Machine Translated by Google
nutrisi
Tinjauan
Efek Suplementasi Vitamin B12 pada Fungsi Kognitif,
Gejala Depresi, dan Kelelahan: Tinjauan Sistematis,
Meta-Analisis, dan Meta-Regresi
Stefan Markun 1,†, Isaac Gravestock 2,†, Levy Jäger
1,2,*
dan Jakob M. Burgstaller
Kutipan: Markun, S.; Gravestock, I.;
Jager, L.; Rosemann, T.; Pichierri,
G.; Burgstaller, JM Efek
Suplementasi Vitamin B12 pada
Fungsi Kognitif, Gejala Depresi, dan
Kelelahan: Tinjauan Sistematis,
Meta-Analisis, dan Meta-Regresi.
Nutrisi 2021, 13, 923. https://
doi.org/10.3390/nu13030923
Editor Akademik: Ebba Nexø
Diterima: 16 Februari 2021
Diterima: 9 Maret 2021
Diterbitkan: 12 Maret 2021
Catatan Penerbit: MDPI tetap netral
sehubungan dengan klaim yurisdiksi
dalam peta yang diterbitkan dan afiliasi kelembagaan
iasi.
Hak cipta: © 2021 oleh penulis.
Penerima Lisensi MDPI, Basel, Swiss.
Artikel ini adalah artikel akses terbuka
didistribusikan dengan syarat dan
kondisi Creative Commons
Lisensi atribusi (CC BY) (https://
creativecommons.org/licenses/by/
4.0/).
Nutrisi 2021, 13, 923. https://doi.org/10.3390/nu13030923
1 1
, Thomas Roseman , Giuseppe Pichierri 1,2
1
Institute of Primary Care, Rumah Sakit Universitas dan Universitas Zurich, 8091 Zurich, Swiss;
stefan.markun@usz.ch (SM); retribusi.jaeger@usz.ch (LJ); thomas.rosemann@usz.ch (TR);
giuseppe.picierri@usz.ch (GP)
2
Pusat Horten untuk Penelitian Berorientasi Pasien dan Transfer Pengetahuan, Universitas Zurich,
8091 Zurich, Swiss; isaac.gravestock@gmail.com *
Korespondensi: jakob.burgstaller@usz.ch † Para
penulis ini memberikan kontribusi yang sama untuk pekerjaan ini.
Abstrak: Vitamin B12 sering digunakan untuk meningkatkan fungsi kognitif, gejala depresi, dan
kelelahan. Dalam kebanyakan kasus, keluhan tersebut tidak terkait dengan kekurangan vitamin
B12 atau gangguan neurologis lanjut dan efektivitas suplementasi vitamin B12 dalam kasus
tersebut tidak pasti. Tujuan dari tinjauan sistematis dan meta-analisis uji coba terkontrol acak
(RCT) ini adalah untuk menilai efek vitamin B12 saja (B12 saja), selain vitamin B12 dan asam
folat dengan atau tanpa vitamin B6 (B kompleks) pada kognitif fungsi, gejala depresi, dan kelelahan
idiopatik pada pasien tanpa gangguan neurologis lanjut atau defisiensi vitamin B12 yang nyata.
Medline, Embase, PsycInfo, Cochrane Library, dan Scopus digeledah. Sebanyak 16 RCT dengan
6276 peserta dimasukkan. Mengenai hasil fungsi kognitif, kami tidak menemukan bukti efek B12
saja atau suplemen B kompleks pada subdomain hasil fungsi kognitif. Selanjutnya, meta-regresi
menunjukkan tidak ada hubungan yang signifikan dari efek pengobatan dengan salah satu
prediktor potensial. Kami juga tidak menemukan efek keseluruhan suplementasi vitamin pada
ukuran depresi. Selanjutnya, hanya satu penelitian yang melaporkan efek pada kelelahan idiopatik,
dan oleh karena itu, tidak ada analisis yang dapat dilakukan. Suplementasi vitamin B12
kemungkinan tidak efektif untuk meningkatkan fungsi kognitif dan gejala depresi pada pasien tanpa ganggu
Kata kunci: vitamin B12; fungsi kognitif; gejala depresi; kelelahan; RCT; meta-analisis
1. Perkenalan
Penurunan fungsi kognitif, gejala depresi, dan kelelahan idiopatik (kelelahan yang tidak diketahui
penyebabnya) sangat umum terjadi pada populasi umum [1-9]. Penyakit yang mendasari gejala ini
seringkali tidak diketahui dan pilihan pengobatannya langka, dengan fokus pada suplemen gizi [10]. Ada
hubungan kausal potensial antara gejala mental yang sangat lazim ini dan kadar serum vitamin B yang
rendah [11]. Piridoksin (vitamin B6), asam folat (vitamin B9), dan kobalamin (vitamin B12) merupakan
kofaktor yang diperlukan untuk sintesis mielin dan neurotransmiter [12-17]. Penurunan kadar vitamin ini
dikaitkan dengan peningkatan kadar homosistein, risiko gangguan kognitif [18-23], dan depresi [24,25].
Penyebab utama penurunan kadar serum vitamin B12 adalah penyerapan mal enteral, terutama pada
orang tua karena atrofi lambung [26,27]. Fortifikasi makanan saja tidak cukup dalam situasi ini tetapi
suplemen oral atau parenteral dosis tinggi meningkatkan kadar serum vitamin B12 [28,29].
Ambang diagnostik untuk kadar serum vitamin B12 berbeda antara negara dan laboratorium. Untuk
defisiensi, kadar serum di bawah 148 pmol/L paling sering digunakan [14].
https://www.mdpi.com/journal/nutrients
Machine Translated by Google

Nutrisi 2021, 13, 923 2 dari 18

Defisiensi vitamin B12 subklinis mengacu pada kadar serum di atas 148 pmol/L dan ambang
batas yang menentukan kecukupan vitamin B12 masih diperdebatkan. Pada orang berusia
60 tahun atau lebih, prevalensi defisiensi vitamin B12 adalah sekitar 5-6% dan prevalensi
defisiensi vitamin B12 subklinis adalah 20-25% [30,31]. Peran "pengganti" vitamin B12 yang
berlaku untuk pasien dengan defisiensi vitamin B12 yang jelas seperti pada anemia
pernisiosa tidak perlu dipersoalkan. Namun, peran "suplementasi" vitamin B12 yang berlaku
untuk pasien dengan kadar serum vitamin B12 subklinis atau normal kurang jelas.
Mempertimbangkan hubungan kadar serum vitamin B12 subklinis dengan penurunan fungsi
kognitif, gejala depresi, dan kelelahan, suplementasi vitamin B12 tampaknya menjadi pilihan
pengobatan yang menjanjikan. Oleh karena itu, dokter sering meresepkan vitamin B12
untuk meningkatkan hasil mental pada berbagai tingkat serum vitamin B12, termasuk tingkat
subklinis dan normal. Popularitas suplementasi vitamin B12 saat ini tercermin dari penelitian
yang baru-baru ini diterbitkan dari Kanada, melaporkan bahwa hingga 60% resep vitamin
B12 diberikan kepada pasien berusia 65 tahun atau lebih dengan kadar serum vitamin B12
normal atau tidak terdokumentasi [32].
Sampai saat ini, beberapa uji coba acak (RCT) dan beberapa ulasan sistematis
tentang vitamin B untuk hasil mental telah dipublikasikan. Sebagian besar studi asli dan
tinjauan sistematis telah memberikan sedikit dukungan untuk melanjutkan suplementasi
vitamin B untuk meningkatkan hasil mental; namun, penerapan hasil dalam praktik klinis terbatas.
Hal ini karena ulasan sebelumnya memasukkan studi asli, yang menyertakan pasien dengan gangguan
neurologis lanjut, yang mengarah ke populasi pasien yang heterogen [33-50], atau bahkan berfokus
secara eksklusif pada pasien tersebut [50]. Dengan demikian, tinjauan sistematis sebelumnya telah
memberikan sedikit dukungan untuk dokter, yang pasien dengan penyakit mental biasanya tidak
menunjukkan penyakit otak yang terdeteksi, dan karenanya, suplementasi vitamin B12 mungkin masih
menjadi pilihan pengobatan yang efektif. Selanjutnya, sebagian besar ulasan sistematis juga
memasukkan uji coba yang menyelidiki asam folat saja, memperkenalkan heterogenitas pada tingkat
pengobatan, tidak mempertimbangkan peran spesifik vitamin B12 [33–35,38,39,41,42,44,45,47–51] .
Tujuan tinjauan sistematis dan meta-analisis RCT ini adalah untuk menilai efek
suplementasi vitamin B12—sendiri dan dalam kombinasi dengan asam folat—pada fungsi
kognitif, gejala depresi, dan kelelahan idiopatik, pada pasien tanpa gangguan neurologis
lanjut.

2. Bahan-bahan dan metode-metode

Tinjauan sistematis ini mengikuti pedoman dari "Item Pelaporan Pilihan untuk Tinjauan
Sistematis dan Analisis Meta" (PRISMA) [52] dan telah terdaftar di Prospero
(CRD42019135823).

2.1. Sumber Data dan Strategi

Pencarian Pustakawan (SK) berpengalaman di Careum Bibliothek dari Universitas
Zurich (Zurich, Swiss) melakukan pencarian literatur sistematis pada Juni 2020. Enam
database berikut disertakan: MEDLINE® (melalui Ovid), Embase®, PsycINFO, Cochrane Li
brary, dan Scopus. Istilah pencarian berikut antara lain digunakan: "vitamin B12",
"cyanocobalamin", "methylcobalamin", "hydroxycobalamin", "cognition", "cognitive im
pairment", "cognitive function", "memory", "depression", " depresif”, dan “kelelahan”.
Penjelasan rinci tentang semua strategi pencarian disediakan di Tabel Tambahan S1. Selain itu,
kami mencari pendaftar uji klinis ClinicalTrials.gov, Platform Pendaftaran Uji Coba Klinis
Internasional (ICTRP), Daftar Uji Coba Klinis UE, dan daftar ISRCTN untuk uji coba yang sedang
berlangsung atau tidak dipublikasikan. Tidak ada batasan pencarian yang diterapkan dalam hal
tanggal publikasi atau bahasa. Selanjutnya, daftar referensi dari ulasan dan meta-analisis dipindai
secara manual untuk mengidentifikasi studi lain yang relevan.

