Journal Reading

Genetics of obsessive-compulsive disorder

Oleh:

Faishal Muhammad Arrosyad NIM. 2130912310008

Diah Mutia Rahmawati NIM. 2130912320153

Pembimbing: dr. Hj. Anidiah Novy Hasdi, Sp. KJ

DEPARTEMEN/KSM ILMU KEDOKTERAN JIWA | FAKULTAS KEDOKTERAN ULM/RSUD ULIN

BANJARMASIN
JULI, 2022
Mahjani B, Bey K, Boberg J, Burton C (2021).
Genetics of obsessive compulsive disorder.
Psychological Medicine 51, 2247–2259.
https://doi.org/10.1017/S0033291721001744
ABSTRAK
Gangguan obsesif-kompulsif (OCD) adalah gangguan kejiwaan dengan beberapa dimensi gejala (misalnya kontaminasi,
simetri). Cluster OCD dalam keluarga dan studi kembar selama beberapa dekade jelas menunjukkan peran penting
genetika dalam etiologi gangguan.
Metode: Dalam ulasan ini, kami merangkum epidemiologi genetik dan studi genetik molekuler dari OCD dan gejala
obsesif-kompulsif.
Hasil: OCD adalah kelainan poligenik yang diturunkan dengan kontribusi dari varian umum dan langka, termasuk variasi
de novo yang merusak. Berbagai penelitian telah memberikan dukungan yang dapat diandalkan untuk kontribusi
genetik aditif yang besar terhadap tanggung jawab terhadap OCD, dengan dimensi gejala OCD yang terpisah
memiliki risiko genetik yang sama dan unik. Studi asosiasi genom-wide belum menghasilkan hasil yang signifikan,
kemungkinan karena ukuran sampel yang kecil, tetapi meta-analisis yang lebih besar akan datang. Kedua studi
kembar dan genom- wide menunjukkan bahwa OCD berbagi risiko genetik dengan kondisi komorbiditas (misalnya
sindrom Tourette dan anoreksia nervosa).
Kesimpulan: Terlepas dari upaya signifikan untuk mengungkap dasar genetik OCD, pemahaman mekanistik tentang
bagaimana faktor risiko genetik dan lingkungan berinteraksi dan menyatu pada tingkat molekuler untuk menghasilkan
fenotipe heterogen OCD sebagian besar masih belum diketahui. Investigasi di masa depan harus meningkatkan
keragaman genetik leluhur, mengeksplorasi perbedaan usia dan / atau jenis kelamin dalam risiko genetik untuk OCD
dan memperluas studi farmakogenetik, ekspresi gen, interaksi gen × lingkungan dan mekanisme epigenetik untuk
OCD.
PENDAHULUAN
• Gangguan obsesif-kompulsif (OCD) ditandai dengan obsesi dan/atau kompulsi yang
mengganggu dan memakan waktu. Obsesi adalah gambaran, pikiran, atau dorongan yang
mengganggu dan tidak diinginkan dan terkait dengan kecemasan, kesusahan, jijik, dan/atau
perasaan bahwa ada sesuatu yang tidak benar. Kompulsi adalah perilaku atau ritual mental
yang berulang, seperti memeriksa keamanan, memeriksa kebersihan, menghitung atau
memesan secara berulang

• Empat dimensi gejala utama yang luas yang tidak saling eksklusif: (1) kontaminasi dan
pembersihan, (2) simetri; mengulangi, memesan dan menghitung (3) pikiran terlarang; seksual,
religius, agresif dan (4) penimbunan

• Deskripsi pertama OCD dalam literatur psikiatri adalah dari tahun 1838 oleh Jean-Étienne
Esquirol dan hampir seabad kemudian, salah satu studi keluarga pertama tentang OCD
diterbitkan. Sejak saat itu, faktor keturunan telah dianggap memainkan peran penting dalam
perkembangan OCD.
PENDAHULUAN
• Perawatan untuk OCD mencakup opsi farmakologis, psikoterapi, dan bedah (DBS).
Ada bukti kuat bahwa pengobatan dengan inhibitor reuptake serotonin selektif dan
terapi perilaku kognitif, termasuk terapi paparan dan pencegahan respons,
memberikan bantuan dari gejala OCD. Pilihan farmakologi lini kedua adalah
clomipramine atau obat antipsikotik atipikal, terutama risperidone dan aripiprazole.

• Tujuan keseluruhan dari tinjauan ini adalah untuk memberikan gambaran umum
tentang OCD, kemajuan terbaru dari penelitian genetik dan epigenetik dan perspektif
tentang arah masa depan bidang ini
 EPIDEMIOLOGI

• Prevalensi OCD seumur hidup diperkirakan 1-3%, dengan tingkat yang sebagian besar
konsisten di berbagai negara.

