Machine Translated by Google

Saya. J.Hum. gen. 70:896–904, 2002

Pemindaian Genomewide Penimbunan di Pasangan Saudara Di Mana Kedua Saudara Memiliki

Sindrom Gilles de la Tourette
Heping Zhang,1,2 James F. Leckman,1 David L. Pauls,3 Chin-Pei Tsai,2 Kenneth K. Kidd,1
M. Rosario Campos,1 dan Konsorsium Internasional Asosiasi Sindrom Tourette
untuk Genetika*
1 2
Pusat Studi Anak Yale dan Departemen Epidemiologi dan Kesehatan Masyarakat, Fakultas Kedokteran Universitas Yale, New Haven, CT; dan
3
Rumah Sakit Umum Massachusetts dan Sekolah Kedokteran Harvard, Boston

Pemindaian genom fenotipe penimbunan (komponen gangguan obsesif-kompulsif) dilakukan pada

77 pasang saudara kandung dikumpulkan oleh Tourette Syndrome Association International Consortium for Genetics (TSAICG).
Semua pasangan saudara sesuai untuk diagnosis sindrom Gilles de la Tourette (GTS). Namun, analisis
dilaporkan di sini dilakukan untuk penimbunan baik sebagai sifat dikotomis dan sifat kuantitatif. Tidak semua pasangan saudara
dalam sampel sesuai untuk penimbunan. Analisis keterkaitan standar dilakukan menggunakan GENEHUNTER
dan metode Haseman-Elston. Selain itu, analisis baru dengan teknik partisi rekursif digunakan.
Pembagian alel yang signifikan diamati untuk fenotipe dikotomis dan penimbunan kuantitatif untuk
penanda pada 4q34-35 ( ), dengan menggunakan GENEHUNTER, dan pada 5q35.2-35,3 ( ) dan 17q25 P p .0007 P p .000002
( P p .00002 ), dengan menggunakan metode Haseman-Elston yang ditinjau kembali. Situs 4q berada di dekat D4S1625, yang
diidentifikasi oleh TSAICG sebagai wilayah yang terkait dengan fenotipe GTS. Teknik partisi rekursif
memeriksa beberapa penanda secara bersamaan. Hasil menunjukkan efek gabungan dari lokus spesifik pada 5q dan 4q, dengan
nilai P keseluruhan sebesar .000003. Meskipun nilai P tidak disesuaikan untuk beberapa perbandingan, hampir semuanya jauh
lebih kecil dari tingkat signifikansi biasa 0,0001 untuk pemindaian genomewide.

pengantar gejala pulsif ditemukan tidak hanya pada sampel klinis

Dalam deskripsi aslinya tentang sindrome Gilles de la Tourette
(GTS [MIM *137580]) pada tahun 1885, Gilles de la Tour ette
mencatat adanya gejala obsesif-kompulsif pada beberapa pasien
yang dia teliti. Setelah
penelitian telah menunjukkan prevalensi obsesif-kompulsif
gejala 11% -80% di antara individu dengan GTS
(Raja dkk. 1998). Kisaran luas dalam prevalensi ini mungkin
mencerminkan perbedaan tidak hanya dalam komposisi sampel
tetapi juga pada instrumen penilaian dan kriteria yang digunakan.
Meskipun fitur obsesif dan kompulsif umum terjadi pada individu
dengan GTS, proporsi yang
gejalanya cukup parah untuk menjamin diagnosis
gangguan obsesif-kompulsif (OCD [MIM 164230])
jauh lebih kecil, dengan hanya 30% orang dewasa dengan
GTS memenuhi kriteria penuh untuk obsesif-kompulsif
kekacauan. Prevalensi obsesif-com yang meningkat ini
Diterima 30 Oktober 2001; diterima untuk publikasi 11 Januari,
2002; diterbitkan secara elektronik 11 Februari 2002.
Alamat untuk korespondensi dan cetak ulang: Dr. Heping Zhang,
Departemen Epidemiologi dan Kesehatan Masyarakat, Sekolah Universitas Yale
Kedokteran, 60 College Street, New Haven, CT 06520-8034. Surel:
heping.zhang@yale.edu
* Daftar lengkap anggota dapat ditemukan di "Pengakuan"
bagian ".
terdiri dari pasien dengan GTS tetapi juga di nonreferred
individu dengan tics yang diidentifikasi dalam komunitas
sampel (Apter et al. 1993), serta di tingkat pertama
kerabat individu dengan tics (Pauls et al. 1991). Itu
obsesi dan kompulsi yang ditemukan pada individu dengan
GTS mencakup cakupan yang luas dalam hal konten, intensitas,
ketekunan, gangguan, tingkat sintonisitas ego yang dirasakan,
dan hubungan dengan tic individu
gejala. Semakin banyak penelitian yang meneliti
jenis gejala, riwayat alami, rasio jenis kelamin, data genetik
keluarga, korelasi neurobiologis, dan pengobatan
tanggapan memberikan dukungan yang meningkat pada hipotesis
bahwa gangguan obsesif-kompulsif terkait tic merupakan fenotipe
gangguan obsesif-kompulsif yang khas (Leckman et al. 2000a).
OCD, dianggap terpisah dari GTS, adalah penyakit kronis
kecacatan yang mempengaruhi 1% –3% dari populasi umum
(Horwath dan Weissman 2000). Pasien dengan OCD
menggambarkan intrusi tiba-tiba ke dalam kesadaran
kekhawatiran yang tidak diinginkan atau gambar yang tidak menyenangkan, serta
dorongan berulang untuk melakukan tindakan yang tampaknya tidak masuk akal.
Nomenklatur standar menunjuk OCD sebagai kesatuan
entitas nosologis (American Psychiatric Association
1994). Meskipun kekikiran ini memiliki daya tarik tertentu,

2002 oleh The American Society of Human Genetics. Seluruh hak cipta.
itu menyesatkan. Gejala yang digunakan untuk mendefinisikan OCD
0002-9297/2002/7004-0008$15.00 beragam dan mencakup berbagai pemikiran yang mengganggu, pra-