2.2. Kriteria Inklusi / Eksklusi Studi

Kami menyertakan RCT yang menyelidiki efek terapi vitamin B12 saja (B12
saja) dan vitamin B12 selain vitamin B9 (asam folat) dengan atau tanpa vitamin B6 (B
Machine Translated by Google

Nutrisi 2021, 13, 923 3 dari 18

kompleks) pada ukuran fungsi kognitif, gejala depresi, dan kelelahan pada pasien dengan atau
tanpa gangguan kognitif ringan (MCI). Studi yang memenuhi syarat harus double-blind dan
terkontrol plasebo dengan setidaknya 20 peserta berusia 18 tahun atau lebih per kelompok studi;
memberikan dosis yang ditentukan setiap hari (DDD) setidaknya 100 mcg vitamin B12 baik
secara oral atau intramuskuler. Studi dikecualikan jika mereka diarahkan pada pasien dengan
neuropati setelah kekurangan vitamin B12 (dengan demikian, mempelajari "penggantian" vitamin
B12 dan bukan "suplementasi"), gangguan neurologis lanjut (misalnya, penyakit Alzheimer,
demensia, atau stroke), depresi berat atau gangguan psikotik (misalnya, skizofrenia, psikosis);
menargetkan kelompok pasien yang sangat terspesialisasi (misalnya, hanya dengan penyakit
ginjal stadium akhir, penyakit usus kronis); jika vitamin B12 merupakan komponen suplemen
multivitamin yang mengandung zat tambahan selain vitamin B9 dan B6; atau jika mereka memiliki
risiko bias yang tinggi setelah analisis teks lengkap (menurut alat risiko bias Cochrane, lihat penilaian kual

2.3. Seleksi Studi, Penilaian Kualitas, dan Ekstraksi Data

Penyaringan judul dan abstrak dari semua publikasi yang diidentifikasi oleh pencarian
literatur sistematis dilakukan secara independen oleh dua reviewer (SM dan JMB). Selanjutnya,
analisis teks lengkap untuk kelayakan dilakukan. Ketidaksepakatan dibahas dan diselesaikan
dengan konsensus atau dengan arbitrase pihak ketiga (TR).
Untuk menilai kualitas dari RCT yang disertakan, kami menggunakan alat Cochrane risk-
of bias yang telah direvisi untuk percobaan acak (RoB 2) [53]. Kriteria kualitas penelitian
mencakup lima domain: risiko bias yang timbul dari proses pengacakan, risiko bias karena
penyimpangan dari intervensi yang dimaksud (efek penugasan intervensi dan kepatuhan pada
intervensi), data hasil yang hilang, risiko bias dalam pengukuran hasil, dan risiko bias dalam
pemilihan hasil yang dilaporkan. Keseluruhan risiko penilaian bias dievaluasi sebagai berikut:
risiko bias rendah jika semua domain dinilai berisiko rendah, beberapa kekhawatiran jika
setidaknya satu domain dinilai menimbulkan beberapa kekhawatiran tetapi tidak ada yang
berisiko tinggi, dan risiko tinggi bias jika setidaknya satu domain dinilai berisiko tinggi atau
beberapa domain dinilai menimbulkan beberapa kekhawatiran [53].
Untuk menilai kualitas bukti secara keseluruhan, kami menggunakan alat Grading of
Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) [54]. Penilaian
didasarkan pada lima dimensi utama: risiko bias, inkonsistensi, ketidaklangsungan,
ketidaktepatan, dan bias publikasi. Kualitas bukti akhirnya dinilai tinggi, sedang, rendah
atau sangat rendah.
Data yang relevan untuk setiap uji coba yang disertakan diekstraksi ke dalam spreadsheet
Microsoft Excel (2016) (Microsoft Corporation, Redmond, WA, USA) oleh peninjau pertama
(JMB), yang mencakup ukuran sampel, karakteristik pasien dasar standar (usia, jenis kelamin,
dan darah). tingkat biokimia), dosis vitamin B12/B9/B6 dan frekuensi pemberiannya dan rute
pemberiannya, durasi pengobatan dan tindak lanjut, dan hasil. Data yang disajikan dalam bentuk
angka saja dibuat numerik dengan menggunakan WebPlotDigitizer [55]. Semua data yang
dimasukkan selanjutnya diperiksa ulang berdasarkan uji coba asli oleh peninjau kedua (SM).
Jika uji coba hanya melaporkan hasil subkelompok, penyelidikan dikirim ke penulis terkait untuk
meminta data yang relevan untuk analisis tinjauan sistematis kami.

2.4. Hasil
Titik akhir primer adalah perbedaan antara kelompok pada uji klinis tervalidasi yang
mengukur fungsi kognitif, depresi, atau kelelahan.

2.5. Sintesis dan Analisis Data

Enam puluh dua tes klinis digunakan untuk mengukur salah satu dari tiga hasil yang berbeda ,
dan banyak di antaranya hanya dinilai dalam satu atau dua percobaan. Tes fungsi kognitif sering
menargetkan fungsi yang sangat spesifik, dan dengan demikian, kami menggabungkannya menjadi
empat subdomain hasil (eksekutif kognitif, memori kognitif, global kognitif, dan kecepatan kognitif)
untuk mempertahankan presisi yang memadai dalam analisis. Tes yang menilai depresi dan kelelahan adalah
Machine Translated by Google

Nutrisi 2021, 13, 923 4 dari 18

masing-masing dikategorikan ke dalam satu domain (masing-masing gejala depresi dan

kelelahan idiopatik ). Deskripsi singkat dari setiap uji klinis dapat ditemukan di Tabel Tambahan S2.
Semua analisis dilakukan dengan R4.0.3 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna,
Austria) [56].
Untuk meta-analisis, kami mengumpulkan dan menstandarkan data untuk titik akhir primer
dan menghitung ukuran efek (ES) sebagai perbedaan rata-rata standar (Hedges 'g) dengan
interval kepercayaan masing-masing (CI) untuk membandingkan intervensi vitamin B12 dengan plasebo.
Perhitungan dilakukan dengan paket esc [57]. Karena adanya beberapa ukuran hasil per studi,
kami memerlukan model meta-analisis di luar model efek acak standar , karena kami tidak
dapat berasumsi bahwa hasil dalam setiap studi independen dan memperkirakan hasil yang
sama. Oleh karena itu, kami menggunakan model efek acak tiga tingkat (3LRE) dengan efek
acak pada tingkat penelitian tunggal dan ukuran hasil tunggal (tes klinis individual) yang
dilengkapi dengan paket metafor [58]. Untuk setiap hasil, kami melakukan dua meta-analisis
terpisah untuk masing-masing dari dua jenis intervensi yang berbeda (B12 saja dan B
kompleks) setiap kali lebih dari satu studi tersedia dan satu meta-analisis untuk efek gabungan
dari kedua perawatan. Untuk menilai perbedaan antara jenis intervensi, analisis subkelompok
dilakukan untuk hasil yang mencakup setidaknya 10 studi dalam model efek campuran,
menggunakan jenis intervensi sebagai moderator efek tetap, selain model 3LRE seperti yang
dijelaskan dalam [59]. Signifikansi statistik dari jenis intervensi dinilai dengan uji-t. Hasil meta-
analisis untuk hasil individu dirangkum dalam petak hutan yang menunjukkan perkiraan efek
ringkasan dari B12 saja, kompleks B, dan efek gabungan dari perawatan B12. Heterogenitas
antar-studi dilaporkan dalam hal estimasi varian efek acak tingkat studi tau-kuadrat (ÿ2) dan
statistik I-kuadrat (I2), dihitung untuk model 3LRE menggunakan pendekatan yang dijelaskan
dalam [60]. Selain itu, uji Q Cochran digunakan untuk menilai signifikansi heterogenitas tingkat
studi.

Model meta-regresi digunakan untuk mengeksplorasi asosiasi efek pengobatan dengan

moderator potensial yang dimasukkan sebagai efek tetap dalam kerangka model 3LRE. Moderator
termasuk kadar serum vitamin B12 awal, intervensi vitamin (B12 saja atau B kompleks ),
durasi pengobatan, rata-rata dosis bioavailabilitas harian (dengan asumsi bioavailabilitas oral
1% [28,61,62] dan bioavailabilitas intramuskular 15% [63] ), interaksi antara durasi pengobatan
dan rata-rata dosis harian bioavailabilitas, dan karakteristik populasi (hanya pasien tanpa MCI
(=tidak ada MCI), hanya pasien dengan MCI (=MCI), atau sampel populasi campuran (=tidak
ada MCI ke MCI)) . Kami menerapkan model meta-regresi ketika setidaknya 10 studi untuk
subdomain hasil tersedia, mengikuti rekomendasi dari buku pegangan Cochrane untuk tinjauan
sistematis intervensi [64].
Untuk menilai apakah hasil kami bergantung pada pilihan model dan parameter, kami
membandingkan model 3LRE tersebut dengan model berdasarkan estimasi varians yang kuat
(RVE) dengan penyesuaian ukuran sampel kecil, menggunakan paket robumeta [65,66].
Untuk menilai kemungkinan bias publikasi, kami menggunakan plot corong dan uji Egger [67].
Untuk mengakomodasi beberapa pengujian hipotesis, kami menetapkan ambang nilai p
untuk signifikansi statistik pada 0,005 [68].

3. Hasil
3.1. Seleksi Studi
Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1, 10.250 studi diambil dengan pencarian sistematis
dan angka ini dikurangi menjadi 7016 studi setelah deduplikasi. Berdasarkan judul dan abstrak
yang relevan, 53 studi dinilai secara rinci, menerapkan kriteria inklusi dan eksklusi serta kriteria
kualitas metodologis.
Machine Translated by Google

Nutrisi 2021, 13, 923 5 dari 18

Gambar 1. Item Pelaporan Pilihan untuk Tinjauan Sistematis dan Diagram Alir Meta-Analisis (PRISMA). * ClinicalTrials.gov,
Platform Registri Uji Coba Klinis Internasional (ICTRP), Daftar Uji Coba Klinis UE, dan registri ISRCTN.

