EPIDEMIOLOGI genetik

Pengantar
Epidemiologi klassik berkaitan dengan pola penyakit
serta faktor yang berhubungan dengan penyebab
penyakit dengan yang pada akhirnya mengarah ke
pencegahan penyakit
Epidemiologi molekuler mempelajari besarnya
keterpaparan terhadap substansi tertentu (DNA
adducts) dan respons biologic dini (mutasi somatic)
mengevalusi karakteristik pejamu (genotype dan
phenotype) melakukan respon mediasi terhadap
penyebab ekternal, serta menggunakan marker dari
efek yang spesifik (seperti ekspresi gen) untuk
menyaring kategori penyakit ( seperti heterogenity,
etiologi serta prognosis)
 Pengantar
Epidemiologi genetik tumpang tindih dengan
epdemiologi molekuler.
Ini merupakan evaluasi epidemilogik terhadap
peranan dari pada penyakit yang menurun dalam
keluarga serta dalam populasi . dan membantu
mendeteksi pola keturunan terhdap penyakit
tertentu, melokalisasi gen (pembawa sifat dalam
keluarga) dan menemukan marker yang
berhubungan dengan kerentanan terhadap
penyakit.
Semua gen serta gen interaksi lingkungan harus pula
dipelajari dalam epidemiologi genetik dari penyakit
 Pengantar
Definisi yang paling banyak diterima tentang
epidemiologi genetik adalah oleh Morton : ilmu
yang mempelajari tentang etiologi, penyebaran,
serta penanggulangan penyakiut dalam kelompok
keluarga serta kasus yang menurun (warisan)
suatu penyakit dalam masyarakat (populasi)
Epidemiologi genetik lahir pada tahun 1960an
sebagai penggabungan antara populasi/statistic/
matematik/ genetik dan molekuler epidemioklogi
klassik. Pioner ilmu ini termasuk Newton Morton,
Douglas Falconer, Robert C. Elston, Elizabeth A.
Thomson dan Neil Risch
 Pengantar
Langkah-langkah yang diikuti oleh penelitian genetik
epidemiologi seperti berikut ini:
1. Menetapkan apakan ada komponen genetik pada
kelainan yang timbul (penyakit)
2. Menetapkan besar relatifnya dari efek genetik dalam
hubungannya dengan sumber variasi lainnya pada
risiko penyakit (efek lingkungan seperti lingkungan
intrauterine, efek fisika dan kimia serta aspek prilaku
dan social )
3. Identifikasi gen yang bertanggungjawab pada
komponen genetik
Keseluruhan hal tersebut dapat dicapai baik pada studi
penelitian keluarga ( pemisahan, pertalian dan asosiasi
/ hubungn) atau dalam studi populasi (asosiasi)
 Pengantar
Struktur keluaga dan khromoson berperan besar
dalam ketergantungan antar data sehingga
pengembangan berbagai model dan tes.
Pada berbagai studi hanya bukti yang tidak
langsung yang dapat digunakan, sejak penyakit
berkaitan dengan gen, atau dengan lebih tepat
kesesuaian fungsional varian DNA dari gen, tidak
dapat diamati secara langsung.
Dilain pihak, rangkaian data untuk dianalisis
menjadi sangat kompleks.
Epidemiologi genetik juga merupakan spesilisasi
tinggi dari subdisiplin dari biometri dan
matematik populasi genetik.
 Pengantar
Bidang ini telah menghasilkan kontribusi biomedik
yang cukup besar pada genetik manusia atau
menggantungkan pada kegiatan dini biomedik
(sejak bidang ini masih relative baru dengan
nama tersendiri) seperti halnya pada penjelasan
keseimbangan sentral dari Hardy-Weinberg (
Hardy-Weinberg Equilibrum = HWE) serta metode
statistik termasuk analiis perubahan, analisis
pertalian (linkage), analisis asosiasi, metode
simulasi dan algoritme computer untuk semua
desain implementasi studi yang besar
 Pengantar
Organisasi Internasional epidemiologi genetik
menjelaskan bidang ini sebagai perkawinan
antara disiplin genetika dengan epidemiologi,
hal ini menitik beratkan pada kebutuhan
menggabungkan kedua bidang tersebut.
Genetika lebih memfokuskan diri pada korelasi
genotype-phenotype dengan
mengenyampingkan lingkungan.
 Pengantar
Epidemiologi lebih memfokuskan diri pada
berbagai faktor risiko lingkungan termasuk faktor
demografi (seperti umur, jenis kelamin, etnik) dan
kesatuan keluarga sebagai langkah pertama
menuju faktor risiko genetika.
