
sampel yang berbeda berhubungan satu sama lain. komponen utama plot memberikan informasi
tentang variabel yang berbeda berhubungan satu sama lain. pendekatan yang tepat ketika jumlah
komponen utama sama dengan jumlah variabel dalam kumpulan data. Untuk sebagian besar set

data spektral, sejumlah kecil komponen utama (Juga disebut faktor) dapat digunakan untuk
perkiraan data spektral diatur dengan sangat baik. Penentuan jumlah yang benar dari faktor dapat
dilakukan dengan berbagai metode numerik. Terlalu banyak faktor dalam model PCA akan over
fi t data dan model tidak akan memprediksi andal. Kebanyakan paket perangkat lunak analisis
multivariat akan menyarankan sejumlah cocok komponen utama. Jumlah yang disarankan adalah
biasanya titik awal yang baik; Namun, itu adalah praktek terbaik untuk memverifikasi optimal
jumlah komponen utama dengan data uji independen tambahan. Parsial Least Squares (PLS)
merupakan perluasan dari PCA di mana kedua x dan y data dianggap. Dalam PCA hanya x data
dianggap. Tujuan dari analisis PLS adalah untuk membangun sebuah persamaan yang
memprediksi nilai y (data laboratorium) berdasarkan x (spektral) data. Persamaan PLS atau
kalibrasi berdasarkan membusuk kedua x dan data y dalam satu set nilai dan beban, mirip dengan
PCA. Namun, skor untuk kedua x dan y data tidak dipilih berdasarkan arah variasi maksimum
tetapi dipilih untuk memaksimalkan korelasi antara skor untuk kedua x dan y variabel. Seperti
PCA, dalam pengembangan regresi PLS jumlah komponen atau faktor adalah suat pertimbangan
praktis yang penting. Sebuah diskusi yang lebih rinci dari algoritma PLS dapat ditemukan di
tempat lain [13, 14]. perangkat lunak komersial dapat digunakan untuk membangun dan
mengoptimalkan baik PCA dan model kalibrasi PLS.
Kita sekarang akan mempertimbangkan sebuah contoh kalibrasi PLS menggunakan data
NIR. NIR transmisi spektrum dari 155 tablet telah dihitung [15]. Kalibrasi tablet
mengatur termasuk sampel dengan rentang nilai tes dan beberapa banyak produksi
sampel untuk menangkap variasi khas terlihat pada tablet. Setelah pemindaian dengan alat NIR,
jumlah bahan aktif dalam setiap tablet diukur dengan HPLC. Berat tablet ini adalah sekitar 800
mg dan nilai target untuk konten obat 200 mg. Kami akan menggunakan kemometrika untuk
mengembangkan model untuk jumlah yang aktif. Model ini dapat digunakan untuk memantau
stabilitas dari tablet dari waktu ke waktu dalam destructivemanner-non. Untuk singkatnya, kami
hanya akan menguraikan analisis prosedur. NIR Spektrum transmisi Khas untuk tablet farmasi
ditampilkan pada Gambar. 11.8. Spektrum, luas tumpang tindih dengan latar belakang yang
cukup khas NIR spectra. Derivatif pra-pemrosesan dapat digunakan untuk menghapus yang tidak
perlu latar belakang dan menjelaskan puncak yang mendasari dalam spektrum. A derivatif
pertama spektrum ditunjukkan pada Gambar. 11.9.

Kurva kalibrasi menunjukkan prediksi model PLS versus laboratorium data ditunjukkan
pada Gambar. 11.10. Kualitas jelas dari kurva kalibrasi jelas. Kurva kalibrasi dapat dievaluasi
dengan beberapa metode termasuk outlier deteksi dan penghapusan dan optimalisasi rentang
spektral digunakan untuk kalibrasi PLS. Sebuah diskusi terperinci tentang isu-isu ini dapat
ditemukan dalam referensi [16, 14].

Fig. 11.8 spektrum transmisi NIR dari tablet farmasi

Contoh umum dari metode kuantitatif dengan NIR dan regresi PLS adalah moisture, ukuran
partikel dan assay [17].