896
Machine Translated by Google

Gambar Skor Z nonparametrik yang dihasilkan oleh GENEHUNTER untuk skor faktor penimbunan asli dan residu pada kromosom
1 4q (atas), 5q (tengah), dan 17q (bawah).
Machine Translated by Google
898
Gambar 2 Pemindaian genom berbasis pohon untuk keterkaitan dengan penimbunan. Node
diberi label “1”–“7.” Di dalam setiap simpul, jumlah pasangan saudara dalam
dimana kedua anggota terpengaruh (nomor teratas), hanya satu anggota yang
terpengaruh (nomor tengah), dan tidak ada anggota yang terpengaruh (bawah
nomor) diberikan. Jadi, tiga angka menunjukkan, dari atas ke
bawah, jumlah keduanya terpengaruh, sumbang, dan keduanya tidak terpengaruh
berpasangan di setiap simpul yang diberikan. Berbagi IBD digunakan untuk membagi node. Terpilih
spidol dan nilai batas berada di bawah dan di kanan bawah
simpul, masing-masing. Nilai P yang dihitung menggunakan uji eksak Fisher adalah
disajikan untuk setiap pemisahan simpul dan untuk distribusi di antara semua
simpul terminal (kotak).
pekerjaan, ritual, dan paksaan, banyak di antaranya
ditemukan pada frekuensi yang lebih rendah di tidak terpengaruh
populasi.
Meskipun subtipe pasien dengan OCD pada
berdasarkan karakteristik proband spesifik (misalnya, usia saat
set atau tidak adanya tics motorik atau vokal) dapat menyebabkan
peningkatan homogenitas biologis, pendekatan kuantitatif
lainnya mungkin terbukti lebih bernilai dalam
identifikasi faktor risiko genetik yang relevan. Faktor
Analisis pasien dengan OCD telah mengidentifikasi beberapa
dimensi gejala obsesif-kompulsif (Baer 1994;
Leckman dkk. 1997; Mataix-Cols dkk. 1999; Sum merfeldt dkk.
1999), termasuk faktor-faktor berikut:
1. Obsesi tentang bahaya, seks, agama, dan tubuh,
serta memeriksa paksaan;
2. Obsesi tentang kebutuhan akan simetri atau ketepatan,
mengulangi ritual, menghitung paksaan, dan mengatur/
mengatur paksaan;
3. Obsesi kontaminasi dan pembersihan/pencucian
paksaan;
4. Menimbun obsesi dan kompulsi.
Data yang mendukung validitas dimensi gejala obsesif
kompulsif ini telah disediakan
oleh studi komorbiditas psikiatri, otak fungsional
pencitraan, respon pengobatan, dan studi normal
Saya. J.Hum. gen. 70:896–904, 2002
pembangunan (Leckman et al. 2001). Gejala penimbunan,
khususnya, tampaknya terkait dengan komorbiditas psikiatri
yang meningkat (Mataix-Cols et al.
1999; Frost dkk. 2000), serta tanggapan yang buruk terhadap
farmakoterapi standar dan perilaku kognitif
pengobatan (Black et al. 1998; Mataix-Cols et al. 1999).
Meskipun studi ini menunjukkan bahwa adanya gejala
penimbunan berguna untuk prognosis, ada sedikit
pemeriksaan faktor keluarga atau genetik yang mungkin
berkontribusi pada ekspresi mereka.
Cara pewarisan OCD telah diselidiki melalui analisis segregasi
dalam lima studi.
Bukti gen efek utama ditemukan di masing-masing
dari studi yang mengklasifikasikan kerabat menurut
ada atau tidak adanya OCD sebagai hasil biner (Ni colini et al.
1991; Cavallini et al. 1999; Nestadt et al.
2000a). Misalnya, Nestadt et al. (2000a) dilakukan
analisis segregasi kompleks OCD di 153 keluarga
(80 keluarga kasus dan 73 keluarga kontrol) yang dipastikan
dalam Studi Keluarga OCD Johns Hopkins, dan mereka
melaporkan bukti kuat untuk dominan autosomal utama
gen dengan efek seks yang signifikan.
Alsobrook dkk. (1999) dan JF Leckman, DL
Pauls, H. Zhang, MC Rosario-Campos, L. Katsovich,
KK Kidd, AJ Pakstis, JP Alsobrook, MM Rob ertson, WM
McMahon, JT Walkup, BJM van
de Wetering, RA King, DJ Cohen, dan Tourette
Syndrom Association International Consortium for
Genetika (TSAICG) (data tidak dipublikasikan) telah melaporkan
hasil yang sama dengan menggunakan skor faktor berbasis gejala.
Sejauh ini, hanya studi yang disebutkan di atas oleh Leckman
et al., yang dilakukan sebagai bagian dari TSAICG,
telah secara khusus berfokus pada peran bahwa faktor genetik
bermain dalam transmisi dan ekspresi penimbunan
gejala. Mereka menemukan bukti yang mendukung mode
penularan resesif untuk gejala penimbunan
dimensi dalam keluarga dengan dua saudara kandung yang terkena dampak dengan
GTS (JF Leckman, DL Pauls, H. Zhang, MC
Rosario-Campos, L. Katsovich, KK Kidd, AJ Pak stis, JP
Alsobrook, MM Robertson, WM Mc Mahon, JT Walkup, BJM
van de Wetering, RA
King, DJ Cohen, dan TSAICG, data tidak dipublikasikan).
Analisis segregasi yang sama juga menunjukkan bahwa
transmisi faktor 1 dan 2 konsisten dengan
efek gen utama yang dominan, sedangkan pola
transmisi untuk faktor 3 konsisten dengan resesif
warisan. Tidak seperti faktor 4 (yaitu, faktor penimbunan),
tiga faktor lainnya terdiri dari lebih dari satu gejala. Dengan
demikian, pemahaman tentang analisis keterkaitan
lebih menantang, dan hasilnya akan dipublikasikan
terpisah. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk melakukan
analisis genom yang berfokus pada gejala penimbunan,
diperlakukan sebagai sifat kuantitatif dan dikotomis
variabel.
Machine Translated by Google

Zhang et al.: Analisis Keterkaitan Penimbunan pada Pasangan Saudara dengan GTS
899

Tabel 1

Hasil Pemindaian Genomewide Signifikansi Skor Faktor Penimbunan dengan Penggunaan a

Metode Kemungkinan Nonparametrik dan Metode Haseman-Elston
NILAI P DALAM ANALISIS

WILAYAH DAN Faktor Penimbunan Asli Faktor Penimbunan Residu

MARKER TERDEKAT SIBPAIRa SIBPAL2b GH-NPLc SIBPAIRa SIBPAL2b GH-NPLc

4q34-35:
D4S2431 .092 .006 .003 .171 .011 7E-4
D4S2417 .111 .005 .012 .153 .005 .003
D4S408 .264 .034 .232 .216 .040 .092
D4S1652 .012 .031 .090 .005 .047 .016
5q35.2-35.3:
D5S1471 .036 .031 .023 .022 .029 .009
D5S1456 .003 .005 .002 .002 .004 6E-4
D5SMfd154 2E-4 .001 .001 3E-4 .002 9E-4
D5S408 17q25: 2E-5 2E-6 .001 6E-5 3E-6 .001

D17S1301 .005 1E-4 .147 .007 2E-4 .189

D17S784 3E-4 2E-5 .019 8E-4 6E-5 .047

metode Haseman-Elston Tradisional dengan menggunakan SAGE (versi 6 beta).