Namun demikian, pemahaman yang penuh
tentang penyebab gangguan kesehatan yang
kompleks mungkin hanya dapat dicapai dengan
mempertimbangkan keduanya, genetik dan
lingkungan, dan dengan demikian menjelaskan
bagaimana gen berpernan dalam / pada
keberadaan inti lingkungan yang berbeda
 Pengantar
Bagian ini mencoba mengabaikan metode
yang menjelaskan korelasi genotype-
phenotype dengan binary phenotype (affected
/ unaffected)
Bagian ini tidak termasuk subjek yang penting
dari phenotype kuantitatif dan interaksi gen
dengan lingkungan
 Terminology
Genom adalah kumpulan yang lengkap dari
material genetik individual yang terdapat pada
setiap sel . Material ini terdiri dari khromosom ,
Gen adalah sepotong code khromosom untuk
suatu fungsi yang dapat dilihat sebagai unit yang
inheritable (berkaitan satu dengan yang lainnya).
Locus adalah posisi dari sepotong khromosom
dari untaian khromosom. Jadi locus dapat
menunjukkn posisi dari antra lain suatu gen,
suatu gen yang kompleks atau marker.
 Terminology
Genome manusia bersifat diploid artinya semua
khromosom berpasangan (homologous
chromosomes) dengan pengecualian pada
khromosom yang berhubungan dengan jenis
kelamin pada pria. Setip sel somatic
mengandung 22 autosomal pasangan
khromosom dan 1 psangan khromosom jenis
kelamin.
Pasangan Khromosom autosomal mengandung
gen yang sama , dengan kemungkinan berbeda
allele pada lokasi gen yang sama.
 Terminology
Selama miosis, suatu set diploid dari khromosom
diturunkan ke khromosom haploiad dari
kumpulan sel yang kecil (germ cell), disebut
gamet.
Pada bagian ini tidak akan dibicarakan tentang
analisis autosemes .
Sepasang allele dari seseorang (individual) pada
suatu locus disebut genotype. Jika dua allele
identik, individual terrsebut disebut homozygous
pada locus, dan sebaliknya heterozygous.
 Terminology
Dua salinan satu gen disebut identical by descent
(IBD) jika keduanya adalah dengan allele yang
sama dan mereka disalin pada gen yang sama
dalam satu induk sama yang lasim .
Suatu individual adalah homozygous by descent
(HBD) jika gen yang berpasangan adalah identical
by descent (IBD)
Bila mempertimbangkan beberapa loci secara
bersamaan (simultan), maka allele multilocus
yang menerima warisan dari orngtua (parent)
yang sama disebut haplotype
 Bentuk Studi
Penyelidikan epidemiologi genetik pada
umumnya bersifat pemicu dengan studi
epidemiologi yang mendemondtrasikan riwayat
keluarga yang positif sebagai faktor risiko
terjadinya penyakit yang menandakan dugaan
genetika atau bersama dengan berbagai faktor
lingkungan.
Sering tujuan dari kegiatan studi ini untuk
memperkirakan risiko relative untuk tingkat
relatif afektif individual dalam hubungannya
dengan populasi umum untuk mendukung
hipothesis genetika.
 Bentuk Studi
Untuk penemuan selanjutnya pada kelompok
keluarga, suatu analisis pemisahan dapat
dilakukan dalam suatu silsilah (asal usul).
Tujuan analisis tersebut adalah untuk
determinasi apakah gen major berpengaruh
pada phenotype yang ada pada keluarga
tersebut dan bila benar untuk
memperhitungkat parameter dari model
genetik yang sesuai.
 Bentuk Studi
Semua metode untuk analisis pemisahan berbasis
pada perhitungan probabilitas untuk pengamatan
kondisi phenotype pada parameter model
hipotetis genetika dan pada struktur keluarga ,
antara lain genologis.
Perkiraan parameter sering berdasarkan pada tes
rasio-kemungkinan (likelihood-ratio) untuk
memilih model yang paling masuk akal
disarangkan (nested) dengan suatu hipotesis
model umum (genral model)
 Bentuk Studi
Kausa primer dari apa yang disebut sebagai
penyakit monogenic seperti kista fibrosis
(cystic fibrosis) merupakan suatu mutasi pada
satu gen tunggal yang memisahkan diri sesuai
dengan hokum Mendel.
Varian predisposisi , antara lain yang disebut
allele membawa risiko dari gen mayor
tersebut, sangat jarang dijumpai dalam
populasi.
 Bentuk Studi
Untuk penyakit yang komplek aau penyakit
yang multifaktorial , subform Mendelian
seperti subform dari kanker payudara
disebabkan oleh gen mayor BRCA1, faktor
susseptibilitas, atau risiko modifikasi gen
dapat timbul / terjadi.