• Meskipun perempuan terkena pada tingkat yang sedikit lebih tinggi daripada laki-laki
pada masa remaja dan dewasa, laki-laki lebih sering terkena pada masa kanak-kanak

• Usia onset mengikuti distribusi bimodal, memuncak pada masa remaja (13-18 tahun) dan
dewasa awal.

• Faktanya, OCD onset dini telah dikaitkan dengan komponen genetik yang lebih kuat
(Nicolini, Arnold, Nestadt, Lanzagorta, & Kennedy,2009),

• Pasien dengan OCD memiliki peningkatan risiko kematian yang signifikan secara alami
atau tidak wajar dibandingkan dengan populasi umum (rasio risiko kematian = 1,68 dan
2,61, masing-masing perempuan dan laki-laki
 EPIDEMIOLOGI

• Mayoritas pasien OCD menunjukkan setidaknya satu gangguan komorbiditas, dengan

gangguan depresi mayor, gangguan kepribadian obsesif-kompulsif, gangguan kecemasan
umum, fobia spesifik dan gangguan kecemasan sosial menjadi diagnosis yang paling umum
terjadi.

• Komorbiditas umum lainnya termasuk gangguan spektrum autisme (ASD), anoreksia

nervosa dan attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD)

• OCD dapat dikaitkan dengan sindrom Tourette atau kondisi neurologis, termasuk stroke,
cedera otak traumatis, kelumpuhan supranuklear progresif, penyakit Huntington, penyakit
Parkinson, dan berbagai demensia.

• Beberapa faktor risiko dapat berkontribusi pada perkembangan OCD, termasuk faktor
risiko genetik dan lingkungan, seperti komplikasi perinatal, trauma masa kanak-kanak,
peristiwa siklus reproduksi (misalnya usia onset menarche) dan peristiwa kehidupan yang
penuh tekanan (seperti yang ditinjau secara rinci di tempat lain;
 EPIDEMIOLOGI

• Berkenaan dengan dasar-dasar neurofisiologis OCD, semakin banyak bukti dari

neuroimaging, studi neuropsikologis dan farmakologis menunjukkan disfungsi dalam
sirkuit cortico-striatothalamo-cortical (CSTC) yang mengendalilkan ketidakseimbangan
antara jalur langsung dan tidak langsung dari daerah otak kortikal, seperti korteks
orbitofrontal (OFC) dan korteks cingulate anterior (ACC), ke thalamus melalui striatum,
yang mengarah ke pengurangan penghambatan thalamus dan dengan demikian
meningkatkan umpan balik rangsang ke daerah otak frontal.

• Hasil hiperaktivitas di OFC telah dikaitkan dengan pikiran berulang dan kekhawatiran
terus-menerus tentang bahaya, yaitu obsesi. Untuk menetralisir distres akibat ancaman
yang dirasakan, pasien OCD melakukan kompulsi, yang sifatnya repetitif dan ritualistik
didukung oleh striatum.
 EPIDEMIOLOGI GENETIK
Pengelompokan keluarga OCD

• Bukti yang konsisten menunjukkan bahwa kelompok OCD dalam keluarga. Seperti yang
dirangkum oleh Browne, Gair, Scharf, dan Grice (2014), perkiraan risiko kekambuhan di
antara kerabat tingkat pertama untuk OCD seumur hidup adalah antara 6% dan 55%

• Pengelompokan keluarga OCD juga telah diselidiki untuk dimensi gejala obsesif-
kompulsif. Studi telah menunjukkan bahwa perkiraan risiko kekambuhan keluarga bahkan
lebih tinggi pada anggota keluarga yang mengalami gejala dan perilaku obsesif-kompulsif.

• Dimensi gejala familial tampaknya bervariasi. Gejala penimbunan dan

kontaminasi/pembersihan dilaporkan memiliki risiko keluarga tertinggi. sedangkan gejala
terkait simetri mungkin lebih umum pada OCD familial daripada OCD sporadis

• OCD, sindrom Tourette dan ADHD seringkali terjadi bersamaan dalam sampel klinis dan
epidemiologis. Studi familial telah melaporkan bukti diwariskan keluarga bersama antara
gangguan ini dan sebagian dapat dijelaskan oleh pengaruh etiologi bersama.
EPIDEMIOLOGI GENETIK
Heritabilitas dari studi keluarga dan studi kembar
EPIDEMIOLOGI GENETIK
Heritabilitas dari studi keluarga dan studi kembar
EPIDEMIOLOGI GENETIK
Heritabilitas dari studi keluarga dan studi kembar
EPIDEMIOLOGI GENETIK
Heritabilitas dari studi keluarga dan studi kembar
 EPIDEMIOLOGI GENETIK
Heritabilitas dari studi keluarga dan studi kembar