B
Meninjau kembali metode Haseman-Elston dengan menggunakan SAGE (versi 6 beta).
c Metode kemungkinan nonparametrik di GENEHUNTER.

Mata Pelajaran, Materi, dan Metode Evaluasi Fenotipik

Ketika sebuah keluarga memasuki penelitian, informasi mengenai

Sampel saudara kandung yang terkena dampak dan orang tua mereka adalah
dikumpulkan dalam proses dua tahap. Tahap awal terdiri dari (1)
Semua keluarga termasuk setidaknya dua saudara kandung dengan GTS. Di dalam
pengumpulan informasi mengenai
kepastian asli, keluarga dikeluarkan jika keduanya
gejala yang terkait dengan GTS, (2) diagnosis OCD
orang tua terpengaruh dengan GTS atau jika salah satu orang tua memiliki GTS,
CT (tics kronis), OCD, dan/atau OCD subklinis dan melalui wawancara yang dikembangkan khusus untuk
TSAICG (yaitu, laporan diri dan keluarga [TSAICG 1999]
orang tua lain juga memiliki CT, OCD, dan/atau OCD subklinis.
berdasarkan inventaris tic dan skala keparahan ordinal
Semua diagnosis dibuat dengan menggunakan kriteria Manual
Diagnostik dan Statistik-III-R (American Psychiatric As sociation
Meja 2
1994). Kriteria OCD subklinis adalah:
sama dengan yang digunakan untuk membuat diagnosis OCD, Alel yang Dibagikan oleh Pasangan Saudara untuk Penanda Terpilih
kecuali bahwa individu tersebut tidak melakukan kompulsi atau ALEL BERBAGI , BERDASARKAN TYPEa
obsesi selama setidaknya satu jam, tidak mengalami
PASANGAN SIB 12345679
mereka sebagai ego-dystonic, atau tidak melaporkan gangguan apapun.
simpul 3:b
Ini adalah kriteria yang sama yang digunakan dalam studi keluarga tentang
AA 1 0 0 8 3 1
OCD dilaporkan oleh Pauls et al. (1995). sampel akhir
AU 0 1 0 0 0 0 0
termasuk dalam pemindaian genom terdiri dari 51 keluarga dengan UU 1 02 3 6 3 1 0
total 77 pasang saudara dan 223 individu (termasuk simpul 5:c
orang tua). Dari 77 pasang, 26 sesuai untuk penimbunan, AA 4 0 0 12 2 0 0
AU 3 1 1 9 4 0 1
28 tidak sesuai untuk penimbunan, dan 23 sesuai
UU 4 0 2 8 6 2 0
karena tidak terpengaruh dengan penimbunan. Ini adalah bagian dari
simpul 7:d
keluarga yang termasuk dalam genom asli AA 4 8 7 0 1
pemindaian GTS yang dilaporkan oleh TSAICG (1999), dan AU 1 2 1 2 0
keluarga lainnya tidak lagi tersedia untuk TSAICG. UU 4 3 1 0 0

