DR Rusdi Revisi Bahasa

SEMINAR USULAN PENELITIAN
PERBANDINGAN EKSPRESI mRNA CALCITONIN

RECEPTOR-LIKE RECEPTOR (CLR) DAN EKSPRESI mRNA
RECEPTOR ACTIVITY MODIFYING PROTEIN 1 (RAMP 1)
RESEPTOR CALCITONIN GENE-RELATED PEPTIDE
(CGRP) PADA KEELOMPOK AWITAN DINI DAN AWITAN
LAMBAT PREEKLAMPSIA
AGUS RUSDHY HARIAWAN HAMID

C013202009
PROGRAM STUDI DOKTOR ILMU KEDOKTERAN

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR
2023
1
SEMINAR USULAN PENELITIAN

LAMBAT PREEKLAMPSIA
Disusun dan diajukan oleh
Agus Rusdhy Hariawan Hamid

C013202009
Telah diperiksa dan dinyatakan memenuhi syarat melaksankan

Seminar Usulan Penelitian pada tanggal, 12 September 2023
Menyetujui Tim Promotor,
Dr. dr. Maisuri T. Chalid, Sp.OG(K)Onk

Nip. 19670409 199601 2 001
Co. Promotor Co. Promotor
Dr.dr.Deviana Soraya Riu, Sp.OG(K) Dr.dr.Syahrijuita, M. Kes,Sp.THT-BKL(K)

Nip. 19680904 200003 2 001 Nip.
Ketua Program Studi Doktor

Ilmu Kedokteran,
Dr. dr. Irfan Idris, M.Kes

Nip. 19671103 199802 1 001
2
DAFTAR ISI
Halaman
SAMPUL............................................................................................
HALAMAN PENGESAHAN................................................................
KATA PENGANTAR..........................................................................
DAFTAR ISI.......................................................................................
BAB I PENDAHULUAN..................................................................
1.1 Latar Belakang Masalah........................................................
1.2 Rumusan Masalah.................................................................
1.3 Tujuan Penelitian...................................................................
1.3.1 Tujuan Umum.............................................................
1.3.2 Tujuan Khusus...........................................................
1.4 Manfaat Penelitian.................................................................
BAB II TINJAUAN PUSTAKA..........................................................
2.1 Definisi Preeklamsi................................................................
2.2 Epidemiologi dan Faktor Risiko Preeklamsi..........................
2.3 Patofisiologi Preeklamsi........................................................
2.3.1 Perubahan Vaskular...................................................
2.3.2 Perubahan Hematologis.............................................
2.3.3 Perubahan pada Hepar..............................................
2.3.4 Sindrom HELLP..........................................................
2.4 Awitan Dini Preeklamsia........................................................
2.5 Awitan Lambat Preeklamsia..................................................
2.6 Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP).............................
2.7 Reseptor CGRP.......................................................................
BAB III KERANGKA PIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS.................
3.1 Kerangka PIKIR.....................................................................
3.2 Kerangka Konsep..................................................................
3.3 Hipotesis................................................................................
BAB IV METODE PENELITIAN.......................................................
4.1 Rancangan Penelitian...........................................................
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian...............................................
4.3 Populasi.................................................................................
4.4 Sampel..................................................................................
4.5 Besar Sampel........................................................................
3
4.6 Variabel dan Definisi Operasional.........................................
4.6.1 Identifikasi Variabel......................................................
4.6.2 Definisi Operasional Variabel.......................................
4.7 Alur Penelitian.......................................................................
4.8 Prosedur Pemeriksaan..........................................................
4.9 Analisis Data.........................................................................
BAB V HASIL PENELITIAN.............................................................
5.1 Hasil Penelitian......................................................................
5.1.1 Karakteristik Subjek Penelitian.....................................
5.1.2 Hasil Pemeriksaan.......................................................
BAB VI PEMBAHASAN....................................................................
6.1 Keterbatasan Penelitian........................................................
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN.....................................................
7.1 Simpulan...............................................................................
7.2 Saran ...................................................................................
DAFTAR PUSTAKA...........................................................................
LAMPIRAN-LAMPIRAN.....................................................................
4
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 1 Gambar Doppler a.uterina pada kehamilan risiko rendah. . . 16
Gambar 2 Gambar Doppler a.uterina pada kehamilan risiko tinggi...... 17
Gambar 3 Gambar Struktur CGRP....................................................... 19
Gambar 4 Struktur gen CGRP.............................................................. 19
Gambar 5 Gambar yang menunjukkan peran CGRP........................... 21
Gambar 6 Kerangka Pikir..................................................................... 31
Gambar 7 Kerangka Konsep................................................................ 32
Gambar 8 Alur Penelitian..................................................................... 36
5
DAFTAR SINGKATAN
AM : adrenomedullin
cAMP1 : intracellular cyclic adenosine monophosphate
CGRP : Calcitonin Gene Related Peptide
cGMP : cyclic guanosine monophosphate
CRL : Calcitonin Receptor-Like Receptor

GPCR : class B G-protein coupled receptor
HELLP : Hemolysis Elevated Liver Enzyme Low Platelet
PIGF : Placental-induced Growth Factor
RAMP : Receptor Activity Modifying Proteins

RCP : Receptor Component Protein
sFlt-1 : Soluble fms-like tyrosine kinase-1
VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor
VSMC : Vascular smooth muscle cell
6
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang Masalah
Preeklampsia sampai saat merupakan penyakit yang hanya
terjadi pada kehamilan. Kondisi ini mengakibatkan morbiditas dan
mortalitas maternal sehingga menjadi salah satu penyumbang angka
kematian ibu. Banyak penbelitian telah dilakukan untuk menjelaskan
patomekanisme kejadian preeklampsia, tetapi tidak ada satupun yang
dianggap sebagai penyebab tunggal. Teori tentang kegagalan remodeling
arteri spiralis sampai saat ini masih dianggap sebagai penyebab awal
terjadinya preeklampsia. Keterlibatan vaskular sangat dominan pada
kejadian preeklampsia, tetapi belum ada yang dapat menjelaskan
mengapa preeklampsia dapat muncul lebih awal sebagai Awitan dini
preeclampsia (EOP), atau sindrom maternal baru terjadi setelah usia
kehamilan 34 minggu (Awitan lambat preeclampsia/LOP). Beberapa faktor
vaskular termasuk vasodilator yang memang terdapat pada vaskular
beserta reseptornya dianggap berperan untuk terjadinya preeklampsia.
Salah satu vasodilator poten yang terdapat pada vaskular adalah
calcitonin gene related peptide (CGRP) serta reseptornya calcitonin
receptor like receptor (CLR) dan ko reseptornya yaitu receptor activity
modifying protein 1 (RAMP 1). Peran vasodilator dalam mengakibatkan
terjadinya EOP dan LOP belum banyak diteliti, sehingga penelitian ini
7
bertujuan untuk mengetahui perbedaan kadar CGRP beserta reseptornya,
sehingga dapat menjadi prediktor jika seorang ibu dengan risiko tinggi
menderita preeklampsia dapat dilakukan deteksi dan penatalaksanaan
lebih awal.
Preeklampsia merupakan penyebab mayor kematian maternal di
seluruh dunia dan angka kejadiannya berkisar antara 2% sampai 8% pada
kehamilan (Wu, 2017). Sekurang-kurangnya 800 orang meninggal akibat
komplikasi kehamilan yang bisa dicegah, di mana 99% dari kasus ini
terjadi di negara berkembang (Salam, 2015). Insiden preeklampsia
meningkat seiring dengan meningkatnya usia ibu hamil, meningkatnya
angka kejadian obesitas, penggunaan teknologi reproduksi bantu, serta
meningkatnya angka. Hipertensi dalam kehamilan merupakan penyebab
penting dari morbiditas maternal, disabilitas jangka panjang dan kematian
baik pada ibu dan bayinya. Di Afrika dan Asia, kurang lebih sepersepuluh
dari seluruh kematian maternal berhubungan dengan hipertensi dalam
kehamilan, di mana seperempat dari kematian maternal di Amerika Latin
berhubungan dengan hipertensi dalam kehamilan. Di antara hipertensi
yang terjadi dalam kehamilan, preeklampsia dan eklampsia merupakan
penyebab utama morbiditas dan mortalitas maternal dan perinatal (WHO,
2011).
Insiden preeklamsi yang merupakan prekursor untuk terjadinya
eklamsi sangat bervariasi di berbagai belahan dunia. WHO
memperkirakan insiden preeklamsi tujuh kali lebih tinggi pada negara
8
berkembang (2,8% dari kelahiran hidup) dibandingkan dengan negara
maju (0,4%). Hal ini berhubungan dengan perilaku yang enggan untuk
mencari fasilitas kesehatan, ketersediaan fasilitas kesehatan dan masalah
pribadi. Di Nigeria, sebagai negara berkembang, insiden preeklamsi
berkisar antara 10 sampai 50 per 1000 kelahiran. Sedangkan di Belanda,
sebagai negara maju, angka insiden eklamsi sebesar 6,2 per 10.000
kelahiran hidup. Di Indonesia insiden preeklamsi berkisar antara 3,4 -
8,5% dari seluruh kehamilan. Menurut data di Rumah Sakit Hasan Sadikin
Bandung tahun 2007- 2009, insiden preeklamsi ringan berkisar antara
0,97 - 2,08%, sedangkan preeklamsi berat berkisar antara 1,33 - 2,94%
(Abubakar A, 2009; Aukes A, 2011, Pratama D, 2011).
Preeklampsia merupakan penyebab penting morbiditas dan
mortalitas maternal dan janin yang ditandai dengan hipertensi dan onset
baru proteinuria setelah pertengahan kehamilan dan terjadi pada 2 sampai
5% dari seluruh kehamilan. Sampai saat ini tidak ada intervensi yang
terbukti dapat mencegah atau menunda onset preeklampsia; penanganan
yang paling efektif adalah persalinan (Taspinar, 2006). Sebagian besar
kasus kematian maternal yang berhubungan dengan hipertensi dapat
dihindari dengan memberikan penanganan yang cepat dan tepat terhadap
wanita yang mengalami komplikasi ini. Optimalisasi perawatan ibu hamil
untuk mencegah dan mengobati hipertensi dalam kehamilan sangat
diperlukan untuk mencapai Millenium Development Goals (WHO, 2011).
9
Berdasarkan waktu terjadinya preeklampsia, kondisi ini dibagi
menjadi Awitan dini Preeklampsia (EOP) yang terjadi dan seringkali
dilahirkan sebelum 34 minggu kehamilan, dan Awitan lambat
Preeklampsia (LOP) yang terjadi dan dilahirkan saat usia 34 minggu atau
lebih. Angka kejadian EOP 10 % dari keseluruhan kasus preeklamsi.
Meskipun kriteria diagnostik preeklampsia sama untuk ke dua jenis
kelainan di atas, ada beberapa hal yang belum jelas terhadap hasil luaran
pada ibu maupun janinnya. EOP dianggap lebih memengaruhi hasil luaran
maternal dan perinatal, sedangkan LOP dianggap memberikan gambaran
klinis yang lebih ringan. Banyak Penelitian yang membandingkan hasil
pemeriksaan klinis dan pemeriksaan laboratorium dari EOP dan LOP.
Tetapi sebagian besar Penelitian hanya fokus pada faktor risiko dan
luaran maternal neonatal, selain beberapa parameter laboratorium
tertentu (Tarca, 2019; Wojtowicz, 2019).
Selama kehamilan normal, terjadi adaptasi fisiologis penting pada
ibu, termasuk penurunan tahanan vaskular, tekanan arteri rerata, dan
sensitivitas terhadap vasokonstriktor endogen dan peningkatan curah
jantung, denyut jantung, dan volume darah untuk menjamin suplai darah
yang adekuat ke janin. Sirkulasi janin ditandai dengan curah jantung yang
tinggi dan tahanan vaskuler sistemik yang rendah. Mekanisme yang
mendasari adaptasi dari kehamilan ini dan tahanan yang rendah pada
sirkulasi janin ini masih belum dimengerti (Dong, 2006).
Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) adalah sebuah
10
neuropeptida 37-asam amino yang disintesa oleh jaringan spesifik yang
merupakan transkrip primer dari gen kalsitonin. CGRP merupakan
vasodilator endogen yang sangat poten, dan konsentrasi plasma CGRP
meningkat pada wanita hamil dibandingkan dalam keadaan tidak hamil,
membuat dugaan bahwa sintesa CGRP meningkat dalam kehamilan
(Dong, 2006, Hernandez, 2016).
Efek biologis CGRP dimediasi secara utama oleh reseptornya.
Reseptor CGRP merupakan ikatan kompleks dari Calcitonin Receptor
Like Receptor (CLR), yang merupakan class B G-protein coupled receptor
(GPCR) dengan sebuah Receptor Activity Modifying Protein 1 (RAMP1),
yang merupakan anggota dari keluarga RAMP transmembrane single, dan
Receptor Component Protein (RCP). RAMP1 penting untuk transport CLR
ke mempran plasma, di mana mereka akan membentuk sebuah
heterodimer yang bertujuan untuk membuat kompleks reseptor penuh dan
penempelan agonis, sementara RCP penting untuk memberikan sinyal G-
protein intraselular. Tetapi karena asal RAMP yang bias dari berbagai
sumber, maka CGRP juga dapat diberi sinyal melalui reseptor non-
kanonikal dari anggota peptide lainnya, seperti kombinasi CLR/RAMP3,
yang merupakan reseptor adrenomedullin (AM2), meskipun potensinya
lebih rendah. Adrenomedullin juga berikatan pada beberapa reseptor
CGRP, sehingga mengakibatkan hasil yang heterogendan kesulitan dalam
mendeteksi awal saat menentukan reseptor CGRP. Hal ini pernah
dibuktikan secara eksperimen di mana ikatan CGRP berhubungan dengan
11
kadar RAMP1 mRNA (Kee, 2018).
Secara fisiologis, pemberian CGRP intravena pada manusia akan
mengakibatkan penurunan tekanan darah akibat efek vasodilator dari efek
kronotropik positif. Pemberian CGRP juga mengakibatkan aliran darah ke
kulit (yang tampak dari flushing pada wajah) dan otak, yang dilihat dari
pemeriksaan laser doppler imaging. CGRP juga menunjukkan aktivitas
vasodilatornya secara independent melalui produk cyclo-oxygenase,
seperti prostacyclin. Juga didapatkan bahwa reseptor CGRP mengurangi
efek agen endothelin konstriktor poten melalui keterlibatan subunit G-
protein bg (Kee, 2018).
Penelitian yang dilakukan oleh Chauhan et al. tahun 2016
menunjukkan ekspresi mRNA CLR pada pasien preeklampsia lebih tinggi
dibandingkan kehamilan normal . Sedangkan ekspresi mRNA RAMP 1
tidak terdapat perbedaan antara kehamilan normal dan preeklampsia .
Berbeda dengan hasil yang disampaikan oleh Hernandez et al (2016)
bahwa ekspresi CLR dan RAMP 1 menurun pada pasien preeklampsia.
Perbedaan hasil yang ditunjukkan inilah yang membuat peneliti ingin
melakukan penelitian yang serupa di Indonesia.
Di RSUP NTB dalam tahun 2017 didapatkan angka insiden
preeklamsi sebesar 82 per 1000 kelahiran dan tahun 2018 sebesar 121
per 1000 kelahiran hidup. Terjadi peningkatan yang sangat tinggi pada
dua tahun terakhir ini, sehingga penelitian ini sangat layak untuk dilakukan
di RSUP NTB.
12
1.2. Rumusan Masalah
Berdasarkan uraian latar belakang di atas maka terdapat permasalahan