Dua studi berpotensi memenuhi syarat hanya melaporkan hasil analisis subkelompok [69,70].
Sayangnya, penulis terkait tidak dapat memberi kami data yang diperlukan
dari intervensi dan kelompok kontrol (misalnya, jumlah pasien dalam subkelompok mereka rendah dan
Gambar 1. Item Pelaporan Pilihan untuk Tinjauan Sistematis dan Analisis Meta (PRISMA) masing-
masing mengalirkan tHcy tinggi dan tertile 1–3) untuk menghitung ES dan CI untuk diagram keluar
yang sesuai. * ClinicalTrials.gov, International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP), EU Clinical
hadir.
Daftar Percobaan, dan Oleh
daftar karena itu, kami harus mengecualikan kedua penelitian ini dari tinjauan sistematis kami. Lebih jauh
ISRCTN.
kami harus mengecualikan satu uji coba percontohan karena tingginya risiko bias setelah penilaian kualitas [71].
Akhirnya, 16 penelitian memenuhi syarat untuk tinjauan sistematis kami. Alasan pengecualian
1 digambarkan pada Gambar 1 dan pada Tabel Tambahan S3.
Machine Translated by Google

Nutrisi 2021, 13, 923 6 dari 18

3.2. Ikhtisar dan Karakteristik Studi Termasuk

Dari 16 studi yang disertakan, tiga menyelidiki B12 saja versus plasebo [72-74], dua belas
mempelajari kompleks B versus plasebo [75-86], dan satu studi menyelidiki B12 saja versus
kompleks B versus plasebo [87]. Oleh karena itu, studi terakhir memberikan kontribusi secara
terpisah pada set B12 saja serta set kompleks B12 dan dihitung sebagai dua studi untuk analisis
lebih lanjut. Selanjutnya, tiga percobaan [75,84,85], dua [76,82], dan dua [77,78] masing-masing
didasarkan pada populasi penelitian yang sama; namun, mereka berkontribusi pada domain hasil
yang berbeda atau menganalisis subkelompok yang berbeda.
Tabel 1 menunjukkan karakteristik dasar dari studi yang disertakan, dibagi menjadi kelompok
B12 saja dan kelompok B kompleks. Tahun publikasi berkisar antara 1996 hingga 2019, usia rata-
rata pasien berkisar antara 66 hingga 82 tahun, durasi pengobatan rata-rata berkisar antara 4
hingga 117 minggu, dan periode tindak lanjut rata-rata berkisar antara 8 hingga 117 minggu. Rata-
rata atau median kadar serum vitamin B12 awal berkisar antara 186 hingga 385 pmol/L dan dari
25,2 hingga 29,2 untuk skor Mini-Mental State Examination (MMSE). Rincian lebih lanjut tentang
baseline dan karakteristik studi dari studi yang disertakan dapat ditemukan di Tabel Tambahan
S4 dan S5. Lima belas percobaan memberikan vitamin B12 secara oral dengan kisaran dosis
antara 0,1 mg hingga 1 mg setiap hari, dan dua secara intramuskular dengan dosis 1 mg sekali
atau dua kali seminggu.

3.3. Penilaian Kualitas Studi Termasuk dan Bias Publikasi

Tambahan Gambar S1 menunjukkan risiko bias dari semua RCT yang disertakan. Dua belas percobaan
ditemukan memiliki risiko rendah di semua domain [72–77,80,82–86], lima penelitian dinilai meningkatkan
beberapa kekhawatiran dalam satu atau dua domain [78,79,81,87], dan satu penelitian berada pada risiko
tinggi secara keseluruhan (yang dikeluarkan sebelum analisis) [71].
Hasil dari penilaian GRADE disajikan pada Tabel Tambahan S6. Empat subdomain hasil
fungsi kognitif, serta domain depresi dinilai sebagai kualitas sedang.

Kami tidak mengamati adanya asimetri dalam plot corong untuk fungsi kognitif apa pun
subdomain hasil atau untuk domain depresi (Gambar Tambahan S2).

3.4. Efek pada Fungsi Kognitif

Secara total, dua belas studi melaporkan efek pada fungsi kognitif, termasuk empat untuk
B12 saja [72-74,87] dan delapan untuk kompleks B [77,79,80,82-84,86,87]. Secara keseluruhan,
kami tidak menemukan bukti efek B12 saja dan suplemen B kompleks pada subdomain hasil
fungsi kognitif apa pun. Bahkan pada analisis terpisah dari B12 saja atau kompleks B, tidak ada
bukti efek (Tabel 2, Gambar 2; Gambar 3, Gambar Tambahan S3 dan S4).

Meta-regresi dilakukan untuk subdomain kognitif yang mengukur fungsi eksekutif dan memori
(Tambahan Tabel S7). Meta-regresi menunjukkan tidak ada hubungan yang signifikan dari efek
pengobatan dengan salah satu prediktor potensial ( kadar serum vitamin B12 dasar, intervensi
vitamin, durasi pengobatan, rata-rata dosis harian yang tersedia secara biologis, interaksi antara
durasi pengobatan dan rata-rata dosis harian yang tersedia secara biologis, atau karakteristik
populasi. ). Karena empat penelitian tidak mengandung kadar serum vitamin B12 awal, mereka
dikeluarkan dari model meta-regresi penuh [78,81,83,86]. Kami menjelajahi data lebih lanjut dan
memasukkan empat studi dengan menghilangkan faktor kadar serum B12 awal dari model, tetapi
asosiasi faktor yang tersisa dengan efek pengobatan pada dasarnya tidak berubah (Tambahan
Tabel S7).
Untuk subdomain hasil: kecepatan kognitif dan kognitif global, tidak cukup studi (n = 8 dan n
= 7, masing-masing) yang tersedia untuk menerapkan model meta-regresi.
Machine Translated by Google

Nutrisi 2021, 13, 923 7 dari 18

Tabel 1. Karakteristik pasien pada awal penelitian yang disertakan.

Vitamin B12 Perlakuan

Pemasukan
Tingkat Serum Durasi,
Usia Berarti Populasi Vitamin B12 (DDD) Vitamin B9 Vitamin B6 Frekuensi, Hasil
Pengarang, Tahun Peserta, n Perempuan, n (%) Karakteristik (SD), pmol/L (I: Rute dari Menindaklanjuti Domain
(SD), Tahun Intervensi P: Administrasi, mcg Administrasi, mcg Administrasi, mg
Administrasi Durasi,
Plasebo) Minggu

B12 sendirian

Saya: 222.9

dangour, 201 (197.4–268.9) a na na

107 (53.2) 80,0 (3,7) Tidak ada MCI
P: 228.0 1000 (1000) harian, lisan 52, 52 Kognitif
2015 [72]
(194.7–271.0) a

Eussen, 195 Tidak ada MCI ke MCI I: 186.0 (56.0) na na

149 (76.4) 82,3 (5,0) 1000 (1000) harian, lisan 24, 24 Kognitif
2006 [87] P: 188.0 (56.0)
Saya: 278.0
B
Bagaimana,
140 Tidak ada MCI ke MCI (143.0–1348.0) na na mingguan, kognitif,
98 (7.0) na (na) P: 254.0 1000 (143) 4, 12
2004 [73] intramuskular depresi
B
(137.0–724.0)

Kwok, 271 Tidak ada MCI ke MCI I: 227,5 (40,0) na na

113 (41.7) 75.3 (4.2) 2 × 500 (1000) harian, lisan 117.5, 117.5 Kognitif
2017 [74] P: 235,9 (37,9)

kompleks B

Saya: 305.0 (151.0)

Christensen, 900 P: 285.0 (106.0) 400 na
542 (60.2) 65,9 (4,4) Tidak ada MCI
I2 C : no 100 (100) harian, lisan 104, 104 Depresi
2011 [75]
P2 C : no

Saya: 267.0

de Koning, 2919 (213.0–341.0) a 400 na

1459 (50.0) 74,1 (na) Tidak ada MCI
P: 266.0 500 (500) harian, lisan 104, 104 Depresi
2016 [76]
(204.0–343.0) a

Eussen, 195 Tidak ada MCI ke MCI Saya: 199.0 (50.0) 400 na
100 (51,3) 82,5 (6,0) 1000 (1000) harian, lisan 24, 24 Kognitif
2006 [87] P: 188.0 (56.0)

Mengarungi, saya: no
299 0 (0,0) 79,0 (2,7) Tidak ada MCI 400 (400) 2000 25 harian, lisan 104, 104 Depresi
2008 [78] P: no

Mengarungi,
299 I: 256.12 (121.86) 2000 25
0 (0,0) 79,0 (2,8) Tidak ada MCI 400 (400) harian, lisan 104, 104 Kognitif
2010 [77] P: 253,02 (115,35)

Kwok, 279 MCI

saya: no
400 na kognitif,
113 (40,5) 77,5 (na) P: no 500 (500) harian, lisan 52, 104
2020 [86] depresi
Lewerin, 209 Saya: 305.0 (130.0) 800 3
117 (55.9) 75,7 (4,7) Tidak ada MCI 500 (500) harian, lisan 16.92, 16 Kognitif
2005 [79] P: 359.0 (198.0)

McMahon, 276 Saya: 380.0 (136.0) 1000 10

112 (44.3) 73,5 (5,8) Tidak ada MCI 500 (500) harian, lisan 104, 104 Kognitif
2006 [80] P: 385.0 (138.0)

Schlichtiger, saya: no 2/mingguan,

213 150 (70,4) 73,3 (5,9) Tidak ada MCI 1000 (286) 1100 5 4, 8 Kelelahan
1996 [81] P: no intramuskular
Machine Translated by Google

Nutrisi 2021, 13, 923 8 dari 18

Tabel 1. Lanjutan.

Vitamin B12 Perlakuan

Pemasukan
Tingkat Serum Durasi,
Usia Berarti Populasi Vitamin B12 (DDD) Vitamin B9 Vitamin B6 Frekuensi, Hasil
Pengarang, Tahun Peserta, n Perempuan, n (%) Karakteristik (SD), pmol/L (I: Rute dari Menindaklanjuti Domain
(SD), Tahun Intervensi P: Administrasi, mcg Administrasi, mcg Administrasi, mg
Administrasi Durasi,
Plasebo) Minggu

I1: 267.0
(231.0–341.0) a
P1: 266.0
van der
(204.0–343.0) a
Zwaluw, 2919 1459 (50.0) 74.1 (6.5) Tidak ada MCI 500 (500) 400 na harian, lisan 104, 104 Kognitif
I2 :D257,0
2014 [82]
(200.0–326.0) a
P2 D : 263.0
(200.0–345.0) a

van Uffelen, 179 MCI

saya: no
5000 50
67 (37.4) 75,17 (na) P: no 400 (500) harian, lisan 52, 52 Kognitif
2008 [83]

Pejalan, 900 I: 305.32 (151.05) 400 na

542 (60.2) 66.0 (4.3) Tidak ada MCI 100 (100) harian, lisan 104, 104 Depresi
2010 [85] P: 285,27 (105,77)

Pejalan, 900 I: 305.32 (151.05) 400 na

542 (60.2) 66.0 (4.3) Tidak ada MCI 100 (100) harian, lisan 104, 104 Kognitif
2012 [84] P: 285,27 (105,77)
B D
DDD: dosis harian yang ditetapkan; DS: gejala depresi; MCI: gangguan kognitif ringan. median [IQR]; median [rentang]; c dengan antidepresan; subsampel tes kognitif ekstensif.
Machine Translated by Google

Nutrisi 2021, 13, 923 9 dari 18

Tabel 2. Efek terhadap fungsi kognitif dan depresi.