JF Leckman, DL Pauls, H. Zhang, MC Rosario Campos, L. Katsovich, CATATAN.—Penanda yang dipilih ditunjukkan pada gambar 2. AA p keduanya terpengaruh;
KK Kidd, AJ Pakstis, JP AU p sumbang; UU p keduanya tidak terpengaruh.
Jugabrook, MM Robertson, WM McMahon, JT a Jenis alel pada penanda yang dipilih diberi nomor secara berurutan
dari 1.
Walkup, BJM van de Wetering, RA King, DJ B
IBD di D5SMfd154 1 1.9. c IBD
Cohen, dan TSAICG (data tidak dipublikasikan) menyajikan informasi
pada D5SMfd154 1.9, dan IBD pada D5S408 1 0.
demografis dan klinis yang terperinci untuk sampel D
IBD pada D5SMfd154 1.9, IBD pada D5S408 1 0, dan IBD pada
yang kami pelajari. D4S1652 1 1.16.
Machine Translated by Google
900
skala keparahan tic global Yale [Leckman et al.
1989]), dan (3) tinjauan daftar periksa gejala
dan skala ordinal dari skala obsesif-com pulsif Yale-Brown (Y-
BOCS) (Goodman et al. 1989). Lebih awal
versi telah terbukti keduanya valid (kp 0.98
untuk GTS; untuk OCD) dan dapat diandalkan ( untuk kp 0.97 kp 1.00
kp 0.97 untuk OCD) (Leckman et al. 1993, 1994, GTS;
1997; Paulus dkk. 1995). Pada tahap kedua, ini
peringkat gejala ditinjau oleh dokter berpengalaman selama
wawancara tatap muka dengan semut informan, untuk memastikan
akurasi dan validitasnya. Instrumen ini saat ini sedang digunakan
dalam studi keluarga dari keduanya
GTS dan OCD.
Semua diagnosis dibuat dengan menggunakan estimasi terbaik
pendekatan (Leckman et al. 1982) menurut protokol standar kami.
Sebelum perkiraan diagnostik awal adalah
dibuat, file terpisah untuk setiap individu disiapkan.
File-file ini berisi semua informasi yang tersedia tentang
individu, termasuk paket wawancara lengkap dan
rekam medis, bila tersedia. Semua informasi ini
ditinjau oleh tiga dokter yang secara independen
dilakukan penilaian diagnostik. Ketiga diagnosa
buta terhadap diagnosis sebelumnya dan hubungan individu
dengan probands. Setiap wawancara dievaluasi oleh
dua penilai. Perkiraan terbaik dari dua ahli diagnosa
kemudian dibandingkan. Tingkat kesepakatan antara setiap
dua diagnosa sangat tinggi ( ) untuk di-kp 0.97
diagnosis GTS. Ketika terjadi perselisihan antara
dua penilai yang mengevaluasi orang yang sama,
file individu ditinjau oleh ahli diagnosa ketiga,
dan diagnosis konsensus akhir ditetapkan. Diagnosis konsensus
ini kemudian dibandingkan dengan diagnosis
ditugaskan oleh dokter di situs di mana keluarga itu
direkrut. Jika ada perbedaan, bahan klinis
ditinjau melalui panggilan konferensi, dan upaya itu
dilakukan untuk mencapai mufakat. Jika masih ada perbedaan pendapat,
lebih banyak data diminta untuk membantu menyelesaikan perbedaan.
Jika masih ada ketidaksepakatan setelah diperoleh lebih banyak
data, keluarga dikeluarkan dari sampel.
Untuk membuat peringkat dikotomis dari kehadiran
gejala penimbunan yang signifikan, kami menilai penimbunan
gejala yang akan muncul ketika salah satu atau kedua item
penimbunan pada daftar periksa gejala Y-BOCS dinilai
seperti yang ditunjukkan oleh dokter yang berpengalaman. Sebagai tambahannya
memperlakukan penimbunan sebagai hasil dikotomis, kami juga
menganggapnya sebagai sifat kuantitatif yang diturunkan dari
analisis faktor, berdasarkan studi sebelumnya dari 292
individu dengan OCD yang didiagnosis dengan menggunakan
item pendukung dari daftar periksa gejala Y-BOCS (Leck man et
al. 1997). Pemuatan faktor dan algoritma
diturunkan oleh Leckman et al. (1997) digunakan untuk menghitung
skor faktor penimbunan untuk sampel ini.
Saya. J.Hum. gen. 70:896–904, 2002
Penanda DNA
Panel penanda genotipe termasuk 370 DNA
penanda dengan jarak rata-rata 9,1 cm pada pria
peta meiosis pada 22 kromosom autosomal. rinci
deskripsi penanda dan peta diberikan oleh TSAICG
(1999).
Analisis data
Frekuensi alel untuk penanda genetik ditentukan dengan
penghitungan gen pada tetua yang bergenotipe. Untuk
setiap pasangan saudara kandung, distribusi identitas-oleh-keturunan (IBD)
diperkirakan dengan analisis titik tunggal dan multititik
dengan menggunakan MAPMAKER-SIBS dan GENEHUNTER
program (Kruglyak dan Lander 1995). Dalam analisis titik tunggal,
distribusi IBD diperkirakan pada
dasar genotipe marka untuk setiap marka secara individual. Dalam
analisis multipoint, skor lihood seperti maksimum (Risch 1990)
dihitung untuk 4,000
lokasi yang berbeda relatif terhadap penanda (langkah rata-rata
ukuran !1 cm). Dalam estimasi distribusi IBD,
hanya vektor pewarisan yang konsisten dengan pewarisan delian
Men yang dipertimbangkan.
Beberapa pendekatan analitik telah diterapkan untuk
analisis saudara-pasangan, serta analisis keluarga inti. Hasil
utama yang dilaporkan di sini adalah dari analisis
dari skor faktor penimbunan kuantitatif. Seperti yang telah disebutkan
di bagian "Pendahuluan", Leckman et al. (1997)
melaporkan empat faktor OCD, yang terakhir adalah
faktor penimbunan. Untuk menguji variabilitas unik dari
faktor penimbunan, kami memperoleh faktor sisa dengan
meregresi faktor penimbunan asli pada tiga lainnya
skor faktor. Menggunakan program komputer POINTER
(Lalouel 1983), JF Leckman, DL Pauls, H. Zhang,
MC Rosario-Campos, L. Katsovich, KK Kidd, AJ
Pakstis, JP Alsobrook, MM Robertson, WM Mc Mahon, JT Walkup,
BJM van de Wetering, RA
King, DJ Cohen, dan TSAICG (data tidak dipublikasikan)
melakukan analisis pemisahan yang kompleks untuk skor faktor
penimbunan, sebagai bagian dari upaya untuk memeriksa
hipotesis bahwa ada penularan faktor-faktor OCD ini dalam
keluarga dan bahwa penularan itu konsisten
dengan cara pewarisan genetik. Bukti penting
untuk transmisi genetik diperoleh untuk yang asli
faktor penimbunan, dengan kemungkinan pewarisan resesif,
meskipun analisis segregasi tidak menunjukkan bukti untuk segala
jenis transmisi genetik dari residu
