Machine Translated by Google

Kemajuan dalam Neuro-Psikofarmakologi & Biologi Psikiatri 31 (2007) 1289–1296

www.elsevier.com/locate/pnpbp

Homosistein plasma, folat dan B12 pada skizofrenia kronis

Alexandros Haidemenos A , Dimitrios Kontis b,c,e,ÿ,1, Anthia Gazi d,2, Eleni Kallai d,2,
e
Matius Allin , Boniatsi Lucia d,2
A
Departemen Psikiatri ke-8, Rumah Sakit Psikiatri Attica, 374 Kavalas ave, 12462 Athena, Yunani Departemen Psikiatri
B
ke-1, Rumah Sakit Psikiatri Attica, Athena, Yunani Laboratorium Psikologi Eksperimental,
C
Rumah Sakit Eginition, Departemen Psikiatri, Fakultas Kedokteran Universitas Athena, 74,
Vas. Sofias Avenue, 115 28 Athena, Yunani
D
Laboratorium Mikrobiologi dan Biokimia, Rumah Sakit Jiwa Attica, 374 Kavalas ave, 12462 Athena, Institut Psikiatri Yunani, King's College,
e
Taman De Crespigny, Denmark Hill, London, SE5 8AF, PO 63, UK

Diterima 16 Februari 2007; diterima dalam bentuk revisi 1 Mei 2007; diterima 26 Mei 2007
Tersedia online 2 Juni 2007

Abstrak

Peningkatan kadar asam amino homocysteine plasma telah dikaitkan dengan skizofrenia, terutama pada pasien laki-laki muda. Di antara
faktor lain, kadar folat dan vitamin B12 yang rendah telah terlibat dalam peningkatan homosistein. Untuk menyelidiki asosiasi ini, kami
menentukan kadar homosistein plasma, folat dan B12 pada 97 (67 pria dan 30 wanita) pasien rawat inap dengan skizofrenia kronis dan 103 (46 pria
dan 57 betina) kontrol. Pasien dan kontrol tidak berbeda dalam kadar folat atau B12, setelah disesuaikan dengan usia. Pasien dengan skizofrenia memiliki lebih tinggi
homosistein plasma dibandingkan kontrol (rata-rata = 15,42 ÿmol/l pada kasus versus 11,54 ÿmol/l pada kontrol: F(1,195) = 17,978; pb0,001). Perbedaan ini
bertahan setelah mengontrol konsentrasi folat dan B12. Baik pasien pria maupun wanita mengalami peningkatan homosistein plasma dibandingkan dengan
kontrol [(jantan: rata-rata = 16,61 ÿmol/l pada kasus versus rata-rata = 13,72 pada kontrol: F(1.110) = 5,54; p= 0,020) (wanita: rata-rata = 12,78 ÿmol/l pada kasus
versus rata-rata = 9,79 ÿmol/l pada kontrol: F(1,84) = 13,54; pb0.001)]. Saat membagi sampel kami menjadi dua kelompok umur (usia b dan ÿ50 tahun), keduanya
wanita muda dan lebih tua dan laki-laki muda dengan skizofrenia mengalami peningkatan homosistein plasma dibandingkan dengan kontrol. Oleh karena itu kami menyarankan
bahwa homosisteinemia merupakan faktor risiko umum untuk skizofrenia. Kami selanjutnya menyarankan bahwa itu tidak terbatas pada pasien laki-laki muda dan tidak
tentu terkait dengan kadar folat atau B12 yang rendah.
© 2007 Elsevier Inc. Semua hak dilindungi undang-undang.

Kata kunci: B12; Folat; Jenis kelamin; Homosistein; Skizofrenia

1. Perkenalan reseptor NMDA dan menyebabkan eksitotoksisitas (Kruman et al.,

2000; Ho et al., 2002). Dengan merusak plastisitas saraf dan
Homosistein adalah asam amino yang dibentuk oleh mempromosikan degenerasi saraf, homosistein dapat berkontribusi
demetilasi metionin gizi, dan folat dan B12 adalah pada patogenesis neurodegeneratif dan psikiatris
kofaktor dalam metabolismenya. Pada konsentrasi tinggi itu gangguan (Mattson dan Shea, 2003; Seshadri et al., 2002).
dianggap sebagai zat neurotoksik, menyebabkan aktivasi Data dari berbagai penelitian dan satu meta-analisis menyarankan
bahwa kadar homosistein tinggi berhubungan dengan skizofrenia
(Regland et al., 1995; Susser et al., 1998; Levine et al., 2002;
Applebaum et al., 2004; Neeman et al., 2005; Adler-Nevo dkk.,
Singkatan: B12, vitamin B12 (cobalamin); folat, asam folat.
ÿ
Penulis yang sesuai. Alamat sekarang: Institute of Psychiatry, King's
2006; Muntjewerff et al., 2006), meskipun ada beberapa
Perguruan Tinggi, Taman De Crespigny, Denmark Hill, London, SE5 8AF, PO 63, Inggris. Tel.: temuan negatif (Virgos et al., 1999; Muntjewerff et al., 2003;
+44 77 69602829; faks: +44 20 7701 9044. Reif et al., 2003, Goff et al., 2004). Levine et al. (2002) dipelajari
Alamat email: dralex@otenet.gr (A. Haidemenos), jimcon@hol.gr, sampel besar pasien rawat inap dengan skizofrenia dan disarankan
Dimitrios.Kontis@iop.kcl.ac.uk (D. Kontis), matthew.allin@iop.kcl.ac.uk
bahwa ada pengaruh jenis kelamin dan usia yang memediasi peningkatan plasma
(M.Allin).
1
Telp: +30 6944575267. konsentrasi homosistein. Menurut penulis, the
2
Telp: + 30 210 5388478. perbedaan antara kasus dan kontrol terutama disebabkan oleh laki-laki

