TUGAS TEXTBOOK READING ADAMS AND VICTOR

PENYAKIT METABOLIK HEREDITER PADA SISTEM SARAF

OLEH:
dr. Winda Nirmala Sari

PEMBIMBING
dr. Widodo Mardi Santoso Sp.S

SMF/LABORATORIUM NEUROLOGI
RSUD Dr. SAIFUL ANWAR
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS BRAWIJAYA
MALANG
2017

1
 Kemajuan dalam bidang biokimia dan genetika molekuler mengarah kepada
penemuan seperti sejumlah besar penyakit metabolik sistem saraf yang sulit untuk
diingat nama-namanya. Dengan dijelaskannya penyebab dan mekanisme penyakit
tersebut pada bab ini dalam bentuk genetika molekuler, maka cara pengenalan
tampaknya tepat, untuk secara singkat mempertimbangkan beberapa fakta dasar
yang berkaitan dengan genetika penyakit saraf. Pembaca dipaparkan basis data
yang terus diperbarui, yakni dalam Online Mendelian Inheritance In Man
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim), hingga dalam tulisan empat jilid oleh Scriver
dkk. yang masih berfungsi sangat baik sebagai sumber pengetahuan, ulasan umum
terbaru oleh Feero dkk., dan tentang genetika mitokondria oleh Koopman dkk.
Otak lebih sering dipengaruhi oleh kelainan genetik dibandingkan organ
lainnya, mungkin karena besarnya jumlah gen yang terlibat dalam perkembangan
otak (diperkirakan sepertiga dari genom manusia).Sekitar sepertiga dari semua
penyakit keturunan merupakan penyakit neurologis dalam beberapa hal; jika
ditambahkan penyakit keturunan yang mempengaruhi otot, tulang, mata, dan telinga,
jumlahnya meningkat menjadi 80 sampai 90%. Sekitar 7% penyakit pada anak-anak
yang dirawat di rumah sakit diperkirakan disebabkan oleh defek gen tunggal dan
0,4- 2,5% disebabkan kelainan kromosom. 22- 31% lainnya memiliki penyakit akibat
polimorfisme, yang sebagian besar belum ditentukan. Mutasi herediter mitokondria
jauh lebih jarang terjadi tetapi menimbulkan beberapa penyakit khas.
Meskipun hanya sebagian kecil dari penyakit herediter diidentifikasi sebagai
enzimopati, kelompok ini mewakili terjemahan langsung dari gangguan Mendel pada
defek primer dalam protein. Ia hanya sepertiga dari seluruh gangguan resesif yang
diketahui (gangguan autosom dan X-linked). Sebagian besar enzimopati muncul
pada masa bayi dan anak-anak; hanya beberapa yang muncul pada akhir masa
remaja atau usia dewasa. Banyak yang merusak sistem saraf begitu parah hingga
mengakibatkan kelangsungan hidup masa dewasa dan reproduksi tidak
memungkinkan, dan beberapa menyebabkan kematian dalam rahim. Sebagai
sebuah kelompok, penyakit-penyakit tersebut bersamaan dengan kelainan
kongenital (lihat Bab 38), cedera lahir, epilepsi, ketidakharmonisan perkembangan,
dan gangguan belajar (lihat Bab 28) menjadi sekumpulan masalah klinis yangharus
dihadapi neurolog pediatrik.

2
POLA DARI PENYIMPANGAN GENETIK DAN KETURUNAN
Penyakit-penyakit yang dikelompokkan dalam bab ini, dan banyak di bab
selanjutnya, mewakili empat kategori tertentu untuk kelainan genetik:(1) gangguan
monogenik ditentukan mutasi tunggal yang mengikuti pola herediter Mendel. Mutasi
ini dapat berupa pasangan berbasis tunggal (mutasi titik), insersi atau delesi
nukleotida, atau penyusunan ulang strukturaldari rangkaian DNA, seperti translokasi
atau inversi; karena yang paling penting dari hal ini melibatkan bagian pengkode
(eksonik) dari DNA, mereka cenderung mengganggu struktur dan fungsi enzim atau
protein struktural seluler. Sebagian besar penyakit yang dibahas dalam bab ini
adalah penyakit jenis ini; (2) jenis mutasi monogenik ditandai dengan duplikasi atau
delesi dari gen atau bagian dari kromosom, yang disebut copy number variation
(variasi jumlah salinan atau CNV);ia mewakili beberapa proporsi heritabilitas
penyakit umum; (3) polimorfisme nukleotida tunggal, yang merupakan variasi dari
rangkaian gen paling umum, "wild type" dan secara konvensi hadir dengan frekuensi
lebih besar dari 1 % di populasi; hal ini berperan dalam asal-usul penyakit tetapi
tidak selalu mengakibatkan penyimpangan somatik atau alternatif, mereka
berinteraksi dengan faktor lingkungan eksogen; dan(4) mutasi gen mitokondria yang
diturunkan dalam pola non-mendel, terutama pola turunan maternal.