faktor penimbunan.
Analisis keterkaitan faktor penimbunan kuantitatif
skor diselesaikan menggunakan komponen varians
model untuk keluarga inti di GENEHUNTER dan
pasangan saudara Haseman-Elston yang tradisional dan ditinjau kembali
metode (Haseman dan Elston 1972; Elston et al. 2000).
Dalam metode Haseman-Elston tradisional, kuadrat
Machine Translated by Google
Zhang et al.: Analisis Keterkaitan Penimbunan pada Pasangan Saudara dengan GTS
perbedaan antara fenotipe dari dua saudara kandung diregresi
terhadap pembagian IBD mereka. Dalam metode yang ditinjau
kembali, hasil silang rata-rata yang dikoreksi dari sifat-sifat
saudara digunakan sebagai variabel terikat. Elston dkk. (2000)
menunjukkan bahwa metode yang lebih baru didasarkan pada
statistik uji yang memiliki pemahaman yang lebih baik tentang
hubungan asimtotik dan menghasilkan kekuatan yang lebih
baik. Selanjutnya, seperti yang telah dicatat dalam literatur,
analisis dengan menggunakan fenotipe kuantitatif berpotensi
lebih kuat daripada analisis dengan menggunakan fenotipe
kualitatif (Risch dan Zhang 1995; Zhang dan Risch 1996).
Karena status penimbunan adalah kontributor utama faktor
penimbunan, fenotipe ini juga diperiksa sebagai sifat dikotomis.
Analisis dilakukan dengan GENEHUNTER dan program RTREE,
yang dikembangkan oleh salah satu penulis (HZ) dan tersedia
untuk umum dari situs Web-nya (Zhang Lab of Statistics and
Bioinformatics). Program RTREE didasarkan pada prosedur
partisi rekursif yang dijelaskan oleh Breiman et al. (1984) dan
Zhang dan Singer (1999). Zhang dan Bonney (2000) dan Zhang
dkk. (2001a) telah mengeksplorasi potensi penggunaan metode
ini dalam hubungan genetik dan studi asosiasi. Lainnya juga
telah mencatat janji besar teknik ini dalam studi genetik (Rao
1998; Shannon et al. 2001). Fitur yang paling menarik dari
metode ini adalah (1) kemampuan untuk mengakomodasi
sejumlah penanda yang secara praktis berubah-ubah bersama
dengan faktor lingkungan dan (2) kemampuan untuk
mengidentifikasi potensi epistatik (yaitu, gen-gen) dan interaksi
gen-lingkungan. . Meskipun metode ini mapan dalam literatur
statistik dan bidang pembelajaran mesin, itu masih merupakan
pendekatan baru dalam studi genetik. Ide kuncinya adalah
bahwa, dalam analisis pasangan saudara, pembagian genetik
antara pasangan saudara digunakan untuk memprediksi
distribusi jumlah konkordant (keduanya tidak terpengaruh atau
keduanya terpengaruh diperlakukan sebagai dua konkordansi
yang berbeda) dan pasangan saudara yang berbeda. Jika
penanda terkait dengan lokus penyakit, berbagi IBD tingkat
tinggi diharapkan menghasilkan pasangan saudara kandung
yang lebih sesuai. Berbeda dengan model Haseman-Elston,
hubungannya bisa monoton, daripada harus linier (Zhang et al.
2001a). Dalam studi asosiasi, jika beberapa alel tertentu
dikaitkan dengan peningkatan kemungkinan kondisi tertentu,
tingkat kelebihan frekuensi alel tersebut harus memiliki daya
prediksi untuk membedakan antara kondisi normal dan kondisi
abnormal (Zhang dan Bonney 2000). Dalam analisis keterkaitan
dan asosiasi, proses partisi rekursif menstratifikasi sampel
penelitian, berdasarkan informasi genetik (serta variabel
lingkungan bila dimasukkan dalam analisis), menjadi sejumlah
subsampel yang lebih kecil, di masing-masing subsampel
kondisi yang diinginkan untuk semua unit pengamatan adalah
serupa (atau, idealnya, sama). Kemiripan biasanya diukur
dengan fungsi entropi dari distribusi kondisi (Brei
901
pria dkk. 1984; Zhang dan Penyanyi 1999; Zhang dan Bonney
2000; Zhang dkk. 2001a). Tidak ada koreksi pemastian yang
digunakan untuk analisis ini, karena pemastian didasarkan pada
keberadaan GTS dan bukan penimbunan atau OCD.
Hasil
Hasil analisis data ini menunjukkan keterkaitan ke tiga wilayah
pada tiga kromosom (4q, 5q, dan 17q).
Di antara metode analitik yang berbeda, tingkat signifikansi
sebagian besar konsisten, terlepas dari apakah skor faktor
penimbunan asli atau sisa digunakan. Khususnya, di wilayah
4q34-35, tingkat signifikansi terbaik adalah 0,003, untuk skor
faktor asli, dan ,0007, untuk skor residu, keduanya didasarkan
pada skor Z nonparametrik yang dihitung oleh GENEHUNTER.
Di wilayah 5q35.2-35,3, tingkat signifikansi terbaik adalah
0,000002, untuk skor faktor asli, dan 0,0000003, untuk skor
residu, keduanya dihitung dengan metode Haseman-Elston
yang ditinjau kembali. Di wilayah 17q25, tingkat signifikansi
terbaik adalah 0,00002 untuk skor faktor asli dan 0,00006 untuk
skor residual, keduanya dihitung dengan metode Haseman-
Elston yang ditinjau kembali. Presentasi grafis dari skor Z
nonparametrik dari hasil ini diberikan pada gambar 1.
Seperti disebutkan di atas, status penimbunan sebagai variabel
hasil biner juga diperiksa. Analisis dengan GENEHUNTER tidak
mengungkapkan bukti keterkaitan untuk sifat biner ini. Kekuatan
GENEHUNTER sangat berkurang dengan penggunaan sifat yang
dikotomis ini.
Namun, dengan menggunakan program RTREE, beberapa bukti
yang konsisten muncul dari analisis hubungan dan asosiasi pada
kromosom 4q dan 5q. Struktur pohon yang dihasilkan dari
pemindaian genomewide ditunjukkan pada gambar 2. Di lingkaran
atas, apa yang disebut "simpul akar" (berlabel "1") mencakup
semua 77 pasangan saudara (26 sesuai untuk penimbunan, 28
sumbang untuk penimbunan, dan 23 sesuai karena tidak
terpengaruh dengan penimbunan). Pembagian IBD dari penanda
D5SMfd154 pertama kali digunakan untuk mempartisi pasangan
saudara menjadi dua set. Seperti yang ditunjukkan pada tabel 1,
penanda ini berada di wilayah di mana metode lain mengidentifikasi
bukti signifikansi keterkaitan dengan skor penimbunan kuantitatif.
Ke-62 pasangan saudara dengan IBD !1.9 pada penanda ini
ditempatkan pada lingkaran kiri, yang disebut “simpul anak kiri” (la