0278-5846/$ - lihat front matter © 2007 Elsevier Inc. Semua hak dilindungi undang-undang.
doi:10.1016/j.pnpbp.2007.05.011
Machine Translated by Google
1290 A.Haidemenos dkk. / Kemajuan dalam Neuro-Psikofarmakologi & Psikiatri Biologis 31 (2007) 1289–1296
pasien skizofrenia yang berusia kurang dari 50 tahun.
Applebaum dkk. (2004) mengkonfirmasi temuan ini pada sampel
pasien yang baru dirawat. Di baris yang sama, Adler-Nevo et al.
(2006) menemukan peningkatan konsentrasi homosistein
plasma pada pasien remaja dengan skizofrenia, yang hampir
seluruhnya dikaitkan dengan subkelompok pasien laki-laki.
Terhadap ini, Virgos et al. (1999) tidak menemukan
perbedaan kadar homosistein plasma antara sampel 210 pasien
rawat inap dengan skizofrenia dan kontrol. Muntjewerff et al.
(2003) mempelajari 35 pasien dengan skizofrenia kronis dan
104 subjek kontrol dan juga tidak menemukan hubungan antara
homosistein plasma dan skizofrenia. Mereka mengusulkan
bahwa skizofrenia dikaitkan dengan gangguan metabolisme
folat, terlepas dari homosistein. Dalam studi lain, pasien wanita
dengan skizofrenia menunjukkan tidak ada perbedaan dalam
kadar homosistein dibandingkan dengan pasien psikiatri yang
baru dirawat dengan depresi atau demensia (Reif et al., 2003).
Dalam upaya untuk mengklarifikasi hubungan antara homosistein (67 pria dan 30 wanita) dengan skizofrenia kronis yang
dan skizofrenia, Muntjewerff et al. (2006) melakukan meta-
analisis dari studi yang dipublikasikan tentang topik ini, yang
mendukung keberadaan sebuah asosiasi. Meta-analisis ini
menunjukkan bahwa peningkatan kadar homosistein 5 ìmol/l
dikaitkan dengan risiko skizofrenia 70% (interval kepercayaan 95%, CI:zat.27-129)
Mekanisme yang mendasari asosiasi homosistein dengan
skizofrenia mungkin melibatkan sistem glutamatergik.
Homosistein bertindak sebagai agonis parsial pada reseptor
glutamatergik NMDA (Lipton et al., 1997), yang, pada gilirannya,
berimplikasi pada skizofrenia (Goff dan Coyle, 2001).
Menariknya, tergantung pada konsentrasi glisin, homosistein
dapat bertindak sebagai antagonis di situs glisin dari reseptor
NMDA (di hadapan kadar glisin normal atau rendah) atau dapat
bertindak sebagai agonis di situs glutamat reseptor ini (ketika
glisin tingkat meningkat) (Lipton et al., 1997). Selain itu, terdapat diagnostik standar untuk menyingkirkan gangguan kejiwaan.
bukti efek homosistein pada perkembangan saraf: peningkatan
konsentrasi homosistein selama trimester ketiga kehamilan
meningkatkan risiko skizofrenia pada keturunannya (Brown et
al., 2007). Selain itu, intervensi penurunan homosistein (dengan
pemberian vitamin) baru-baru ini telah terbukti memperbaiki
gejala pada pasien skizofrenia kronis dengan hiperhomosisteinemia
(Levine et al., 2006).
Namun, sejumlah faktor telah terbukti mempengaruhi kadar
homosistein plasma, dan ini dapat mengacaukan perbedaan
yang diamati antara pasien skizofrenia dan kontrol. Faktor-faktor
tersebut antara lain rendahnya folat dan B12 (Reif et al., 2003;
Stahl et al., 2005), rendah B6 (Miodownik et al., 2007), kafein
(Panagiotakos et al., 2004) dan konsumsi alkohol (Sakuta dan
Suzuki , 2005), merokok (Chrysohoou et al., 2004) dan
polimorfisme pada gen methylenetetrahydrofolate reductase
(MTHFR), enzim penting dalam metabolisme homosistein
(Joober et al., 2000). Polimorfisme ini, yang mengarah pada
substitusi asam amino tunggal (alanin menjadi valin) yang
menghasilkan varian MTHFR yang termolabil, menghasilkan
aktivitas enzim yang berkurang dan, akibatnya meningkatkan
homosistein (Brattstrom et al., 1998). Polimorfisme MTHFR
dapat menjadi anteseden peningkatan homosistein dalam jalur
yang meningkatkan risiko skizofrenia, dan berpotensi berinteraksi
dengan nutrisi atau faktor lain untuk meningkatkan
kadar homosistein. Namun, kontribusinya terhadap patofisiologi
skizofrenia telah diperdebatkan oleh beberapa penulis
(Muntjewerff et al., 2003; Kunugi et al., 1998; Virgos et al., 1999).
Kami menyelidiki hubungan antara homosistein dan
skizofrenia dan hubungannya dengan jenis kelamin, dan kadar
folat plasma dan B12, dalam sampel 97 pasien rawat inap kronis
dengan skizofrenia dan 103 kontrol.
2. Metode
2.1. Subyek
Semua pasien direkrut dari Departemen Psikiatri ke-8 Rumah
Sakit Psikiatri Attica. 136 pasien (87 laki-laki dan 49 perempuan)
awalnya diskrining dan 97 setuju untuk berpartisipasi dalam
penelitian ini. Kelompok pasien terdiri dari 97 pasien rawat inap
didiagnosis dengan konsensus dua psikiater berpengalaman
(AH, DK) menurut kriteria DSM-IV (American Psychiatric
Association, 1994) . Semua pasien diskrining untuk riwayat
gangguan kardiovaskular, neurologis, atau penyalahgunaan
Rentang usiatinggi.
lebih mereka adalah 21-76 tahun dan mereka
sedang dalam pengobatan dengan agen antipsikotik atipikal atau konvensio
Selama penilaian kadar homosistein, folat, dan B12, 53 pasien
dirawat di Rumah Sakit Jiwa Umum Attica dan 44 sisanya
ditampung di rumah kos, hostel, atau apartemen milik rumah
sakit yang sama.
Kelompok pembanding terdiri dari 103 sukarelawan sehat (46
laki-laki dan 57 perempuan) dengan rentang usia 22-68 tahun
yang direkrut dari staf rumah sakit yang sama melalui iklan di
situs rumah sakit. Masing-masing menjalani wawancara
Mereka juga diskrining untuk gangguan kardiovaskular,
neurologis, dan penyalahgunaan zat. Studi ini disetujui oleh
komite etik institusional dan informed consent tertulis diperoleh
dari semua subjek setelah deskripsi lengkap dari studi tersebut.
Protokol penelitian sesuai dengan Kode Etik Asosiasi Medis
Dunia (Deklarasi Helsinki) untuk eksperimen yang melibatkan
manusia.
2.2. Pengukuran biokimia
Untuk meminimalkan efek diet, sampel darah pagi puasa
diperoleh dari semua peserta penelitian. Para peneliti yang
terlibat dalam pengukuran biokimia (AG, EK, BL) tidak
mengetahui kelompok subjek. Penilaian konsentrasi homosistein
plasma, folat dan B12 dilakukan secara bersamaan baik pada
pasien maupun kontrol di laboratorium Mikrobiologi dan Biokimia
Rumah Sakit Jiwa Attica. Total kadar serum homosistein
ditentukan secara kuantitatif dengan fluoresensi-polarisasi im
munoassay (FPIA) dengan penganalisa AxSYM (Abbott,
Wiesba den, Jerman). Vitamin B12 kuantitatif dan kadar serum
folat diukur dengan metode immunoassay elektro-kemo-
pendaran yang dilakukan pada penganalisa ELECSYS 2010
(Roche Diagnostics, Mannheim, Jerman).
Machine Translated by Google

A.Haidemenos dkk. / Kemajuan dalam Neuro-Psikofarmakologi & Psikiatri Biologis 31 (2007) 1289–1296 1291

2.3. Analisis statistik
Perbedaan demografis antara pasien dan kontrol adalah
dianalisis dengan uji ÿ2 dengan koreksi Yates, atau sampel independen
uji-t, yang sesuai. Kadar homosistein, folat, dan vitamin B12
pada pasien dan kontrol tidak mengikuti distribusi normal. Dengan demikian,
untuk memenuhi persyaratan untuk analisis kovarians yang valid
(ANCOVA) model, nilai-nilai ini diubah menjadi log. Folat
dan perbedaan B12 antara pasien dan kontrol diperiksa
menggunakan ANCOVA dua arah dengan jenis kelamin dan diagnosis sebagai
variabel independen, disesuaikan dengan usia. Perbedaan homosistein
antara kedua kelompok diperiksa oleh ANCOVA dua arah
dengan jenis kelamin dan diagnosis sebagai variabel independen, mengendalikan
usia dan kemudian menyesuaikan tingkat B12 dan folat.
Selanjutnya, kami melanjutkan dengan dua ANCOVA terpisah
nilai homosistein pada laki-laki dan perempuan dengan diagnosis sebagai
variabel independen, dan usia sebagai kovariat.
Perbedaan kadar homosistein juga dieksplorasi oleh a
ANCOVA tiga arah dengan diagnosis, jenis kelamin dan 'kelompok umur' sebagai
variabel independen, disesuaikan dengan usia. Batas usia
kriteria 50 tahun digunakan untuk mendefinisikan dua 'kelompok umur'
(satu lebih muda dan satu lebih tua dari 50 tahun). Asumsi ANCOVA diperiksa
sebelum melanjutkan ke setiap analisis dan
ditemukan untuk dipenuhi dalam kasus tertentu. Akhirnya kita
melakukan analisis korelasi parsial antara homosistein,
folat dan B12 pada pasien dan kontrol, mengontrol usia dan
jenis kelamin. Analisis statistik dilakukan dengan SPSS 13.0
untuk paket statistik Windows (Chicago IL).