11.4 Peralatan Kualifikasi

Kualifikasi

instrumen

analitis

ini

dijelaskan

dalam

bab

USP

terbaru

[18]. Kualifikasi dari suatu spektrofotometer NIR atau setiap bagian dari peralatan dapat dibagi
menjadi empat bagian: kualifikasi desain (DQ), instalasi kualifikasi (IQ), kualifikasi operasional
(OQ), dan kualifikasi kinerja (PQ). Dokumen kualifikasi desain menggambarkan fungsional
dan / atau operasional spesifikasi instrumen dan tujuan tertentu nya. Kualifikasi Desain dapat
dilakukan baik oleh vendor atau pengguna akhir.IQ dokumen yang benar instalasi peralatan dan
komponen

spesifik

untuk

memastikan

bahwa

sistem

berkualitas. IQ untuk spektrometer Raman NIR atau akan sama dengan lainnya instrumental IQ
dokumen. IQ untuk NIR atau instrumen Raman juga harus termasuk dokumentasi perangkat
lunak instrumen dan versi firmware. Hal ini tidak biasa untuk menggabungkan perangkat keras
dan perangkat lunak dokumen kualifikasi untuk NIR instrumen. Seringkali IQ dapat dilakukan
oleh vendor instrumen menggunakan protokol pra-disetujui. The OQ untuk instrumen NIR akan
mencakup serangkaian tes yang memverifikasi operasi yang benar dari instrumen. Pengujian
yang ditentukan dalam bab USP untuk spektrofotometer NIR <1119> adalah ketidakpastian
panjang gelombang, fotometrik linieritas, dan kebisingan spektrofotometer. Ketidakpastian
panjang gelombang dan tes linieritas fotometrik dilakukan dengan standar eksternal. Adalah
penting bahwa standar yang digunakan adalah stabil. The polistiren yang umum digunakan

referensi internal dapat tunduk penuaan dan efek degradasi. Berbagai standar NIST
dilacak adalah

nowavailable

untuk

instrumen

NIR

refleksi

dan

transmisi. Standar-

standar tersedia dari vendor instrumen atau perusahaan pihak ketiga. Sebuah daftar yang
tersedia standar diberikan dalam Tabel 11.4.

Uji ketidakpastian panjang gelombang memverifikasi keakuratan dan ketepatan

spektrofotometerx-sumbu. Biasanya, x-sumbu akan berada di nanometer untuk dispersi sebuah
instrumen dan cm-1 untuk instrumen FT. Penggunaan cm-1 untuk sumbu spektral
instrumen

FT

adalah

karena

matematika

masa

interferensi

(Atkins

1996).

Standar panjang gelombang tampak puncak terisolasi stabil biasanya didasarkan pada campuran
jarang-bumi oksida. Pusat massa dari puncak dibandingkan dengan nilai-nilai standar didirikan
pada

instrumen

master

di

Institut

Nasional

Standar

dan

Teknologi

(NIST). Nilai toleransi khas untuk akurasi puncak adalah 1 nm [19]. Nilai presisi diamati
biasanya jauh lebih kecil dari 1 nm karena tingginya reproduksibilitas spektrofotometer modern.
Linieritas fotometrik memverifikasi bahwa y-sumbu spektrofotometer adalah linier pada rentang
reflektansi khas. linearitas yang digunakan diverifikasi dengan memindai serangkaian standar
reflektansi dikenal (Absorbansi) nilai. Absorbansi diukur diplot terhadap nilai standar. Bab USP
menetapkan bahwa kemiringan kurva ini sama dengan 1,0 0,05 dengan sebuah mencegat dari
0,0 0,05. standar Photometric tersedia dari instrument vendor dan pemasok pihak ketiga.
Kualifikasi operasional sebuah spektrometer NIR juga harus mencakup pengujian
pengukuran kebisingan instrumental. Bab USP pada NIR menetapkan bahwa dua jenis pengujian
akan dilakukan noise: suara tinggi-flux test dan tes kebisingan yang rendah-flux. Untuk tinggiflux tes, instrumen kebisingan diukur dengan (% 99 = R) sangat reflektif rujukan standar.
Pengujian ini disebut sebagai tes-flux tinggi karena tingginya reflektansi sampel akan
menghasilkan sejumlah besar cahaya pada photodetektor instrumen. Suara (RMS) root-mean-

square ditentukan untuk menjadi tidak lebih besar dari 0,8 10-3 untuk pengukuran tinggi-flux.
Suara