beled “2”). 15 pasangan saudara yang tersisa ditempatkan di kotak
kanan, yang disebut "simpul anak kanan" (la beled "3"). Ketika IBD
dapat didefinisikan secara unik, pasangan saudara kandung di
simpul 3 memiliki alel yang sama persis pada penanda ini. Alel
yang dimiliki bersama oleh pasangan saudara kandung di simpul 3
ditunjukkan pada tabel 2. Empat alel pertama paling banyak dimiliki
bersama di antara tujuh pasangan saudara kandung yang tidak
terpengaruh, dan tiga alel terakhir sebagian besar dibagikan di
antara delapan pasangan saudara kandung yang terpengaruh. Perpecahan kedua, yang
Machine Translated by Google
902
pasang di node 2, menggunakan berbagi IBD di D5S408, yang
ada di sebelah D5SMfd154. Ini menegaskan kembali bukti dari
keterkaitan di wilayah yang sama. Delapan pasang saudara dalam simpul
4 tidak berbagi alel apa pun pada penanda ini, menunjukkan bahwa
itu bisa berupa alel kerentanan atau pelindung
alel. 54 pasang saudara di simpul 5 berbagi satu atau kedua alel.
Akhirnya, simpul 5 dibagi lagi menjadi simpul 6 dan 7
melalui D4S1652, yang juga berada di sekitar tempat
hubungan dengan lokus sifat kuantitatif disarankan. Itu
perbedaan keseluruhan dalam alel yang dimiliki bersama di antara
berbagai jenis pasangan saudara untuk tiga penanda yang dipilih
ditunjukkan pada tabel 2.
Diskusi
Penimbunan cenderung menjadi sifat yang dilestarikan secara evolusi
bahwa, pada saat kesulitan, dikaitkan dengan peningkatan
kelangsungan hidup dan kebugaran reproduksi. Namun, ekstrim
bentuk sifat ini dikaitkan dengan kecacatan yang nyata
dan respon pengobatan yang buruk (Black et al. 1998; Mataix
Cols et al. 1999).
Analisis saat ini memberikan bukti bahwa alel
bersama di lokus tertentu pada 4q, 5q, dan 17q diasosiasikan
dengan sifat ini. Situs 4q berada di dekat
D4S1625, yang diidentifikasi oleh TSAICG (1999)
sebagai wilayah yang terkait dengan fenotipe GTS. Dua yang lainnya
daerah, 5q dan 17q, menunjukkan bukti terkuat untuk
keterkaitan dan belum pernah diidentifikasi sebelumnya sebagai
menunjukkan janji dalam keluarga dengan GTS atau OCD. Studi di
masa depan perlu mengevaluasi ini dan sifat kuantitatif terkait
obsesif-kompulsif lainnya secara luas
keluarga memisahkan untuk GTS dan / atau OCD onset dini,
dengan menggunakan set penanda yang sangat informatif di wilayah ini
dari genom. Pemetaan kepadatan tinggi di dalamnya
wilayah dan studi replikasi dengan pasangan saudara yang terpengaruh
GTS tambahan mungkin juga merupakan upaya yang menjanjikan.
Sejauh ini, hanya satu pemindaian genom OCD awitan awal
telah dilaporkan. Laporan awal ini menemukan kemungkinan lokus
kerentanan pada 9p (GL Hanna, J. Veenstra VanderWeele, NJ Cox,
M. Boehnke, JA Himle, dan
GC Curtis, komunikasi pribadi); namun, sebuah studi berikutnya
gagal menemukan bukti dari disekuilibrium keterkaitan pada lokus
yang dicirikan dengan baik di wilayah kromosom itu (Veenstra-
VanderWeele et al. 2001).
Meskipun hampir semua saudara dengan OCD dalam hal ini
sampel memiliki usia saat onset !10 tahun (JF Leckman,
DL Pauls, H. Zhang, MC Rosario-Campos, L. Kat sovich, KK Kidd,
AJ Pakstis, JP Alsobrook, M.
M. Robertson, WM McMahon, JT Walkup, BJ
M. van de Wetering, RA King, DJ Cohen, and the
TSAICG, data yang tidak dipublikasikan), kami tidak menemukan bukti dari
keterkaitan dengan sifat penimbunan OCD di wilayah 9p itu.
Salah satu kelemahan penelitian ini adalah jumlahnya yang sedikit
dari pasangan saudara. Seperti yang dicatat oleh Risch (1990), sampel pasangan
saudara yang sangat besar mungkin diperlukan untuk mendeteksi hubungan ketika
Saya. J.Hum. gen. 70:896–904, 2002
risiko relatifnya adalah 2. Dalam penelitian ini, tidak
mungkin untuk secara akurat memperkirakan risiko relatif, karena
prevalensi populasi untuk penimbunan tidak diketahui
dan karena tidak ada penelitian keluarga yang dilaporkan di mana
risiko kekambuhan untuk penimbunan dilaporkan. Terbaik
perkiraan risiko relatif untuk OCD yang tersedia
berasal dari dua studi keluarga OCD (Pauls et al.
1995; Nestadt dkk. 2000b). Prevalensi populasi
OCD diperkirakan 2% (Karno et al.
1988). Risiko kekambuhan untuk OCD adalah 11% -12%
(Pauls dkk. 1995; Nestadt dkk. 2000b). Jadi, yang terbaik
perkiraan risiko relatif untuk OCD adalah 5.5–6.0. Jika
diasumsikan bahwa proporsi individu dengan OCD
yang memiliki penimbunan konstan, maka risiko relatif
untuk penimbunan juga akan menjadi 5.5–6.0.
Keterbatasan lainnya adalah sedikitnya jumlah penimbunan
item pada daftar periksa gejala Y-BOCS. Sebuah dimensi
versi Y-BOCS (yaitu, DY-BOCS), yang seharusnya meningkatkan
karakterisasi fenotipik dari sifat ini, adalah
sedang dalam pengembangan (Leckman et al. 2000b).
Atau, Kuesioner untuk Menyimpan Hal-hal, dikembangkan oleh Frost
et al. (1995), dapat digunakan untuk ini
tujuan.
Metode partisi rekursif dalam pemindaian genom
akhir-akhir ini muncul sebagai fleksibel dan berpotensi kuat
alternatif pendekatan standar (Rao 1998;
Zhang dan Bonney 2000; Shannon dkk. 2001; Zhang
dkk. 2001b). Selain itu, keberhasilan metode ini
dalam klasifikasi jaringan kanker usus besar yang berbeda dan
potensi metode untuk mengidentifikasi interaksi epistatik bijaksana-
tidak jelas lainnya menunjukkan bahwa:
teknik mungkin sangat berharga dalam upaya untuk mengidentifikasi
risiko dan faktor pelindung yang mendasari gangguan neuropsikiatri
yang kompleks secara genetik (Zhang et al.
2001b). Selanjutnya, identifikasi alel spesifik
berbagi dalam pasangan saudara kandung tertentu dapat
memberikan pendekatan langsung untuk konfirmasi temuan ini
dalam studi asosiasi berbasis keluarga (Simonic et al. 2001).
ucapan terima kasih
Anggota TSAICG adalah sebagai berikut: di Child Study
Pusat dan Departemen Genetika, Sekolah Universitas Yale