Tabel 1
A
Usia, dan kadar homosistein plasma, folat, dan B12 yang disesuaikan pada pasien dan kontrol

N Rata-rata (SD) usia Rata-rata (SD) kadar homosistein (ìmol/l) Rata-rata (SD) kadar folat (nmol/l) Rata-rata (SD) kadar B12 (pmol/l)

Semua pasien skizofrenia

Pria 67 48,39 (12,68) B C
16.61 (8.16) 5,98 (2,67) 380,97 (184,44)
Perempuan 30 42,46 (12,51) D
12,78 (4,95) 7,39 (3,66) 468,06 (267,20)
e
Semua pasien 97 46,55 (12,86) 15.42 (7.51) 6,42 (3,07) 407,90 (215,16)

Semua kontrol
Laki-laki 46 B C
43,45 (11,49) 13,72 (6,60) 6,22 (2,85) 351,41 (102,57)
Betina 57 D
45,01 (12,96) 9,79 (3,22) 8,04 (3,59) 383,96 (161,50)
Semua kontrol 103 e
44,32 (12,29) 11,54 (5,36) 7,23 (3,39) 369,42 (138,66)

Pasien skizofrenia (usia <50 tahun)

Laki-laki 36 39,02 (7,36) 35,30 (7,51) 37,69 17.34 (9.76)f 5,87 (2,28) 361,94 (156,95)
Betina 20 (7,57) 12,26 (5,02) G
7,54 (4,02) 455 (253,95)
56 e
Semua pasien 15,52 (8,68) 6,46 (3,1) 395,18 (199,95)

Kontrol (usia b50 tahun)

Pria 36,80 (7,95) 30 12.60 (5.50)f 6,37 (2,61) 343,90 (94,52)
Perempuan 35,88 (7,70) 34 9,73 (3,67) G
7,42 (3,33) 354,08 (132,87)
64
Semua kontrol 36,31 (7,77) e
11,08 (4,80) 6,93 (3,03) 349,31 (115,70)

Pasien skizofrenia (usia ÿ50 tahun)

Pria 31 59,26 (7,95) 15,75 (5,84) 6,12 (3,11) 403,06 (212,52)
Perempuan 10 56,80 (6,52) H
13,82 (4,89) 7,08 (2,98) 494,20 (304,60)
Semua pasien 41 58,65 (7,62) 15,28 (5,63) i 6,35 (3,07) 425,29 (237,32)

Kontrol (usia ÿ50 tahun)

Pria 16 55,93 (4,40) 15.81 (8.07) 5,95 (3,34) 365,50 (118,17)
Perempuan 23 58,52 (4,35) H
9.87 (2.5) 8,95 (3,85) 428.13 (191.03)
Semua kontrol 39 57,46 (4,5) 12.31 (6.17)i 7,72 (3,9) 402.43 (166.17)
A
Semua kadar homosistein, B12 dan folat yang disajikan dalam tabel ini disesuaikan dengan usia. Nilai non-log-transformed ditampilkan.
B
Laki-laki dengan skizofrenia berbeda dengan kontrol dalam hal usia (t= 2.108, df= 111, p= 0.037).
C
ANCOVA dalam nilai log-transformed yang disesuaikan dengan usia menunjukkan efek utama diagnosis yang signifikan terhadap kadar homosistein pada laki-laki (p=0,020).
D
ANCOVA dalam nilai log-transformed yang disesuaikan dengan usia menunjukkan efek utama diagnosis yang signifikan pada kadar homosistein pada wanita (pb0.001). Perbedaan ini
bertahan setelah mengontrol kadar B12 dan folat (pb0.001).
e
ANCOVA dalam nilai log-transformed yang disesuaikan dengan usia, mengungkapkan efek utama diagnosis yang signifikan terhadap kadar homosistein (pb0,001). Efek yang sama adalah
diamati setelah disesuaikan dengan usia, kadar folat dan B12 (pb0.001).
F
ANCOVA dalam nilai log-transformed yang disesuaikan dengan usia mengungkapkan efek utama yang signifikan dari diagnosis pada kadar homosistein pada laki-laki berusia kurang dari 50 tahun
(p=0,005). Perbedaan ini bertahan setelah mengontrol kadar B12 dan folat (p=0,003).
g ANCOVA dalam nilai log-transformed yang disesuaikan dengan usia menunjukkan efek utama diagnosis yang signifikan terhadap kadar homosistein pada wanita berusia kurang dari 50 tahun
(p=0,017). Perbedaan ini bertahan setelah mengontrol kadar B12 dan folat (p=0,006).
H
ANCOVA dalam nilai log-transformed yang disesuaikan dengan usia menunjukkan efek utama diagnosis yang signifikan terhadap kadar homosistein pada wanita berusia lebih dari 50 tahun
(p=0,004). Perbedaan ini bertahan setelah mengontrol kadar B12 dan folat (p=0,009).
Pada kelompok usia ÿ50 tahun ANCOVA dalam nilai log-transformed yang disesuaikan dengan usia, mengungkapkan efek utama diagnosis yang signifikan terhadap kadar homosistein
Saya