Hasil 2
Ukuran Efek 95% CILB 95% CIUB SAYA 2ÿ Nilai-p
(sub)Domain

Vitamin B12 Sendiri

Eksekutif kognitif 0,09 ÿ0,09 0,28 9,7% 0,0082 0,40

Memori kognitif 0,04 ÿ0.19 0,26 41,7% 0,0355 0,34

Kognitif global 0,02 ÿ0.17 0,21 6,3% 0,0018 0,56

Kecepatan kognitif ÿ0.10 ÿ0,23 0,04 0% 0 0,84

Depresi na na na na na na

Vitamin B Kompleks

Eksekutif kognitif 0,06 ÿ0,03 0,15 14.9 0,0015 0,87

Memori kognitif 0,03 ÿ0,01 0,07 0,0 0 1.00

Kognitif global 0,07 0,00 0,13 0,0 0 0,93

Kecepatan kognitif ÿ0,08 ÿ0,25 0,10 43.4 0,0149 0,68

Depresi ÿ0,03 ÿ0.12 0,06 15.2 0,0026 0,56

Dikumpulkan (Vitamin B12 dan Vitamin B Kompleks)

Eksekutif kognitif 0,06 ÿ0,021 0,141 13.1 0,0007 0,82

Memori kognitif 0,028 ÿ0,011 0,067 0,0 0 0,98

Kognitif global 0,061 ÿ0,001 0,123 0,0 0 0,95

Kecepatan kognitif ÿ0,081 ÿ0,175 0,013 13.9 0,0037 0,88

Depresi ÿ0,049 ÿ0,146 0,047 22.5 0,0044 0,50

LB: batas bawah; UB: batas atas; na: tidak berlaku.

3.5. Efek pada Gejala Depresi

Efek pada gejala depresi dilaporkan oleh enam studi termasuk satu untuk B12
sendiri [73] dan lima untuk kompleks B [75,76,78,85]. Kami tidak menemukan efek keseluruhan dari vitamin
suplementasi pada ukuran depresi serta tidak untuk B kompleks secara terpisah (Tabel 2,
Gambar 4).
Perkiraan meta-analisis untuk B12 saja dan model meta-regresi tidak dimungkinkan
karena data yang tidak mencukupi.

3.6. Efek pada Kelelahan Idiopatik

Hanya satu penelitian yang menyelidiki kompleks B yang melaporkan efek pada kelelahan idiopatik [81].
Oleh karena itu, baik estimasi meta-analisis maupun model meta-regresi tidak mungkin dilakukan.
Menariknya, penulis melaporkan efek vitamin B12 yang signifikan secara statistik dibandingkan
untuk plasebo pada subskala vitalitas survei SF-36 hanya pada akhir masa tindak lanjut
periode (8 minggu). Selain itu, sudah ada perbedaan yang signifikan secara statistik
baseline antara kedua kelompok dengan skor awal yang lebih tinggi (= lebih baik) pada kelompok plasebo.
Machine
EksekutifTranslated
kognitif by Google 0,06 ÿ0,021 0,141 13.1 0,0007 0,82

Memori kognitif 0,028 ÿ0,011 0,067 0,0 0 0,98

Kognitif global 0,061 ÿ0,001 0,123 0,0 0 0,95

Kecepatan kognitif ÿ0,081 ÿ0,175 0,013 13.9 0,0037 0,88

Depresi 2021, 13, 923 ÿ0,049 ÿ0,146 0,047 22.5 0,0044 0,50
Nutrisi 10 dari 18
LB: batas bawah; UB: batas atas; na: tidak berlaku.

Gambar 2.2. Forest

Forest plot
plot untuk
untuk efek
efekpada
padafungsi
fungsieksekutif
eksekutifkognitif.
kognitif.CDT:
CDT:Tes
TesMenggambar
MenggambarJam;
Jam;CFT:
CFT:Tes
TesKefasihan
KefasihanKategori;
Kategori;
COWAT:
Tes TesKata
Asosiasi Asosiasi
LisanKata Lisan Terkendali;
Terkendali; SCWT: Tes SCWT: Tes Warna-Kata
Warna-Kata Stroop; SCWT-A:
Stroop; SCWT-A: Tes Warna-Kata
Tes Warna-Kata Stroop Stroop COWAT:
Ringkas; VFT:
Ringkas; VFT: Tes
Tes Kefasihan
KefasihanVerbal;
Verbal;WAIS:
WAIS:Kemiripan
KemiripanSkala
SkalaKecerdasan
KecerdasanDewasa
DewasaWechsler.
Wechsler.

3.7. Analisis Sensitivitas

Karena kesulitan pemodelan ukuran hasil berpotensi berkorelasi dari
setiap studi, selain model 3LRE, kami mempertimbangkan model RVE untuk dijelajahi
kepekaan terhadap model dan pilihan parameter dari hasil kami. Kami memasang masing-masing dari dua model
menggunakan berbagai parameter korelasi dengan hasil tes kognitif dan depresi.
Kami menemukan bahwa model RVE sama sekali tidak sensitif terhadap pilihan parameter korelasi
dan memiliki perkiraan poin yang serupa dengan model 3LRE tetapi interval kepercayaan yang lebih luas.
Machine Translated by Google

Nutrients 2021, 13, x UNTUK PEER REVIEW 10 dari 18

Nutrisi 2021, 13, 923 11 dari 18

Gambar 3.3. Forest

Forest plot
plotuntuk
untukefek
efekpada
padafungsi
fungsimemori
memorikognitif.
kognitif. AVLT:
AVLT: Tes
Tes Pembelajaran
Pembelajaran Verbal
Verbal Auditori;
Auditori; CPAL:
CPAL: Berkelanjutan
Pembelajaran
Associate Berpasangan
Pembelajaran Associate Berkelanjutan; CVLT: Tes Pembelajaran
Berpasangan Internasional; Verbal California;
CVLT: Tes Pembelajaran DCT:
Verbal Tes Pembatalan
California; DCT: TesDigit; ISLT: Digit; ISLT: Internasional
Pembatalan
Tes Daftar
Status Belanja;
Kognitif; RAVLT:
RAVLT: Tes Tes Pembelajaran
Pembelajaran Verbal
Verbal Auditori
Auditori Rey;Rey; TICS-M:
TICS-M: Wawancara
Wawancara Telepon
Telepon untukuntuk TesKognitif
Status Daftar Dimodifikasi.
Belanja Mod
ified.

Meta-regresi dilakukan untuk subdomain kognitif yang mengukur fungsi eksekutif dan
memori (Tambahan Tabel S7). Meta-regresi menunjukkan tidak ada hubungan yang
signifikan dari efek pengobatan dengan salah satu prediktor potensial (kadar serum vitamin
B12 awal, intervensi vitamin, durasi pengobatan, rata-rata dosis harian yang tersedia
secara biologis, interaksi antara durasi pengobatan dan rata-rata dosis harian yang
tersedia secara biologis, atau populasi. karakteristik). Karena empat penelitian tidak
mengandung kadar serum vitamin B12 awal, mereka dikeluarkan dari model meta-regresi
penuh [78,81,83,86]. Kami menjelajahi data lebih lanjut dan memasukkan empat studi
dengan menghilangkan faktor kadar serum B12 awal dari model, tetapi asosiasi faktor yang
tersisa dengan efek pengobatan pada dasarnya tidak berubah (Tambahan Tabel S7).
Untuk subdomain hasil: kecepatan kognitif dan kognitif global, pejantan tidak cukup
ies (masing-masing n = 8 dan n = 7) tersedia untuk menerapkan model meta-regresi.
Machine Translated by Google
3.5. Efek pada Gejala Depresi Efek
pada gejala depresi dilaporkan oleh enam penelitian termasuk satu untuk B12 saja [73] dan
Nutrisi 2021, 13, 923 lima untuk B kompleks [75,76,78,85]. Kami tidak menemukan efek keseluruhan suplementasi 12 dari 18

vitamin pada ukuran depresi serta tidak untuk B kompleks secara terpisah (Tabel 2, Gambar 4).

Gambar
BDI: Beck 4. Forest
Gambar plot untuk
4. Forest efek efek
plot untuk padapada
gejala depresi.
gejala † dengan
depresi. antidepresan;
† dengan †† tanpa
antidepresan; antidepresan.
†† tanpa antidepresan. BDI: Bek
Inventaris
Depresi Depresi;
Besar; HDRS: HDRS:
Skala Skala Depresi
Peringkat Peringkat Depresi K10:
Hamilton; Hamilton;
SkalaK10: Skala
Distres Distres Psikologis
Psikologis Kessler;
Kessler; MDI: MayorMDI: Inventaris
Inventaris Depresi; MCS: PHQ-9: Kuesioner Kesehatan Pasien 9.
Inventaris Depresi; MCS: PHQ-9: Kuesioner Kesehatan Pasien 9.
Estimasi meta-analisis untuk B12 saja dan model meta-regresi tidak mungkin 4. Diskusi
ble karena data yang tidak mencukupi.
4.1. Temuan Utama
3.6. Efek pada
Dalam Kelelahan
penelitian Idiopatik
ini, kami menyertakan 16 RCT dengan risiko bias rendah, menguji suplementasi vitamin
B12 padaHanya
pasiensatu
tanpapenelitian
gangguanyang menyelidiki
neurologis kompleks
lanjut. BagianBterbesar
yang melaporkan
dari efek pada kelelahan
idiopatik [81]. Oleh karena itu, baik estimasi meta-analisis
bukti yang tersedia mengenai efektivitas suplementasi vitamin B12 pada maupun model meta-regresi tidak memiliki
ble. Menariknya, penulis melaporkan efek yang signifikan secara statistik dari
vitamin B12 dari fungsi kognitif. Meta-analisis tidak menemukan efek vitamin B12 dibandingkansubdomain com
dengan plasebo
pada subskala vitalitas survei SF-36 hanya
subdomain ini. Untuk gejala depresi, meta-analisis pada akhir penerapan tindak lanjut pada salah satu
periode naik (8 minggu). Selain itu, sudah ada perbedaan yang signifikan secara statistik juga tidak
menunjukkan efek pengobatan. Mengenai kelelahan, kurangnya kualitas yang tersedia
baseline antara kedua kelompok dengan skor awal yang lebih tinggi (= lebih baik) pada bukti plasebo
menghalangi kesimpulan yang kuat saat ini.
kelompok.