Untuk penyakit monogenic yang jarang dan
subform Mendelian yang jarang dari berbagai
penyakit kompleks, analisis pemisahan dan
subsequent melakukan analisis selanjutnya
dengan baik.
 Bentuk Studi
Namun demikian, penyakit yang kompleks secara
umum membutuhkan lebih banyak metode
analisis yang cukup canggih dari pada penyakit
monogenic.
Sebagai contoh pada penyakit Alzheimer
sekurang-kurangnya ada tiga gen dan beberapa
gen yang susceptible berkaitan dengan timbulnya
risiko yang moderat (oligogens)
Oligogens sebagai faktor risiko genetik dapat
lebih sering dalam populasi.
 Bentuk Studi
Effek polygenic pada berbagai loci yang
menyilang semua genome dapat berkontribusi
pada penyakit, masing-masing dengan efek
yang minor.
Bila terdapat fakta adanya contribusi faktor
genetik pada penyakit yang komleks, maka
langkah selanjutnya adalah untuk menemukan
atau mengidentifikasi gen yang rentan
(susceptible) agar dapat menghitung peranan
genetik dan untuk mengerti model genetik
yng utama serta jalan menuju phenotype.
 Bentuk Studi
Untuk hal ini, menghitung korelasi antara marker
genetik dan lokus penyakit (yang tidak diketahui)
dapat digunakan.
Suatu marker genetik adalah segmen DNA dengan
allele yang jamak (multiple) dimana diketahui
lokalisasi dari khromoson dan allele dapat
ditentukan secara umum, menganggap metode
pemisahan Mendelian dari pada marker.
Untuk menganalisis penyakit yang kompleks
dengan data marker genetik kita dapat
membedakan dua jenis pendekatan secara umum.
Keduanya mencari korelsi genotype-phenotype.
 Bentuk Studi
Tergantung pada keadaan (contex), baik pada
pendekatan yang pertama maupun yang kedua
bersifat sangat efisdien.
Pendekatan pertama adalah genome scan,
seperti pencarian jaringan yang kasar dari
keseluruhan genome dengan peta dari maker
genetik, dengan secara objektif menentukan
lokasi tempat menempatkan kerentanan gen.
 Bentuk Studi
Suatu studi khusus akan mencari sekitar 350 marker
dengan rata-rata jarak sebesar 10cM sepanjang
genome dalam keluarga. Pendekatan lainnya adalah
untuk menermukn gen kandidat (calon gen) atau
bagian gen kandidat.
Dengan demikian, pusat perhatian adalah kumpulan
pada gen dimana fungsinya pada jalur kearah
phenotype dapat menghsilkan fakta.
Contoh yang paling menonjol dari system gen kandidat
adalah HLA (Human Leucocyte Antigen) complek pada
khromosom 6. HLA terlibat dalam resistensi imun dan
dengan demikian bagian gen kandidat alamiah untuk
semua penyakit autoimmune.
 Bentuk Studi
Tujuan dari pada pencarian gen kandidat adalah untuk
menemukan fakta dari setiap sumbangan dari gen
kandidat terhadap kejadian penyakit dan membuat
model pengaruhnya terhadap kejadian penyakit.
Genotype dari fungsi komponen yang sesuai dari pada
gen kandidat tidak selalu dapat diamati . Dengan
demikian kita harus menggunakan informasi pada
marker genetik yang terletak berdekatan dengan gen
kandidat yng dicari. Secara umum, pendekatan
nonparametric merupakn hal yang sangat baik, karena
membutuhkan hanya sedikit asumsi tentang model
genetik yang digunakan.
 Bentuk Studi
Ada dua bentuk informasi yang menjelaskan hubungan
korelasi antara marker genetik dan locus kerentanan dari
penyakit. (Korelasi menjadi maksimal , apabila marker
genetik sesuai dengan fungsi variant untuk kerentanan):
1. Linkage (cosegregation at the family level)
Jenis pemisahan yang sering daripada marker dan penyakit
dapat ditemukan. Warisan dapat dikenali dengan adanya
transmissi segmen DNA dari orangtua (parents) ke
keturunannya. Jika transmissi terjadi pada locus marker
dan pada locus penyakit dari salah satu orangtua (parents)
kepada anak-anaknya tidak berdirisendiri (independen),
maka hal ini menunjukkan suatu pertalian (linkage).
Dibawah pertalian keluarga dengan status penyakit yang
sama (umpamanya semuanya terkena) sangat mirip pada
lokus marker dari pada mengharapkan dibawah
kebebasan.