sebagai berikut: Bagaimana perbandingan ekspresi mRNA Calcitonin
Receptor-Like Receptor (CLR) dan ekspresi mRNA Receptor Activity
Modifying protein 1 (RAMP 1) sebagai Reseptor Calcitonin Gene-Related
Peptide (CGRP) pada keelompok Awitan dini dan Awitan lambat
preeklampsia di RSUP NTB ?
1.3. Tujuan Penelitian
1.3.1. Tujuan Umum
Untuk menginvestigasi dan memahami perbandingan ekspresi
mRNA Calcitonin Receptor-Like Receptor (CLR) dan ekspresi mRNA
Receptor Activity Modifying protein 1 (RAMP 1) sebagai Reseptor
Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) pada keelompok Awitan dini
dan Awitan lambat preeklampsia, dan kelompok tanpa preeklampsia di
RSUP NTB selama periode Januari hingga Desember 2024.
1.3.2. Tujuan Khusus
1. Mengukur dan membandingkan ekspresi mRNA Calcitonin
Receptor-Like Receptor (CLR) pada plasenta antara kelompok
wanita hamil dengan Awitan dini Preeklampsia, Awitan lambat
Preeklampsia, dan kelompok tanpa preeklampsia pada RSUP NTB.
2. Mengukur dan membandingkan ekspresi mRNA Receptor Activity
Modifying protein 1 (RAMP 1) pada plasenta antara kelompok
wanita hamil dengan Awitan dini Preeklampsia, Awitan lambat
13
Preeklampsia, dan kelompok tanpa preeklampsia pada RSUP NTB.
14
3. Mengukur dan membandingkan kadar Reseptor Calcitonin Gene-
Related Peptide (CGRP ) dalam serum dan dalam plasenta antara
kelompok wanita hamil dengan Awitan dini Preeklampsia, Awitan
lambat Preeklampsia, dan kelompok tanpa preeklampsia pada
RSUP NTB.
4. Mengevaluasi apakah terdapat korelasi antara kadar CLR, RAMP
1, dan usia kehamilan saat timbulnya preeklampsia dalam konteks
Awitan dini dan Awitan lambat Preeklampsia.
1.4. Manfaat Penelitian
1.4.1. Manfaat bagi Ilmu Pengetahuan
Penelitian ini dapat memberikan pemahaman yang lebih dalam
tentang peran Calcitonin Receptor-Like Receptor (CLR) dan Receptor
Activity Modifying Protein 1 (RAMP 1) sebagai reseptor Calcitonin Gene-
Related Peptide (CGRP) dalam patomekanisme preeklampsia. Hasil
penelitian ini dapat melengkapi pengetahuan ilmiah tentang mekanisme
preeklampsia, sehingga dapat menjadi landasan bagi penelitian lebih
lanjut dalam bidang ini.
1.4.2. Manfaat bagi pelayanan
Melalui pemahaman yang lebih dalam tentang perbedaan antara
Awitan dini dan Awitan lambat Preeklampsia, penelitian ini dapat
membantu dalam merencanakan strategi manajemen dan pencegahan
15
yang lebih tepat dan spesifik untuk setiap jenis preeklampsia. Hal ini dapat
berdampak positif pada prognosis dan hasil keselamatan pasien.
16
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1.Definisi Preeklamsi
Pada wanita hamil, hipertensi didefinisikan sebagai tekanan darah
sistolik mencapai 140 mmHg atau lebih atau tekanan darah diastolik
mencapai 90 mmHg atau lebih yang terjadi setelah usia kehamilan 20
minggu pada wanita dengan tekanan darah yang normal sebelumnya
(Roberts, 2009; Vega, 2020).
Preeklamsi merupakan suatu sindrom yang ditandai dengan
hipertensi dan proteinuria yang dapat disertai dengan gejala seperti odem,
gangguan penglihatan, nyeri kepala dan nyeri epigastrium (Cunningham
2010).
Hasil laboratorium dapat menunjukkan adanya hemolisis,
peningkatan enzim liver, dan penurunan jumlah platelet (Sindrom HELLP
= Hemolysis, Elevated liver enzymes and low platelets count). Proteinuria
didefinisikan sebagai adanya 0,3 g protein atau lebih dalam spesimen urin
24 jam. Jika menggunakan dipstik akan menunjukkan 1+ atau lebih, dan
hal ini harus dikonfirmasi dengan pemeriksaan urin yang dikumpulkan
dalam 24 jam (Wojtowicz, 2019).
Pada masa lalu, hipertensi yang diindikasikan sebagai preeklamsi
jika terjadi peningkatan tekanan darah sistolik 30 mmHg atau lebih, atau
17
peningkatan tekanan darah diastolik sebesar 15 mmHg di atas tekanan
darah rata-rata pasien, tetapi definisi ini tidak menunjukkan indikator
prognostik terhadap luaran. Cara ini sudah tidak digunakan untuk
diagnostik, tetapi apabila seorang wanita mengalami hal ini pada
kehamilannya, maka perlu dilakukan observasi yang ketat (Fox, 2019).
Eklamsi didefinisikan sebagai kejang grand mal yang pertama kali
diderita oleh pasien preeklamsi. Beberapa penyebab kejang yang terjadi
pada eklamsi termasuk perdarahan malformasi arteriovenous, aneurisma
yang pecah, dan kelainan kejang idiopatik. Diagnosis ini juga dipakai
untuk kejang yang terjadi pada 48-72 jam postpartum (Espinoza, 2019).
2.2.Epidemiologi dan faktor risiko preeklamsi
Angka insiden pasti dari preeklamsi masih belum diketahui, tetapi
beberapa laporan menunjukkan angka 5-8% dari seluruh kehamilan.
Preklamsi dikatakan sebagai kelainan yang terutama terjadi pada
kehamilan pertama. Beberapa faktor risiko termasuk kehamilan ganda,
preklamsi pada kehamilan sebelumnya, hipertensi kronis, diabetes
pregestasional, penyakit vaskular dan jaringan ikat, nefropati, sindrom
antifosfolipid antibodi, obesitas, usia 35 tahun atau lebih (Espinoza, 2019).
Peran genetik dan lingkungan terhadap risiko dan insiden
preeklamsi masih belum jelas, meskipun beberapa data menunjukkan
adanya kecenderungan pengaruh genetik terhadap kejadian preeklamsi.
18
Riwayat hipertensi dalam keluarga merupakan faktor risiko yang
bermakna. Preeklamsi juga terjadi pada anggota keluarga. Wanita yang
ibunya menderita preeklamsi, mempunyai kecenderungan untuk
menderita preeklamsi tiga kali lipat dibandingkan wanita lain. Peningkatan
risiko ini menunjukkan adanya kemungkinan interaksi antara ibu dan janin
yang belum dilahirkan untuk terjadinya preeklamsi di kemudian hari.
Wanita dengan trombofilia dikatakan mempunyai predisposisi genetik
terhadap preeklamsi (Poon, 2014).
2.3.Patofisiologi preeklamsi
Etiologi preeklamsi masih belum diketahui, meskipun beberapa
literatur memfokuskan pada derajat invasi trofoblas dari plasenta. Pada
preeklamsi, invasi trofoblas terjadi tidak komplet. Lebih lanjut, berat ringan
hipertensi berhubungan dengan invasi trofoblas. Preeklamsi juga
berhubungan dengan adanya kerusakan pada respon imun (Peres, 2018).
Sampai saat ini, preeklamsi dianggap sebagai two-stage disease
atau penyakit dalam dua tahap. Tahap pertama asimptomatik, ditandai
dengan pertumbuhan plasenta yang abnormal selama trimester pertama
yang mengakibatkan insufisiensi plasenta dan pelepasan material
plasenta dalam jumlah besar ke dalam sirkulasi maternal. Hal ini akan
berkembang ke tahap dua, yang simptomatik, di mana wanita hamil akan
menunjukkan karakteristik hipertensi, kerusakan ginjal, dan proteinuria
19
dan risiko untuk menderita sindrom HELLP (hemolysis, elevated liver
function enzymes and low platelet), eklamsi dan kerusakan organ lain
(Salam, 2015).
Sampai saat ini plasenta dianggap sangat berperan dalam
pathogenesis preeklamsi. Pemeriksaan patologik dari plasenta
menunjukkan infark dan penyempitan sklerotis dari arteri dan arteriole,
yang menggambarkan karakteristik invasi endovaskular oleh sitotrofoblas
dan remodeling yang inadekuat dari arteriole spiral uterus. Selanjutnya
konstriksi mekanis pada arteri uterina mengakibatkan hipertensi,
proteinuria dan glomerular endotheliosis. Angiogenesis plasenta tidak
efektif pada preeklamsi, terbukti dari kegagalan sitotrofoblas untuk
berubah dari fenotip epithelial ke arah fenotip endothelial. Diferensiasi
abnormal dari sitotrofoblas ini merupakan defek dini yang kemudian akan
menjadi iskemia plasenta (Phipps, 2016).
Pada kehamilan normal, Vascular Endothelial Growth Factor
(VEGF) dan Placental-induced Growth Factor (PIGF) dihasilkan oleh
plasenta dan berada dalam konsentrasi yang tinggi dalam sirkulasi. VEGF
dan PIGF menginduksi sintesis NO dan prostacyclin pada sel endothel
yang menurunkan tonus vaskular dan tekanan darah. Pada hipertensi
dalam kehamilan, iskemi uteroplasenta menghasilkan stress oksidatif
dan pelepasan sitokin soluble, Soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1).
sFlt-1 merupakan antagonis poten dari VEGF dan PIGF (Sahay, 2012).
20
Gambaran histopatologis plasenta pada preeklamsi berupa infark,
peningkatan simpul syncytial, hipovaskularitas vili, proliferasi sitotrofblas,
penebalan membrane trofoblas, sel endothel yang membesar dan
menembus kapiler fetal, dan atherosis dari arteri spirales pada lapisan
plasenta (Donthi, 2020).
21
2.3.1.Perubahan vaskular
Hemokonsentrasi yang terjadi pada hipertensi, merupakan
perubahan vaskular yang bermakna, karena wanita yang
menderita preeklamsi tidak menunjukkan hipervolemia seperti
kehamilan normal. Perubahan reaktivitas vaskular dimediasi oleh
prostaglandin. Interaksi dari berbagai bahan vasokatif, seperti
prostasiklin (vasodilator), tromboksan A2 (vasokonstriktor poten),
nitrit oksida (vasodilator poten), dan endothelin (vasokonstriktor
poten) mengakibatkan perubahan patofisologi pada preeklamsi,
yaitu vasospasme. Vasospasme dan hemokonsentrasi
berhubungan dengan kontraksi ruang intravaskular. Karena
kebocoran kapiler dan terjadi penurunan tekanan onkotik koloid
yang menyertai keadaan ini, maka usaha untuk mengisi ruang
intravaskular pada pasien ini dengan terapi cairan mengakibatkan
peningkatan tekanan kapiler pulmonal dan bahkan mengakibatkan
terjadinya odem paru. Beberapa penelitian menunjukkan, sebelum
dilakukan terapi cairan yang masif, pada pasien preeklamsi
menunjukkan fungsi ventrikular yang hiperdinamis disertai
rendahnya tekanan kapiler pulmonal. Tetapi setelah terapi cairan
yang agresif, tekanan kapiler pulmonal meningkat sampai melebihi
batas normal (Gilstrap, 2002; Taspinar, 2006).
22
2.3.2.Perubahan hematologis
Beberapa perubahan hematologik juga terjadi pada pasien
preeklamsi, terutama pada preeklamsi berat. Trombositopenia dan
hemolisis dapat terjadi sebagai bagian dari sindrom HELLP,
meskipun etiologinya masih belum diketahui. Interpretasi kadar
hematokrit harus dilakukan dengan pertimbangan bahwa hemolisis
atau hemokonsentrasi atau bahkan keduanya dapat terjadi pada
preeklamsi. Kadar hematokrit dapat sangat rendah akibat
hemolisis atau sangat tinggi sebagai akibat sekunder dari
hemokonsentrasi yang tidak disertai dengan hemolisis. Laktat
dehidrogenase didapatkan dalam eritrosit dalam konsentrasi yang
tinggi. Adanya peningkatan yang tidak proporsional dari kadar
laktat dehidrogenase pada serum menunjukkan adanya hemolisis
(Pokharel, 2008).
2.3.3.Perubahan pada hepar
Fungsi hepar akan terganggu secara bermakna pada
preeklamsi berat. Alanin aminotransferase dan aspartat
aminotransferase dapat meningkat. Dapat terjadi
hiperbilirubinemia, terutama jika terjadi hemolisis. Perdarahan
hepar, dengan manifestasi berupa hematom subskapular, juga
dapat terjadi pada preeklamsi, dengan gejala berupa nyeri perut
kuadran atas. Meskipun jarang, ruptur hepar dapat terjadi dengan
23
angka mortalitas yang sangat tinggi (Gilstrap, 2002).
2.3.4.Sindrom HELLP
Pada preeklamsi berat dan terjadi kerusakan pada hepar,
akan berkembang menjadi sindrom HELLP. Suatu penelitian
menunjukkan sindrom HELLP terjadi pada 20% kasus preeklamsi
berat. Sejalan dengan beratnya preeklamsi, sindrom HELLP
berhubungan dengan peningkatan risiko luaran yang jelek,
termasuk solusio plasenta, gagal ginjal, hematom subskapular
hepar, preeklamsi yang berulang, persalinan preterm, dan bahkan
kematian janin maupun ibu (Pokharel, 2008).
2.4.Awitan dini Preeklampsia
Preeklamsi disebabkan oleh kelainan pada plasenta. Meskipun
patogenesisnya masih belum jelas, faktor risiko kritis termasuk asuhan
antenatal yang tidak adekuat, Karena antenatal yang baik dapat
mencegah sebagian besar dari komplikasi sekunder dari preeklamsi.
Preeklamsi ditandai dengan gambaran sekunder dari kejadian primer
pada plasenta. Ada beberapa subtype preeklamsi yang ditemukan, tetapi
yang terbaik menggambarkan kondisi ini adalah Awitan dini Preeklampsia
(EOP) dan Awitan lambat Preeklampsia (LOP) . Berdasarkan waktu
kejadian, EOP muncul sebelum 34 minggu dan LOP muncul setelah 34
minggu kehamilan. Perbedaan mayor yang menjadi gambaran klinis pada
24
EOP adalah adanya Pertumbuhan Janin Terhambat (PJT).
Perbedaan lainnya adalah adanya patologi plasenta pada EOP,
sedangkan pada LOP gambaran plasenta normal (permeriksaan patologi
anatomi). Patologi pada EOP adalah lesi yang berupa malperfusi
uteroplasenta. Hal ini berhubungan dengan maladaptasi arteri spirales
uteroplasenta pada awal kehamilan (usia kehamilan 8-18 minggu, dengan
plasentasi yang jelek) di mana arteri spirales sangat kecil dan terlalu
kontraksi untuk mempertahankan aliran darah non pulsatile, jumlah yang
besar, serta tekanan yang rendah yang dibutuhkan sampai trimester 3.
Hasilnya berupa stres oksidatif dan bahkan infra pada jaringan plasenta.
Arteri spirales dapat juga mengalami kerusakan akibat atherosis akut dan
lesi serupa dengan aterosklerosis yang mengakibatkan arterial thrombosis
yang mendasari terjadinya infark pada plasenta.
Lapisan permukaan sinsitiotrofoblas, yang kontak langsung dengan
darah maternal, tampaknya juga sangat rentan untuk terluka. Kerusakan
ini merupakan sumber dari biomarker preeklamsi seperti sFlt-1 dan
placental growth factor (PlGF). Hal inilah yang menjelaskan, kenapa
marker ini merupakan kondisi kerusakan sinsitiotrofoblas. Perubahan
kadar sFlt-1 dan PlGF dalam sirkulasi pada kehamilan Aterm
menunjukkan bahwa kerusakan sisnsitotrofblas juga terjadi pada
kehamilan normal. Patologi pada kehamilan normal ini hanya terlihat
melalui mikroskop elektron, di mana kondisi ini akan mengakibatkan
hipoksi plasenta difuse, dan memengaruhi pertumbuhan plasenta saat
25
Aterm yang sudah tidak dapat diakomodir oleh uterus. Malperfusi pada
EOP dimulai lebih awal pada kehamilan (Redman, 2017).
Gambaran Doppler pada arteri uterina pasien Awitan dini
Preeklampsia menunjukkan abnormalitas pada resistance index (RI) yang
merupakan perhitungan RI=(PSV-EDV)/PSV. Terdapat abnormalitas pada
pulsatility index (PI) yang merupakan perhitungan PI=(PSV- EDV)/mean
velocity. Abnormalitas ditandai dengan RI atau PI > 90 persentil pada usia
kehamilan yang sesuai. Terdapat peningkatan resistensi plasenta yng
ditandai dengan adanya early diastolic notch yang disebabkan oleh
gangguan gambaran gelombang keluar dan yang terefleksi. Notch
dikatakan ada jika terdapat peningkatan gelombang sebelum diastole
(Chilumula, 2021). Pemeriksaan Doppler arteri uterina pada usia
kehamilan 12 minggu, jika menunjukkan peningkatan PI lebih dari 1,5
disertai adanya notching merupakan prediktor untuk terjadinya EOP
(Konstantopoulos, 2020). Pemeriksaan Doppler arteri uterina dilakukan
dengan terlebih dahulu melakukan identifikasi scan longitudinal pada
lateral uterus. Pulsasi gelombang Doppler diukur pada tiga gelombang
setara secara berturut-turut. Hal yang sama diulang pada sisi
kontralateral. Transducer cembung (3,5-5 MHz) digunakan untuk
melakukan pengukuran, dengan rekaman dilakukan saat tidak ada
gerakan napas bayi serta saat denyut jantung janin berkisar antara 120
sampai 160 per menit (Sharma, 2018).
Gambaran Doppler arteri uterina pada kehamilan risiko tinggi
26
seperti gambar berikut :
Gambar 1. Pasien 27 tahun, kehamilan kedua usia kehamilan 13
minggu dengan Riwayat preeklampsia pada kehamilan pertama.
Tampak notching dengan PI 0,74 (risiko rendah untuk mengalami
Awitan dini preeklampsia)
27
Gambar 2. Pasien 30 tahun kehamilan kedua usia kehamilan 13
minggu dengan Riwayat preeklampsia pada kehamilan pertama.
Tampak notching dengan PI 3,14 (risiko tinggi untuk mengalamiAwitan
dini preeklampsia)
2.5.Awitan lambat Preeklampsia
Awitan lambat Preeklampsia (LOP) lebih sering didapatkan, dengan
angka kejadian LOP mencapai 75-80% dari seluruh preeklamsi. LOP
berhubungan dengan morbiditas maternal seperti: sindrom metabolik,
gangguan toleransi glukosa, obesitas, dislipidemia, dan hipertensi kronis,
serta kondisi berat badan janin normal dan ukuran plasenta yang normal
28
(Sulistyowati, 2017). Beberapa penelitian menunjukkan bahwa LOP
mengakibatkan komplikasi maternal sebesar 30%, angka kejadian eklamsi
13%, serta kematian janin sebesar 1,9% (Erez, 2017)
Gambaran klinis LOP menunjukkan tekanan darah diastolik
yang lebih rendah dari EOP, risiko untuk keterlibatan multi organ
juga lebih rendah didapatkan pada LOP. Moralitas dan morbiditas
maternal dan perinatal juga didapatkan lebih rendah pada LOP.
(Gomathy, 2018).
Hemodinamik maternal pada LOP menunjukkan
peningkatan curah jantung serta tidak didapatkan adanya
perubahan resistensi vaskular total. Ketidakseimbangan
angiogenik/anti angiogenik tidak seberat EOP. Pemeriksaan Matrix
Metalloproteinase 7 (MMP 7) pada usia kehamilan 8-16 minggu
mempunyai sensitivitas sebesar 69% dan False Positive Rate
(FPR) sebesar 20% dalam prediksi LOP. Pada usia kehamilan
16,1 sampai 22 minggu, MMP 7 juga masih merupakan prediktor
tunggal terbaik untuk menentukan kemungkinan terjadinya LOP
dengan sensitivitas sebesar 68% dan FPR sebesar 20%. Untuk
usia kehamilan 22,1 sampai 28 minggu, prediktor terbaik adalah
Placental growth factor (PlGF) dengan sensitivitas sebesar 53%
dan FPR sebesar 20%. Peningkatan MMP 7 pada usia kehamilan
8-22 minggu, disertai penurunan PlGF pada usia di atas 22
minggu merupakan prediktor terjadinya LOP (Erez, 2017).
29
2.6.Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP)
CGRP adalah 37-amino acid neuropeptide, yang dihasilkan dari
transkrip primer gen kalsitonin. CGRP pertama kali diidentifikasi pada
tahun 1982, merupakan neuropeptida dari famili kalsitonin yang juga
terdiri dari : adrenomedullin (ADM), amylin, kalsitonin, intermedin dan
calcitonin receptor-stimulating peptide. Peptida ini didistribusikan secara
luas pada sistem saraf pusat dan sistem saraf perifer dan mempunyai efek
vasodilator yang kuat pada tonus vaskular. Peptide ini dilepaskan dari
neuron motorik pada neuromuscular junction dan neuron sensorik dari
sumsum tulang belakang. Penelitian terakhir menunjukkan reseptor CGRP
banyak terdapat pada dorsal root ganglia. Terdapat 2 isoform yaitu
αCGRP dan βCGRP yang berasal dari gen yang berbeda. βCGRP
dibedakan dengan αCGRP oleh satu asam amino. βCGRP terutama
terdapat pada sistem saraf enterik dan αCGRP pada neuron sensorik.
Tidak didapatkan perbedaan mayor antara αCGRP dan βCGRP terhadap
stimulasi adenyl cyclase dan pembentukan cAMP intraselular. Non
peptida agonis dan antagonis CGRP saat ini sedang dalam
pengembangan untuk pengobatan hipertensi, gagal jantung, migraine,
preeklamsi dan diabetes (Brain, 2004; Ghatta, 2004; Hernandez, 2016).
30
Gambar struktur CGRP
Dikutip dari Hernandez, 2016
31
Gambar 3. Struktur gen CGRP Dikutip dari Ma, 2004
32
Gambar 4. Struktur CGRP Dikutip dari Ghatta, 2004
Beberapa vasodilator terdapat dalam tabel berikut:
Neuromediator Lokasi Reseptor Second Respon
messenger fungsional
CGRP, ADM, Neuron sensoris CGRP cAMP Vasodilatasi
amylin K
+ Takikardia
ATP
ATP Neuron P2 Ca2+ Kontraksi

