SINDROM SOTOS

1
Pendahuluan SEJARAH

 1964 : dilaporkan pertama kali oleh Sotos dk

 1994 : Cole dan Hughes memperkenalkan 4 kriteria

utama sindrom ini : 1) overgrwoth, 2) makrosefali, 3)
wajah yang khas/tipikal, 3) gangguan belajar/kognitif

 2002 : ditemukan adanya delesi gen Nuclear receptor

domain protein 1 pada kasus sindrom ini

 2005 : Tatto-Brown berhasil meninjau 239 kasus

sindrom Sotos menunjukan abnormalitas gen NSD1
2
 Definisi
Suatu kondisi patologi yang ditandai oleh

• pertumbuhan yang berlebihan pada

masa kanak (overgrowth)
• makrosefali
• gambaran wajah yang tipikal
• ganguan belajar dan beberapa kondisi
medis terkait lainnya
Sebagian besar kasus (>90%)
berhubungan dengan mutasi pada
gen NSD1

Baujat G, Cormier-Daire V. Sotos syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2007;2:36 3

Epidemiologi
• Sindrom Sotos menjadi salah satu kondisi
overgrowth kedua tersering yang dijumpai pada anak
setelah sindrom Beckwith-Wiedemann.

• Insidensinya diperkirakan mencapai 1 setiap

14.000 kelahiran hidup.

• Prevalensi kasus sindrom ini di masyarakat

Indonesia masih belum diketahui pasti.

• Sebagian besar kasus bersifat sporadik, namun

bila terjadi secara familial, biasanya diturunkan
secara dominan autosoma

Leventopoulos G, et al. A clinical study of Sotos syndrome patients with review of the literature. Pediatr Neurol.
2009;40(5):357-364

4
Etiopatogenesis : mutasi gen NSD1 dan
sindrom Sotos
Gambaran skematik posisi gen NSD1

Gen NSD1
 Mutasi intragenic NSD1 terjadi  Mengandung 23 ekson
pada sekitar 60%-80% kasus  Mengkode protein yg merupakan
sindrom Sotos di Eropa dan faktor transkripsional/ko-
Amerika aktivator sejumlah reseptor
hormon intisel
 mikrodelesi 5q35 pada gen
NSD1 menjadi penyebab utama  Ekspresi gen ini ditemukan di otak,
10% kasus sisanya ginjal, otot, lien, paru dan timus

Douglas J, Tatton-Brown K, Coleman K et al: Partial NSD1 deletions cause 5% of Sotos

syndrome and are readily identifiable by multiplex ligation dependent probe amplification.
J Med Genet 2005; 42: e56 5
Etiopatogenesis :  
mutasi NSD1 dan fenotipe klinis sindrom Sotos
• Hingga saat ini belum ada suatu korelasi
antara mutasi genetis dan fenotipe klinis
sindrom Sotos

• variasi klinis sindrom ini sangat besar, dan

pada kasus-kasus tertentu jenis mutasi yang
sama dapat memiliki fenotipe klinis yang
berbeda.

• Kasus-kasus sindrom Sotos akibat

mikrodelesi 5q35 biasanya ditandai oleh
gangguan belajar yang berat ketimbang
kasus sindrom Sotos akibat mutasi intragenik
(yang cenderung menunjukkan kelainan
overgrowth ringan)

Tatton-Brown K, Rahman N. Sotos syndrome. European Journal of Human Genetics.

2007;15(1):264-271
6
Etiopatogenesis :  
mutasi NSD1 dan fenotipe klinis sindrom Sotos

Tatton-Brown K, Rahman N. Sotos syndrome. European Journal of Human Genetics.

2007;15(1):264-271
7
Etiopatogenesis :  
mutasi NSD1 dan fenotipe klinis sindrom Sotos

Tatton-Brown K, Rahman N. Sotos syndrome. European Journal of

Human Genetics. 2007;15(1):264-271
8
Etiopatogenesis : mutasi NSD1 dan
endokrinopati pada sindrom Sotos

 De Boer dkk menunjukkan

perubahan parameter sistem insulin
like growth factor (IGF) pada pasien
dengan sindrom Sotos yang memiliki
mutasi gen NSD1.
 Verma dkk melaporkan suatu kasus
anak dengan sindrom Sotos dengan
hipotioid kongenital permanen 
disebakan mutasi heterozigot pada
exon 20 gen NSD1
gen NSD1 diduga terlibat dalam
pengkodean protein yang dapat
bekerja baik sebagai co-repressor
maupun aktivator sejumlah
reseptor hormone di inti sel yang
terlibat dalam aktivasi gen untuk
pertumbuhan (misalnya reseptor
hormone tiroid, reseptor estrogen
dan retinoic acid receptor) melalui
interaksi dengan ligand-binding
domain

• De Boer L, et al. Mutations in the NSD1 gene in patients with Sotos syndrome
associate with endocrine and paracrine alterations in the IGF system. European
Journal of Endocrinology 2004;151:333-341

• Verma A, ,et al. Sotos syndrome with a novel mutation in the NSD1 gene associated
with congenital hypothyroidism. International Journal of Pediatrics and Adolescent
Medicine 2020;8:1-4
9
Manifestasi Klinis
 Dalam kurun waktu 40 tahun, diagnosis sindrom Sotos hanya
ditegakkan berdasar pada evaluasi subjektif gambaran klinis yang
ditemukan pada anak.