4.2. Kaitannya dengan Tinjauan Sistematis yang Diterbitkan Sebelumnya

3.7. Analisis Sensitivitas
Tinjauan sistematis yang diterbitkan sebelumnya menyelidiki efek dari B12 saja atau B
Karena kesulitan pemodelan ukuran hasil yang berpotensi berkorelasi dari suplementasi
kompleks
setiap pada
studi,fungsi
selainkognitif
model termasuk penelitian
3LRE, kami yang dilakukanmodel
mempertimbangkan pada pasien
RVE untuk mengeksplorasi
sen sensitivitas
dengan gangguan
terhadapneurologis lanjut [33-50].
pemilihan model Ini memperumit
dan parameter dari hasil penerapan dunia nyata masing-
kami. Kami memasangkan
masing dari dua model
menggunakan hasilparameter
berbagai karena tidak jelas pasien
korelasi terhadapmana
luaran yang mereka
kognitif danaplikasikan, terutamamayoritas
depresi mengingat kapan
pasien
tes.gangguan jiwa tidakbahwa
Kami menemukan menderita
model gangguan
RVE sama jiwasekali
lanjut.tidak sensitif terhadap gangguan neurologis
pilihan korelasi.
parameter dan memiliki perkiraan
Dengan titik yang
demikian, mirip kami
penelitian dengan model 3LRE
sekarang tetapi interval
menyumbangkan kepercayaan
informasi yang untuk a
yang berlaku
lebih luas. sebagian besar pasien. Selanjutnya, hampir tiga perempat dari ulasan sebelumnya
4. Diskusi
juga termasuk uji coba yang menyelidiki asam folat atau vitamin B6 secara eksklusif, memperkenalkan
4.1. Heterogenitas
Temuan Utama tidak hanya pada tingkat pasien tetapi juga pada tingkat pengobatan.
Semua ulasan
B. Dalam sebelumnya,
penelitian kecuali
ini, kami dua, tidak16
menyertakan menemukan
RCT dengan bukti yang
risiko mendukung
bias suplemen vitamin
rendah, menguji
tasisuplementasi vitamin B12
dan, dengan demikian, pada dengan
sejalan pasien tanpa gangguan
hasil kami neurologis
sendiri. lanjut. Bagianyang
Sebuah meta-analisis terbesar dari ini diterbitkan
baru-baru
Suhbukti
et al.yang
[48] tersedia berkaitan
melaporkan dengan efektivitas
efek menguntungkan suplementasi
untuk vitamin
kognisi global B12 di subdo
dan memori oleh
episodik,
yang sangat kontras dengan meta-analisis kami. Selain itu, dari termasuk
populasi pasien heterogen, meta-analisis oleh Suh et al. juga termasuk studi
dengan intervensi heterogen. Namun yang paling penting, hasil sangat didasarkan pada
dua studi, yang satu non-acak [88] dan yang lainnya tidak terkontrol plasebo [89], menimbulkan
risiko bias yang tinggi. Meta-analisis lain yang diterbitkan pada tahun 2013 juga
menemukan efek menguntungkan moderat pada memori [42] tetapi hanya bertumpu pada hasil pengumpulan dari
dua studi.
Hanya ada satu tinjauan sistematis sebelumnya tentang efek vitamin B pada depresi [ 51].
Tinjauan sistematis ini juga tidak menemukan bukti yang mendukung suplementasi vitamin B ,
tetapi banyak percobaan hanya memasukkan pasien dengan episode depresi berat, menghambat
penerapan hasil karena heterogenitas pada tingkat pasien. Dalam penelitian kami, kami
Machine Translated by Google

Nutrisi 2021, 13, 923 13 dari 18

uji coba yang dikecualikan yang ditargetkan pada pasien dengan depresi berat, mengurangi heterogenitas dan
meningkatkan penerapan untuk sebagian besar pasien dengan depresi yang tidak terlalu parah.

4.3. Kekuatan dan Keterbatasan

Sepengetahuan kami, ini adalah tinjauan sistematis dan analisis meta yang paling luas, termasuk
hanya RCT berkualitas tinggi yang menyelidiki efek vitamin B12 dengan tidak adanya gangguan
neurologis lanjutan pada fungsi kognitif, gejala depresi, dan kelelahan. Kekuatan dari tinjauan sistematis
ini adalah penerapannya pada sebagian besar populasi umum. Dalam konteks ini, penting untuk
mempertimbangkan bahwa resep vitamin B12 dalam jumlah yang signifikan saat ini diberikan kepada
pasien dengan kadar serum vitamin B12 normal [32]. Kedua, tidak ada tinjauan sistematis dan meta-
analisis lain yang menggunakan analisis meta-regresi untuk mengeksplorasi potensi penentu efektivitas
suplementasi B12, seperti durasi dan dosis pengobatan. Ketiga, ini adalah tinjauan sistematis pertama
untuk menilai suplementasi vitamin B12 untuk kelelahan idiopatik dan tinjauan literatur komprehensif
kami menunjukkan bahwa sangat sedikit bukti berkualitas tinggi yang tersedia untuk topik ini.
Sementara kelangkaan bukti menghambat meta-analisis, itu juga sangat kontras dengan kepercayaan
populer dan klaim dari kampanye pemasaran menyarankan efektivitas suplementasi vitamin B12 untuk
kelelahan. Pada akhirnya, kami menggunakan alat GRADE untuk menilai kualitas bukti secara
keseluruhan.

Salah satu keterbatasan penelitian ini adalah potensi perbedaan waktu yang besar
antara permulaan suplementasi vitamin B12 dan munculnya manfaat yang terukur. Saat ini,
RCT yang tersedia mencakup jangka waktu pengobatan hingga dua tahun dan, oleh karena
itu, pertanyaan tentang keefektifan suplementasi vitamin B12 jangka panjang tetap tidak
terjawab karena kurangnya bukti eksperimental. Keterbatasan lain dari penelitian ini berasal
dari sisa heterogenitas uji coba yang disertakan. Sementara kriteria inklusi kami mengurangi
heterogenitas dasar klinis populasi pasien, kami tetap menemukan uji coba yang melaporkan
banyak hasil yang tidak dapat diasumsikan independen, dan, oleh karena itu , model efek
acak standar tidak memadai. Pemodelan statistik dalam domain ini masih dalam
pengembangan dan praktik terbaik belum ditetapkan. Oleh karena itu, kami menerapkan
dua model yang berbeda untuk menjelaskan ketergantungan antara hasil dalam penelitian
dan mengeksplorasi ketergantungan model estimasi efek. Analisis sensitivitas ini
menunjukkan bahwa kesimpulan kami kuat untuk pemilihan model. Karena tidak ada outlier
di antara uji coba yang disertakan, heterogenitas statistiknya sangat kecil, yang menambah
kredibilitas perkiraan efek gabungan kami [90]. Selain itu, bahkan jika kami mengecualikan
studi yang menyelidiki penggantian vitamin B12 pada anemia pernisiosa atau bentuk lain
dari defisiensi vitamin B12 yang relevan secara klinis, beberapa individu dalam uji coba yang
disertakan mungkin masih menderita kondisi seperti itu karena terkadang sulit untuk
didiagnosis dan hanya sebagian kecil dari yang disertakan. uji coba secara resmi
mengecualikan pasien tersebut. Demikian pula, kadar vitamin B12 saja memiliki nilai prediktif
yang terbatas untuk defisiensi vitamin B12 dan perkiraan garis dasar yang komprehensif
lebih tepat menentukan defisiensi vitamin B12 (termasuk homosistein, asam metilmalonik,
dan holotranskobalamin) hanya digunakan oleh sebagian kecil RCT yang disertakan dalam
penelitian ini. Oleh karena itu, data kami berpotensi terkontaminasi oleh individu yang tidak
menerima "suplemen" vitamin B12 melainkan "pengganti" karena mereka memang
kekurangan vitamin B12. Kontaminasi seperti itu, bagaimanapun, akan membiaskan hasil
kami ke arah efektivitas suplementasi vitamin B12 karena pada individu yang kekurangan,
efek menguntungkan dari vitamin B12 lebih mungkin terjadi. Oleh karena itu, temuan kami
tentang kurangnya keefektifan tetap tidak terbantahkan oleh sumber bias khusus ini.
Terakhir, harus ditekankan bahwa tinjauan sistematis ini secara eksklusif berkaitan dengan
suplementasi vitamin B12 pada individu tanpa kekurangan vitamin B12 yang nyata dan juga
pada populasi perawatan primer umum tanpa faktor risiko spesifik untuk malnutrisi vitamin
B12, seperti diet tanpa daging. Peran penggantian vitamin B12 pada defisiensi vitamin B12,
serta suplementasi vitamin B12 pada risiko malnutrisi, seperti pada pola makan vegan tidak dibahas d
Machine Translated by Google

Nutrisi 2021, 13, 923 14 dari 18

4.4. Kontroversi Dibesarkan oleh Studi Ini

Suplementasi vitamin B12 terus menjadi pengobatan yang populer bahkan pada pasien tanpa
kekurangan vitamin B12 yang nyata [32]. Banyak alasan yang dapat berkontribusi pada popularitas
suplementasi vitamin B12 ini, dan selain mengharapkan beberapa efek spesifik — meskipun lemah
—, vitamin populer untuk digunakan sebagai intervensi plasebo dalam kasus di mana tidak ada pilihan
pengobatan lain yang tersedia [91]. Penggunaan suplemen vitamin B12 secara bebas, bagaimanapun,
mungkin menghadapi kritik sehubungan dengan studi observasi baru-baru ini yang menghubungkan
suplementasi vitamin B12 atau kadar serum dengan patah tulang pinggul [92], kanker paru-paru
[93,94], dan semua penyebab kematian pada umumnya. populasi [95].

4.5. Penemuan masa depan

Dalam konteks fungsi kognitif dan gejala depresi, tinjauan sistematis ini menunjukkan bahwa
ada kemungkinan kecil bahwa studi di masa mendatang dengan desain serupa akan membalikkan
bukti yang terkumpul. Karena durasi pengobatan terlama yang diselidiki adalah dua tahun,
kesenjangan pengetahuan yang paling signifikan tampaknya berkaitan dengan suplementasi vitamin
B12 jangka panjang . Menariknya, untuk kelelahan, saat ini hanya ada satu RCT berkualitas tinggi
dan oleh karena itu ada ruang untuk studi selanjutnya untuk mengisi kesenjangan pengetahuan ini.
Selain itu, peran suplementasi vitamin B12 masih dapat dipahami dengan lebih baik dalam pola
makan bebas daging yang semakin populer.

5. Kesimpulan

Tinjauan sistematis ini, berfokus pada suplementasi vitamin B12 untuk pasien lanjut usia dengan
kadar serum vitamin B12 normal atau subklinis dan tanpa gangguan neurologis lanjut, menemukan
bukti berkualitas tinggi untuk tidak adanya efek pengobatan pada fungsi kognitif dan gejala depresi.
Untuk kelelahan idiopatik, tinjauan pustaka ini menunjukkan kurangnya bukti. Secara keseluruhan,
temuan dari tinjauan sistematis ini mencegah suplementasi vitamin B12 untuk fungsi kognitif dan
gejala depresi.

Bahan Tambahan: Berikut ini tersedia online di https://www.mdpi.com/2072-6 643/13/3/923/s1,

Gambar S1: Penilaian kualitas studi yang disertakan, Gambar S2: Plot corong untuk subdomain
fungsi kognitif dan domain depresi, Gambar S3: Plot Forrest untuk efek pada fungsi global
kognitif, Gambar S4: Plot Forrest untuk efek pada fungsi kecepatan kognitif, Tabel S1: Pencarian
strategi, Tabel S2: Tes klinis yang digunakan dalam studi yang disertakan, Tabel S3: Alasan
pengecualian setelah analisis teks lengkap, Tabel S4: Karakteristik pasien tambahan pada awal
studi yang disertakan, Tabel S5: Karakteristik studi, Tabel S6: Ringkasan temuan GRADE ,
Tabel S7: Model meta-regresi untuk analisis eksekutif kognitif dan subdomain memori.
Kontribusi Penulis: Konseptualisasi, SM dan JMB; metodologi, SM, IG, LJ dan JMB; analisis formal, SM, IG, LJ dan JMB;
penulisan—penyusunan draf asli, SM dan JMB; menulis—review dan editing, SM, IG, LJ, TR, GP dan JMB; visualisasi, GP;
pengawasan, TR
Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan: Tinjauan ini tidak menerima pendanaan eksternal atau dukungan lainnya.