x
(adenosine simpatetik IP3, Ca2+
P2
triphosphate) postganglio PKC, otot polos
y
n NO
NO (nitric oxide) Neuron - cGMP vasodilatasi
2+
parasimpatetik PGs, K+Ca
Dikutip dari Hernandez, 2016.
Kalsitonin dan CGRP berasal dari gen kalsitonin atau gen CGRP.
Pada manusia, gen ini terletak pada kromosom 11. mRNA kalsitonin lebih
dominan pada kelenjar tiroid, sedangkan mRNA spesifik CGRP lebih
dominan pada hipotalamus (otak). Gen CGRP terdiri dari 6 ekson. 3 ekson
pertama terbagi pada masing-masing mRNA. Ekson pertama tidak
tertranslasi, ekson kedua mengkode sinyal peptide, ekson ketiga
mengkode propeptida terminal. Sekuens kalsitonin terletak pada ekson 4
33
dan sekuens CGRP terletak pada ekson 5. Ekson 6 merupakan bagian
dari mRNA CGRP tetapi tidak tertranslasi. Gen CGRP terletak pada
kromosom 11 pada region p13-p15 (Ma, 2004; Hernandez, 2016)
34
Gambar yang menunjukkan peran CGRP
Tonus vaskular diatur secara umum oleh inervasi
Autonomic Nervous System (ANS), tetapi saraf sensoris
mempunyai peran penting bukan hanya sebagai sensoris tapi juga
efektor. Pada kasus ANS, cabang simpatetik mengakibatkan
vasokonstriksi tonik melalui pelepasan noradrenalin di mana
serabut sensoris melepaskan CGRP dan merangsang vasodilatasi.
CGRP dapat dilepaskan dari nervus sensoris melalui (i) refleks
aksonal (ii) refleks akar dorsalis yang mengakibatkan konduksi
antidromic pada serabut aferen primer
Dikutip dari Hernandez, 2016.
CGRP menunjukkan efeknya melalui 7TM G protein-coupled
receptor, Calcitonin Receptor- Like Receptor (CLR). Dilaporkan bahwa
fungsi CLR adalah sebagai reseptor dari 3 ikatan, CGRP,
adrenomedulin, dan intermedin, melalui 3 aktivitas reseptornya yaitu
Receptor Activity Modifying Proteins (RAMP1, RAMP2, dan RAMP3).
35
Koekspresi CLR dengan RAMP1 membentuk reseptor CGRP, RAMP2
atau RAMP3 menghasilkan reseptor adrenomedulin, sedangkan
koekspresi CLR dengan salah satu dari ketiga RAMP akan memediasi
sinyal intermedin. Reseptor CGRP terdapat pada banyak jaringan dan
terlibat dalam beberapa kondisi patofisiologi. Aktivasi dari reseptor ini
akan mengakibatkan vasodilatasi dan relaksasi otot polos. Reseptor
CGRP tidak hanya meningkatkan kadar cAMP tetapi juga menurunkan
ekspresi acetylcholinesterase pada tingkat transkripsi. Pada sel otot
polos vascular, peningkatan kadar cAMP terjadi saat membuka kanal
potassium yang menghasilkan penurunan tonus vaskular (Ghatta, 2004;
Hernandez, 2016).
36
Klasifikasi reseptor dari famili kalsitonin sebagai berikut:
Dikutip dari Favoni, 2019
CGRP berperan dalam beberapa tahap perkembangan mamalia
dengan memengaruhi organ reproduksi pria dan wanita. CGRP
mengatur aliran darah ke organ reproduksi wanita, berperan dalam
inervasi pada uterus dan membantu pertumbuhan janin. Reseptor
CGRP dilaporkan terdapat pada miometrium, uterus dan plasenta
manusia. Diduga bahwa peptide ini terlibat dalam menjaga miometrium
untuk tidak berkontraksi selama kehamilan dengan melawan kerja
stimulan uterus seperti oksitosin, dan penurunan reseptor CGRP pada
akhir kehamilan membantu inisiasi persalinan. Peningkatan jumlah
reseptor CGRP pada kehamilan sangat penting untuk menjaga
hemodinamik yang normal selama kehamilan. Progesterone
menstimulasi ekspresi reseptor CGRP pada plasenta, sedangkan
estrogen menghambatnya. Hormon-hormon ini juga memodulasi efek
CGRP terhadap tekanan darah dalam kehamilan (Ghatta, 2004;
Hernandez, 2016).
37
Penelitian pada hewan menunjukkan adanya CLR dan RAMP1
pada plasenta, terutama pada endothel dan sel otot polos pada vaskular
fetoplasenta. Pada plasenta manusia, CLR dan RAMP1 diekspresikan
pada endothelium dan otot polos umbilikus, khorion, dan pembuluh
darah vili, menunjukkan bahwa CGRP mempunyai peran dalam kontrol
tonus vaskular fetoplasenta. Ekspresi CLR dan RAMP1 serta responnya
terhadap CGRP pada preeklamsi masih belum jelas (Dong, 2005;
Hernandez, 2016).
Pada preeklamsi, mRNA untuk komponen reseptor CGRP yaitu
CRL dan RAMP1 pada arteri dan vena umbilikalis, arteri dan vena
khorionik, serta jaringan stem vili menurun jumlahnya pada jaringan
plasenta. Protein CRL dan RAMP1, yang terdapat pada endothelium
dan lapisan otot polos pembuluh darah fetoplasenta dan trofoblas pada
jaringan vili, menurun jumlahnya pada plasenta dari pasien preeklamsi.
Pada kehamilan normal, jumlah tempat untuk perlekatan CGRP pada
arteri khorionik dan jaringan vili sangat banyak pada plasenta,
sebaliknya pada pada preeklamsi tempat perlekatan ini sangat sedikit.
Relaksasi arteri umbilikalis serta arteri khorionik tergantung dosis
CGRP, pada preeklamsi respon terhadap CGRP ini terganggu (Dong,
2005; Hernandez, 2016).
Penelitian yang dilakukan oleh Iou (2005) menunjukkan bahwa
pada preeklamsi didapatkan kadar progesteron lebih rendah
dibandingkan dengan kehamilan normal, sedangkan kadar estrogen
38
didapatkan lebih tinggi pada preeklamsi dibandingkan kehamilan
normal. Progesteron menstimulasi ekspresi reseptor CGRP pada
plasenta, sedangkan estrogen menghambat ekspresi reseptor CGRP
pada plasenta. Dengan penurunan progesteron serta meningkatnya
estrogen, maka kadar CGRP akan lebih rendah pada preeklamsi
dibandingkan kehamilan normal (Ghatta, 2004; Hernandez, 2016).
Peningkatan tekanan darah pada preeklamsi berhubungan
dengan (i) peningkatan konsentrasi plasma agen vasokonstriktor
seperti tromboksan dan prostasiklin, serotonin dan noradrenalin; (ii)
penurunan konsentrasi plasma dari agen vasodilator seperti CGRP dan
ADM; (iii) peningkatan reaktivitas vaskular terhadap Angiotensin II (Ang
II). Dalam konteks ini, diduga CGRP berperan penting dalam kontrol
tonus vaskular fetoplasental dan terdapat ekspresi reseptor CGRP (CRL
dan RAMP1) berupa mRNA pada pembuluh darah fetoplasental (arteri
dan vena umbilikalis, arteri dan vena khorionik). Pada preeklamsi,
ekspresi CRL dan RAMP1 menurun pada pembuluh darah tersebut,
menunjukkan adanya gangguan pada fungsi vasodilator dari
CGRPergic (Hernandez, 2016).
Pada tingkat vaskular, ujung serabut sensor CGRPergic berlokasi
pada seluruh lapisan otot polos vaskular. Lokasi CGRP pada neuron
perivascular pada seluruh tepi vaskular, pada perbatasan bagian
tengah, masuk ke dalam lapisan otot, menempati lokasi yang lebih
tinggi pada arteri dibandingkan pada vena. Reseptor CGRP
39
diidentifikasi baik pada media maupun intima pada pembuluh darah
resisten dan sel endothel. Karena luasnya distribusi CGRP dan
reseptornya pada sistem vaskular, maka peptide ini merupakan target
potensial untuk pengobatan (Hernandez, 2016).
2.7.Reseptor CGRP
CGRP merupakan anggota dari famili peptide yang terdiri dari
kalsitonin (CT), amylin (AMY), adrenomedullin (AM) dan intermedin.
Meskipun peptide ini mempunyai sekuens identitas yang terbatas, tetapi
mempunyai beberapa struktur yang serupa, termasuk lingkar 6 atau 7
asam amino yang dibentuk oleh sebuah ikatan disulfida pada nervus
termini (berimplikasi pada memicu transduksi sinyal), dan sebuah
amphipathic -helix, dan sebuah C-terminal amide (yang bertanggung
jawab pada interaksi antara molekul dan reseptor). Perbedaan struktur
pada peptide- peptida ini mengakibatkan perbedaan reaktivitas silang di
antara reseptor. (Aubdool, 2017).
Aktivitas CGRP melalui type II G protein-coupled receptors
(GPCRs) yang secara primer menstimulasi adenylate cyclase melalui
subunit GS meskipun jalur sinyal penuh membutuhkan protein aksesori.
CRL pertama kali diisolasi dari pembuluh darah pulmoner tikus.
McLatchie dan kawan-kawan dan Evans dan kawan-kawan
menunjukkan pentingnya 2 protein aksesori pada membrane plasma
seperti sitoplasma untuk mencapai fungsi sinyal penuh dari CRL.
(Aubdool, 2017).
40
2.7.1.Receptor Activity-Modifying Proteins (RAMP)
RAMP merupakan famili dari protein domain transmembrane
tunggal yang dibutuhkan untuk transport, glikosilasi dan ligand spesifik
dari CRL. Protein ini mempunyai terminus amino yang relative Panjang,
sebuah domain membrane-spanning tunggal dan sebuah terminus C
intraselular yang pendek. Tiga anggotanya (RAMP1, RAMP2 dan
RAMP3) telah diidentifikasi dari famili ini melalui penelitian homolog.
Protein tersebut adalah asam amino Panjang 148, 175 dan 148, secara
berurutan, dengan kemiripan identitas berkisar 30%. RAMP1, meskipun
tidak mampu mengikat CGRP sendirian, dapat bergabung dengan CRL
untuk membentuk kompleks reseptor yang terglikosilase penuh dengan
66 kDA. Struktur kristal dari RAMP1 manusia telah dikristalisasi dan
residu pada domain ekstraselular yang penting untuk ekspresi
permukaan sel dari CRL. Heterodimer dari RAMP1 juga sudah
ditemukan. Menariknya, kombinasi CRL dengan RAMP2 dan RAMP3
tampaknya akan membentuk reseptor adrenomedullin (AM) dengan 58
kDA (glikosilase inti), yang dapat mengalami reaksi silang dengan
CGRP hanya pada konsentrasi tinggi. (Aubdool, 2017).
RAMP akan berperan sebagai chaperon untuk lalu lintas CRL
pada permukaan sel. Saat terekspresi secara individual, RAMP dan
CRL akan tertahan intraselular dengan CRL tersekuestrasi pada
reticulum endoplasmic (ER) dan RAMP1 baik pada ER maupun system
Golgi, secara predominan sebagai homodimer disulfide-linked. Jika
41
mengalami ko ekspresi, kedua protein akan terdeteksi pada permukaan
sel, membuat interaksi antara CRL dan RAMP1 memfasilitasi lalu
lintasnya ke dalam membrane plasma. RAMP1 juga dibutuhkan untuk
glikosilasi terminal dari CRL. Glikosilasi perbedaan dari CRL pada
kehadiran RAMP1 atau RAMP2 tidak menunjukkan spesifisitas reseptor
terhadap CGRP atau AM. Selanjutnya, glikosilasi inti tidak cukup untuk
inkorporasi plasma membrane dari CRL dengan tidak adanya RAMP.
CRL menghadirkan 3 situs consensus glikosilasi asparagine (Asn) pada
posisi 60, 112, dan 117 dari sekuens asam amino. Mutase selektif dari
situs ini menunjukkan bahwa Asn 117 penting untuk interaksi langsung
dari CGRP atau AM dengan CRL dan RAMP1 atau RAMP2, dan
selanjutnya untuk fungsi kompleks reseptor. Substitusi Asn117 tidak
mempengaruhi N-glycosylation, hubungan dengan RAMP1, dan atau
ekspresi permukaan sel dari reseptor atau heterodimers RAMP1.
N terminus ekstraselular dari RAMP1 memegang peran penting
dalam penentuan spesifisitas ligand melalui hubungan antara terminus
amino CRL yang menghasilkan informasi kantong ikatan CGRP.
Observasi dari antagonis reseptor CGRP non-peptida BIBN4096BS
mencapai affinitas 200 kali lipat lebih tinggi pada CRL manusia
dibandingkan tikus, meskipun terdapat kesamaan mencapai 90%
homologi CRL antara ke 2 spesies, menunjukkan bahwa selektivitas ini
akibat interaksi BIBN4096BS dengan RAMP1 (homologi sebesar
70%). Yang mendukung hal ini, tryptophan 74 dalam RAMP1
42
bertanggung jawab terhadap ikatan selektif kuat dari BIBN4096BS
terhadap reseptor CGRP manusia. Analisa struktur kompleks dari
CRL/RAMP di masa depan dibutuhkan untuk memetakan residu penting
untuk pengenalan ligand dan menyediakan dasar untuk desain terapi
dengan afinitas dan selektivitas yang tinggi untuk reseptor- reseptor ini.
RAMP dapat juga melengkapi regulasi dari fungsi dari receptor
CGRP/AM. Sebagai contoh, ko ekspresi dari RAMP3 dan RAMP1
menghasilkan pengurangan aktivitas reseptor CGRP yang bergantung
pada RAMP1. Di sisi lain, ekspresi RAMP diatur secara selektif oleh
beberapa factor seperti hipoksia dan kortikosterone. Oleh karena itu,
keseimbangan ekspresi dari beberapa RAMP, seperti modulasinya oleh
kondisi fisiologis atau patologis dapat berpengaruh pada afinitas, fungsi,
dan pergantian molekul antara reseptor CGRP dan AM. Beberapa efek
AM diblok oleh -CGRP8-37 dan bukan oleh AM22-52, sebuah antagonis
reseptor AM yang lebih spesifik. Pada beberapa kasus baik -CGRP8-37
maupun AM22-52 dapat menghambat secara parsial produksi cAMP yang
diinduksi CGRP dan AM. Laporan pertama yang mendokumentasikan
tentang interaksi CRL dan RAMP1 pada sel neuroblastoma SK-N-MC
bahwa ikatan kompleks ini berespon selektif terhadap CGRP, bukan
dengan AM, hal ini menunjukkan bahwa heterodimer CRL/RAMP1
selektif sebagai reseptor CGRP. Meskipun -CGRP mempunyai afinitas
yang lebih rendah dibandingkan AM terhadap kompleks CRL/RAMP2
dan CRL/RAMP3, tetapi afinitas AM terhadap CRL/RAMP1 juga sama
43
rendahnya. Selanjutnya, pada sel yang mengekspresikan kadar yang
lebih tinggi pada CRL/RAMP1 dibandingkan CRL/RAMP2 atau RAMP3,
efek AM diblok oleh -CGRP8-37, bukan oleh AM22-52. Hal ini
menunjukkan bahwa heterodimer CRL/RAMP1 menunjukkan fungsi
reseptor sensitive terhadap AM yang diantagonis secara poten oleh -
CGRP8- 37 dan berbeda dengan CRL/RAMP2, yang lebih sensitive
terhadap AM22-52. Interaksi ganda dari kompleks CRL/RAMP1 baik
dengan -CGRP dan AM dapat menjelaskan beberapa aksi dari AM
yang diantagonis secara poten oleh -CGRP8-37. Saat ini, kemungkinan
CGRP dapat beraksi melalui CRL dan RAMP3 sedang dalam penelitian.
44
RAMP menyumbang berbagi aspek dari reseptor biologis CGRP:
(1) Mengatur CRKR ke permukaan sel, (2) Glikosilasi CRL, (3)
spesifisitas ligand, dan (4) aktivitas reseptor. Selanjutnya, peran penting
RAMP pada farmakologi reseptor juga meluas pada anggota famili
CT/CGRP. Seiring reseptor AMY multiple yang berasal dari interaksi
RAMP dengan produk gene reseptor CT, hal ini mengindikasikan bahwa
profil selular dari reseptor famili CT/CGRP, merupakan kelas II lainnya
dari GPCRs, yang dapat diregulasi melalui kadar dan kombinasi dari
beberapa set protein.
Gambar yang menunjukkan CRL dan interaksinya dengan RAMP1 dan
RCP. Dikutip dari Aubdool, 2017.
2.7.2.CGRP Receptor Component Protein (RCP)
Sebagai tambahan untuk RAMP, kompleks reseptor CGRP
45
tampaknya membutuhkan protein lain yaitu CRP untuk fungsi yang
optimal. RCP merupakan protein 146-asam amino yang merupakan
protein membrane perifer yang melekat pada membrane melalui
interaksi ionic. RCP diekspresikan dalam jaringan yang responsive
terhadap CGRP. Densitas reseptor dan kemampuan mengikat CGRP
tidak dipengaruhi oleh sel RCP antisense-treated NIHT3T3, terlepas
dari penurunan transduksi sinyal yang dimediasi CGRP, menunjukkan
bahwa RCP bukan merupakan protein utama dari CRL. Asal interaksi
antara RCP dan CRL masih belum jelas. Diduga bahwa
46
RCP memfasilitasi aktivasi CRL, menggabungkan reseptor ini ke G
protein atau molekul efektor lainnya, atau koordinasi kompleks reseptor-
efektor pada membrane plasma. Kebutuhan untuk ekspresi minimal
melibatkan 3 protein (CRL, RCP, RAMPs) untuk membentuk reseptor
CGRP fungsional yang mungkin dapat menjelaskan sulitnya
menentukan identitas molekuler dari reseptor CGRP. Analisis structural
dan studi antisense akan dapat menentukan situs interaksi dan
kejelasan fungsi untuk menetapkan subset protein aksesoris yang
mengikat dan meregulasi aktivitas G Protein Coupled Receptor
(GPCR). (Aubdool, 2017)
2.7.3.Transduksi sinyal
CGRP mengaktifkan reseptor CGRP, yang menstimulasi adenylyl
cyclase melalui GS meningkatkan cAMP intraselular dalam konsentrasi
tertentu. Peningkatan cAMP mengaktifkan protein kinase-A (PKA), yang
mentriger perubahan multiple pada penurunan jalur sinyal. Pada
beberapa kasus, peningkatan cAMP yang diinduksi oleh CGRP diikuti
dengan hiperpolarisasi membrane yang berhubungan dengan kanal
adenosine triphosphate (ATP) yang sensitive terhadap potassium.
Dalam pembuluh darah, CGRP meningkatkan produksi nitric oxide (NO)
melalui 2 jalur yang berbeda: (1) stimulasi adenyl cyclase diikuti dengan
aktivasi PKA dan subsekuen fosforilasi dari eNOS oleh PKB melalui
sebuah mekanisme yang dimediasi phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)
47
atau melalui (2) induksi influx Ca2+ melalui kanal kalsium berdasar
voltase, sebuah efek yang dimediasi PKA yang bergantung pada cAMP.
Peningkatan Ca2+ intraselular dapat menstimulasi eNOS dan nNOS,
yang mengarah pada generasi NO.
Kadang-kadang aktivasi reseptor CGRP tidak menstimulasi
adenylyl cyclase tetapi malah mengaktifkan PLC-1 melalui pertussis
toxin (PTX) insensitif protein Gq/11. Hal ini menginduksi pembentukan
diacylglycerol, activator langsung dari PKC, dan inositol 1,4,5-
triphosphate (IP3), yang melekat pada reseptor dan mengakibatkan
pelepasan transien dari Ca2+. Juga terdapat bukti kuat bahwa CGRP,
dalam konsentrasi tinggi, dapat memberi sinyal melalui ikatan G i baik
pada kanal kalsium maupun potassium pada jaringan yang berbeda.
CGRP tampaknya mengaktifkan
48
jalur transduksi sinyal melalui kompleks reseptornya dan aksesori
protein yang relevan, RAMPs dan RCP pada kaskade sinyal yang
diinduksi oleh aktivasi reseptor CGRP harus diklarifikasi lebih lanjut.
Gambar yang menunjukkan peran CGRP pada vasodilatasi neurogenic.