(p=0,005). Efek yang sama diamati setelah disesuaikan dengan usia, kadar folat dan B12 (p=0,023).
Machine Translated by Google
1292 A.Haidemenos dkk. / Kemajuan dalam Neuro-Psikofarmakologi & Psikiatri Biologis 31 (2007) 1289–1296
3. Hasil
Jumlah total pasien dan kontrol tidak berbeda dalam usia. Namun,
laki-laki dengan skizofrenia memiliki usia rata-rata yang secara signifikan
lebih tinggi daripada laki-laki kontrol (t = 2,108; df = 111; p = 0,037).
Selain itu, terdapat asimetri gender antara kasus skizofrenia dan kontrol
(koreksi ÿ2= 11,140; df= 1; p= 0,001), dengan kelebihan perempuan
pada kelompok kontrol. Usia, folat, B12 dan kadar homosistein plasma
pada pasien dan kontrol ditunjukkan pada Tabel 1. Terdapat korelasi
positif yang signifikan antara usia dan homosistein (Pearson r= 0,180,
p= 0,011).
3.1. Folat dan B12 pada pasien dan kontrol
Tidak ada efek diagnosis yang signifikan terhadap kadar folat [F
(1,196) = 0,965, p= 0,327], menunjukkan bahwa pasien tidak berbeda
dari kontrol dalam hal kadar folat plasma. Ada pengaruh jenis kelamin
[F(1,195) = 10.831, p= 0.001], dengan perempuan menunjukkan folat
lebih tinggi daripada laki-laki (rata-rata baku = 7.81 nmol/l, SD = 3.61
dan 6.08 nmol/l, masing-masing SD = 2.74) . Namun, diagnosis ×
interaksi gender tidak signifikan. Tidak ada perbedaan yang signifikan
pada konsentrasi plasma B12 antara pasien dan kontrol [F(1,195) =
1,932, p= 0,166], meskipun kelompok pasien menunjukkan
kecenderungan tingkat B12 yang lebih tinggi (lihat Tabel 1 ) . Tidak ada
efek gender dan tidak ada interaksi antara gender dan diagnosis yang
ditemukan.
3.2. Perbedaan homosistein antara pasien dan kontrol
ANCOVA dengan konsentrasi homosistein plasma sebagai variabel
dependen, dan diagnosis dan jenis kelamin sebagai variabel independen,
disesuaikan dengan usia, mengungkapkan efek utama diagnosis yang
signifikan [F(1,195) = 17,978; pb0.001] dan jenis kelamin [F(1,195) =
28.331; pb0.001] pada kadar homosistein plasma. Pasien memiliki rata-
rata kadar homosistein lebih tinggi daripada kontrol (rata-rata mentah =
15,42 ìmol/l; SD = 7,51 dan 11,54 ÿmol/l; SD = 5,36 berturut-turut). Laki-
laki memiliki kadar homosistein lebih tinggi daripada laki-laki perempuan
pada kedua kelompok (rata-rata mentah = 15,43 ÿmol/l; SD = 7,67 dan
10,82 ÿmol/l; SD = 4,13 masing-masing). Tidak ada efek signifikan
untuk interaksi diagnosis × jenis kelamin yang ditemukan, menunjukkan
bahwa perbedaan kadar homosistein plasma antara pasien skizofrenia
dan kontrol tetap konstan untuk subjek pria dan wanita. Hasil yang
sama ditemukan setelah menyesuaikan nilai folat dan B12; ada
pengaruh yang signifikan dari diagnosis [F(1,193)= 19,667; pb0.001]
dan jenis kelamin [F(1,193)= 16.937; pb0.001], sedangkan interaksi
diagnosis × jenis kelamin tidak signifikan.
3.3. Perbedaan homosistein pada pasien pria dan wanita versus kontrol
jenis kelamin yang sama
Meskipun diagnosis × interaksi gender tidak signifikan, kami juga
melakukan dua ANCOVA terpisah pada pria dan wanita, disesuaikan
dengan usia. Ini dilakukan karena sampel kontrol kami terdiri dari lebih
banyak wanita daripada sampel pasien kami dan kami telah menemukan
efek utama yang signifikan dari
jenis kelamin pada tingkat homosistein. ANCOVA pada laki-laki
menunjukkan efek diagnosis utama yang signifikan [F(1.110) = 5,54; p=0,020].
Laki-laki dengan skizofrenia memiliki nilai rata-rata homocys teine
plasma yang lebih tinggi daripada kontrol (rata-rata mentah = 16,61
ÿmol/l; SD = 8,16 versus 13,72 ÿmol/l; SD = 6,60). Demikian pula,
betina dengan skizofrenia menunjukkan nilai rata-rata homosistein
plasma yang lebih tinggi daripada kontrol (rata-rata mentah = 12,78
ÿmol/l; SD = 4,95 berbanding 9,79 ÿmol/l; SD = 3,22; F(1,84) = 13,542; pb0,001).
3.4. Homosistein pada pasien muda (<50 tahun) dan lebih tua (= 50
tahun) versus kontrol
Kami kemudian memeriksa perbedaan kadar homosistein antara
pasien dan kontrol, dengan membaginya menjadi dua kelompok umur
(b dan ÿ50 tahun) (lihat Tabel 1). ANCOVA tiga arah pada tingkat
homosistein dengan diagnosis, jenis kelamin dan 'kelompok usia'
sebagai variabel independen, yang mengontrol usia mengungkapkan
interaksi tiga arah atau dua arah yang tidak signifikan. Pengaruh utama
keanggotaan 'kelompok umur' juga tidak mencapai signifikansi statistik.
Namun, ditemukan efek diagnosis yang signifikan, menunjukkan bahwa
pasien skizofrenia memiliki kadar homosistein lebih tinggi daripada
kontrol [F(1,191)= 15,195; pb0.001]. Ada juga efek yang signifikan dari
jenis kelamin, yang menunjukkan bahwa laki-laki menunjukkan nilai
homosistein lebih tinggi daripada subyek perempuan [F(1,191)= 27,336;
pb0.001], meskipun interaksi diagnosis gender × tidak signifikan.
Khususnya, pada kelompok usia <50 tahun, pasien skizofrenia
menunjukkan kadar homosistein lebih tinggi daripada kontrol [F(1,117)=
18,785; pb0.001], perbedaan yang bertahan setelah mengontrol kadar
folat dan B12 [F(1.115)= 23,07; pb0.001].
Laki-laki dan perempuan skizofrenia mengalami peningkatan homosistein
plasma dibandingkan dengan kontrol [F(1,63)= 8,385; p= 0,005 dan
F(1,51)= 6,064; p = 0,017, masing-masing]. Pada kelompok umur ÿ50
tahun, perbedaan yang sama terlihat [F(1,77)= 8,187; p= 0,005], yang
juga tidak berubah setelah disesuaikan dengan konsentrasi folat dan
B12 [F(1,75)= 5,372; p=0,023]. Akhirnya, pada kelompok usia ÿ50 tahun
terdapat perbedaan jenis kelamin pada wanita skizofrenia yang
mengalami peningkatan konsentrasi homosistein dibandingkan dengan
kontrol [F(1,30)= 9,66; p=0,004], sedangkan laki-laki tidak. Yang terakhir
tidak berbeda dari kontrol mereka dalam hal konsentrasi homosistein
plasma.
3.5. Perbedaan homosistein dalam konteks kadar folat dan B12 rendah
dan tinggi
Sembilan subjek (6 penderita skizofrenia dan 3 kontrol) memiliki
kadar folat rendah yang tidak normal (b2,8 ng/ml. Nilai rata-rata
homosistein (SD) masing-masing adalah 21,59 (14,93) dan 20,45 (19,05) ÿmol/l.
Kami melakukan uji Mann-Whitney dan tidak menemukan perbedaan
antara 2 kelompok (U= 6.0, p= 0.439). Kami kemudian membagi pasien
dan kontrol kami menjadi 2 kelompok, satu dengan folat rendah (sesuai
dengan tertile kontrol terendah, folat ÿ5,09) yang terdiri dari 38 penderita
skizofrenia, 29 dan kontrol dan satu dengan folat lebih tinggi (sesuai