 Bentuk Studi
2. Linkage disequilibrium (hubungan yang tidak
seimbang, berhubungan dengan tingkat populasi).
Ketidak seimbangan hubungan (LD) akan muncul ,
apabila kemungkinan untuk munculnya alele
marker spesifik bersama dengan allele penyakit
khusus pada populasi dengan gamet yang berbeda
dari kemungkinan produk individual. Beberapa
allele marker yang terjadi pada perorangan akan
lebih sering atau jarang daripada individual yang
terpilih secara random dari populasi. Analisis
linkage pada keluarga menggunakan konsep
linkage.
 Bentuk Studi
Association analysis pada populasi atau keluarga
(family) meggunakan konsep linkage
disequilibrium. Beberapa desain dan metode
statistic koresponding mampu mennyatukan
kedua bentuk informasi tersebut kedalam
analisis.
Secara mendasar pada semua investigasi yang
berkaitan dengan hipotesis genetik asumsi atau
pengembangan model genetik pada konteks
parametrization dari model genetik, beberapa
terminology genetik akan diperkenalkan.
 Metode umum menggunakan
epidemiologi genetik.
Studi risiko genetik : Apa yang merupakan
kontribusi genetik yang bertentangan dengan
lingkungan terhadap ciri bawaan? Dibutuhkan
dasar keluarga (family based) kembar/adopsi atau
studi orang berpindah (migrant)
Analisis pemisahan (segregation) : Bagaimana
bentuk komponen getetik (oligogeic masing-
masing sejumlah gen dengan efek yang moderat
polygenic masing-masing bnyak gen dengan efek
yang kjecildst). Bagaiman model transmisi dari
genetik bawaan? Analisis pemisahan membutuhkan
pohon keluarga yang multigenrasi terutama dengan
lebih dari satu orang yang terkena.
 Metode umum menggunakan
epidemiologi genetik.
Studi pertalian (linkage): Dimana lokasinya
dari penyakit bawaan ? Studi pertalian
menyaring semua genome dan menggunakan
metode parametrik atau nonparametric
sebagaimana metode berbagi allele (seakan
akan metode pasangan saudara kandung)
tanpa asumsi pada bentuk warisan, penetrasi
maupun frekuensi allele penyakit
(parameter). Prinsip utama dari pada studi
pertalian adalah cosegregasi dari dua gens
(salah satunya merupakan focus penyakit).
 Metode umum menggunakan
epidemiologi genetik.
Srtudi hubungan (Asosiasi). Bagaimana allele
berasosiasi dengan kerentanan penyakit? Pada
dasarnya beradanya sejumlah marker pada
chromoson yang sama) pada individu yang
terkena (sesuai dengan linkage yang tidak
seimbang).
Studi asosiasi dapat bersifat family-based
(transmission disequilibrium test TDT : juga
disebut Transmission Distortion Test) atau
population based. Alele, haplotypes atau
kelompok evolutionary-based haplotype dapat
pula digunakan dalam studi asosiasi
 Metode umum menggunakan
epidemiologi genetik.
Sampel yang dibutuhkan pada studi ini dapat
berbentuk keluarga`inti (nuclear families yakni
ideks kasus dan orang tuanya) pasangan keluarga
yang terkena (saudara, sepupu, atau dua anggota
keluarga lainnya), kelompok dari silsilah keluarga,
kembar (mono atau dizigote) atau anggota
populasi lain yang bukan keluarga.
Pendekatan ini telah membuktikan keberhasilan
yang cukup besar dalam melakukan identifikasi
kelainan monogenic dan menentukan gen yang
bertanggung jawab
 Pendekatan Epidemiologi genetik
Dewasa ini wilayah epidemiologi genetik menjadi
lebih luas termasuk penyakit biasa dimana
banyak gen yang masing-masing memberikan
sedikit kontribusi ( polygenic, multifactorial atau
multigenic disorders ).
Hal ini berkembang sangat cepat pada awal abad
ke 20 menyusul selesainya Human Genome
Project sebagai perkembangan tehnologi
genotype dan berhubungan dengan biaya yang
lebih murah sehingga memungkinkan melakukan
studi asosiasi genotype dengan skala yang lebih
besar.
 Pendekatan Epidemiologi genetik
Bahwa genotype dari beribu-ribu single nucleotide
polymorphism pada beritibu-ribu individu. Hal ini
telah memungkinkan untuk menemukan banyak
genetik polymorphisms yang menimbulkan risiko
terjadinya banyak penyakit yang umum.