Pernyataan Dewan Peninjau Institusional: Tidak berlaku.

Pernyataan Informed Consent: Tidak berlaku.

Pernyataan Ketersediaan Data: Data yang disajikan dalam penelitian ini tersedia secara terbuka di Data Mendeley di
[10.17632/t44jhwfdj5.1].

Ucapan Terima Kasih: Kami berterima kasih kepada Johann Steurer, (Pusat Horten untuk Penelitian Berorientasi Pasien
dan Transfer Pengetahuan, Universitas Zurich, Zurich, Swiss), untuk meninjau naskah.
Terima kasih juga disampaikan kepada Sabine Klein, (Perpustakaan Utama—Medicine Careum, Universitas Zurich, Zurich,
Swiss), untuk melakukan pencarian literatur. Keduanya tidak menerima kompensasi.

Konflik Kepentingan: Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Machine Translated by Google

Nutrisi 2021, 13, 923 15 dari 18

Referensi
1. Keberuntungan, T.; Riedel-Heller, SG; Kaduszkiewicz, H.; Bickel, H.; Jessen, F.; Pentzek, M.; Wiese, B.; Koelsch, H.; Busche, HVD; Abholz, H.-H.; et al. Gangguan
Kognitif Ringan dalam Praktek Umum: Prevalensi Spesifik Usia dan Hasil Korelasi dari Studi Jerman tentang Penuaan, Kognisi, dan Demensia pada Pasien
Perawatan Primer (AgeCoDe). Membuat gila. Geriatr. Cogn. Gangguan. 2007, 24, 307–316. [Referensi Silang] [PubMed]

2.Rosenberg , PB; Lyketsos, C. Gangguan kognitif ringan: Mencari prodromal penyakit Alzheimer. Psikiatri Dunia 2008, 7, 72–78. [Referensi Silang] [PubMed]

3. Hardy, SE; Studenski, SA Kualitas Kelelahan dan Kondisi Kronis Terkait Di Antara Orang Dewasa Tua. J. Manajemen Gejala Nyeri . 2010, 39, 1033–1042.
[Referensi Silang]
4. Forlani, C.; Morri, M.; Ferrari, B.; Dalmonte, E.; Menchetti, M.; De Ronchi, D.; Atti, AR Prevalensi dan Perbedaan Jenis Kelamin di
Depresi Akhir-Kehidupan: Studi Berbasis Populasi. Saya. J.Geriatr. Psikiatri 2014, 22, 370–380. [Referensi Silang]
5. Volkert, J.; Schulz, H.; Härter, M.; Wlodarczyk, O.; Andreas, S. Prevalensi gangguan jiwa pada lansia di Barat
negara-Sebuah meta-analisis. Penuaan Res. Wahyu 2013, 12, 339–353. [Referensi Silang]
6. Skapinakis, P.; Lewis, G.; Meltzer, H. Mengklarifikasi hubungan antara kelelahan kronis yang tidak dapat dijelaskan dan morbiditas psikiatri:
Hasil dari survei komunitas di Inggris Raya. Saya. J. Psikiatri 2000, 157, 1492–1498. [Referensi Silang]
7. Zung, WW; Broadhead, KAMI; Roth, ME Prevalensi gejala depresi pada perawatan primer. J. Fam. Pr. 1993, 37, 337–344.
8. Kocaevent, R.-D.; Hinz, A.; Brähler, E. Standarisasi kuesioner Kesehatan Pasien Penyaring Depresi (PHQ-9) pada populasi umum. Jenderal Hosp. Psikiatri 2013,
35, 551–555. [Referensi Silang] [PubMed]
9. Yamazaki, S.; Fukuhara, S.; Green, J. Kegunaan Inventarisasi Kesehatan Mental lima item dan tiga item untuk menyaring gejala depresi pada populasi umum
Jepang. Kualifikasi Kesehatan Hasil Kehidupan 2005, 3, 48. [Referensi Silang] [PubMed]
10. Firth, J.; Teasdale, SB; Diberikan, K.; Siskind, D.; Marx, W.; Cotter, J.; Veronese, N.; Schuch, F.; Smith, L.; Solmi, M.; et al. Kemanjuran dan keamanan suplemen
gizi dalam pengobatan gangguan mental: Sebuah meta-review dari meta-analisis uji coba terkontrol secara acak. Psikiatri Dunia 2019, 18, 308–324. [Referensi
Silang]
11. Carmel, R. Defisiensi kobalamin subklinis. Kur. Opin. Gastroenterol. 2012, 28, 151–158. [Referensi Silang]
12. Depeint, F.; Bruce, WR; Shangari, N.; Mehta, R.; O'Brien, PJ Fungsi dan toksisitas mitokondria: Peran vitamin B pada
jalur transfer satu karbon. kimia Berinteraksi. 2006, 163, 113–132. [Referensi Silang]
13. Morris, MS Peran Vitamin B dalam Mencegah dan Mengobati Penurunan dan Penurunan Kognitif. Lanjut Nutr. 2012, 3, 801–812.
[Referensi Silang]

14. Hijau, R.; Allen, LH; Bjorke-Monsen, AL; Brito, A.; Gueant, JL; Miller, JW; Molloy, AM; Nexo, E.; Stabler, S.; Toh, B.-H.; et al.
Kekurangan vitamin B12. Nat. Pdt.Dis. Primer 2017, 3, 17040. [Referensi Silang]
15. Mitchell, ES; Conus, N.; Kaput, polimorfisme vitamin J. B dan perilaku: Bukti hubungan dengan perkembangan saraf, depresi, skizofrenia, gangguan bipolar, dan
penurunan kognitif. Ilmu saraf. Biobehav. Wahyu 2014, 47, 307–320. [Referensi Silang]
16. Bottiglieri, T. S-Adenosyl-l-methionine (SAMe): Dari bangku ke samping tempat tidur—Dasar molekuler dari molekul pleiotrofik. Saya.
J.Clin. Nutr. 2002, 76, 1151S–1157S. [Referensi Silang]
17. Tsiminis, G.; Schartner, EP; Brooks, JL; Hutchinson, MR Mengukur dan melacak vitamin B12: Tinjauan metode saat ini
dengan fokus pada spektroskopi optik. Aplikasi Spektroskopi. Wahyu 2016, 52, 439–455. [Referensi Silang]
18. Smith, AD; Refsum, H. Homosistein, Vitamin B, dan Gangguan Kognitif. Tahun. Pendeta Nutr. 2016, 36, 211–239. [Referensi Silang]
19. Seshadri, S.; Beiser, A.; Selhub, J.; Jacques, PF; Rosenberg, IH; D'Agostino, RB; Wilson, PWF; Serigala, PA Plasma homocysteine
sebagai faktor risiko demensia dan penyakit Alzheimer. N.Engl. J.Med. 2002, 346, 476–483. [Referensi Silang]
20. Vidal, JS; Dufouil, C.; Ducros, V.; Tzourio, C. Homocysteine, folat dan kognisi dalam sampel lansia berbasis komunitas yang besar
orang—Studi 3C Dijon. Neuroepidemiologi 2008, 30, 207–214. [Referensi Silang]
21. McCaddon, A.; Davies, G.; Hudson, P.; Tandy, S.; Cattell, H. Total serum homosistein dalam pikun demensia tipe Alzheimer. Int.
J.Geriatr. Psikiatri 1998, 13, 235–239. [Referensi Silang]
22. Quadri, P.; Fragiacomo, C.; Pezzati, R.; Zanda, E.; Forloni, G.; Tettamanti, M.; Lucca, U. Homosistein, folat, dan vitamin B-12 pada gangguan kognitif ringan,
penyakit Alzheimer, dan demensia vaskular. Saya. J.Clin. Nutr. 2004, 80, 114–122.
23. Quadri, P.; Fragiacomo, C.; Pezzati, R.; Zanda, E.; Tettamanti, M.; Lucca, U. Homocysteine dan vitamin B pada gangguan kognitif ringan dan demensia. Klinik.
kimia Laboratorium. Kedokteran 2005, 43, 1096–1100. [Referensi Silang]
24. Kim, JM; Stewart, R.; Kim, SW; Yang, SJ; Shin, IS; Yoon, JS Nilai prediksi kadar folat, vitamin B12 dan homosistein pada
depresi akhir-hidup. Sdr. J. Psikiatri J. Ment. Sains. 2008, 192, 268–274. [Referensi Silang]
25. Beydoun, MA; Shroff, MR; Beydoun, HA; Zonderman, Folat Serum AB, Vitamin B-12, dan Homosistein dan Hubungannya dengan Gejala Depresi di antara
Orang Dewasa AS. Psikosom. Kedokteran 2010, 72, 862–873. [Referensi Silang]
26. Allen, LH Penyebab Kekurangan Vitamin B12 dan Folat. Makanan Nutr. Banteng. 2008, 29, S20–S34. [Referensi Silang]
27. Andres, E.; Loukili, NH; Noel, E.; Kaltenbach, G.; Abdelgheni, MB; Perrin, AE; Noblet-Dick, M.; Maloisel, F.; Schlienger, J.-L.
Blickle, defisiensi J.-F.Vitamin B12 (cobalamin) pada pasien lanjut usia. CMAJ 2004, 171, 251–259. [Referensi Silang]
28. Wang, H.; Li, L.; Qin, LL; Lagu, Y.; Vidal-Alaball, J.; Liu, TH Vitamin B12 oral versus vitamin B12 intramuskular untuk vitamin B12
kekurangan. Sistem Database Cochrane. Rev.2018 , 3, CD004655. [Referensi Silang]
29. Andres, E.; Kaltenbach, G.; Noel, E.; Noblet-Dick, M.; Perrin, AE; Vogel, T.; Schlienger, J.-L.; Berthel, M.; Blickle, JF Khasiat terapi kobalamin oral jangka pendek
untuk pengobatan defisiensi kobalamin terkait dengan malabsorpsi kobalamin makanan: Sebuah studi terhadap 30 pasien. Klinik. Laboratorium. Hematol.
2003, 25, 161–166. [Referensi Silang]
Machine Translated by Google