Turunan Autosomal dan Turunan Terkait-Seks

Secara tradisional; kategori penyakit genetik telah menetap pada pola
kemunculannya dalam keluarga, dipisahkan menurut pola herediter Mendel ke
autosomal dominan, autosomal resesif, dan jenis terkait-seks. Seperti yang
disebutkan, mutasi dari DNA nuklir bertanggungjawab untuk penyakit keturunan
autosomal dan penyakit terkait-seks yang dijelaskan dalam bab ini, dan mereka
sangat beragam di alam. Beberapa penyakit tersebut mematikan sehingga tidak
dapat menular ke generasi berikutnya; penyakit lainnya kurang berbahaya dan dapat
sesuai dengan salah satu pola klasik Mendel. Terdapat kemungkinan mutasinya
hebat dan menghasilkan duplikasi bagian utama dari kromosom atau bahkan dari
seluruh gen (diploidi atau triploidi) atau delesi (haploidi). Mutasi lainnya cukup kecil,
hanya melibatkan satu basis pasangan ("mutasi titik"). Antara kedua ekstrem
tersebut adalah delesi atau duplikasi yang mencakup sebagian dari gen, seluruh
gen, atau gen yang berdekatan, seperti yang disebutkan di atas.
3
 Faktor-faktor yang kondusif untuk mutasi kurang dipahami. Peningkatan usia
orang tua penting dalam kaitannya dengan beberapa mutasi; namun ukuran,
struktur, dan penempatan gen pada kromosom merupakan faktor penting pada
mutasi lainnya. Sebuah mutasi DNA dari sel germinal tidak mengubah fenotip
somatik dari individu tersebut, tetapi mungkin memiliki dampak buruk pada
keturunannya. Sebaliknya; mutasi DNA dari sel somatik yang hanya mempengaruhi
sebagian populasi sel dapat mengubah individu yang mengalaminya tetapi tidak
diteruskan ke keturunannya. Seorang individu, yang memiliki sel normal dan sel
yang mengandung gen mutan, disebut sebagai mosaik. Mutasi dari sel somatik
tampaknya paling relevan terhadap kanker dan penuaan.
Pada turunan monogenik dari semua tiga pola Mendel, mutasi biasanya
menyebabkan kelainan dari sebuah protein tunggal. Ia mungkin melibatkan enzim,
hormon peptida, imunoglobulin, kolagen, saluran membran, atau faktor koagulasi.
Sebuah kelainan gen tunggal seperti itu telah diisolasi dari beberapa ratus penyakit,
tetapi hanya sedikit yang diketahui dari produk protein mereka. Sekitar seperempat
dari penyakit-penyakit tersebut nampak jelas segera setelah lahir dan lebih dari 90%
pada masa pubertas. Lebih dari setengah dari mereka mengenai lebih dari satu
organ. 10 dari 1.000 kelahiran hidup dengan penyakit monogenik, 7 adalah dominan;
2,5 adalah resesif, dan sisanya adalah tipe terkait-seks.
Mutasi autosomal dominan biasanya menyebabkan manifestasi penyakit
pada heterozigot, tetapi variasi ukuran kelainan gen dapat menghasilkan salah satu
dari beberapa fenotip. Saat ini, hal ini merupakan tantangan untuk klasifikasi klinis
dan patologis penyakit. Selain itu, gejala klinis yang identik dapat ditelusuri ke gen
pada dua kromosom yang berbeda. Bahkan yang lebih mengejutkan, diperkirakan
28% dari semua lokus gen memiliki efek polimorfik daripadaefek monomorfik;
dimana mutasi yang sama memiliki beberapa ekspresi fenotipik berbeda. Masalah
lain adalah membedakan turunan dominan dan resesif. Dalam keluarga kecil, di
mana hanya satu keturunan yang menderita dan orang tua yang tampaknya normal,
seseorang dapat salah menyimpulkan bahwa ia merupakan turunan resesif.
Karakteristik lain dari penyakit akibat mutasi adalah penetrasi, ukuran dari proporsi
individu dengan genotip tertentu yang akan menampilkan fenotipnya, dan
ekspresivitas, yang mengacu pada tingkat keparahan penyakit di individu yang
terkena. Derajat penetrasi dan ekspresivitas yang bervariasi merupakan fitur
karakteristik dari pola turunan dominan tapi bukan daripola turunan resesif. Secara
4
umum terdapat kecenderungan penyakit turunan dominan baru akan muncul
pertama kali dalam jangka waktu lama setelah lahir.
Bentuk autosomal resesif dari penyakit metabolik keturunan, berbeda dengan
yang dominan, hanya terjadi dalam keadaan homozigot (kedua alel abnormal).
Mereka biasanya ditandai dengan onset segera setelah lahir. Kelainan dasar
penyakit yang diturunkan secara resesif yang dibahas dalam bab ini seringkali
adalah akibat defisiensi enzim daripada akibat kelainan beberapa protein lain.
Dalam gangguan gen X-linked, dimana gen mutan terutama mempengaruhi
satu jenis kelamin, perempuan akan mengalami nasib yang sama dengan laki-laki
jika ada satu kromosom X yang tidak aktif,seperti yang terjadi di sebagian besar sel
selama perkembangan embrio (Fenomena Lyon). Namun, bahkan jika Kromosom X
yang abnormal tidak banyak diekspresikan, perempuan karier masih mungkin
menunjukkan kelainan-kelainan minor. Dalam kasus terakhir, turunan terkait-seks
menjadi sulit untuk dibedakan dari turunan yang dominan. Ada pula kaitan terhadap
seks sulit ditentukan ketika penyakit tersebut bersifat mematikan untuk satu jenis
kelamin. Berbeda dengan mutasi autosomal resesif, kelainannya lebih sering pada
salah satuprotein dasar daripada defisiensi enzim.
Penyakit-penyakit genetik multifaktorial juga dapat bersifat familial. Mereka
mungkin muncul sebagai gangguan konstitusional dengan kelainan gen yang
terletak pada beberapa kromosom (poligenik, atau "genetika kompleks") atau
mereka mungkin timbul dari polimorfisme nukleotida tunggal atau variasi jumlah
salinan. Di sini, kontribusi relatif genetik dan pengaruh lingkungan sangat bervariasi.
Terjadinya banyak gangguan yang menampilkan derajat tinggi insiden familial;
seperti skizofrenia dan sindrom Gilles de la Tourette, tetapi tidak sesuai dengan
prinsip-prinsip genetik klasik telah dikaitkan dengan genetika kompleks tipe ini.