dengan tertile kontrol tertinggi folat N7 .9). Kadar homosistein plasma
non-log-transformed mean (SD) pada kelompok pertama adalah 19,12
(9,94) ÿmol/l untuk pasien (n= 25) dan 13,61 (7,23) ÿmol/l untuk kontrol
(n= 42), setelah
Machine Translated by Google
A.Haidemenos dkk. / Kemajuan dalam Neuro-Psikofarmakologi & Psikiatri Biologis 31 (2007) 1289–1296
Meja 2
Korelasi parsial homosistein plasma, folat dan B12 pada pasien skizofrenia dan kontrol
Pasien
Homosistein Folat
– –
Homosistein ÿ0,349 ( p= 0,001)
Folat – –
ÿ0.349 ( p= 0.001)
B12
ÿ0.201 ( p= 0.051) 0,085 ( p= 0,413)
Semua nilai disajikan setelah disesuaikan dengan usia dan jenis kelamin.
disesuaikan dengan usia [F(1,64)= 10,673; p = 0,002]. Di grup dengan
konsentrasi folat plasma yang tinggi yaitu 11,67 (3,65) ÿmol/
l dan 9,83 (3,30) ÿmol/l berturut-turut [F(1,64)= 5,27; p=0,025].
Akibatnya, perbedaan homosistein plasma antara pasien
dan kontrol tampak lebih besar pada kelompok dengan rendah
kadar folat.
Dalam kasus konsentrasi B12 rendah, hanya 3 subjek (2
skizofrenia dan 1 kontrol) memiliki nilai B12 rendah yang abnormal
(b175 pg/ml), tanpa perbedaan homosistein. Kami sekali lagi
membagi pasien dan kontrol kami menjadi 2 kelompok, satu dengan B12 rendah
(sesuai dengan tertile kontrol terendah, B12ÿ288 pg/ml)
dan satu dengan B12 lebih tinggi (B12N413 pg/ml). Dalam kelompok dengan rendah
B12 memusatkan kadar homosistein plasma rata-rata (SD).
adalah 18,18 (10,09) ÿmol/l untuk pasien (n= 34) dan 11,49 (3,94)
ÿmol/l untuk kontrol (n= 34) [(F(1,65)= 18.176; pb0.001].
kelompok B12 tinggi, pasien (n=33) memiliki rata-rata (SD) plasma
homosistein adalah 13,74 (5,96) µmol/l, sedangkan kontrol
(n= 34) adalah 9,76 (2,61) µmol/l [F(1,64)= 17,531; pb0.001].
3.6. Korelasi antara homosistein, folat dan B12
Kami akhirnya menyelidiki hubungan antara homocys teine, folat dan
B12 pada pasien dan kontrol dengan Kendall parsial
korelasi, mengendalikan usia dan jenis kelamin. pasien dan kontrol
menunjukkan pola korelasi yang sama: negatif
korelasi homosistein dengan folat secara statistik signifikan pada kedua
kelompok (parsial r = -0,349; p = 0,001 dan r = -0,230,
p= 0,021 berturut-turut) sementara ada kecenderungan negatif
korelasi homosistein dengan B12 pada pasien dan kontrol
(parsial r=ÿ0.201; p= 0.051 dan r=ÿ0.173, p= 0.083) masing-masing (Tabel
2). Kami juga mengamati positif yang signifikan
korelasi folat dan B12 hanya pada kelompok kontrol (parsial
r = 0,260; p=0,009).
4. Diskusi
Sepengetahuan kami, ini adalah studi terbesar untuk diselidiki
konsentrasi homosistein plasma pada pasien skizofrenia,
memperhitungkan tingkat folat dan B12. Dua terbesar
studi banding sampai saat ini (Levine et al., 2002; Applebaum
et al., 2004) mengukur kadar homosistein pada tahun 193 dan 184
masing-masing pasien, tetapi tanpa menentukan secara bersamaan
konsentrasi folat dan B12 (lihat Tabel 3 untuk informasi tentang
metodologi berbeda yang digunakan oleh penelitian yang menyelidiki
konsentrasi homosistein pada skizofrenia).
Hasil kami menunjukkan bahwa pasien skizofrenia kronis memiliki
peningkatan kadar homosistein plasma dibandingkan dengan orang sehat
1293
Kontrol
B12 Homosistein Folat B12
ÿ0.201 ( p= 0.051) ÿ0.230 ( p= 0.021) ÿ0.173 ( p= 0.083)
0.085 ( p= 0.413) ÿ0.230 ( p= 0.021) 0,260 ( p= 0,009)
– –
ÿ0.173 ( p= 0.083) 0,260 ( p= 0,009)
kontrol. Meskipun sampel perbandingan kami lebih banyak
subyek perempuan, yang telah terbukti memiliki plasma yang lebih rendah
konsentrasi homosistein dibandingkan laki-laki (Jacques et al., 2001),
hasil kami menunjukkan bahwa pasien pria dan wanita dengan
skizofrenia memiliki kadar homosistein lebih tinggi daripada kontrol sesama
jenis. Hal ini sesuai dengan temuan pendukung
peningkatan kadar homosistein dalam plasma kronis
pasien skizofrenia (Levine et al., 2002). Meningkat
konsentrasi homosistein plasma bisa menjadi hasilnya
skizofrenia sendiri, atau faktor perancu lainnya.
Telah diusulkan bahwa gizi buruk, terutama folat rendah
dan asupan B12, memengaruhi kadar homosistein plasma (Reif
et al., 2003). Selain itu, faktor lain seperti merokok dan
peningkatan indeks massa tubuh telah dikaitkan dengan tinggi
kadar plasma homosistein (Schneede et al., 2000). Dalam sampel
dari 258 pasien skizofrenia rawat inap, variabel memprediksi
kadar homosistein adalah jenis kelamin, kadar folat plasma dan B12,
rata-rata volume sel darah merah dan darah diastolik
tekanan (Stahl et al., 2005). Dari catatan, hanya 24% dari varians
pada pasien laki-laki dijelaskan oleh variabel tersebut di atas
dalam penelitian ini. Dalam penelitian ini, kami tidak menemukan perbedaan yang signifikan
antara pasien dan kontrol dalam tingkat folat atau B12, dan
efek diagnosis pada konsentrasi homosistein tidak
berubah ketika kami mengontrol kadar folat dan B12. Karena itu,
perbedaan nilai homosistein yang kami laporkan adalah
tidak mungkin dijelaskan oleh kedua faktor ini. Ini konsisten
dengan studi pada pasien dengan gangguan spektrum skizofrenia
(Regland et al., 1995). Dalam penelitian itu, pasien dengan peningkatan
konsentrasi homosistein memiliki folat dan B12 dalam batas normal
batas.
Kami tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam kadar folat dan B12
antara pasien dan kelompok kontrol. Ini tidak sesuai kesepakatan
dengan penelitian yang menunjukkan penurunan kadar folat dan B12 di
pasien dengan skizofrenia (Silver, 2000; Herran et al., 1999).
Sebaliknya, kami menemukan kecenderungan sebaliknya menuju peningkatan
konsentrasi plasma B12 pada pasien kami, yang tidak mencapai
signifikansi statistik. Temuan terakhir ini bertentangan dengan
hipotesis bahwa kadar B12 yang rendah memediasi peningkatan plasma
konsentrasi homosistein pada pasien skizofrenia;
kelompok pasien kami menunjukkan peningkatan homosistein dan
kecenderungan konsentrasi B12 yang lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol.
Salah satu kemungkinan penyebab ketidaksesuaian dengan penelitian yang
menemukan penurunan kadar folat dan B12 pada pasien dengan skizofrenia
adalah fakta bahwa semua pasien yang datang ke rumah sakit kami
menjalani pemeriksaan darah secara teratur, dan menerima folat dan vitamin
suplementasi jika diperlukan. Nutrisi penderita skizofrenia kita
pasien juga dipantau secara hati-hati. Selain itu, pasien
Machine Translated by Google