Kedokteran, New Haven, Connecticut—JF Leckman, DL
Pauls (Penyelidik Utama Konsorsium), KK Kidd, MC
Rosario Campos, AJ Pakstis, JR Kidd, CR Hurst, E.
Zovko, JP Alsobrook II, RA King, dan DJ Cohen; lainnya
anggota, terdaftar menurut abjad kota—JT Walkup, HS
Penyanyi, dan MA Riddle (Departemen Psikiatri dan
Neurologi, Fakultas Kedokteran Universitas Johns Hopkins,
Baltimore); MM Robertson (Departemen Psikiatri dan
Ilmu Perilaku, Universitas College dan National
Rumah Sakit Neurologi dan Bedah Saraf, Queen Square,
London); J. Hebebrand, B. Klug, dan H. Remschmidt
(Departemen Psikiatri Anak dan Remaja, Universitas
Philipps Marburg, Marburg, Jerman); D. Palumbo, S.
Machine Translated by Google
Zhang et al.: Analisis Keterkaitan Penimbunan pada Pasangan Saudara dengan GTS
Maher, P. Como, D. Marcus, dan R. Kurlan (Departemen Neurologi,
Fakultas Kedokteran Universitas Rochester, Rochester, New York); BJM
van de Wetering, P. Heutink, LA Sandkuijl, dan BA Oostra (Penyelidik
Utama Konsorsium) (Departemen Psikiatri, Genetika Klinis dan
Epidemiologi, Universitas Erasmus, Rotterdam); WM
McMahon, M. Leppert, dan J. Achilles (Departemen Genetika dan
Psikiatri Manusia, Fakultas Kedokteran Universitas Utah, Salt Lake City);
Carol A. Mathews (Universitas California, San Diego); dan P. Sandor dan
CL Barr (Department of Psychiatry, Toronto Western Hospital dan Uni
version of Toronto, Toronto).
TSAICG juga dengan tulus berterima kasih kepada anggota Tour ette
Syndrome Association (TSA) atas dukungan mereka yang berkelanjutan.
Terima kasih khusus kepada Sue Levi Pearl, yang melayani selama
bertahun-tahun sebagai Direktur Program Medis dan Ilmiah TSA.
Penasihat untuk kelompok kolaboratif termasuk anggota sukarelawan
dari Subkomite Dewan Penasihat Ilmiah TSA untuk Genetika berikut ini:
Cori Bargmann (dulu), P.
Michael Conneally (dulu dan sekarang), Arnold J. Friedhoff (dulu), David
Housman (dulu), Francis McMahon (sekarang), John Rice (sekarang),
Neal Swerdlow (dulu dan sekarang), dan Anne B. Young (dulu) .
Penghargaan mendalam kami sampaikan kepada orang-orang berikut
yang memberikan dukungan kepada para peneliti dan tanpa bantuan
siapa penelitian ini tidak akan mungkin terjadi: J. Tanner, K. Lynch, H.
Grantz, E. Shepherd, S. Soules, dan R. Makuch (Pusat Studi Anak,
Fakultas Kedokteran Universitas Yale, dan Departemen Epidemiologi,
Fakultas Kedokteran Universitas Yale, New Haven, Connecticut); T.
Amos dan J. Brown (Departemen Psikiatri dan Neurologi, Fakultas
Kedokteran Universitas Johns Hopkins, Baltimore); C. Mortimore (Rumah
Sakit Nasional untuk Neurologi dan Bedah Saraf, Queen Square, London);
C.
M. Castiglione, Departemen Genetika dan Psikiatri, Fakultas Kedokteran
Universitas Yale); G. Strand (Pusat Gangguan Perhatian-Defisit/
Hiperaktivitas Norwegia, Sindrom Tourette dan Narkolepsi, Oslo); G.
Breedveld dan L. Penguji (Departemen Genetika Klinis, Universitas
Erasmus, Rotter dam); dan F. Filloux, H Coon, dan A. Peiffer (Departemen
Psikiatri, Neurologi, dan Genetika Manusia, Fakultas Kedokteran
Universitas Utah, Salt Lake City).
Pekerjaan ini didanai oleh kontribusi dari anggota National TSA di
Amerika Serikat. Dana tambahan disediakan oleh Tourette Syndrome
Foundation of Canada dan hibah dari National Heart, Lung and Blood
Institute (Mamalia Genotyping Service) dan National Institutes of Health
(NS-40024-01, MH-493515, AA-12044, NS- 16648, MH-00508
[Penghargaan Ilmuwan Riset {untuk DLP}], MH 30929, RR-00044,
RR-00125, NS-07338, dan DA-12468).
Informasi Basis Data Elektronik
Nomor aksesi dan URL untuk data dalam artikel ini adalah sebagai
berikut:
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
Omim/ (untuk GTS [MIM *137580] dan OCD [MIM 164230])
Zhang Lab of Statistics and Bioinformatics, The, http://peace .med.yale.edu/
(untuk RTREE)
903
Referensi
Alsobrook JP II, Leckman JF, Goodman WK, Rasmussen SA, Pauls DL
(1999) Analisis pemisahan gangguan obsesif-kompulsif menggunakan
skor faktor berbasis gejala. Am J Med Genet 88:669–675
American Psychiatric Association (1994) Manual diagnostik dan statistik
gangguan mental, edisi ke-4. Washington, DC Apter A, Pauls DL,
Bleich A, Zohar AH, Kron S, Ratzoni G, Dycian A, Kotler M, Weizman A,
Gadot N, Cohen DJ (1993) Sebuah studi epidemiologi sindrom Gilles
de la Tourette di Israel. Arch Gen Psikiatri 50:734-738 Baer L (1994)
Analisis faktor subtipe gejala gangguan obsesif-kompulsif dan
hubungannya dengan gangguan kepribadian dan tic. J Clin Psikiatri
Suppl 55:18-23 Black DW, Monahan P, Gable J, Blum N, Clancy G,
Baker P (1998) Respon penimbunan dan pengobatan pada 38 subjek
nondepresi dengan gangguan obsesif-kompulsif. J Clin Psychi attry
59:420-425 Breiman L, Friedman J, Olshen R, Stone C (1984)
Klasifikasi dan pohon regresi. Wadsworth & Brooks, Monterey Cavallini
MC, Pasquale L, Bellodi L, Smeraldi E (1999) Analisis pemisahan
kompleks untuk gangguan obsesif kompulsif dan gangguan terkait. Am J
Med Genet 88:38-43 Elston RC, Buxbaum S, Jacobs KB, Olson JM
(2000) Haseman dan Elston ditinjau kembali. Genet Epidemiol 19:1–17
Frost RO, Hartl TL, Christian R, Williams N (1995) Nilai kepemilikan
dalam penimbunan kompulsif: pola penggunaan dan keterikatan.
Perilaku di sana 33:897–902
Frost RO, Steketee G, Williams LF, Warren R (2000) Suasana hati, gejala
gangguan kepribadian dan kecacatan pada penimbun obsesif
kompulsif: perbandingan dengan kontrol klinis dan non klinis. Perilaku
Res Ada 38:1071–1081 Goodman WK, Price LH, Rasmussen SA,
Mazure C, Fleisch mann RL, Hill CL, Heninger GR, Charney DS (1989)
Skala obsesif kompulsif Yale-Brown: bagian I dan II. Arch Gen Psikiatri
46:1006–1016
Haseman JK, Elston RC (1972) Investigasi hubungan antara sifat