Dikutip dari Aubdool, 2017
2.7.4.Antagonis dan antibody CGRP
Karakter aktivasi struktur dari fragmen human -CGRP (h-
CGRP) menunjukkan antagonis poten dari fragmen C-terminals seperti
CGRP8-37. Fragmen C-terminal yang lebih pendek, termasuk CGRP19-37
dan CGRP23-37, juga menunjukkan peran antagonis kompetitif meskipun
dengan potensi yang lebih rendah dibandingkan dengan CGRP8-37.
Penggunaan antagonis reseptor berbasis peptide akan menghasilkan
penggunaan yang terbatas secara in vivo dan bioasai karena
bioavailibilitas yang pendek, sampai ditemukannya antagonis reseptor
49
CGRP molekul kecil pertama, yang dikembangkan oleh SmithKline
Beecham (SB-273779), yang mengikat baik K i dan cAMP bioasai IC50
pada 0,31 M. Penemuan ini dilanjutkan dengan pengembangan
BIBN4096BS atau olcegepant dengan ~20 kali lebih kuat potensinya
dibandingkan CGRP8-37, menghasilkan lebih dari 200 kali lipat afinitas
terhadap reseptor CGRP manusia (SK-N-MC cell line Ki =14.46.3pM).
50
Pendekatan alternatif untuk menghambat CGRP adalah
pengembangan antibody terhadap CGRP dan CRL, yang dapat men
ghambat vasodilatasi neurogenic, dapat bertahan selama 7 hari tanpa
adanya efek kardiovaskular, yang memungkinkan untuk pengunaan
jangka Panjang.
51
BAB III
KERANGKA PIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS
3.1. Kerangka Pikir
Plasentasi yang abnormal pada preeklamsi dipengaruhi oleh faktor
imunologis, faktor genetik dan faktor lingkungan. Hal ini terjadi pada
trimester I dan trimester II kehamilan. Plasentasi yang abnormal akan
mengakibatkan tingginya kadar sFlt-1, penurunan kadar VEGF dan PIGF,
penurunan kadar NO. Penurunan kadar NO mengakibatkan penurunan
sintesis dan pelepasan CGRP (Sahay, 2012).
Pada preeklamsi didapatkan kadar progesteron lebih rendah,
sedangkan kadar estrogen lebih tinggi dibandingkan kehamilan normal.
Progesteron menstimulasi ekspresi reseptor CGRP pada plasenta,
sedangkan estrogen menghambat ekspresi reseptor CGRP pada plasenta
(Iou, 2005; Hernandez, 2016).
CGRP mengakibatkan vasodilatasi vaskular melalui jalur endothelium
independen dan jalur endothelium dependen. Jalur endothelium
independen langsung pada otot polos vaskular, sedangkan jalur
endothelium dependen melalui aktivasi sintesis NO. Rendahnya kadar
CGRP pada preeklamsi akan mengakibatkan berkurangnya kemampuan
vaskular untuk mengalami vasodilatasi, sehingga tekanan darah akan
meningkat (Brain, 2004; Hernandez, 2016).
EOP dan LOP dikenal sebagai dua jenis preeklampsia dengan
52
penyebab yang berbeda, sehingga membentuk gambaran adaptasi
kardiovaskular maternal yang berbeda, terutama pada fase laten penyakit
dan postpartum. Penelitian yang dilakukan terhadap ibu hamil yang
menunjukkan gejala EOP dan LOP, saat kehamilan 24 minggu
menunjukkan status hemodinamik yang berbeda. Di mana EOP
diakibatkan oleh gagalnya remodeling plasenta, dan LOP berhubungan
dengan faktor konstitusional pada maternal (Valensise, 2008).
53
Faktor genetik Faktor Faktor imunologis:
Maternal dan fetal sFlt1 maternal/lingkungan Predominan Plasental
Transkriptome desidua Tidak merokok Th1
Ketidakseimbangan DM/hiperglikemi/ Imunogenik HLA-C
isoform oksigenase riwayat penyakit pada trofoblast
induk ginjal/hipertensi kronis Decidua NK cells
Stage 1 - plasentasi
abnormal Plasentasi
Trimester 1&2 abnormal
Proliferasi >
trofoblas invasif
Invasi superfisial
Pembuluh darah
maternal sempit
Iskemi plasenta
Stres oksidatif: stres
mitokondria
Hipoksia persisten
Stage 2 -
Circulating sFlt 1 >> syndrome
sEng >> maternal
Debris syncytial dan sitokin pro inflamasi Trimester 2&3
meningkat dalam sirkulasi maternal
Ekspresi CLR & Disfungsi Ekspresi CLR &