1294 A.Haidemenos dkk. / Kemajuan dalam Neuro-Psikofarmakologi & Psikiatri Biologis 31 (2007) 1289–1296

Tabel 3
Studi yang menyelidiki kadar homosistein plasma pada skizofrenia

N Usia Homosistein plasma pada Folat pada pasien B12 pada pasien MTHFR C677T Pencantuman dari

pasien pasien versus kontrol versus kontrol versus kontrol polimorfisme skizoafektif
pasien

Peningkatan homosistein pada pasien skizofrenia

Applebaum 184 kasus dan Tidak dilaporkan et al. (2004) 305 Meningkat pada pasien ––– Tidak dilaporkan
kontrol Levine et al. 193 pasien di
(2002) beberapa unit rawat inap dan rawat Kisaran: 18–70 Meningkat pada pria --- TIDAK
jalan, 762 kontrol 62 pasien di mana bertahun-tahun penderita skizofrenia lebih
homosistein muda dari usia 50 tahun
ditentukan dan
Peningkatan risiko untuk – – Terkait
Muntjewerff et Usia rata- TIDAK

al. (2005) rata: 42 tahun skizofrenia di kuartil dengan

ketiga dan keempat versus risiko skizofrenia

432 kontrol yang terendah
kuartil konsentrasi homosistein

Neeman et al. 94 pasien skizofrenia Usia rata- Bertambah dalam --- TIDAK
(2005) rawat inap dan rawat rata: 42,7 tahun pasien skizofrenia
jalan dan 34 kontrol
Pasien dengan Pasien dengan – Ya
Regland dkk. 20 pasien rawat Usia rata- Meningkat pada pasien
(1995) jalan, 20 kontrol rata: 32 tahun ditingkatkan ditingkatkan

konsentrasi konsentrasi
homosistein homosistein
memiliki folat dalam memiliki B12
batas normal dalam batas normal
kecuali 1 pasien
(folat rendah)
Susser dkk. 17 kasus dan Di Perbedaan antara – – Ya
Meningkat pada pasien pada
(1998) 24 kontrol bawah 40 tahun kelompok folat rendah. Tidak pasien dan kontrol
ada perbedaan pada tidak dilaporkan
kelompok folat tinggi

Tidak ada perbedaan homosistein antara pasien dan kontrol Goff et al.
Tidak meningkat Turunkan folat pada –
94 pasien skizofrenia Usia rata- Tidak dilaporkan TIDAK

rawat jalan dan 248

rata: (2004) 42,9 tahun pada pasien skizofrenia penderita skizofrenia
kontrol
Muntjewerff et al. 35 pasien dan 104 Usia rata- Tidak meningkat pada pasien Folat plasma rendah Tidak ada perbedaan Tidak ada asosiasi TIDAK

(2003) kontrol rata: 39,4 tahun dibandingkan dengan kontrol pada pasien di antara dengan

skizofrenia skizofrenia dan skizofrenia

kontrol
Reif dkk. Tidak ditinggikan Tidak berkorelasi Tidak berkorelasi – Ya
64 wanita rawat inap Usia rata-rata:
(2003) dengan skizofrenia 43 (kisaran: 18–74) pasien skizofrenia dengan homosistein dengan homosistein
atau skizoafektif bertahun-tahun dibandingkan dengan
gangguan, 24 pasien dengan diagnosis
dengan depresi dan psikiatri lainnya
32 dengan gangguan
demensia
Tidak ada perbedaan – – Tidak ada
Virgo dkk. 210 pasien rawat Usia rata- TIDAK

(1999) inap, 218 kontrol rata: 58 antara pasien dan kontrol hubungan dengan skizofrenia
(kisaran:
19–76) tahun