Bila kita pertanyakan apakah suatu penyakit
mempunyai kompenen genetik, maka deteksi dan
perkiraan agregasi keluarga (angka kejadian cukup
tinggi pada saudara kandung atau keturunan)
merupakan langkah pertama pendekatan kita.
 Pendekatan Epidemiologi genetik
Hal ini mungkin telah diketahui melalui studi
epidemiologi deskriptif. Hasil dari studi observasional
pada saudara, indeks keturunan orang tua (parent)
kembar, adopsi bahkan termasuk migran dapat
menunjukkan componen genetik pada penyebab
penyakit atau sifat bawaan.
Pengumpulan sifat bawaan juga perlu namun bukan
keadaan yang cukup untuk menduga peranan dari
kerentanan genetik, oleh karena pengaruh lingkungan
dan kultural (prilaku) dapat pula mengumpul dalam
keluarga, berpengaruh pada kelompok keluarga dan
meningkatkan risiko keluarga.
 Pendekatan Epidemiologi genetik
Lingkungan yang sama dapat pula merupakan
sebab pengumpulan keluarga. Dengan
meningkatnya angka perceraian, penelitian
terhadap berulangnya risiko pada setengah
keluarga juga merupakan metode yang cukup
kuat untuk mengetes kejadian spesifik pada
parent. Pada penerapan metode ini, multiple
sclerosis tampaknya dasar penularan genetik
lebih dari ibu dari pada bapak.
Pengumpulan keluarga pada suatu penyakit
dihitung berdasarkan risiko relatif kekambuhan
(relative recurrence risk) atau rasio risiko keluarga
(Familial Risk Ratios)
Pendekatan Epidemiologi genetik
Hal ini merupakan jumlah dengan lR, dimana R
merupakan hubungan (S=Sibling, O = offspring,
DZ = kembar dizygotik, C = causin dst), dan nilai
mana yang merupakan risiko dari keluarga dari
type R buat individual yang terjadi pada dirinya,
dibagi dengan prevalensi pada populasi
Pemeriksaan terhadap nilai risiko yang berulang
pada keluarga untuk berbagai tingkatan keluarga
dapat mendukung secara potensial latarbelakang
polygenik dan epistasis.
 Pendekatan Epidemiologi genetik
Perkiraan nilai ls memudahkan untuk mengetahui
adanyua bias dan harus diluruskukan dengan sangat
hati-hati.
Stratifikasi faktor risiko dengan tingkat hubungannya
(seperti pada saudara terhadap sepupu) dan
perbandingan risiko terhadap pasangan (suami /
isteri) yang tinggal serumah dapat membantu
membedakan sumbangan antara genetik dan bukan
genetik terhadap efek kekeluargaan.
Angka indeks yang tinggi untuk pasangan saudara
dibandingkan pada pasangsan ayah dengan anak
menunjukkan bahwa suatu hubungan X dengan
latarbelakang genetik terpendam (seperti hubungan
X yang ditemukan pada kanker prostat.
Pendekatan Epidemiologi genetik
Pasangan jenis kelamin yang sama dari keluarga
yang terjadi menunjukkan bahwa hubungan X
yang terpendam (laki-laki) atau hubungan X yang
dominan (perempuan, yang berkaitan dengan
hilangnya laki-laki dalam uterus) adalah warisan.
Gen diantara pseudoautosomal regions (PAR)
dari X dan Y khromosom memiliki bentuk
pemisahan yang unik dimana penyakit dapat
terjadi pada salah satu jenis kelamin, namun efek
saudara / keluarga kelihatannya seperti jenis
kelamin yang sama.
Mutasi allele akan tetap memisahkan selama laki-
laki miosis, dengan phenotype seksual.
Pendekatan Epidemiologi genetik
Laki-laki dapat memiliki mutan allel baik pada
khromosom X nya maupun pada Y. Apabila terjadi
pada khromosom X , kemudian hanya saudara
perempuannya yang akan mewarisi allele, namun
bila hal ini berada di khemosom Y , maka hanya
putranya yang akan memiliki allele.
Ketidak seimbangan frekuensi dari ketidak
seimbangan jenis kelamin dan keseimbangan
jenis kelamin yang menimbulkan pasangan
keluarga dapat digunakan sebagai dasar suatu tes
untuk pertalian (linkage) pada daerah
pseudoautosomal.
Pendekatan Epidemiologi genetik
Cara tradisional lain untuk membedakan
berbagi bersama nongenetik situasi dalam
keluarga dari efek genetik telah diteliti pada
kembar dan anak adopsi.
Penelitian pada kembar menghasilkan sesuatu
informasi yang lebih spesifik dibanding
dengan rasio risiko kekambuhan (recurrence
risk ratios).