 Tatton-Brown dkk adalah yang pertama kali menganalisis gambaran

klinis sindrom klinis ini melalui suatu serial kasus yang melibatkan lebih
dari dua ratus kasus sindrom Sotos dengan mutasi NSD1

Tatton-Brown K, Rahman N. Sotos syndrome. European Journal of Human Genetics.

2007;15(1):264-271 10
Manifestasi Klinis : Tanda & Gejala kardinal
Gambaran Wajah Overgrowth :
yang Khas perawakan tinggi,
makrosefali

Gangguan belajar

Tatton-Brown K, Rahman N. Sotos

syndrome. European Journal of Human
Genetics. 2007;15(1):264-271
11
Manifestasi Klinis : Tanda & Gejala

Tatton-Brown K, Rahman N. Sotos

syndrome. European Journal of Human
Genetics. 2007;15(1):264-271
12
Manifestasi Klinis : Tanda & Gejala lain yang
berasosiasi dengan sindrom Sotos

Tatton-Brown K, Rahman N. Sotos

syndrome. European Journal of Human
Genetics. 2007;15(1):264-271
13
Diagnosis sindrom Sotos
• Pemeriksaan molekuler gen NSD1 menjadi modalitas
pemeriksaan yang mudah, aman, sensitive dan juga
spesifik dalam menegakkan diagnosis sindrom
Sotos.

• Tatton-Brown dkk : pemeriksaan moleular harus

menjadi modalitas lini pertama pada anak yang
dicurigai mengalami sindrom Sotos secara klinis

• Anak yang memenuhi tiga kriteria cardinal namun

tidak menunjukkan abnormalitas gen NSD1 juga
harus ditatalaksana seagai sindrom Sotos.

Tatton-Brown K, Rahman N. Sotos syndrome. European Journal of Human Genetics. 2007;15(1):264-271

14
Alur Diagnosis sindrom Sotos

Tatton-Brown K, Rahman N. Sotos

syndrome. European Journal of
Human Genetics. 2007;15(1):264-
271

15
 Diagnosis banding
• Terdapat beberapa diagnosa kelainan lain yang
memiliki gambaran fenotipe yang tumpang tindih
dengan sindrom Sotos.

• Kelainan yang sering menjadi diagnosis banding

adalah sindroma Weaver, sindrom Bannayan-
Riley-Ruvalcaba, sindrom Beckwith-Wiedemann
dan makrosefali familial benigna

Tatton-Brown K, Rahman N. Sotos syndrome. European Journal of Human Genetics. 2007;15(1):264-271

16
Diagnosis banding sindrom Sotos (1)
Diagnosis Gambaran klinis Pola Gen
inheritans
Perawakan tinggi, makrosefali, usia tulang Dominan Tidak
Sindrom yang lebih tua, gangguan belajar, dahi luas autosomal diketahui
Weaver dengan makrosefali, hipertelorisme,
perubahan metafisis pada foto rontgen
Sindrom Makrosefali, gangguan belajar, lipomatosis, Dominan PTEN
Bannayan- hemangiomatosis dan macula pigmentasi autosomal
Riley- pada shaft penis
Ruvalcaba
Perawakan tinggi, defek dinding abdomen, Bersifat Kelainan
Sindrom makroglosia, earlobe crease, helical pits, didapat pada
Beckwith- visceromegali, hemihipertrofi, hipoglikemia region
Widemann neonatal, kelainan ginjal, tumor embrional 11p15
Sindrom Overgrowth pre dan postnatal, gangguan Resesif GPC3
Simpson- belajar, hipertelorisme, lipatan epicanthus, terkait X
Golabi- hidung pesek, makrostomia, makroglosia,
Behmel supernumerary nipples
Makrosefali Makrosefali, namun tanpa kelainan Dominan Tidak
familial neurologis lainnya autosomal diketahui
benigna
Tatton-Brown K, Rahman N. Sotos syndrome. European Journal of Human Genetics. 17
2007;15(1):264-271
Diagnosis banding sindrom Sotos (2)
Diagnosis Gambaran klinis Pola inheritans Gen
Perawakan tinggi, makrosfefali, Resesif terkait X FMR1
Sindrom gangguan belaar, dahi yang lebar,
Fragile X mandibular prominen, hypoplasia mid-
face, telinga yang besar, testis yang
besar
Perawakan tinggi, araknodaktili, Dominan FBN1
Sindrom deformitas pectus, regurgitasi autosomal
Marfan mitral/aorta, ektopia lentis dan joint
laxity
Usia tulang menua, gagal tumbuh, Tidak diketahui Tidak
Sindrom dahi yang menonjol, mata yang diketahui
Marshall- menonjol, mikrognathia, nares
Smith anteversi, phalanx proximal dan media
yang luas
Overgrowth pre-natal, usia tulang yang Resesif PLOD1
Sindrom menua, makrosefali, ekstremitas yang autosomal
Nevo besar, edema tungkai, wrist drop,
kontraktur dan gangguan belajar