RMS

dihitung

dengan

Persamaan

(11.1)

dima
na A adalah rata-rata penyerapan dan Ai adalah absorbansi untuk ukuran yang diberikan pada
panjang gelombang tertentu. Sebaliknya fluks-rendah, pengukuran kebisingan dilakukan dengan
reflektivitas rendah rujukan standar. Suara RMS untuk uji rendah fluks ditentukan dalam bab
USP harus tidak lebih besar dari 2,0 10-3.
Kualifikasi kinerja (PQ) protokol harus mendokumentasikan bahwa seluruh
sistem: spektrometer dan perangkat lunak dapat melakukan seperti yang diperlukan. Biasanya,
itu baik latihan untuk memiliki metode mengejek termasuk dalam protokol PQ. Hal ini juga
penting untuk memverifikasi bahwa sistem akan bekerja seperti yang diharapkan dalam berbagai
keadaan.
Kualifikasi

spektrometer

Raman

dijelaskan

dalam

bab

USP

<1120>.

Secara khusus, tes untuk kualifikasi operasional dan kinerja sebuah Raman spektrometer
dijelaskan: x-axis presisi, presisi fotometrik, daya laser presisi dan akurasi. Sumbu-x dari
spektrometer Raman adalah pergeseran Raman diukur dalam wavenumbers. Sebelum pergeseran
Raman dapat ditentukan, baik laser spektrofotometer panjang gelombang dan kalibrasi harus
ditentukan. Ketepatan pergeseran Raman kemudian dapat diukur dengan menggunakan
American Society for Testing dan Material (ASTM) Raman standar material [20]. Yang biasa
digunakan

standar

Raman material

acetaminophen. Posisi

puncak

puncak

referensi

diketahui dapat ditentukan secara visual, tetapi lebih baik dilakukan dengan algoritma lokasi
puncak. The bab USP pada Raman menentukan bahwa lokasi puncak tidak boleh bervariasi lebih
dari 0,3 cm-1 dari pengukuran puncak sebelumnya.Namun, bab ini secara khusus menyatakan
bahwa jumlah ini dapat ditingkatkan sesuai dengan ketepatan yang diperlukan dari pengukuran.

Berbeda dengan spektroskopi NIR, nilai absolut dari sumbu y dari Raman pengukuran
sulit untuk diukur metode tertentu yang mungkin dijelaskan dalam bab USP <1120>
[21]. Namun, yang paling umum untuk Raman kuantitatif pengukuran dilakukan dengan
menggunakan rasio dari dua puncak atau pendekatan lain yang menghilangkan kebutuhan untuk
kalibrasi absolut dari sumbu-y. USP bab tentang Raman menetapkan bahwa konsistensi
fotometrik atau reproduksibilitas spesifik terpadu intensitas band Raman harus berada di urutan
10%.
Bab USP di Raman menetapkan bahwa jika memungkinkan keluaran laser harus
dipantau dengan power meter dari pemasok terpercaya. Variasi daya laser harus kurang dari 25%
dan kekuatan laser harus ditetapkan selama proses kalibrasi pembangunan. nilai daya laser yang
tinggi dapat merusak sensitif sampel dan nilai-nilai laser daya rendah dapat menghasilkan Raman
yang sangat berisik dan dari kualitas rendah.

11.5 Validasi Metode

Metode validasi metode NIR atau Raman spektroskopi menggunakan kemometrika
adalah diuraikan dalam bab USP <1119>. Kriteria untuk validasi metode adalah sama sebagai
metode analisis kuantitatif lain: akurasi, presisi, presisi menengah, linearitas, spesifisitas,
ketahanan. Namun, karena metode ini statistik dalam alam dan berdasarkan metode analisis
sebelumnya tervalidasi, validasi metode MVA agak berbeda dari metode analisis tradisional.
Akurasi dari metode MVA mengacu pada seberapa dekat metode MVA dan laboratory
method