RAMP1 rendah, vascular RAMP1 tinggi,
kadar CGRP systemic kadar CGRP
rendah rendah
Awitan dini preeclampsia Late onset preeclampsia

(EOP) (LOP)
Proteinuria/ Gangguan
endotheliosis Hypertension HELLP sindrome
pengelihatan/nyer
glomerular i kepala/odem
serebral/kejang
(eklamsi)
Gambar 3.1. Kerangka Pikir
34
3.2. Kerangka konsep
CGRP sangat banyak didistribusikan pada saraf perivaskular dan
mempertahankan kerja vasorelaksan dalam jangka panjang secara in
vitro, sehingga membuat dugaan bahwa CGRP berperan dalam
mengontrol tekanan darah dan homeostasis vaskular, sehingga
peningkatan kadar CGRP dalam sirkulasi maternal menjaga tahanan
vaskular tetap rendah selama kehamilan. Kadar CGRP sebagai
vasodilator poten dalam plasma maternal meningkat sesuai dengan usia
kehamilan untuk menjaga pasokan aliran darah ke sirkulasi uteroplasenta.
Pada preeklampsia penurunan kadar CGRP berakibat meningkatnya
tekanan darah.
Perbedaan waktu kejadian preeklamsi dipengaruhi oleh kadar
komponen reseptor CGRP yaitu CRL dan RAMP1 pada arteri dan vena
umbilikalis, arteri dan vena khorionik, serta jaringan stem vili menurun
jumlahnya pada jaringan plasenta. Pasien preeklamsi dengan CRL yang
rendah akan mulai menunjukkan gejala EOP di bawah usia kehamilan 34
minggu. Pasien preeklamsi dengan kadar CRL normal akan menunjukkan
gejala LOP.
35
Kehamilan dengan risiko preeklampsia
Plasentasi abnormal
Kadar CRLR dan Kadar CRLR dan RAMP1