Tatton-Brown K, Rahman N. Sotos syndrome. European Journal of Human Genetics. 2007;15(1):264-271 18

Tatalaksana
Konseling genetis
• Tidak terdapat bukti bahwa individu
dengan sindrom Sotos infertile atau
menunjukkan peningkatan
morbiditas/mortalitas pada masa
dewasa

• Individu dengan sindrom Sotos harus

diberikan konseling bahwa sekitar 50%
kasus dapat diturunkan ke generasi
selanjutnya secara dominan autosomal.

Baujat G, Cormier-Daire V. Sotos syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2007;2:36

19
Tatalaksana : pendekatan multidisiplin
Tatalaksana sindrom Sotos bersifat
multidisiplin dan bergantung pada Masa bayi
usia anak.
 adaptasi untuk makan dengan
Masa neonatus posisi tegak serta latihan
oromotor yang terprogram
 Fototerapi sering diindikasikan
bila bayi dengan sindrom Masa kanak awal
Sotos menglami iketerus.
 program terapi yang khusus
 Gangguan menelan dan meliputi stimulasi, terapi
kesulitan menghisap  okupasi, terapi wicara maupun
penyesuaian jenis makanan, fisioterapi adaptif untuk
penggunaan selang memfasiltiasi perkembangan
oro/nasogastric sebagai dan pertumbuhan yang normal
alternative pilihan bagi anak

Leventopoulos G, Kitsiou-Tzeli S, Kritikos K, et al. A clinical study of Sotos syndrome patients with review of
the literature. Pediatr Neurol. 2009;40(5):357-364
20
Tatalaksana : pendekatan multidisiplin

Masa sekolah
• Beberapa anak dapat mengikuti
pelajaran di kelas biasanya, namun
beberapa anak harus mengikuti kelas
khusus (terutama bila memiliki
gangguan neurokognitif)

• Dibutuhkan kerja sama antara orangtua

dan guru di sekolah.

Baujat G, Cormier-Daire V. Sotos syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2007;2:36

21
Tatalaksana : pemantauan berkala
• Anak dengan sindrom Sotos paling baik melakukan
kunjungan ke dokter secara berkala minimal setahun sekali
• Kontrol kunjungan meliputi anamnesis, pemeriksaan fisik
termasuk auskultasi, evaluasi tekanan darah maupun
urinalisis dipstick.

Penapisan tumor
• Penapisan tumor tidak direkomendasikan pada anak
dengan sindrom Sotos
• Terdapat beberapa laporan – namun jarang dan sangat
sedikit – individu dengan sindrom ini yang mengalami
beberapa jenis tumor (risiko absolut < 3%)

Leventopoulos G, Kitsiou-Tzeli S, Kritikos K, et al. A clinical study of Sotos syndrome patients with review of
the literature. Pediatr Neurol. 2009;40(5):357-364
22
Tatalaksana : deteksi dini dan alur tatalaksana
sindrom Sotos

Tatton-Brown K, Rahman N. Sotos syndrome. European Journal of Human Genetics. 2007;15(1):264-271

23
 KESIMPULAN
1. Sindrom Sotos adalah suatu kelainan akibat defek
genetis dengan tiga gambaran klinis utama : (1)
overgrowth atau pertumbuhan yang berlebihan
sehingga anak cenderung berperawakan tinggi
dengan makrosefali, (2) gambaran wajah yang
khas/tipikal dan (3) gangguan neurokognitif.

2. Tatalaksana sindrom Sotos bersifat multidisiplin dan

bergantung pada usia anak.

3. Pemantauan berkala dari dokter spesialis anak

penting dilakukan dalam satu tahun pertama
kehdupan untuk mendeteksi dan menatalaksana
komplikasi klinis akibat sindrom ini

24
25