kuantitatif dan lokus penanda. Perilaku Genet 2:3–19 Horwath E,
Weissman MM (2000) Epidemiologi dan presentasi lintas negara dari
gangguan obsesif-kompulsif. Psikiater Clin North Am 23:493–507
Karno M, Golding JM, Sorenson SB, Burnam MA (1988) Epidemiologi
gangguan obsesif-kompulsif di 5 komunitas AS. Arch Gen Psikiatri
45:1094–1099 King RA, Leckman JF, Scahill LD, Cohen DJ (1998)
Gangguan obsesif kompulsif, kecemasan, dan depresi. Dalam:
Leckman JF, Cohen DJ (eds) Sindrom Tourette, obsesi, kompulsi:
psikopatologi perkembangan dan perawatan klinis.
John Wiley & Sons, New York, hlm 43–62
Kruglyak L, Lander ES (1995) Analisis saudara-pasangan multipoin
lengkap dari sifat kualitatif dan kuantitatif. Am J Hum Genet 57:439–
454
Lalouel JM, Rao DC, Morton NE, Elston RC (1983) Model terpadu untuk
analisis segregasi kompleks. Am J Hum Genet 35:816–826
Leckman JF, Grice DE, Boardman J, Zhang H, Vitale A, Bondi
C, Alsobrook J, Peterson BS, Cohen DJ, Rasmussen SA,
Goodman WK, McDougle CJ, Pauls DL (1997) Gejala
Machine Translated by Google
904
dari gangguan obsesif-kompulsif. Am J Psikiatri 154:911–
917
Leckman JF, McDougle CJ, Pauls DL, Peterson BS, Grice
DE, King RA, Scahill L, Harga LH, Rasmussen SA (2000a)
Gangguan obsesif-kompulsif terkait tic versus non-tic. Dalam:
Goodman WK, Rudorfer MV, Mazur JD (eds)
Gangguan obsesif-kompulsif: masalah kontemporer di
perlakuan. Lawrence Erlbaum, New York, hlm 43–68
Leckman JF, Riddle MA, Hardin MT, Ort SI, Swartz KL, Ste venson J,
Cohen DJ (1989) Skala keparahan tic global Yale:
pengujian awal skala keparahan tic yang dinilai oleh dokter. Selai
Psikiatri Remaja Anak Acad 28:566–573
Leckman J, Sholomskas D, Thompson W, Belanger A, Weissman
MM (1982) Estimasi terbaik dari diagnosis psikiatri seumur hidup: a
studi metodologis. Psikiatri Gen Agung 39:879–883
Leckman JF, Walker DE, Cohen DJ (1993) Desakan peringatan
pada sindrom Tourette. Am J Psikiatri 150:98-102
Leckman JF, Walker WK, Goodman WK, Pauls DL, Cohen
DJ (1994) "Tepat" persepsi yang terkait dengan perilaku kompulsif
pada sindrom Tourette. Am J Psikiatri
151:675–680
Leckman JF, Woody S, Rosario Campos MC, Scahill L, Miguel
EC, Kano Y (2000b) Skala obsesif kompulsif Yale-Brown Dimensi.
Universitas Yale, New Haven
Leckman JF, Zhang H, Alsobrook JP, Pauls DL (2001) Dimensi gejala
pada gangguan obsesif-kompulsif: menuju
fenotipe kuantitatif. Am J Med Genet 105:28–30
Mataix-Cols D, Rauch SL, Manzo PA, Jenike MA, Baer L
(1999) Penggunaan dimensi gejala yang dianalisis faktor untuk
memprediksi hasil dengan inhibitor reuptake serotonin dan plasebo
dalam pengobatan gangguan obsesif-kompulsif. Am J Psychiatry
156:1409–1416
Nestadt G, Lan T, Samuels J, Riddle, M, Bienvenu OJ III, Liang
KY, Hoehn-Saric R, Cullen B, Grados M, Beaty TH, Shugart
YY (2000a) Analisis segregasi kompleks memberikan bukti kuat
untuk gen utama yang mendasari gangguan obsesif-kompulsif dan
heterogenitas berdasarkan jenis kelamin. Am J Hum
Gen 67:1611–1616
Nestadt G, Samuels J, Riddle M, Bienvenu OJ 3rd, Liang KY,
LaBuda M, Walkup J, Grados M, Hoehn-Saric R (2000b)
Sebuah studi keluarga gangguan obsesif-kompulsif. Arch Gen
Psikiatri 57:358–363
Nicolini H, Kuthy I, Hernandez E, Velazquez F (1991) Sebuah keluarga
studi gangguan obsesif-kompulsif pada populasi Meksiko. Am J Hum
Genet Suppl 49:477–477
Pauls DL, Alsobrook J, Goodman W, Rasmussen S, Leckman
Saya. J.Hum. gen. 70:896–904, 2002
JF (1995) Sebuah studi keluarga gangguan obsesif kompulsif.
Am J Psikiatri 152:76–84
Pauls DL, Raymond CL, Stevenson JM, Leckman JF (1991)
Sebuah studi keluarga sindrom Gilles de la Tourette. Am J Hum
Gen 48:154-163
Rao DC (1998) CAT scan, PET scan, dan genomic scan.
Gen Epidemiol 15: 1–18
Risch N (1990) Strategi keterkaitan untuk kompleks genetik
sifat-sifat. II. Kekuatan pasangan relatif terpengaruh. Am J Hum
Gen 46:229–241
Risch N, Zhang H (1995) Pasangan saudara yang sumbang: metodenya
pilihan untuk memetakan lokus sifat kuantitatif pada manusia.
Sains 268:1584–1589
Shannon WD, Province MA, Rao DC (2001) Metode partisi rekursif
berbasis pohon untuk membagi pasangan menjadi
subkelompok yang relatif lebih homogen. Genet Epidemiol
20:293–306
Simonic I, Nyholt DR, Gericke GS, Gordon D, Matsumoto
N, Ledbetter DH, Ott J, Weber JL (2001) Bukti lebih lanjut
untuk keterkaitan lokus kerentanan sindrom Gilles de la Tourette
(GTS) pada kromosom 2p11, 8q22 dan 11q23-24 di
Afrikaner Afrika Selatan. Am J Med Genet 105:163–167
Summerfeldt LJ, Richter MA, Antony MM, Swinson RP (1999)
Struktur gejala pada gangguan obsesif-kompulsif: studi analitik faktor
konfirmasi. Perilaku Ada 37:297–311
Konsorsium Internasional Asosiasi Sindrom Tourette untuk
Genetika, The (1999) Layar genom lengkap dalam pasangan saudara kandung
terkena sindrom Gilles de la Tourette. Am J Hum Genet
65:1428–1436
Veenstra-VanderWeele J, Kim SJ, Gonen D, Hanna GL, Lev enthal BL,
Cook EH Jr (2001) Organisasi genomik
Gen SLC1A1/EAAC1 dan skrining mutasi pada awal-awal
gangguan obsesif kompulsif. Mol Psikiatri 6:160-167
Zhang HP, Bonney G (2000) Penggunaan pohon klasifikasi untuk
studi asosiasi. Genet Epidemiol 19:323–332
Zhang H, Risch N (1996) Memetakan lokus sifat-kuantitatif dalam
manusia dengan menggunakan pasangan saudara kandung yang sangat konkordan:
pengambilan sampel yang dipilih oleh fenotipe orang tua. Am J Hum Genet 59:951–957
Zhang H, Penyanyi B (1999) Partisi rekursif dalam kesehatan
ilmu pengetahuan. Springer, New York
Zhang H, Tsai CP, Yu CY, Bonney G (2001a) Usia tautan berbasis
pohon dan analisis asosiasi asma. Gen Epidemiol 21
Suppl 1: S317–S322
Zhang H, Yu CY, Penyanyi B, Xiong M (2001b) Partisi rekursif untuk
klasifikasi tumor dengan data mi croarray ekspresi gen. Proc Natl
Acad Sci USA 98:6730-6735