asli

membandingkan. Keakuratan

metode

chemometric

dievaluasi dengan

membandingkan prediksi model MVA dengan data laboratorium yang sebenarnya untuk set
sampel validasi. Sampel validasi harus dari banyak bahan tidak digunakan di set kalibrasi
asli. Ada beberapa cara matematika untuk mengekspresikan keakuratannya. Pendekatan yang
paling

umum

digunakan

adalah

didefinisikan dalam Persamaan (11.2),

standard

error

prediksi (September). The

September

dimana n adalah jumlah sampel validasi. Nilai September harus mendekati kesalahan sebenarnya
metode laboratorium yang asli. Kesalahan sebenarnya laboratorium metode harus mencakup
sumber variasi normal seperti analis yang berbeda, instrumen yang berbeda, banyak berbeda dari
bahan yang dianalisis pada hari yang berbeda.
Ketepatan metode chemometric mengacu pada reproduktifitas metode ini.
Untuk chemometricmethods kuantitatif, adalah penting untuk menguji baik instrumen dan
metode

presisi.

Instrumen

presisi

dilakukan

dengan

pengukuran

berulang

pada

sampel yang sama, metode presisi adalah kedekatan replikasi pengukuran sampel;
sementara presisi menengah dapat dievaluasi dengan menjalankan sampel yang sama dengan
berbeda analis pada hari yang berbeda.
Linieritas metode multivariat merupakan topik penting. Biasanya linearitas suatu metode
kromatografi dievaluasi oleh R2 tersebut (koefisien determinasi) Nilai pengukuran pemulihan.
Validasi chromatographic methods dijelaskan dalam Bab 8. R2 adalah fraksi variasi dalam
variabel-y menjelaskan oleh fit linier [22]. Sebaliknya, R2 bukanlah parameter statistik yang baik
untuk multivariat metode. Linieritas metode multivariat dievaluasi dengan pemeriksaan nilai
residu, dengan kata lain, perbedaan antara prediksi multivariat model dan data laboratorium yang
sebenarnya. Residu untuk uji PLS dijelaskan sebelumnya dalam bab ini ditunjukkan dalam
Gambar. 11.11.
Sebuah model linier akan memiliki residual yang acak, atau terdistribusi secara normal.
Model non-linear akan memiliki residu yang tidak terdistribusi secara normal. USP
bab

<1119>

menyatakan

bahwa

linearitas

harus

dievaluasi

dengan

pemeriksaan

residu, namun tidak ada ambang batas tertentu atau kriteria yang diberikan. Menurut pendapat ini
penulis, inspeksi visual dari residu menggunakan plot normalitas dianjurkan. Dalam Gambar.
11.12, plot normalitas residu ditampilkan. Titik data pada Gambar. 11,12 melakukan mengikuti
garis
model

lurus,
linear

menunjukkan
atau

kalibrasi

distribusi
[14].

Dalam

normal
beberapa

residu,
kasus,

konsisten
linieritas

model

dengan
dapat

diperbaiki dengan membuang beberapa poin dalam grafik normalitas yang kemungkinan outlier.

Metode spesifisitas adalah sejauh kalibrasi multivariat khusus untuk analit kepentingan.
Dengan kalibrasi PLS, spesifisitasini di dokumentasikan oleh kalibrasi koefisien regresi. Regresi
menunjukkan koefisien yang penting untuk kalibrasi PLS panjang gelombang. Mungkin
memiliki

nilai

panjang

gelombang

Sebagai

contoh,

diketahui

positif
harus

koefisien

absorbansi

atau

negatif

sesuai

dengan

puncak

untuk

model

regresi

lokasi

koefisien.

band

air.

Dalam

Yang

penyerapan
airakan

paling
analit

memiliki

praktek,

penting

kepentingan.
puncak

koefisien

di

regresi

sering didokumentasikan dalam laporan metode pengembangan. Sebuah koefisien regresi dari
kalibrasi PLS untuk pengujian tablet dijelaskan sebelumnya dalam bab ini ditampilkan di
Gambar. 11.13.