disaring untuk kehadiran hipertensi setiap hari dan diberikan
pengobatan antihipertensi, jika diperlukan. Kami tidak memeriksa
peran pengobatan antipsikotik dalam memediasi konsentrasi
homosistein plasma atau folat, tetapi telah ditunjukkan bahwa
penggunaan antipsikotik yang berbeda tidak mempengaruhi kadar
homosistein (Neeman et al., 2005; Levine et al., 2005 ; Regland et
al., 1995) atau folat (Herran et al., 1999).
Saat membagi sampel kami ke dalam subgrup menurut kadar
folat dan B12, kami menemukan bahwa perbedaan homosistein
antara pasien dan kontrol masih bertahan.
Namun, perbedaan ini lebih besar pada subkelompok subjek
dengan konsentrasi folat tertile terendah dibandingkan subkelompok
dengan tertile tertinggi (p= 0,002 versus p= 0,025). Ini sebagian
sesuai dengan Susser et al. (1998) yang menemukan bahwa
perbedaan kadar homosistein hanya terungkap pada subgrup
rendah folat. Perbedaan ini bisa disebabkan oleh masalah
metodologis. Susser dkk. (1998) memasukkan pasien dengan
gangguan skizoafektif dan rentang usia yang lebih sempit (di
bawah usia 40 tahun) dibandingkan dalam penelitian kami.
Selanjutnya, Susser et al. (1998) mengukur kadar homosistein dengan teknik y
Machine Translated by Google
A.Haidemenos dkk. / Kemajuan dalam Neuro-Psikofarmakologi & Psikiatri Biologis 31 (2007) 1289–1296
kromatografi-spektrometri massa versus immunoassay polarisasi
fluoresensi dalam penelitian kami). Sebagai catatan, konsentrasi
homosistein rata-rata untuk pasien dan kontrol dalam studi Susser et
al. (1998) lebih rendah dibandingkan dengan sampel kami. Demikian
pula tingkat homosistein yang lebih rendah pada kontrol juga dilaporkan
oleh penelitian lain (Applebaum et al., 2004; Virgos et al., 1999).
Metodologi penilaian homosistein yang berbeda dan perbedaan
genotipik dalam sampel yang dipelajari mungkin dapat menjelaskan
ketidakkonsistenan ini.
Tingkat homosistein yang meningkat dengan adanya kadar folat
dan B12 normal bisa menjadi hasil dari perbedaan genotipe MTHFR
antara pasien dan kontrol. Peningkatan frekuensi homozigositas untuk
varian termolabil dari enzim MTHFR pada pasien dengan skizofrenia
telah dilaporkan (Arinami et al., 1997; Joober et al., 2000), meskipun
penelitian lain gagal mereplikasi temuan ini (Kunugi et al. , 1998; Virgos
et al., 1999). Kami tidak menguji polimorfisme ini, jadi kami tidak dapat
mengecualikan perannya dalam memediasi peningkatan kadar
homosistein pada kelompok pasien kami.
Temuan kami mengenai perbedaan homosistein antara pasien dan
kontrol dalam dua kelompok umur (menggunakan batas 50 tahun; b50
dan ÿ50 tahun) sebagian sesuai dengan Levine et al. (2002) dan
Applebaum et al. (2004). Meskipun kami menemukan bahwa pasien
skizofrenia memiliki kadar homosistein lebih tinggi daripada kontrol,
kami gagal untuk mengkonfirmasi pengaruh keanggotaan kelompok
pada nilai homosistein, ketika membagi pasien kami menjadi dua
kelompok umur (b dan ÿ50 tahun).
Selain itu, kurangnya interaksi diagnosis gender ×, bersama dengan
temuan dari analisis berdasarkan jenis kelamin menunjukkan bahwa
homosistein dapat berperan dalam skizofrenia terlepas dari jenis
kelamin. Satu-satunya pengecualian untuk pasien pria yang terlibat
lebih dari 50 tahun, yang tidak menunjukkan perbedaan dalam nilai
homosistein dari kontrol. Namun, laki-laki yang lebih muda dan
perempuan muda dan tua dengan skizofrenia menunjukkan peningkatan
konsentrasi homosistein dibandingkan dengan kontrol. Secara bersama-
sama, hasil kami menunjukkan bahwa hyperhomocysteinemia
merupakan faktor risiko umum untuk skizofrenia yang tidak terbatas
pada pasien laki-laki muda dan tidak selalu terkait dengan kadar folat
yang rendah. Hasil kami sesuai dengan Stahl et al. (2005) yang tidak
dapat menemukan subkelompok skizofrenia yang ditentukan oleh
peningkatan homosistein plasma.
Temuan kami tidak sesuai dengan penelitian yang tidak menemukan
perbedaan kadar homosistein antara pasien skizofrenia kronis dan
kontrol (Virgos et al., 1999; Muntjewerff et al., 2003; Reif et al., 2003;
Goff et al., 2004) .
Faktor genetik, lingkungan atau gizi mungkin menjelaskan perbedaan
ini. Alasan lain mungkin karena skizofrenia adalah kondisi yang
heterogen. Kami secara ketat menerapkan kriteria DSM-IV untuk
diagnosis skizofrenia dan mengecualikan semua pasien yang memiliki
gejala atau riwayat yang konsisten dengan kemungkinan skizoafektif
gangguan bipolar, sementara setidaknya satu dari studi di atas (Reif et
al., 2003 ) menggunakan definisi penyakit yang lebih luas, termasuk
pasien skizoafektif.
Sehubungan dengan hubungan homosistein dengan folat dan B12
nilai plasma, kami mengamati pola korelasi yang sama pada pasien
dan kontrol. Korelasi negatif yang signifikan muncul antara homosistein
dan folat plasma
1295
pada kedua kelompok, meskipun pada kelompok pasien hubungan ini
lebih kuat. Hasil ini sesuai dengan Muntjewerff et al. (2003), walaupun
mereka juga menemukan korelasi negatif yang signifikan antara
homosistein dan B12 pada kontrol, yang tidak kami temukan. Hasil
kami konsisten dengan Stahl et al. (2005) yang menemukan korelasi
negatif antara homosistein dan folat plasma pada pria dan wanita
dengan skizofrenia.
Namun, kami tidak menemukan korelasi yang signifikan antara kadar
homosistein dan B12, yang ditunjukkan oleh Stahl et al. (2005) hanya
ditemukan pada laki-laki. Kami mengungkapkan kecenderungan
hubungan negatif antara homosistein dan B12 pada kelompok pasien,
yang hampir signifikan (p=0,051) dan kecenderungan serupa yang
tidak signifikan pada kontrol (p=0,083). Kami tidak mengoreksi
beberapa perbandingan, dan dengan demikian tidak dapat
mengesampingkan kemungkinan bahwa beberapa hasil kami dapat
disebabkan oleh kebetulan. Namun, pola hubungan yang dijelaskan di
atas tidak mungkin muncul semata-mata dari positif palsu.
Sejumlah keterbatasan harus disebutkan untuk interpretasi hasil
kami. Pertama, kami tidak menilai subjek kami untuk faktor perancu
lainnya, termasuk status merokok, indeks massa tubuh, dan durasi
penyakit. Kedua, sampel kami termasuk pasien kronis dengan
skizofrenia yang menerima pengobatan antipsikotik. Namun, telah
ditunjukkan bahwa obat antipsikotik yang berbeda tidak mempengaruhi
kadar homosistein, seperti yang dibahas di atas. Ketiga, kelompok
pasien dan kontrol kami tidak cocok antara usia dan jenis kelamin.
Namun, kami menggunakan usia sebagai kovariat dalam semua
analisis dan kami tidak menemukan adanya interaksi antara jenis
kelamin dan diagnosis. Keempat, kami menilai perbedaan homosistein
hanya dalam dua kelompok umur (b dan N50 tahun) daripada
memeriksanya dalam rentang kelompok umur yang lebih luas. Hal ini
dilakukan untuk menguji hipotesis bahwa perbedaan homosistein
antara pasien skizofrenia dan kontrol didorong oleh pasien laki-laki
muda (Levine et al., 2002). Selain itu, kami tidak mengeksplorasi
hubungan homosistein dan folat dengan gejala skizofrenia, atau
dengan genotipe MTHFR. Akhirnya, kami menggunakan wawancara
diagnostik klinis untuk mengkonfirmasi diagnosis skizofrenia yang
mungkin dapat menjelaskan perbedaan kami dengan satu penelitian
sebelumnya tentang kadar folat yang menilai diagnosis dengan
wawancara psikiatri terstruktur (Herran et al., 1999) . Perlu dicatat