RAMP1rendah normal
CGRP rendah CGRP rendah
Awitan dini Late onset preeclampsia

preeclampsia
Gambar 3.2. Kerangka konsep
36
3.3. Hipotesis
1. Ekspresi mRNA CLR lebih tinggi pada kehamilan normal
dibandingkan ekspresi mRNA pada pasien Awitan lambat
Preeklampsia dan Awitan dini Preeklampsia
2. Ekspresi mRNA RAMP1 lebih tinggi pada kehamilan normal
dibandingkan ekspresi mRNA pada pasien Awitan lambat
Preeklampsia dan Awitan dini preeklampsia
37
BAB IV
METODE PENELITIAN
4.1. Rancangan penelitian
Penelitian ini menggunakan rancangan kohort prospektif. Sampel
penelitian dipilih populasi yang terjangkau menggunakan metode
consecutive sampling berurutan selama kehamilan trimester. Pasien yang
menjadi subjek penelitian adalah mereka yang memiliki risiko tinggi
mengalami preeklampsia, terutama yang memiliki riwayat preeklampsia
pada kehamilan sebelumnya. Tahap awal penelitian melibatkan
pemeriksaan Doppler arteri uterine untuk mendeteksi adanya notching
dan pengukuran kadar Calcitonin Receptor-Like Receptor (CLR) dan
Receptor Activity Modifying Protein 1 (RAMP 1) sebagai Reseptor
Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) pada awal kehamilan.
Selanjutnya, tiga kelompok sampel akan terbentuk, yaitu kelompok
Awitan dini Preeklampsia (EOP), kelompok Awitan lambat Preeklampsia
(LOP), dan kelompok Tanpa Preeklampsia (Non-Preeklampsia). Selama
periode penelitian yang berlangsung selama satu tahun, semua kelompok
sampel akan dipantau secara berkala. Hal ini mencakup pengukuran
ulang kadar CLR dan RAMP 1, serta pemantauan perkembangan
preeklampsia pada kelompok EOP dan LOP. Kejadian preeklampsia akan
terus dipantau hingga terjadi atau tidak terjadi pada kelompok yang
38
relevan.
Setelah periode penelitian selesai, data akan dianalisis dengan
metode statistik one way ANOVA untuk membandingkan kadar CLR dan
RAMP 1 antara ketiga kelompok sampel. Hasil analisis ini akan digunakan
untuk mengevaluasi adanya perbedaan yang signifikan dalam kadar CLR
dan RAMP 1 antara kelompok EOP, LOP, dan Non-Preeklampsia. Untuk
CGRP akan di lakukan uji statisti two way ANOVA, Penelitian ini
diharapkan akan memberikan wawasan yang berharga tentang peran
CGRP dalam preeklampsia dan perbedaannya antara kedua kelompok
preeklampsia. Implikasi klinis dari temuan ini juga akan dibahas dalam
kesimpulan penelitian. Dengan demikian, rancangan penelitian kohort
prospektif ini memungkinkan untuk memahami perubahan seiring waktu
dan melakukan perbandingan yang mendalam antara kelompok-kelompok
yang relevan dalam penelitian ini.
39
Penelitian dimulai
Ibu hamil yang memenuhi

kriteria subjek penelitan
Consecutive sampling
Dilakukan pemeriksaan
kadar CGRP serum dalam
darah ibu ,
Pemeriksaan faktor risik

dan USG Dopler arter
uterine pada trimester
dan awal trimester 2
Kasus di ikuti secara
prospektif
Tanpa Preeklampsia Preeklampsia Awitan Preeklampsia late

dini onset
Dilakukan
pemeriksaan CGRP,
CRL dan RAMP 1
Kadar CGRP, CRL Kadar CGRP, CRL Kadar CGRP, CRL

dan RAMP1 dan RAMP1 dan RAMP1
Meningkat Sama Menurun
40
Gambar 4.1. Rancangan Penelitian
41
4.2. Tempat dan Waktu Penelitian
Penelitian ini akan dilakukan di Rumah Sakit Umum Provinsi
Nusa Tenggara Barat, bulan Januari 2024 sampai bulan Desember
2024. Sampel jaringan plasenta akan diperiksa di Laboratorium Klinik
Biomedik RSUD Prov NTB.
4.3. Populasi
1. Kelompok Wanita dengan Awitan dini Preeklampsia yang sedang
hamil atau telah melahirkan di RSUP NTB selama periode Januari
hingga Desember 2024.
2. Kelompok Wanita dengan Awitan lambat Preeklampsia yang
sedang hamil atau telah melahirkan di RSUP NTB selama periode
Januari hingga Desember 2024.
3. Kelompok Wanita yang sedang hamil atau telah melahirkan tanpa
mengalami preeklampsia di RSUP NTB selama periode Januari
hingga Desember 2024.
4.4. Sampel Penelitian
Sampel dalam penelitian ini akan dipilih secara acak atau berdasarkan
kriteria inklusi dan eksklusi yang sesuai dengan tujuan penelitian.
1. Sampel Wanita hamil dengan Awitan dini Preeklampsia: Ini akan
mencakup wanita yang telah didiagnosis dengan Awitan dini
Preeklampsia selama kehamilan mereka atau sebelumnya di RSUP
42
NTB selama periode Januari hingga Desember 2024. Jumlah
sampel dalam kelompok ini akan tergantung pada populasi wanita
dengan Awitan dini Preeklampsia yang memenuhi kriteria
penelitian.
2. Sampel Wanita hamil dengan Awitan lambat Preeklampsia: Ini akan
mencakup wanita yang telah didiagnosis dengan Awitan lambat
Preeklampsia selama kehamilan mereka atau sebelumnya di RSUP
NTB selama periode Januari hingga Desember 2024. Jumlah
sampel dalam kelompok ini juga akan tergantung pada populasi
wanita dengan Awitan lambat Preeklampsia yang memenuhi
kriteria penelitian.
3. Sampel Wanita tanpa Preeklampsia: Ini akan mencakup wanita
yang sedang hamil atau telah melahirkan tanpa mengalami
preeklampsia di RSUP NTB selama periode yang sama, yaitu
Januari hingga Desember 2024.
Kriteria Inklusi:
1. Wanita yang memiliki riwayat preeklampsia pada kehamilan
sebelumnya.
2. Wanita dengan Awitan dini Preeklampsia yang telah didiagnosis
selama kehamilan mereka atau sebelumnya di RSUP NTB.
3. Wanita dengan Awitan lambat Preeklampsia yang telah
didiagnosis selama kehamilan mereka atau sebelumnya di RSUP
NTB.
43
4. Wanita yang tidak memiliki riwayat preeklampsia atau komplikasi
kehamilan lainnya.
Kriteria Eksklusi:
1. Wanita dengan riwayat penyakit kronis yang dapat memengaruhi
kadar CLR, RAMP1, atau CGRP, seperti penyakit jantung, penyakit
ginjal kronis, diabetes mellitus, dan hipertensi kronis.
2. Wanita dengan riwayat penyakit autoimun atau gangguan
pembekuan darah yang dapat memengaruhi hasil penelitian.
3. Wanita yang mengonsumsi obat-obatan yang dapat memengaruhi
kadar CLR, RAMP1, atau CGRP, seperti penggunaan obat
antihipertensi tertentu atau obat lain yang dapat memengaruhi
vaskularisasi.
5. Wanita yang mengonsumsi suplemen atau terapi tambahan yang
dapat memengaruhi kadar CLR, RAMP1, atau CGRP selama
kehamilan.
6. Pasien menolak menjadi subjek penelitian.
44
4.5. Besar sampel
Penelitian ini menggunakan metode total sampling, yang berarti
kami mengumpulkan data dari seluruh populasi yang relevan tanpa
melakukan pemilihan sampel acak. Dengan menggunakan total sampling,
kami dapat memastikan bahwa kami memiliki data lengkap dari seluruh
populasi yang menjadi fokus penelitian. Hal ini memungkinkan kami untuk
menghasilkan hasil yang sangat presisi dan representatif, karena tidak
ada elemen acak yang mempengaruhi pemilihan sampel. Meskipun total
sampling dapat memakan waktu dan sumber daya yang signifikan,
keputusan untuk mengadopsi metode ini didasarkan pada tujuan
penelitian kami, yaitu untuk mendapatkan wawasan yang mendalam
tentang seluruh populasi yang kami teliti. Dengan demikian, kami dapat
menghindari bias yang mungkin muncul dalam pemilihan sampel acak dan
memastikan bahwa hasil penelitian kami mencerminkan dengan akurat
karakteristik populasi yang sebenarnya.
Penghitungan besar sampel kohort menggunakan rumus:
N1 = N 2 = ( Za√ 2 PQ + Zb√ P1 Q 1+ P2 Q 2)2

(P1-P2)2
N = 2(1,96 + 1,28)2 (0,94)2
(0,6)2
N = 51,2 orang dibulatkan menjadi 52 orang per kelompok
Keterangan
N = Besar sampel yang diperlukan
45
Z = Skor z terkait dengan tingkat signifikansi ( biasanya menggunakan
1.96 untuk tingkat signifikansi 0.05 )
P = Proporsi kejadian dari karakteristik yang diamati (prevalensi atau
insiden)
4.6. Variabel dan definisi operasional.
4.6.1. Identifikasi variabel
Variabel Independen:
1. Kelompok Preeklampsia:
 Kelompok Awitan dini Preeklampsia
 Kelompok Awitan lambat Preeklampsia
 Kelompok Tanpa Preeklampsia
Variabel Dependen:
1. Kadar Calcitonin Receptor-Like Receptor (CLR) dalam Serum
2. Kadar Receptor Activity Modifying Protein 1 (RAMP 1) dalam
Serum
3. Kadar Reseptor Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) dalam
Serum
46
Definisi operasional variabel
1. Kadar Calcitonin Receptor-Like Receptor (CLR) dalam Serum:
dilakukan pengukuran qPCR untuk melihat ekspresi kadar mRNA
dari CLR.
Total RNA dari plasenta diisolasi menggunakan metode ekstraksi
Guanidium isothiociyanat (Trizol Reagent, Invitrogen). Mula-mula
100 mg jaringan plasenta ditambahkan 500 uL Trizol dan divortex
selama 60 detik dan dibiarkan selama 5 menit pada suhu kamar.
Kemudian ditambahkan 200 uL chloroform dan disentrifus pada
kecepatan 12000 g pada suhu 4 oC. Setelah terbentuk 3 lapisan,
maka lapisan paling atas (bening) dipindah ke tabung baru. Lapisan
bening dalam tabung baru kemudian ditambahkan 0,5 mL
isopropanol, diinkubasi 10 menit, kemudian dilakukan sentrifus
12.000 x g pada 4 oC. Setelah dibuang supernatantnya maka RNA
murni dalam bentuk endapan yang ada di dasar tabung dilarutkan
Kembali menggunakan 80 uL aquades/air bebas ion.
Real-Time PCR
RNA hasil isolasi kemudian ditranskrip dan diamplifikasi menggunakan
reagen SuperScript III Platinum One-Step qRT-PCR Kit (Invitrogen) di
dalam mesin Agilent Aria-Mx. Susunan primer yang digunakan untuk
setiap gen target tercantum pada table berikut ini
47
Name of Target Reference
Nucleotide Sequence (5’ to 3’)
Primer Gene s
CRLR1 ATGGAGAAAAAGTGTACCTG
GGTGGCTGACCGGGCCTAG CRLR
CRLR2
AT
CGRP1 GAGCCTGTGACACTGCCACC
GGTGGCTGACCGGGCCTAG CGRP
CGRP2 Tsartaris
AT
2002
RAMP1F ACCTCTTCATGACCACTGCC
RAMP1
RAMP1R AAGAACCTGTCCACCTCTGC
GAAATCGTGGACATTAAG
Control GCTAGAAGCATTTGCGGTGG β-actin
A
Sedangkan proses transkripsi balik dan amplifikasi dilakukan dengan
kondisi sebagai berikut :
50 oC selama 15 menit
2. Kadar Receptor Activity Modifying Protein 1 (RAMP 1) dalam
Serum: Kadar RAMP 1 diukur menggunakan teknik [metode
pengukuran yang digunakan] pada [unit pengukuran yang
digunakan, misalnya ng/mL].
Guanidium isothiociyanat (Trizol Reagent, Invitrogen). Mula-mula
100 mg jaringan plasenta ditambahkan 500 uL Trizol dan divortex
selama 60 detik dan dibiarkan selama 5 menit pada suhu kamar.
Kemudian ditambahkan 200 uL chloroform dan disentrifus pada
kecepatan 12000 g pada suhu 4 oC. Setelah terbentuk 3 lapisan,
48
maka lapisan paling atas (bening) dipindah ke tabung baru. Lapisan
bening dalam tabung baru kemudian ditambahkan 0,5 mL
isopropanol, diinkubasi 10 menit, kemudian dilakukan sentrifus
12.000 x g pada 4 oC. Setelah dibuang supernatantnya maka RNA
murni dalam bentuk endapan yang ada di dasar tabung dilarutkan
Real-Time PCR
RNA hasil isolasi kemudian ditranskrip dan diamplifikasi
menggunakan reagen SuperScript III Platinum One-Step qRT-PCR
Kit (Invitrogen) di dalam mesin Agilent Aria-Mx. Susunan primer
yang digunakan untuk setiap gen target tercantum pada table
berikut ini