Nutrisi 2021, 13, 923 16 dari 18

30. Allen, LH Seberapa umum kekurangan vitamin B-12? Saya. J.Clin. Nutr. 2009, 89, 693S–696S. [Referensi Silang]
31. Bailey, RL; Carmel, R.; Hijau, R.; Pfeiffer, CM; Cogswell, SAYA; Osterloh, JD; Sempos, CT; Yetley, EA Pemantauan status gizi vitamin B-12 di
Amerika Serikat dengan menggunakan asam metilmalonat plasma dan serum vitamin B-12. Saya. J.Clin. Nutr. 2011, 94, 552–561. [Referensi
Silang] [PubMed]
32. Silverstein, WK; Lin, Y.; Dharma, C.; Croxford, R.; Earle, CC; Cheung, MC Prevalensi Ketidaktepatan Parenteral
Administrasi Vitamin B12 di Ontario, Kanada. Magang JAMA. Kedokteran 2019, 179, 1434–1436. [Referensi Silang]
33. Balk, EM; Raman, G.; Tatsioni, A.; Chung, M.; Lau, J.; Rosenberg, IH Vitamin B6, B12, dan suplemen asam folat dan fungsi kognitif: Tinjauan
sistematis uji coba acak. Lengkungan. Magang. Kedokteran 2007, 167, 21–30. [Referensi Silang]
34. Behrens, A.; Graessel, E.; Pendergrass, A.; Donath, C. Vitamin B—Dapatkah Mencegah Penurunan Kognitif? Tinjauan sistematis dan meta-analisis.
Sistem. Wahyu 2020, 9, 1–21. [Referensi Silang] [PubMed]
35. Clarke, R.; Bennett, D.; Paroki, S.; Lewington, S.; Skeaff, M.; Eussen, SJPM; Lewerin, C.; Stott, DJ; Armitage, J.; Hankey, GJ; et al. Efek penurunan
homosistein dengan vitamin B pada penuaan kognitif: Analisis meta dari 11 uji coba dengan data kognitif pada 22.000 individu. Saya. J.Clin. Nutr.
2014, 100, 657–666. [Referensi Silang] [PubMed]
36. D'Cunha, NM; Georgousopoulou, EN; Dadigamuwage, L.; Kellett, J.; Panagiotakos, DB; Thomas, J.; McKune, AJ; Mellor, DD; Naumovski, N.
Pengaruh penggunaan nutraceutical dan suplemen makanan jangka panjang pada kognisi pada orang tua: Tinjauan sistematis 10 tahun dari uji
coba terkontrol secara acak. Sdr. J.Nutr. 2018, 119, 280–298. [Referensi Silang] [PubMed]
37. Forbes, SC; Holroyd-Leduc, JM; Poulin, MJ; Hogan, DB Pengaruh Nutrisi, Suplemen Makanan, dan Vitamin pada Kognisi: Tinjauan Sistematis dan
Analisis Meta dari Uji Coba Terkontrol Acak. Bisa. Geriatr. J.2015 , 18, 231–245. [Referensi Silang]
38. Ford, AH; Almeida, OP Pengaruh Pengobatan Penurunan Homosistein pada Fungsi Kognitif: Tinjauan Sistematis dan Analisis Meta dari Uji Coba
Terkontrol Acak. J. Dis Alzheimer. 2012, 29, 133–149. [Referensi Silang] [PubMed]
39. Ford, AH; Almeida, OP Pengaruh Suplementasi Vitamin B pada Fungsi Kognitif pada Lansia: Tinjauan Sistematis dan Meta-Analisis. Obat Penuaan
2019, 36, 419–434. [Referensi Silang]
40. Kualitas Kesehatan, O. Vitamin B12 dan fungsi kognitif: Analisis berbasis bukti. Ont. Technol Kesehatan. Menilai. Ser. 2013,
13, 1–45.
41. Jia, X.; McNeill, G.; Avenell, A. Apakah mengonsumsi suplemen vitamin, mineral, dan asam lemak mencegah penurunan kognitif? Sistematis
tinjauan uji coba terkontrol secara acak. J.Hum. Nutr. Diet. 2008, 21, 317–336. [Referensi Silang]
42. Li, MM; Yu, JT; Wang, HF; Jiang, T.; Wang, J.; Meng, XF; Tan, C.-C.; Wang, C.; Tan, L. Khasiat suplementasi vitamin B pada gangguan kognitif
ringan dan penyakit Alzheimer: Tinjauan sistematis dan meta-analisis. Kur. Alzheimer Res. 2014, 11, 844–852.

43. Malouf, R.; Sastre, AA Vitamin B12 untuk kognisi. Sistem Database Cochrane. Wahyu 2003, 2003, CD004326. [Referensi Silang]
44. Malouf, R.; Evans, JG Asam folat dengan atau tanpa vitamin B12 untuk pencegahan dan pengobatan lansia sehat dan orang gila. Sistem Database
Cochrane. Wahyu 2008, 2008, CD004514. [Referensi Silang] [PubMed]
45. McCleery, J.; Ibrahim, RP; Denton, DA; Rutjes, AWS; Chong, L.-Y.; Al-Assaf, AS; Griffith, DJ; Rafeeq, S.; Yaman, H.; Malik, MA; et al. Suplementasi
vitamin dan mineral untuk mencegah demensia atau menunda penurunan kognitif pada orang dengan gangguan kognitif ringan. Sistem Database
Cochrane. Rev.2018 , 11, CD011905.
46. Moore, E.; Mander, A.; Ames, D.; Carne, R.; Sanders, K.; Watters, D. Gangguan kognitif dan vitamin B12: Tinjauan. Int.
Psikogeriatr. 2012, 24, 541–556. [Referensi Silang] [PubMed]
47. Rutjes, AW; Denton, DA; Di Nisio, M.; Chong, LY; Ibrahim, RP; Al-Assaf, AS; Anderson, JL; Malik, MA; Vernooij, RWM; Martinez, G.; et al.
Suplementasi vitamin dan mineral untuk menjaga fungsi kognitif pada orang yang sehat secara kognitif di pertengahan dan akhir kehidupan.
Sistem Database Cochrane. Rev.2018 , 12, CD011906. [Referensi Silang]
48. Suh, SW; Kim, HS; Han, JH; Bae, JB; DJ; Han, JW; Kim, KW Khasiat Vitamin pada Fungsi Kognitif Orang Non Demensia: Tinjauan Sistematis dan
Analisis Meta. Nutrisi 2020, 12, 22. [Ref Silang]
49. Wald, DS; Kasturiratne, A.; Simmonds, M. Pengaruh asam folat, dengan atau tanpa vitamin B lainnya, pada penurunan kognitif: Meta
analisis percobaan acak. Saya. J.Med. 2010, 123, 522–527.e2. [Referensi Silang] [PubMed]
50. Zhang, N.-M.; Kamu, J.-X.; Mu, J.-S.; Cui, X.-P. Khasiat Suplementasi Vitamin B pada Kognisi pada Pasien Lansia dengan Penyakit Terkait Kognitif.
J.Geriatr. Neurol Psikiatri. 2016, 30, 50–59. [Referensi Silang]
51. Almeida, OP; Ford, AH; Flicker, L. Tinjauan sistematis dan meta-analisis uji coba terkontrol plasebo acak dari folat dan
vitamin B12 untuk depresi. Int. Psikogeriatr. 2015, 27, 727–737. [Referensi Silang] [PubMed]
52. Moher, D.; Liberati, A.; Tetzlaff, J.; Altman, DG Item Pelaporan Pilihan Grup PRISMA untuk Tinjauan Sistematis dan Analisis Meta: Pernyataan
PRISMA. PLoS Med. 2009, 6, e1000097. [Referensi Silang]
53. Sterne, JAC; Savovi´c, J.; Halaman, MJ; Elbers, RG; Blencowe, NS; Boutron, saya.; Cates, CJ; Cheng, H.-Y.; Corbett, MS; Eldridge, SM; et al. RoB
2: Alat yang direvisi untuk menilai risiko bias dalam uji coba acak. BMJ 2019, 366, l4898. [Referensi Silang]
54. Guyatt, GH; Oxman, AD; Kunjungi, GE; Kunz, R.; Falck-Ytter, Y.; Alonso-Coello, P.; Schünemann, HJ GRADE: Munculnya konsensus tentang
kualitas penilaian bukti dan kekuatan rekomendasi. BMJ 2008, 336, 924–926. [Referensi Silang]
55. Rohatgi, A. WebPlotDigitizer; (Versi 4.2); A. Rohatgi: San Francisco, CA, AS, 2019.
56. Tim Inti R. R: Bahasa dan Lingkungan untuk Komputasi Statistik; Versi 4.0.3; Yayasan R untuk Komputasi Statistik:
Wina, Austria, 2020.
57. Lüdecke, D. esc: Perhitungan Ukuran Efek untuk Analisis Meta; (Versi 0.5.1); Yayasan R untuk Komputasi Statistik: Wina,
Austria, 2019.
Machine Translated by Google

Nutrisi 2021, 13, 923 17 dari 18

58. Viechtbauer, W. Melakukan Meta-Analyses di R dengan Paket metafor. J.stat. Lembutw. 2010, 36, 48. [Referensi Silang]
59. Borenstein, M.; Higgins, JPT Meta-Analisis dan Subkelompok. Sebelumnya Sains. 2013, 14, 134–143. [Referensi Silang]
60. Konstantopoulos, S. Efek tetap dan estimasi komponen varians dalam meta-analisis tiga tingkat. Res. Synth. Metode 2011, 2, 61–76. [Referensi Silang] [PubMed]

61. Carmel, R. Khasiat dan keamanan fortifikasi dan suplementasi dengan vitamin B12: Efek biokimia dan fisiologis.
Makanan Nutr. Banteng. 2008, 29 (Suppl. S2), S177–S187. [Referensi Silang]
62. Allen, LH Ketersediaan hayati vitamin B12. Int. Z.Vitam. Ernahr. 2010, 80, 330–335. [Referensi Silang]
63. Carmel, R. Bagaimana saya mengobati kekurangan kobalamin (vitamin B12). Darah 2008, 112, 2214–2221. [Referensi Silang]
64. Cumpston, M.; Li, T.; Halaman, MJ; Chandler, J.; A Welch, V.; Higgins, JP; Thomas, J. Cochrane Handbook for Systematic Review of
Intervensi, edisi ke-2.; John Wiley & Sons: Hoboken, NJ, AS, 2019.
65. Tipton, E. Penyesuaian sampel kecil untuk estimasi varians yang kuat dengan meta-regresi. Psikol. Metode 2015, 20, 375–393.
[Referensi Silang] [PubMed]
66. Fisher, Z.; Tipton, E.; Zhipeng, H. robumeta: Meta-Regresi Varian Kuat; (Versi 2.0); Yayasan R untuk Komputasi Statistik:
Wina, Austria, 2017.
67. Egger, M.; Smith, GD; Schneider, M.; Minder, C. Bias dalam meta-analisis dideteksi dengan uji grafis sederhana. BMJ 1997, 315,
629–634. [Referensi Silang]
68. Benyamin, DJ; Berger, JO; Johannesson, M.; Nosek, BA; Wagenmakers, EJ; Berk, R.; Bollen, KA; Brembs, B.; Coklat, L.;
Camerer, C.; et al. Mendefinisikan ulang signifikansi statistik. Nat. Bersenandung. Perilaku. 2018, 2, 6–10. [Referensi Silang]
69. Oulhaj, A.; Jernerén, F.; Refsum, H.; Smith, AD; De Jager, CA Status Asam Lemak Omega-3 Meningkatkan Pencegahan Kognitif
Penurunan oleh Vitamin B pada Gangguan Kognitif Ringan. J. Dis Alzheimer. 2016, 50, 547–557. [Referensi Silang]
70. De Jager, CA; Oulhaj, A.; Jacoby, R.; Refsum, H.; Smith, Hasil kognitif dan klinis pengobatan vitamin B penurun homosistein pada gangguan kognitif ringan: Uji coba terkontrol
secara acak. Int. J.Geriatr. Psikiatri 2012, 27, 592–600.
[Referensi Silang]