• Tabel 1 dan Gambar. 1 merangkum estimasi heritabilitas OCD dan gejala obsesif-
kompulsif menggunakan berbagai jenis studi dan metode penilaian. Studi kembar besar
OCD secara konsisten melaporkan bahwa korelasi kembar monozigot (MZ) lebih dari
dua kali lipat korelasi kembar dizigotik (DZ). Pola serupa diamati untuk gejala obsesif
kompulsif dengan tingkat kesesuaian yang dilaporkan sebesar 87% pada 15 pasangan
kembar MZ dan 47% pada pasangan kembar DZ

• Monzani et al. melaporkan 48% sebagai heritabilitas keseluruhan untuk OCD di salah satu
studi kembar yang paling kuat secara statistik (Monzani et al., 2014), dan Mataix-Cols et
al. menunjukkan bahwa risiko keluarga untuk OCD sebagian besar disebabkan oleh faktor
genetik aditif (47%), tanpa pengaruh yang signifikan dari lingkungan bersama.

• Heritabilitas gejala obsesif-kompulsif sedikit lebih rendah pada orang dewasa (30-40%)
dibandingkan pada anak-anak (45-58% untuk kembar berusia 12 tahun dan 55% untuk
kembar berusia 6 tahun; Bolton et al., 2009; Hudziak dkk., 2004; Zilhão dkk., 2015).
 EPIDEMIOLOGI GENETIK
Heritabilitas dari studi keluarga dan studi kembar

• Pada orang dewasa dan anak-anak, setiap dimensi gejala OCD dapat diwariskan dan
diturunkan bersama, meskipun setiap dimensi juga memiliki beberapa varian genetik
yang unik bagi mereka, terutama penimbunan.

• Beberapa penelitian telah melaporkan korelasi genetik antara OCD, gangguan tic,
anoreksia nervosa dan ADHD menggunakan studi kembar dan studi keluarga.

• Hur et al. melaporkan perkiraan heritabilitas yang lebih tinggi pada laki-laki daripada
perempuan (53% v. 41%) menggunakan Maudsley Obsessional-Compulsive Inventory
(MOCI) sedangkan Grootheest et al. melaporkan tidak ada perbedaan jenis kelamin
genetik dalam Obessive-Compulsive Inventory Revised (OCI-R)
 GENETIKA MOLEKULER
Varian umum

• Studi genetik molekuler awal OCD berfokus pada gen kandidat yang terkait dengan sistem
neurokimia yang terkait dengan gangguan tersebut

• Studi genom-wide OCD masih dalam masa pertumbuhan. GWAS pertama termasuk 1465
pasien dengan OCD dengan usia campuran onset gejala, 5557 kontrol dan 400 trio dari
International Obsessive-Compulsive Consortium (Stewart et al.,2013). Tidak ada varian
signifikan genom-wide yang diidentifikasi meskipun lokus dekat domain BTB yang
mengandung 3 (BTBD3)mencapai signifikansi genom-wide (p=3,84 × 10 8) dalam trio
subset.

• GWAS kedua, yang mencakup 5061 individu (1065 keluarga dengan 1406 pasien dengan
OCD dengan onset pada masa kanak-kanak dan remaja dan kontrol berbasis populasi) dari
konsorsium Studi Asosiasi Genetika Kolaboratif OCD (OCGAS), juga melaporkan tidak
ada lokus yang signifikan di seluruh genom (Mattheisen dkk., 2014). Lokus dengan nilai
p terkecil adalah hulu reseptor protein tirosin fosfatase tipe D (PTPRD, p = 4,13 × 10 −7).
 GENETIKA MOLEKULER
Varian umum

• Baru-baru ini, dua GWAS sebelumnya ini telah di-meta-analisis dengan sampel total 2688
pasien dengan OCD keturunan Eropa dan 7037 kontrol yang cocok secara genom
[International Obsessive Compulsive Disorder Foundation Genetics Collaborative (IOCDF-
GC) dan OCD Collaborative Genetics Association Studies (OCGAS), 2018]. Karena
sampel ini masih kurang, tidak ada lokus luas genom yang diidentifikasi. Lokus dengan
nilai p terkecil berada di atau dekat dengan blok haplotipe atau gen termasuk cancer
susceptibility 8 (CASC8/CASC11), glutamate ionotropic receptor delta type subunit 2
(GRID2), KIT proto-oncogene receptor tyrosine kinase (KIT), ankyrin repeat and SOCS
box containing 13 (ASB13), GRIK2, CHD20, DLGAP1, fas apoptotic inhibitory
molecule 2 (FAIM2), PTPRD dam R-spondin 4 (RSPO4). Beberapa gen ini
diidentifikasi dalam penelitian sebelumnya (Mattheisen et al., 2014; Stewart et al., 2013)
dan menandai sistem neurokimia yang sebelumnya terkait dengan OCD termasuk
glutamat (Pauls et al., 2014)
 GENETIKA MOLEKULER
Varian umum