Primer Gene s
CRLR1 ATGGAGAAAAAGTGTACCTG
GGTGGCTGACCGGGCCTAG CRLR
CRLR2
AT
CGRP2 Tsartaris
AT
2002
RAMP1F ACCTCTTCATGACCACTGCC
RAMP1
GAAATCGTGGACATTAAG
A
Sedangkan proses transkripsi balik dan amplifikasi dilakukan
dengan kondisi sebagai berikut :
49
3. Kadar Reseptor Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) dalam
Serum: Kadar CGRP diukur menggunakan teknik pemeriksaan
darah serum vena pada kedatangan pertama dan sampel plasenta
untuk menilai kadar CGRP dengan menggunakan ELISA, dengan
rentang hasil 0-100 ng/ml. Sedangkan untuk kadar mRNA dari
CGRP dilakukan dengan menggunakan rtPCR.
Kadar CGRP pada serum darah ibu diperiksa dengan
menggunakan kit ELISA komersial. Mula-mula 100 uL serum
dimasukkan ke sumuran microplate yang telah dilapisi antibody
penagkap. Kemudian dilakukan inkubasi pada suhu kamar selama
1 jam. Sumuran dicuci 3x menggunakan buffer pencuci. Ke dalam
sumuran dimasukkan 100 ul larutan konjugat dan diinkubasi
selama 30 menit pada suhu kamar. Setelah dicuci 3x kedalam
sumuran dimasukkan 100ul larutan substrat dan diinkubasi pada
tempat gelap selama 10 menit. Selanjutnya microplate dimasukkan
ke Microplate Reader Multiskan EX (Thermo Scientific) untuk
dilakukan pembacaan absorbansi pada Panjang gelombang
550nm. Dengan membuat grafik standar antara larutan standar
terhadap nilai absorbansi maka dapat ditentukan kadarnya dalam
serum sampel.
50
4. Kelompok Preeklampsia (Awitan dini dan Awitan lambat) serta
Kelompok Tanpa Preeklampsia: Pasien diklasifikasikan ke dalam
salah satu kelompok berdasarkan waktu munculnya gejala
preeklampsia, yaitu Awitan dini usia kehamilan di bawah 34
minggu, Awitan lambat usia kehamilan di atas 34 mingu, atau
Tanpa Preeklampsia berdasarkan catatan medis dan pemeriksaan
klinis.
51
4.7. Alur penelitian
Ibu hamil yang memenuhi

kriteria subjek penelitan
Consecutive sampling
Dilakukan pemeriksaan
kadar CGRP serum dalam
darah ibu ,
Pemeriksaan faktor risik
dan USG Dopler arteri
uterine pada trimester 1
dan awal trimester 2
Kasus di ikuti secara
prospektif
Tanpa Preeklampsia PreeklampsiaAwitan Preeklampsia late

dini onset
Dilakukan
pemeriksaan CGRP,
CRL dan RAMP 1
Pada plasenta
CGRP CRL dan

RAMP 1
rtPCR qPCR
Kadar CGRP, CRL Kadar CGRP, CRL Kadar CGRP, CRL

dan RAMP1 dan RAMP1 dan RAMP1
Meningkat Sama Menurun
52
Gambar 4.2. Alur Penelitian
53
4.8. Prosedur pemeriksaan
Plasenta dari ibu diambil baik yang menjalani persalinan normal
maupun persalinan secara seksio sesarea. Sampel jaringan plasenta akan
dilakukan pemeriksaan qPCR untuk melihat ekspresi kadar mRNA dari
CRLR dan RAMP1. Sedangkan untuk kadar mRNA dari CGRP dilakukan
dengan menggunakan rtPCR.
Pemeriksaan ELISA
Kadar CGRP, RAMP1 dan CRLR pada serum darah ibu diperiksa dengan
menggunakan kit ELISA komersial. Mula-mula 100 uL serum dimasukkan
ke sumuran microplate yang telah dilapisi antibody penagkap. Kemudian
dilakukan inkubasi pada suhu kamar selama 1 jam. Sumuran dicuci 3x
menggunakan buffer pencuci. Ke dalam sumuran dimasukkan 100 ul
larutan konjugat dan diinkubasi selama 30 menit pada suhu kamar.
Setelah dicuci 3x kedalam sumuran dimasukkan 100ul larutan substrat
dan diinkubasi pada tempat gelap selama 10 menit. Selanjutnya
microplate dimasukkan ke Microplate Reader Multiskan EX (Thermo
Scientific) untuk dilakukan pembacaan absorbansi pada Panjang
gelombang 550nm. Dengan membuat grafik standar antara larutan
standar masing-masing CGRP, RAMP1 dan CRLR terhadap nilai
absorbansi maka dapat ditentukan kadarnya dalam serum sampel.
Pemeriksaan kadar mRNA CGRP, RAMP1 dan CRLR (rtPCR)
Ekstraksi RNA Plasenta
54
Guanidium isothiociyanat (Trizol Reagent, Invitrogen). Mula-mula 100 mg
jaringan plasenta ditambahkan 500 uL Trizol dan divortex selama 60 detik
dan dibiarkan selama 5 menit pada suhu kamar. Kemudian ditambahkan
200 uL chloroform dan disentrifus pada kecepatan 12000 g pada suhu 4

o
C. Setelah terbentuk 3 lapisan, maka lapisan paling atas (bening)
dipindah ke tabung baru. Lapisan bening dalam tabung baru kemudian
ditambahkan 0,5 mL isopropanol, diinkubasi 10 menit, kemudian dilakukan
sentrifus 12.000 x g pada 4 oC. Setelah dibuang supernatantnya maka
RNA murni dalam bentuk endapan yang ada di dasar tabung dilarutkan
Real-Time PCR
RNA hasil isolasi kemudian ditranskrip dan diamplifikasi menggunakan
reagen SuperScript III Platinum One-Step qRT-PCR Kit (Invitrogen) di
dalam mesin Agilent Aria-Mx. Susunan primer yang digunakan untuk
setiap gen target tercantum pada table berikut ini

Primer Gene s
CRLR1 ATGGAGAAAAAGTGTACCTG Tsartaris
GGTGGCTGACCGGGCCTAG CRLR 2002
CRLR2
AT
CGRP2
AT
RAMP1F ACCTCTTCATGACCACTGCC RAMP1
55
Primer Gene s
GAAATCGTGGACATTAAG
A
Sedangkan proses transkripsi balik dan amplifikasi dilakukan dengan
kondisi sebagai berikut :
95 oC 15 detik dilanjut 60 oC 30 detik sebanyak 40 siklus.
Hasil pembacaan dalam bentuk jumlah copy RNA sampel diperoleh
dengan membuat grafik standar antara jumlah copy RNA referensi dan
nilai Ctnya
4.9. Analisis data
Dalam penelitian ini, analisis data dilakukan dengan menggunakan
perangkat lunak statistik SPSS versi 25. Peneliti menggunakan dua jenis
uji statistik yang penting dalam penelitian ini, yaitu uji statistik Paired T-test
dan uji statistik one-way ANOVA.
Pertama, peneliti menerapkan uji statistik Paired T test untuk
membandingkan kadar CGRP. Dengan menggunakan paired T test, kami
dapat mengidentifikasi perbedaan signifikan antara kelompok-kelompok ini
dan memahami bagaimana intervensi atau faktor-faktor tertentu dapat
mempengaruhi variabel yang kami amati.
56
Selanjutnya, peneliti menggunakan uji statistik one-way ANOVA
untuk mengevaluasi perbedaan rata-rata antara tiga atau lebih kelompok
yang saling independen dalam penelitian ini yaitu CGRP, CLR DAN
RAMP 1 . Hasil dari kedua analisis ini akan memberikan wawasan yang
berharga untuk menjawab pertanyaan penelitian kami dan mendukung
temuan kami dalam konteks penelitian ini.
4.10. Aspek etis
Dalam rangka memenuhi aspek etis dalam penelitian ini, maka
sebelum penelitian ini dilakukan akan diajukan kepada Komite Etik
Rumah Sakit Umum Provinsi NTB (Ethical Clearance). Disamping itu,
informed consent dengan pendekatan konseling interpersonal akan
dilakukan kepada klien yang akan menjadi sampel penelitian.
57
DAFTAR PUSTAKA
Abubakar A, Abdullahi RA, Jibril HZ, et al. 2009. Maternal Ethnicity

and Severity of Pre- Eclampsia in Northern Nigeria. Asian
Journal of Medical Science 1(3): 104-107.
Aubdool AA, Kodji X, Brain SD, 2017. Calcitonin Gene-Related
Peptide (CGRP). Reference Module in Biomedical Sciences
http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-801238-3.95757-X 1
Elsevier Reference Module in Biomedical Sciences, (2017).
Aukes AM. 2011. Eclampsia & Preeklampsia, Causes and Long-term
Consequences of Maternal Brain Involvement. Proefschrift,
Rijksuniversiteit Groningen.
Chauhan M, Balakrishnan M, Yallampalli C. 2016. Regulation of
CRLR and RAMPs by nitric oxide in endothelial cells.
American Journal of Obstetrics & Gynecology Supplement to
JANUARY.2016
Chilumula K, Saha PK, Muthyala T, et al. 2021. Prognostic role of
uterine artery Doppler in early- and late-onset Preeklampsia
with severe features. Journal of Ultrasound 24:303–310
https://doi.org/10.1007/s40477-020-00524-0.
Dong YL, Green KE, Vegiragu S, et al. 2005. Evidence for
Decreased Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP)
Receptors and Compromised Responsiveness to CGRP of
Fetoplacental Vessels in Preeclamptic Pregnancies. The
Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 90(4):2336-
2343.
Dong YL, Chauhan M, Green KE, et al. 2006. Circulating calcitonin
gene-related peptide and its placental origins in
normotensive and preeclamptic pregnancies. American
Journal of Obstetrics and Gynecology, 195 : 1657-67.
58
Donthi D, Malik P, Mohamed A, et al. 2020. An Objective
Histopathological Scoring System for Placental Pathology in
Pre-Eclampsia and Eclampsia. Cureus 12(10): e11104. DOI
10.7759/cureus.1110.
Erez O, Romero R, Maymon E, et al. 2017. The prediction of late-
onset Preeklampsia: Results from a longitudinal proteomics
study. PLOS ONE
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0181468.
Espinoza J, Vidaeff A, Pettker CM, et al. 2019. Gestational
Hypertension and Preeklampsia. ACOG Practice Bulletin.
January - Volume 133 - Issue 1 - p e1-e25 doi:
10.1097/AOG.0000000000003018.
Favoni V, Giani L, Al-Hassany L, et al. 2019. CGRP and migraine
from cardiovascular view: what do we expect from blocking
CGRP? The Journal of Headache and Pain 20:27.
https://doi.org/10.1186/s10194-019-0979-y
Fei X, Hongxiang Z, Qi C, Daozhen C. Maternal plasma levels of
endothelial dysfunction mediators including AM, CGRP,
sICAM-1 and tHcy in pre-eclampsia. Adv Clin Exp Med. 2012
Sep-Oct;21(5):573-9. PMID: 23356193.
Fox R, Kitt J, Leeson P, et al. 2019. Preeklampsia: Risk Factors,
Diagnosis, Management, and the Cardiovascular Impact on the
Offspring. J. Clin. Med, 8, 1625; doi:10.3390/jcm8101625.
Ghatta S, Nimmagadda D. 2004. Calcitonin gene-related peptide:
Understanding its role. Indian J Pharmacol, October, Vol 36,
Issue 5; 277-283.
Gilstrap III LC, Ramin SM. 2002. Diagnosis and Management of
Preeklampsia and Eclampsia. ACOG Practice Bulletin. Number
33, Vol. 99, No. 1 : 159-67.
Gomathy E, Akurati L, Radhika K, 2018. Eary onset and late onset
Preeklampsia-maternal and perinatal outcomes in a rural tertiary
59
health center. International Journal of Reproduction,
Contraception, Obstetrics and Gynecology, Jun; 7(6): 2266-2269.
DOI: http://dx.doi.org/10.18203/2320-1770.ijrcog20182333.
Hernandez AG, Cancino BAM, Cuenca JL, et al. 2016. Heteroreceptors
Modulating CGRP Release at Neurovascular Junction: Potential
Therapeutic Implications on Some Vascular-Related Diseases.
Hindawi Publishing Corporation. BioMed Research International.
Volume 2016, Article ID 2056786, 17 pages.
http://dx.doi.org/10.1155/2016/2056786.
Kee Z, Kodji X, D. Brain S. 2018. The Role of Calcitonin Gene Related
Peptide (CGRP) in Neurogenic Vasodilation and Its
Cardioprotective Effects. Frontiers in Phisiology, September,
Volume 9, Article 1249.
Konstantopoulos A, Sfakianoudis K, Simopoulou M, et al. 2020. Early
onset Preeklampsia Diagnosis Prior to the 20th Week of Gestation
in a Twin Pregnancy Managed via Selective Reduction of an
Intrauterine Growth Restriction Fetus: A Case Report and
Literature Review. Diagnostics 2020, 10, 531;
doi:10.3390/diagnostics10080531.
Ma H. 2004. Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP). Nature and
Science, 2(3), Ma, Calcitonin Gene Related Peptide.
Mishra A, Betancourt A, Vidyadharan VA, Blesson CS, Belfort M,
Yallampalli C, Chauhan M. Calcitonin gene-related peptide
protects from soluble fms-like tyrosine kinase-1-induced vascular
dysfunction in a preeclampsia mouse model. Front Physiol. 2023
Aug 31;14:1221684. doi: 10.3389/fphys.2023.1221684. PMID:
37719463; PMCID: PMC10500126.
Ohonsi AO, Ashimi AO. 2008. Pre-Eclampsia – A Study of Risk Factors.
Nigerian Medical Practitioners vol. 53 No 6: 99-102.
Peres GM, Mariana M, Cairrao E, 2018. Pre-eclampsia and Eclampsia: An
Update on the Pharmacological Treatment Applied in Portugal.
60
Journal of Cardiovascular Development and Disease, 5, 3;
doi:10.3390/jcdd5010003.
Phipps E, Prasanna D, Brima W, et al. 2016. Preeklampsia: Updates in
Pathogenesis, Definitions, and Guidelines. Clin J Am Soc Nephrol,
Jun 6; 11(6): 1102-1113. Doi: 10.2215/CJN.12081115.
Pokharel SM, Chattopadhyay SK, Jaiswal R, et al. 2008. HELLP
Syndrome – a pregnancy disorder with poor prognosis. Nepal Med
Coll J; 10(4):260-263.
Poon LC, Nicolaides KH, 2014. First-trimester maternal factors and
biomarker screening for Preeklampsia. Prenatal Diagnosis, 34,
618-627. DOI: 10.1002/pd.4397.
Pratama D, Jusuf S, Anwar AD. 2011. Correlation of Inhibin A serum Level
with Preeklampsia. Indonesian Journal of Obstetrics and
Gynecology, vol. 35, No. 1, 36-9, January 2011.
Rana S, Lemoine E, Granger JP, et al. 2019. Preeklampsia Pathology,
Chalannges, and Perspectives. Circulation Research, Vol. 124,
No. 7.
Redman CW, 2017. Early and Late onset Preeklampsia: Two sides of the
sam coin. Pregnancy Hypertension: An International Journal of
Women’s Cardiovascular Health. Volume 7, January, page 58.
https://doi.org/10.1016/j.preghy.2016.10.011.
Roberts JM, Funai EF. 2009. Pregnancy-Related Hypertension. In :
Creasy RK, Resnik R, Iams JD, et al. Creasy & Resnik’s Maternal
– Fetal Medicine. Sixth Edition,651-90.
Sahay M. 2012. Kidney and pregnancy. Journal of Academy of Medical
Science. Volume : 2, issue : 1, page : 15-21.
Salam RA, Das JK, Ali A. 2015. Diagnosis and management of
Preeklampsia in community settings in low and middle-income
countries. J Family Med Prim Care. 2015 Oct-Dec; 4(4): 501– 506.
Sharma N, Srinivasan S, Srinivasan KJ, et al. 2018. Role of Aspirin in High
Pulsatility Index of Uterine Artery: A Consort Study. J Obstet
61
Gynaecol India. 2018 Oct; 68(5): 382–388.
Sulistyowati S, 2017. Early and Late Onset Preeklampsia: What did
really Matter? Journal of Gynecology and Women’s Health. ISSN
2474-7602.
Tarca AL, Romero R, Tirosh NB, et al. 2019. The prediction of early
Preeklampsia: Results from a longitudinal proteomics study. PLOS
ONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0217273 June 4, 2019.
Taspinar AE, Franx A, Delprat CC, et al. 2006. Water immersion in
Preeklampsia. American Journal of Obstetrics and Gynecology,
195 : 1590-5.
Valensise H, Vasapollo B, Gagliardi G, et al. 2008. Early and Late
Preeklampsia Two Different Maternal Hemodynamic States in the
Latent Phase of the Disease. Hypertension is available at
http://hyper.ahajournals.org. DOI:
10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.117358
Vassilis Tsatsaris, Anne Tarrade, Philippe Merviel, Jean Michel Garel,
Nadine Segond, Annick Jullienne, Daniele Evain-Brion, Calcitonin
Gene-Related Peptide (CGRP) and CGRP Receptor Expression
at the Human Implantation Site, The Journal of Clinical
Endocrinology & Metabolism, Volume 87, Issue 9, 1 September
2002, Pages 4383–4390, https://doi.org/10.1210/jc.2002-020138
Vega LB, Fresnedo GF, Ventura JI, et al. 2020. Non-criteria
Antiphospholipid Antibodies: Risk Factors
for Endothelial Dysfunction in Women with Pre-Eclampsia.
Life, 10, 241; doi:10.3390/life10100241.
WHO recommendations for Prevention and treatment of pre-
eclampsia and eclampsia. WorldHealth Organization 2011.
Wojtowicz A, Zembala-Szczerba M, Babczyk D, et al. 2019. Early-
and Late-Onset Preeklampsia: A Comprehensive Cohort
Study of Laboratory and Clinical Findings according to the
New ISHHP Criteria. Hindiawi International Journal of
62
Hypertension, Volume 2019, Article ID 4108271, 9 pages
http://doi.org/10.1155/2019/4108271.
Wu P, Hathhotuwa R, Kwok C S, et al. 2017. Preeklampsia and
Future Cardiovascular Health. A Systematic Review and Meta
Analysis. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2017;10:e003497.
DOI: 10.1161/CIRCOUTCOMES.116.003497.
63
PENJELASAN PENELITIAN
PENJELASAN UNTUK IKUT SERTA DALAM PENELITIAN