Kisaran metode kalibrasi multivariat ditentukan oleh berbagai laboratorium nilai dalam
kalibrasi dan validasi data set. Sebuah metode divalidasi atas rentang nilai laboratorium sampel
digunakan pada set validasi independen. The berbagai sampel validasi juga dapat bergantung
pada penerapan metode ini. Sebagai contoh, dalam proses pengujian atau pengujian di mana
sejumlah sampel adalah yang tersedia mungkin membutuhkan rentang nilai cukup kecil karena
contoh

di

luar

dari

rentang

kecil

tidak

tersedia

atau

tidak

ada.

kalibrasi multivariat juga harus didokumentasikan untuk ketahanan. Ada beberapa

cara yang ini bisa dilakukan. Sebagai contoh, kecil perubahan posisi sampel dapat digunakan
untuk pengujian robustness, misalnya efek rotasi oval tablet prediksi metode PLS. Satu masalah
penting yang berkaitan dengan metode ketahanan adalah jumlah faktor dalam model PLS. Jika
model PLS memiliki terlalu banyak faktor, metode ini tidak akan kuat karena metode PLS adalah
kebisingan pas di data [14].

11.6 Kesimpulan
Bab ini membahas tentang penggunaan metode spektroskopi untuk analisis kuantitatif produk
farmasi. Dalam beberapa tahun terakhir, ada kemajuan besar dibuat dalam penggunaan teknik
seperti NIR dan Raman untuk dunia nyata farmasi masalah. bab USP untuk NIR dan Raman
spektroskopi garis persyaratan kualifikasi peralatan dan validasi metode. Karena metode
spektroskopi untuk analisis kuantitatif sering melibatkan penggunaan MVA dan kemometrika,
yang pendekatan untuk validasi metode yang agak berbeda dari yang untuk tradisional
chromatographicmethods.
Metode spektroskopi cukup matang bahwa mereka dapat digunakan untuk stabilitas
pengujian dalam kasus-kasus yang menguntungkan. metode spektroskopi memiliki keuntungan
menjadi cepat dan non-destruktif dibandingkan dengan metode lain seperti HPLC dan Karl
Fischer. Secara khusus, NIR adalah pengganti yang sangat baik untuk menguji Karl Fischer [23].
Spektroskopi Raman telah terbukti menjadi alat yang sangat baik untuk penyelidikan dari
polimorf

[7,

24].

Studi

ini

menunjukkan

bahwa

Raman

dapat

diterapkan

ke

pengujian untuk stabilitas polymorph. Sebagai metode spektroskopi menjadi lebih umum di
industri farmasi jelas bahwa mereka akan semakin penting bagi banyak jenis pengujian stabilitas.
DAFTAR PUSTAKA
1. U.S. Pharmacopeial Convention (USP) (2008) USP 31-NF 26: USP general notices and
requirements for references to the USP and NF. USP, Rockville, MD.
2. Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, 21 USC 501(b).
3. USP (2008) USP 31-NF 26: USP general notices and requirements, section: tests and assays,
subsection: procedures. USP, Rockville, MD.
4. Schniepp, SJ, (2006) Understanding the united states pharmacopeia and the national
formulary:
demystifying the standards-setting process. Davis Healthcare International Publishing,

Moore, OK.
5. ICH Q6A, Specifications: test procedures and acceptance criteria for new drug substances and
new drug products: chemical substances.
6. ICH Q6B, Specifications: test procedures and acceptance criteria for biotechnological/
biological products.
7. USP website: http://www.usp.org/USPNF/submitMonograph/subGuide.html.
8. 21 CFR 211.194(a) and 211.194 (a)(2).
9. ICH Q2(R1), Validation of analytical procedures: text and methodology.
10. ICH Q3A, Impurities in new drug substances.
11. ICH Q3B, Impurities in new drug products.
12. ICH Q3C, Impurities: guidelines for residual solvents.
13. ICH Q1A(R2), Stability testing of new drug substances and products.
14. ICH Q1C, Stability testing for new dosage forms.
15. ICH Q1E, Evaluation for stability data.
16. EMD Chemicals Inc. (2005) www.emdchemicals.com/analytics/literature/081049 Aquastar
Reagents.pdf
17. Lower, S (2005) All about electrochemistry.www.chem1.com/acad/webtext/elchem/ec4.html