• Selain GWAS diagnosis OCD, ada tiga GWAS yang berfokus pada gejala atau sifat obsesif-
kompulsif dalam sampel berbasis populasi yang lebih besar (Burton et al., 2021; Den
Braber et al., 2016; Smit et al. , 2019).

• Yang pertama termasuk 6931 sampel dari studi Netherlands Twin Registry (NTR) yang
mengukur gejala obsesif-kompulsif menggunakan Padua Inventory-Revised (Den Braber et
al., 2016). Studi ini mengidentifikasi lokus signifikan di seluruh genom dalam gen subunit
8 kompleks terkait BLOC-1 (BORCS8 atau MEF2BNB) (p = 2,56 × 10−8) sedangkan
analisis berbasis gen juga melaporkan hubungan yang signifikan dengan myocyte enhancer
factor 2B (MEF2B). GWAS baru-baru ini dalam sampel anak-anak dan remaja (n = 5018)
mengidentifikasi lokus signifikan di seluruh genom di PTPRD (Burton et al., 2021).
GWAS gejala obsesif-kompulsif ini mulai menjelaskan genomik OCD. Lokus di PTPRD
juga dikaitkan dengan status kasus/kontrol OCD dalam meta-analisis sampel independen.
 GENETIKA MOLEKULER
Varian umum

• Hasil ini menunjukkan bahwa gejala obsesif-kompulsif memang berbagi risiko genetik
dengan OCD, meskipun bergantung pada jenis gejala. Selain itu, temuan ini mendukung
hipotesis bahwa OCD mungkin mencerminkan gejala obsesif-kompulsif ekstrem yang
didistribusikan dalam populasi, seperti yang diamati pada gangguan lain

• Sifat heterogen OCD tercermin dalam perbedaan hasil genetik di seluruh dimensi
gejala. Berfokus pada gejala kompulsif saja mungkin dapat meningkatkan kemampuan
untuk mengidentifikasi gen signifikan di seluruh genom.

• Baru-baru ini, sebuah penelitian yang lebih kecil dari 399 pasien dengan OCD
menggunakan analisis berbasis gen telah melaporkan bahwa:SETD3 dikaitkan dengan
gejala penimbunan saja (p =1,89 × 108) dan bahwa jalur dan proses biologis secara
berbeda terkait di seluruh dimensi gejala (Alemany-Navarro et al.,2020).
 GENETIKA MOLEKULER
Arsitektur Genetik

• Single-nucleotide polymorphism (SNP) berbasis heritabilitas dari studi GWAS juga

menjelaskan arsitektur genetik OCD. Estimasi heritabilitas SNP dapat bervariasi
berdasarkan pengukuran dan kepastian.

• Heritabilitas OCD dari SNP umum (frekuensi alel minor 1–5%) berkisar antara 0,25
hingga 0,43 tergantung pada usia onset dan kepastian. Alasan untuk perbedaan saat ini
tidak jelas tetapi telah diamati untuk gangguan lain termasuk ADHD.

• Heritabilitas SNP juga berbeda berdasarkan tipe gejala OCD secara umum. Gejala
kompulsif dibanding gejala obsesif memiliki heritabilitas SNP dan korelasi genetik yang
lebih tinggi dengan OCD.

• Heritabilitas untuk SNP dengan frekuensi alel minor antara 0,1% dan 5% untuk OCD
dilaporkan 0%. Namun, hasil ini belum direplikasi. Mengingat bahwa perkiraan
heritabilitas berbasis kembar dan SNP berada dalam kisaran yang sama, terutama untuk
OCD dewasa, ini menunjukkan bahwa varian genetik umum bertanggung jawab atas
sebagian besar varians untuk OCD
 GENETIKA MOLEKULER
Varian langka
• Varian langka juga telah terlibat dalam OCD.