bahwa tidak ada studi negatif tentang homosistein pada skizofrenia
yang menggunakan wawancara psikiatri terstruktur (Virgos et al., 1999;
Muntjewerff et al., 2003; Reif et al., 2003; Goff et al., 2004).
Sebagai kesimpulan, hasil kami menunjukkan bahwa peningkatan
kadar homosistein plasma terjadi pada skizofrenia. Peningkatan
homosistein plasma ini tidak terbatas pada pasien laki-laki muda dan
tidak berhubungan dengan kadar folat plasma dan B12. Lebih banyak
penelitian diperlukan untuk signifikansi patofisiologis dan kemungkinan
implikasi terapeutik dari peningkatan kadar homosistein pada skizofrenia.
Referensi
Adler-Nevo GA, Meged S, Sela BA, Hanoch-Levi A, Hershko R, Weizman A.
Kadar homosistein pada pasien skizofrenia remaja. Eur Neuropsy
chopharmacol 2006;16(8):588–91.
Asosiasi Psikiatri Amerika. Manual diagnostik dan statistik gangguan mental. edisi
ke-4 Washington DC: Pers Psikiatri Amerika; 1994.
Machine Translated by Google
1296 A.Haidemenos dkk. / Kemajuan dalam Neuro-Psikofarmakologi & Psikiatri Biologis 31 (2007) 1289–1296
Applebaum J, Shimon H, Sela BA, Levine J. Kadar homosistein plasma pada pasien
skizofrenia yang baru masuk. J Psychiatr Res 2004;4:413–6.
Arinami T, Yamada N, Yamakawa-Kobayashi K, Hamaguchi H, Toru M.
Varian Methylenetetrahydrofolate reductase dan skizofrenia/depresi.
Am J Med Genet 1997;74:526–8.
Brattstrom L, Wilcken DEL, Ohrvik J, Brudin L. Mutasi gen drofolat reduktase
methylenetetrahy yang umum menyebabkan hyperhomocysteinemia tetapi tidak pada
penyakit vaskular: hasil dari meta-analisis. Sirkulasi 1998;98:2520–6.
Brown AS, Bottiglieri T, Schaefer CA, Quesenberry Jr CP, Liu L, Bresnahan M, dkk.
Peningkatan kadar homosistein prenatal sebagai faktor risiko skizofrenia.
Arch Gen Psychiatry 2007;64(1):31–9.
Chrysohoou C, Panagiotakos DB, Pitsavos C, Zeimbekis A, Zampelas A, Papademetriou
L, dkk. Hubungan antara merokok, aktivitas fisik, kebiasaan makan, dan kadar
homosistein plasma pada orang bebas penyakit kardiovaskular: studi 'ATTICA'. Vasc
Med 2004;9(2):117–23.
Golf DC, Coyle JT. Engkau glutamat dalam patofisiologi dan pengobatan
skizofrenia. Am J Psikiatri 2001;158:1367–77.
Goff DC, Bottiglieri T, Arning E, Shih V, Freudenreich O, Evins AE, dkk.
Folat, homosistein, dan gejala negatif pada skizofrenia. Am J Psikiatri 2004;161(9):1705–
8.
Herran A, Garcýa-Unzueta MT, Amado JA, Lopez-Cordovilla JJ, Dýez-Manrique JF,
Vazquez-Barquero JL. Kadar folat pada pasien rawat jalan psikiatri. Klinik Psikiatri
Neurosci 1999;53:531–3.
Ho PI, Ortiz D, Rogers E, Shea TB. Berbagai aspek neurotoksisitas homosistein:
eksitotoksisitas glutamat, hiperaktivasi kinase, dan kerusakan DNA. J Neurosci Res
2002;1;70(5):694–702.
Jacques PF, Bostom AG, Wilson PW, Rich S, Rosenberg IH, Selhub J.
Penentu konsentrasi homosistein total plasma dalam kelompok Framing ham
Offspring. Am J Clin Nutr 2001;73:613–21.
Joober R, Benkelfat C, Lal S, Bloom D, Labelle A, Lalonde P, dkk. Hubungan antara
mutasi missense methylenetetrahydrofolate reductase 677CYT dan skizofrenia.
Psikiatri Mol 2000;5:323–6.
Kruman II, Culmsee C, Chan SL, Kruman Y, Guo Z, Penix L, dkk. Homocysteine
memunculkan respons kerusakan DNA pada neuron yang mendorong apoptosis dan
hipersensitivitas terhadap eksitotoksisitas. J Neurosci 2000;15;20(18):6920–6.
Kunugi H, Fukuda R, Hattori M, Kato T, Tatsumi M, Sakai T, dkk. Polimorfisme C677T
pada gen methylenetetrahydrofolate reductase dan psikosis.
Psikiatri Mol 1998;3:435–7.
Levine J, Stahl Z, Sela BA, Gavendo S, Ruderman V, Belmaker RH. Peningkatan kadar
homosistein pada pasien laki-laki muda dengan skizofrenia. Am J Psikiatri
2002;159:1790–2.
Levine J, Sela BA, Osher Y, Belmaker RH. Kadar serum homosistein tinggi pada
skizofrenia laki-laki muda dan pasien bipolar dan pada model hewan. Prog Neuro-
Psychopharmacol Biol Psikiatri 2005;29:1181–91.
Levine J, Stahl Z, Sela BA, Ruderman V, Shumaico O, Babushkin I, dkk.
Strategi pengurangan homosistein memperbaiki gejala pada pasien skizofrenia kronis
dengan hiperhomosisteinemia. Biol Psikiatri 2006;1;60 (3):265–9.
Lipton SA, Kim W, Choi Y, Kumar S, D'Emilia DM, Rayadu PV, dkk.
Neurotoksisitas terkait dengan aksi ganda homosistein pada reseptor N-metil D-
aspartat. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:5923–8.
Mattson MP, Shea TB. Metabolisme folat dan homosistein pada plastisitas saraf dan
gangguan neurodegeneratif. Tren Neurosci 2003;26(3):137–46.
Miodownik C, Lerner V, Vishne T, Sela BA, Levine J. Vitamin B6 Dosis Tinggi Menurunkan
Tingkat Serum Homosistein pada Pasien Skizofrenia dan Gangguan Skizoafektif:
Studi Pendahuluan. Klinik Neurofarmakol 2007;30(1):13–7.
Muntjewerff JW, van der Put N, Eskes T, Ellenbroek B, Steegers E, Blom H, dkk.
Metabolisme homosistein dan vitamin B pada pasien skizofrenia: folat plasma rendah
sebagai faktor risiko independen yang mungkin untuk skizofrenia.
Psikiatri Res 2003;121(1):1–9.
Muntjewerff JW, Hoogendoorn MLC, Kahn RS, Sinke RJ, Den Heijer M, Kluijtmans LAJ,
dkk. Hyperhomocysteinemia, genotipe methylenetetrahydrofolate reductase 677TT,
dan risiko skizofrenia. Sebuah studi kasus-kontrol berbasis populasi Belanda. Am J
Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2005;135:69–72.
Muntjewerff JW, Kahn RS, Blom HJ, den Heijer M. Homocysteine, methylenetetrahydrofolate
reductase dan risiko skizofrenia: analisis meta. Psikiatri Mol 2006;11(2):143–9.
Neeman G, Blanaru M, Bloch B, Kremer I, Ermilov M, Javitt DC, dkk. Hubungan tingkat
plasma glisin, serin, dan homosistein dengan gejala skizofrenia dan jenis obat. Am J
Psikiatri 2005;162(9):1738–40.
Panagiotakos DB, Pitsavos C, Zampelas A, Zeimbekis A, Chrysohoou C, Papademetriou
L, dkk. Hubungan antara konsumsi kopi dan kadar homosistein total plasma: studi
"ATTICA". Pembuluh Jantung 2004;19(6):280–6.
Regland B, Johansson BV, Grenfeldt B, Hjelmgren LT, Medhus M.
Homocysteinemia adalah ciri umum dari skizofrenia. J Neural Transm 1995;100:165–
9.
Reif A, Schneider MF, Kamolz S, Pfuhlmann B. Homosisteinemia pada gangguan kejiwaan:
berhubungan dengan demensia dan depresi, tetapi bukan skizofrenia pada pasien
wanita. J Neural Transm 2003;110(12):1401–11.
Sakuta H, konsumsi Suzuki T. Alkohol dan homosistein plasma. Alkohol 2005;37(2):73–7.
Schneede J, Refsum H, Ueland PM. Penentu biologis dan lingkungan dari homosistein
plasma. Semin Thromb Hemost 2000;26:263–79.
Seshadri S, Beiser A, Selhub J, Jacques PF, Rosenberg IH, D'Agostino RB, dkk.
Homosistein plasma sebagai faktor risiko demensia dan penyakit Alzheimer.
N Engl J Med 2002;346:476–83.
Kadar Silver H. Vitamin B12 rendah pada pasien psikiatri yang dirawat di rumah sakit. Isr J
Psikiatri Relat Sci 2000;37(1):41–5.
Stahl Z, Belmaker RH, Friger M, Levine J. Gizi dan penentu gaya hidup homosistein
plasma pada pasien skizofrenia. Eur Neuropsychofar macol 2005;15(3):291–5.
Susser E, Brown AS, Klonowski E, Allen RH, Lindenbaum J. Skizofrenia dan gangguan
metabolisme homosistein: kemungkinan hubungan. Biol Psikiatri 1998;44:141–3.
Virgos C, Martorell L, Simo JM, Valero J, Figuera L, Joven J, dkk. Homosistein plasma
dan varian gen methylenetetrahydrofolate reductase C677T: kurangnya hubungan
dengan skizofrenia. NeuroReport 1999;10(10):2035–8.