LAMBAT PREEKLAMPSIA
Ibu-ibu yang terhormat, Preeklamsia merupakan salah satu

komplikasi kehamilan yang cukup sering terjadi, namun sampai
saat ini penyebab dan perjalanan penyakitnya belum dapat
dipastikan, sehingga disebut sebagai “ disease of theories ”.
Sebagai salah satu penyebab utama kesakitan serta kematian ibu
dan bayi, Preeklamsia merupakan penyebab kematian ibu nomor
dua tertinggi (24%) di Indonesia sedangkan di seluruh dunia
penyakit ini mengenai 3-8% ibu hamil. Pengaruh pada ibu hamil
bervariasi dari hipertensi ringan, hipertensi berat/krisis hipertensi,
eklamsia
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa pada penderita

Preeklamsia terjadi penurunan kadar serum Calcitonin Gene
related Peptide (CGRP) pada Preeklamsia. Penelitian tentang
kadar serum CGRP telah banyak dilakukan di luar negeri, tetapi
belum pernah dilakukan di Indonesia, khususnya di RSUD Prov
NTB.
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui kadar serum

CGRP yang rendah dan ekspresi reseptor Calcitonin Receptor
Like Receptor (CRL) dan Receptor Activity Modifying Proteins
64
(RAMP) pada penderita Preeklamsia onset dini dibandingkan
dengan pada Preeklamsi onset lanjut
. Bila ibu-ibu setuju mengikuti penelitian ini, akan dilakukan
pengambilan sampel darah sebanyak 3 cc oleh peneliti / dokter
jaga serta dilakukan pemeriksaan pada sampel plasenta ibu.
Segala biaya pemeriksaan ini kami tanggung.
Hasil penelitian ini secara khusus bermanfaat untuk

mengatahui kadar serum CGRP dan ekspresi CRL dan RAMP
pada plasenta masing-masing ibu yang ikut serta dalam
penelitian ini, dan secara umum bermanfaat dalam meningkatkan
pelayanan terhadap ibu yang mengalami Preeklamsia dan
mencegah komplikasi terhadap ibu dan bayi.
Demikian kami sampaikan penjelasan ini dan atas

kesediaan ibu berpartisipasi dalam penelitian ini, kami ucapkan
terima kasih.
Sehubungan dengan penelitian ini, bila mana timbul pertanyaan

mengenai penelitian, harap menghubungi kami di nomor telepon
0811398092 ( dr. Rusdhy ).
Hormat kami,
dr. Agus Rusdhy Hariawan Hamid, SpOG
Peneliti
65
INFORMED CONSENT
LEMBAR PERNYATAAN PERSETUJUAN IKUT SERTA

DALAM PENELITIAN
Yang bertandatangan di bawah ini :

Nama Responden :
Umur :
Alamat :
Nama Suami/Wali :
Umur :
Alamat :
Setelah mendapatkan penjelasan tentang maksud, tujuan,

dan manfaat dari penelitian dengan judul:
PERBEDAAN KADAR CALCITONIN RECEPTOR-LIKE
RECEPTOR (CLR) DAN RECEPTOR ACTIVITY MODIFYING
PROTEIN 1 (RAMP 1), SEBAGAI RESEPTOR CALCITONIN
GENE RELATED PEPTIDE (CGRP) PADAAwitan dini DAN
LATE ONSET PREEKLAMPSIA
Menyatakan bersedia ikut serta sebagai sampel /
koresponden dalam penelitian dan mengikuti prosedur
penelitian seperti yang telah disampaikan diatas.
Mataram ,
Saksi Responden
Suami
( ) ( )
66
( )
Peneliti
(dr. Agus Rusdhy Hariawan Hamid, SpOG)
67
FORMULIR PENELITIAN

LAMBAT PREEKLAMPSIA
IDENTITAS PASIEN :
1. No register: ..........................
Tanggal pemeriksaan.........................................................................
2. No sampel:.........................................................................................
3. Nama:.................................................................................................
4. Umur :.................................................................................................
5. Alamat:................................................................................................
6. Pekerjaan:..........................................................................................
7. Pendidikan..........................................................................................
ANAMNESIS DAN PEMERIKSAAN FISIK :

1. Tekanan darah.....................................mmHg
2. Umur Kehamilan...................................Minggu
3. Paritas ... : . ............................................
4. Diagnosis .. : ..................................................................................
HASIL LABORATORIUM :
1. Hemoglobin.................................................g/dl
2. Leukosit....................................................../mm3
3. Hematokrit...................................................%
4. Trombosit................................................../mm3
5. Ureum.......................................................mg/dl
6. Kreatinin....................................................mg/dl
7. SGOT:......................................................u/l
68
8. SGPT......................................................u/l
9. Proteinuria : .....................................................
10. CGRP............................................................mIU/L
11. CRL:……………………………………..
12. RAMP:……………………………………
69

DR Rusdi Revisi Bahasa

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

DR Rusdi Revisi Bahasa

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

SEMINAR USULAN PENELITIAN

PERBANDINGAN EKSPRESI mRNA CALCITONIN

AGUS RUSDHY HARIAWAN HAMID

PROGRAM STUDI DOKTOR ILMU KEDOKTERAN

PERBANDINGAN EKSPRESI mRNA CALCITONIN

Disusun dan diajukan oleh

Agus Rusdhy Hariawan Hamid

Telah diperiksa dan dinyatakan memenuhi syarat melaksankan

Menyetujui Tim Promotor,

Dr. dr. Maisuri T. Chalid, Sp.OG(K)Onk

Co. Promotor Co. Promotor

Dr.dr.Deviana Soraya Riu, Sp.OG(K) Dr.dr.Syahrijuita, M. Kes,Sp.THT-BKL(K)

Ketua Program Studi Doktor

Dr. dr. Irfan Idris, M.Kes

cGMP : cyclic guanosine monophosphate

CRL : Calcitonin Receptor-Like Receptor

RAMP : Receptor Activity Modifying Proteins

VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor

VSMC : Vascular smooth muscle cell

1.1 Latar Belakang Masalah

Preeklampsia sampai saat merupakan penyakit yang hanya

terjadi pada kehamilan. Kondisi ini mengakibatkan morbiditas dan

mortalitas maternal sehingga menjadi salah satu penyumbang angka

kematian ibu. Banyak penbelitian telah dilakukan untuk menjelaskan

patomekanisme kejadian preeklampsia, tetapi tidak ada satupun yang

dianggap sebagai penyebab tunggal. Teori tentang kegagalan remodeling

terjadinya preeklampsia. Keterlibatan vaskular sangat dominan pada

kejadian preeklampsia, tetapi belum ada yang dapat menjelaskan

mengapa preeklampsia dapat muncul lebih awal sebagai Awitan dini

preeclampsia (EOP), atau sindrom maternal baru terjadi setelah usia

kehamilan 34 minggu (Awitan lambat preeclampsia/LOP). Beberapa faktor

vaskular termasuk vasodilator yang memang terdapat pada vaskular

beserta reseptornya dianggap berperan untuk terjadinya preeklampsia.

Salah satu vasodilator poten yang terdapat pada vaskular adalah

calcitonin gene related peptide (CGRP) serta reseptornya calcitonin

receptor like receptor (CLR) dan ko reseptornya yaitu receptor activity

modifying protein 1 (RAMP 1). Peran vasodilator dalam mengakibatkan

menderita preeklampsia dapat dilakukan deteksi dan penatalaksanaan

Preeklampsia merupakan penyebab mayor kematian maternal di

seluruh dunia dan angka kejadiannya berkisar antara 2% sampai 8% pada

kehamilan (Wu, 2017). Sekurang-kurangnya 800 orang meninggal akibat

terjadi di negara berkembang (Salam, 2015). Insiden preeklampsia

meningkat seiring dengan meningkatnya usia ibu hamil, meningkatnya

angka kejadian obesitas, penggunaan teknologi reproduksi bantu, serta

meningkatnya angka. Hipertensi dalam kehamilan merupakan penyebab

penting dari morbiditas maternal, disabilitas jangka panjang dan kematian

dari seluruh kematian maternal berhubungan dengan hipertensi dalam

kehamilan, di mana seperempat dari kematian maternal di Amerika Latin

berhubungan dengan hipertensi dalam kehamilan. Di antara hipertensi

yang terjadi dalam kehamilan, preeklampsia dan eklampsia merupakan

penyebab utama morbiditas dan mortalitas maternal dan perinatal (WHO,

Insiden preeklamsi yang merupakan prekursor untuk terjadinya

eklamsi sangat bervariasi di berbagai belahan dunia. WHO

memperkirakan insiden preeklamsi tujuh kali lebih tinggi pada negara

mencari fasilitas kesehatan, ketersediaan fasilitas kesehatan dan masalah

pribadi. Di Nigeria, sebagai negara berkembang, insiden preeklamsi

berkisar antara 10 sampai 50 per 1000 kelahiran. Sedangkan di Belanda,

kelahiran hidup. Di Indonesia insiden preeklamsi berkisar antara 3,4 -

Bandung tahun 2007- 2009, insiden preeklamsi ringan berkisar antara

0,97 - 2,08%, sedangkan preeklamsi berat berkisar antara 1,33 - 2,94%

(Abubakar A, 2009; Aukes A, 2011, Pratama D, 2011).

Preeklampsia merupakan penyebab penting morbiditas dan

baru proteinuria setelah pertengahan kehamilan dan terjadi pada 2 sampai