• Studi yang lebih lama mengidentifikasi kelainan sitogenetik yang ada pada pasien dengan OCD.
Studi resolusi tinggi yang lebih baru juga melibatkan varian nomor salinan langka / copy number
variants (CNV) dan varian nukleotida tunggal. Pemindaian luas genom telah mengungkapkan
bahwa tingkat keseluruhan beban CNV tidak berbeda antara pasien OCD dan kontrol, meskipun
berpotensi untuk CNV yang lebih besar, ada perbanyakan gen yang terkait dengan otak serta
peningkatan beban CNV pada perkembangan saraf. CNV spesifik langka yang ditemukan pada
pasien OCD berada di lokus atau gen (misalnya PTPRD, BTBD9, NRXN1, ANKS1B,
16p13.11) yang sebelumnya terkait dengan OCD, sindrom Tourette, dan gangguan
perkembangan saraf.

• Mikrodelesi kecil yang langka yang mencakup gen FMN1 diidentifikasi dalam pemindaian
genom pasien OCD onset dini. Pengurutan generasi berikutnya dalam OCD masih dalam tahap
awal. Urutan seluruh exome berbasis keluarga dari 184 trio dengan sampel OCD yang
terpengaruh dan 777 trio dengan sampel yang tidak terpengaruh menunjukkan bahwa varian de
novo yang langka berkontribusi pada risiko OCD pada 22% kasus (Cappi et al., 2020).
 GENETIKA MOLEKULER
Varian langka

• Studi ini juga mengidentifikasi dua gen risiko baru untuk OCD (CHD8, SCUBE1) berdasarkan
varian de novo yang merusak dan menemukan bahwa varian de novo dalam OCD diperkaya dalam
gen yang sebelumnya terkait dengan gangguan perkembangan saraf, mirip dengan studi CNV
genomewide sebelumnya. Urutan yang ditargetkan dari wilayah yang dibatasi secara evolusi
mengidentifikasi hubungan yang signifikan ( p = 6,37 × 10-11) dari varian pengkodean yang
dikumpulkan dalam NRXN1 pada 592 pasien OCD dibandingkan dengan 33.370 kontrol populasi
(Noh et al., 2017). Secara keseluruhan, bukti hingga saat ini mengimplikasikan adanya keterkaitan
varian langka dalam patogenesis OCD.
 GENETIKA MOLEKULER
Epigenetik dan ekspresi gen

• Studi epigenetik skala besar saat ini masih terbatas untuk OCD dan telah berfokus hampir secara
eksklusif pada metilasi DNA. Pemindaian metilasi DNA epigenome-wide dari darah melaporkan
beberapa gen yang sebelumnya terkait dengan OCD menjadi termetilasi secara berbeda antara
pasien OCD (n = 65) dan kontrol.
 GENETIKA MOLEKULER
Hubungan genetik dengan gangguan komorbiditas

• OCD terjadi bersamaan dengan beberapa gangguan psikiatri dalam berbagai tingkat termasuk
gangguan kecemasan, ASD, sindrom tourette, anoreksia nervosa, ADHD, dan lain-lain.

• Meskipun OCD dan ADHD semacam komorbid, gangguan ini tampaknya memiliki beberapa
faktor risiko umum genetik yang sama (rG = 0.07, S.E. = 0.1, ns)
 GENETIKA MOLEKULER
Jenis kelamin

• Perbedaan jenis kelamin yang diamati pada onset dan presentasi gejala mungkin terkait dengan
perbedaan genetik yang mendasarinya.

• OCD pada pria dan wanita berkorelasi. Namun, gen yang terkait pada OCD pada wanita tidak
terkait dengan OCD pada pria. Maka dari itu diperlukan penelitian lebih lanjut.
 IMPLIKASI KLINIS DAN TERAPEUTIK

• Sebuah metaanalisis baru-baru ini menemukan bahwa memantine menunjukkan efek positif
sebagai terapi augmentasi pada OCD.

• Obat antikonvulsan glutamatergik (lamotrigin dan topiramate) dan riluzole dapat

memberikan manfaat terapeutik untuk beberapa pasien OCD.

• Ketamin, antagonis reseptor N-metil-D-aspartat, mungkin juga berpengaruh karena

potensinya untuk onset kerja yang cepat, tetapi untuk kesimpulan yang pasti diperlukan uji coba
lebih lanjut.
 KESIMPULAN

• OCD bersifat menurun dan genetik memainkan peran penting

• OCD sangat poligenik dengan kontribusi dari varian umum dan langka

• Dimensi OCD memiliki risiko genetik yang sama dan unik

• OCD berbagi risiko genetik dengan komorbiditas (misalnya sindrom Tourette dan anoreksia
nervosa)

• Perbedaan jenis kelamin dalam prevalensi tergantung pada usia tetapi risiko genetik dibagi
antara laki-laki dan perempuan