71. Ellis, FR; Nasser, S. Sebuah studi percontohan vitamin B12 dalam pengobatan kelelahan. Sdr. J.Nutr. 1973, 30, 277–283. [Referensi Silang]
72. Dangour, AD; Allen, E.; Clarke, R.; Elbourne, D.; Fletcher, AE; Letley, L.; Richards, M.; Whyte, K.; uauy, R.; Mills, K. Efek suplementasi vitamin B-12 pada fungsi neurologis
dan kognitif pada orang tua: Uji coba terkontrol secara acak. Saya. J.Clin.
Nutr. 2015, 102, 639–647. [Referensi Silang] [PubMed]
73. Hvas, A.-M.; Juul, S.; Lauritzen, L.; Nexø, E.; Ellegaard, J. Tidak ada efek pengobatan vitamin B-12 pada fungsi kognitif dan depresi:
Sebuah studi terkontrol plasebo acak. J. Mempengaruhi. Gangguan. 2004, 81, 269–273. [Referensi Silang]
74. Kwok, T.; Lee, J.; Ibu, RC; Wong, SY; Kung, K.; Lam, A.; Ho, C.; Lee, V.; Harrison, J.; Lam, L. Sebuah uji coba terkontrol plasebo acak dari suplementasi vitamin B12 untuk
mencegah penurunan kognitif pada penderita diabetes yang lebih tua dengan vitamin B12 serum rendah batas.
Klinik. Nutr. 2017, 36, 1509–1515. [Referensi Silang] [PubMed]
75. Christensen, H.; Aiken, A.; Batterham, PJ; Pejalan, J.; Mackinnon, AJ; Fenech, M.; Hickie, IB Tidak ada potensiasi yang jelas dari efek pengobatan anti depresan oleh asam
folat+vitamin B12 dalam sampel komunitas besar. J. Mempengaruhi. Gangguan. 2011, 130, 37–45.
[Referensi Silang]

76. De Koning, EJ; van der Zwaluw, NL; van Wijngaarden, JP; Sohl, E.; Brouwer-Brolsma, EM; van Marwijk, HW; Enneman, AW; Swart, KMA; Van Dijk, SC; Ham, AC; et al. Efek
Suplementasi Vitamin B12 dan Asam Folat Dua Tahun pada Gejala Depresi dan Kualitas Hidup pada Orang Dewasa yang Lebih Tua dengan Konsentrasi Homosistein
Tinggi: Hasil Tambahan dari Studi B-PROOF, sebuah RCT. Nutrisi 2016, 8, 748. [Ref Silang]

77. Ford, AH; Berkedip, L.; Alfonso, H.; Thomas, J.; Clarnette, R.; Martins, R.; Almeida, OP Vitamin B12, B6, dan asam folat untuk
kognisi pada pria yang lebih tua. Neurologi 2010, 75, 1540–1547. [Referensi Silang]
78. Mengarungi, AH; Berkedip, L.; Thomas, J.; Norman, P.; Jamrozik, K.; Almeida, OP Vitamin B12, B6, dan asam folat untuk timbulnya gejala depresi pada pria yang lebih tua:
Hasil dari uji coba acak terkontrol plasebo selama 2 tahun. J.Clin. Psikiatri 2008, 69, 1203–1209.
[Referensi Silang] [PubMed]
79. Lewerin, C.; Matousek, M.; Steen, G.; Johansson, B.; Steen, B.; Nilsson-Ehle, H. Korelasi yang signifikan antara homosistein plasma dan asam metilmalonat serum dengan
gerakan dan kinerja kognitif pada subjek lanjut usia tetapi tidak ada perbaikan dari terapi vitamin jangka pendek: Sebuah studi acak terkontrol plasebo. Saya. J.Clin. Nutr.
2005, 81, 1155–1162. [Referensi Silang]
80. McMahon, JA; Hijau, TJ; Skeaff, CM; Ksatria, RG; Mann, JI; Williams, SM Uji coba terkontrol penurunan homosistein dan kinerja kognitif. N.Engl. J.Med. 2006, 354, 2764–
2772. [Referensi Silang] [PubMed]
81. Schlichtiger, U.; Rettig, K.; Kauermann, S. Pengaruh kombinasi vitamin B6, B12, asam folat pada kualitas hidup dan vitalitas
Orang tua. Geriatrie Forschung 1996, 6, 185–196.
82. Van der Zwaluw, NL; Dhonukshe-Rutten, RA; van Wijngaarden, JP; Brouwer-Brolsma, EM; van de Rest, O.; Di 't Veld, PH; Enneman, AW; van Dijk, SC; Ham, AC; Swart,
KMA; et al. Hasil pengobatan vitamin B 2 tahun pada kinerja kognitif: Data sekunder dari RCT. Neurologi 2014, 83, 2158–2166. [Referensi Silang]

83. Van Uffelen, JG; Pecinan, MJ; van Mechelen, W.; Hopman-Rock, M. Berjalan atau vitamin B untuk kognisi pada orang dewasa yang lebih tua dengan gangguan kognitif
ringan? Uji coba terkontrol secara acak. Sdr. J. Olahraga Med. 2008, 42, 344–351. [Referensi Silang] [PubMed]
84. Pejalan, JG; Batterham, PJ; Mackinnon, AJ; Jorm, AF; Hickie, saya.; Fenech, M.; Kljakovic, M.; Crispr, D.; Christensen, H. Asam folat oral dan suplemen vitamin B-12 untuk
mencegah penurunan kognitif pada orang dewasa yang tinggal di komunitas dengan gejala depresi—The Beyond Aging Project: A randomized controlled trial. Saya.
J.Clin. Nutr. 2012, 95, 194–203. [Referensi Silang] [PubMed]
Machine Translated by Google

Nutrisi 2021, 13, 923 18 dari 18

85. Pejalan, JG; MacKinnon, AJ; Batterham, P.; Jorm, AF; Hickie, saya.; McCarthy, A.; Fenech, M.; Christensen, H. Literasi kesehatan mental , asam folat dan vitamin B12, dan aktivitas
fisik untuk pencegahan depresi pada orang dewasa yang lebih tua: Uji coba terkontrol secara acak. Sdr. J. Psikiatri 2010, 197, 45–54. [Referensi Silang] [PubMed]

86. Kwok, T.; Wu, Y.; Lee, J.; Lee, R.; Yung, CY; Choi, G.; Lee, V.; Harrison, J.; Lam, L.; Mok, V. Sebuah uji coba terkontrol plasebo acak menggunakan vitamin B untuk mencegah
penurunan kognitif pada pasien gangguan kognitif ringan yang lebih tua. Klinik. Nutr. 2020, 39, 2399–2405.
[Referensi Silang]

87. Eussen, SJ; de Groot, LC; Joosten, LW; Bloo, RJ; Clarke, R.; Ueland, PM; Schneede, J.; Blom, HJ; Hoefnagels, WH; van Staveren, WA Pengaruh vitamin B-12 oral dengan atau
tanpa asam folat pada fungsi kognitif pada orang tua dengan defisiensi vitamin B-12 ringan: Uji coba terkontrol plasebo secara acak. Saya. J.Clin. Nutr. 2006, 84, 361–370.
[Referensi Silang] [PubMed]
88.Lee , HK; Kim, SY; Sok, Efek SR Suplemen Multivitamin pada Fungsi Kognitif, Tingkat Homosistein Serum, dan Depresi Orang Dewasa Tua Korea Dengan Gangguan Kognitif
Ringan di Fasilitas Perawatan. J.Nurs. Sarjana. 2016, 48, 223–231.
[Referensi Silang] [PubMed]
89. Ibu, F.; Wu, T.; Zhao, J.; Lagu, A.; Liu, H.; Xu, W.; Suplementasi asam folat Huang, G. meningkatkan fungsi kognitif dengan mengurangi tingkat sitokin inflamasi perifer pada subjek
lansia Cina dengan MCI. Sains. Rep. 2016, 6, 37486. [Referensi Silang]
90. Rucker, G.; Schwarzer, G.; Tukang kayu, JR; Schumacher, M. Ketergantungan yang tidak semestinya pada I 2 dalam menilai heterogenitas dapat menyesatkan. BMC
Kedokteran Res. Metode. 2008, 8, 79. [Referensi Silang]
91. Linde, K.; Atmann, O.; Meissner, K.; Schneider, A.; Meister, R.; Kriston, L.; Werner, C. Seberapa sering dokter umum menggunakan plasebo dan intervensi non-spesifik? Tinjauan
sistematis dan meta-analisis survei. PLoS SATU 2018, 13, e0202211.
[Referensi Silang]

92. Meyer, DIA; Willett, WC; Fung, TT; Holvik, K.; Feskanich, D. Asosiasi Asupan Tinggi Vitamin B6 dan B12 Dari Makanan dan Suplemen Dengan Risiko Fraktur Pinggul Di Antara
Wanita Postmenopause dalam Studi Kesehatan Perawat. Jaringan JAMA. Buka 2019, 2, e193591. [Referensi Silang]

93. Ebbing, M.; Bønaa, KH; Nygard, O.; Arnesen, E.; Ueland, PM; Nordrehaug, JE; Rasmussen, K.; Njølstad, I.; Refsum, H.; Nilsen, DW; et al. Insiden dan Kematian Kanker Setelah
Pengobatan Dengan Asam Folat dan Vitamin B12. JAMA 2009, 302, 2119–2126.
[Referensi Silang]

94. Fanidi, A.; Carreras-Torres, R.; LaRose, TL; Yuan, J.; Stevens, VL; Weinstein, SJ; Albanes, D.; Prentice, R.; Nona, MP; Cai, Q.; et al.
Apakah status vitamin B12 yang tinggi menjadi penyebab kanker paru-paru? Int. J. Kanker 2019, 145, 1499–1503. [Referensi Silang]
95. Flores-Guerrero, JL; Minovic, I.; Groothof, D.; Gruppen, EG; Riphagen, IJ; Kootstra-Ros, J.; Muller Kobold, A.; Hak, E.; Navis, G.; Gansevoort, RT; et al. Asosiasi Konsentrasi Plasma
Vitamin B12 Dengan Semua Penyebab Kematian pada Populasi Umum di Belanda. Jaringan JAMA. Buka 2020, 3, e1919274. [Referensi Silang]