Genetika dari Penyakit Mitokondrial

Tipe yang sama sekali berbeda dari transmisi genetik terkait DNA yang
terletak pada mitokondria telah dijelaskan. Mitokondria mengandung DNA
ekstrakromosomal mereka sendiri, berbeda dari DNA nuklir. DNA mitokondria
("genom manusia lainnya") adalah molekul untai ganda, sirkuler yang mengkode
subunit protein yang dibutuhkan terutama untuk translasi protein yang terletak di
membran dalam mitokondria. Dari 37 gen mitokondria, kecil jumlahnya dibandingkan
dengan DNA nuklir, 13 gen mendapat bagian dalam proses seluler dari fosforilasi
5
oksidatif dan produksi adenosin trifosfat (ATP). Beberapa gen dalam nukleus sel
juga mengkode sejumlah besar enzim oksidatif dari mitokondria, namun turunan
mereka mengikuti pola Mendel; akibatnya, gangguan mitokondria mungkin gagal
untuk menampilkan turunan maternal yang merupakan karakteristik dari mutasi
mitokondria seperti yang dijelaskan di bawah ini.
Setiap mitokondria berisi hingga 10 molekul DNA bercincin, dan masing-
masing sel, tentu saja, mengandung banyak mitokondria. Di dalam sel, mitokondria
dengan gen mutan mungkin berada di sebelah mitokondria normal (heteroplasmik),
sebuah keadaan yang memungkinkan terjadinya mutasi yang mematikan (Johns).
Kehadiran DNA mitokondrial yang sepenuhnya normal atau sepenuhnya mutan
disebut homoplasmik. Fitur penting dari gen-gen mitokondria dan mutasi yang
mereka alami hampir secara eksklusif diturunkan melalui garis maternal. Hal ini
dijelaskan oleh transmisi hampir semua mitokondria dari ovum pada saat
pembuahan. Bahkan, DNA mitokondrial tidak bergabung kembali, sehingga
memungkinkan akumulasi mutasi melalui jalur maternal. Ada pula replikasi dan
distribusi DNA mitokondrial selama pembelahan sel tidak mengikuti siklus mitosis
nuklir. Sebaliknya, ada kontribusi selama pembelahan sel dari gen-gen berbagai
mitokondria untuk keturunan sel yang terbagi. Kombinasi dari keadaan
heteroplasmik dan dispersi bervariasi mitokondria untuk anak sel (segregasi
replikatif) menjelaskan ekspresi variabel dari mutasi mitokondrial dalam jaringan
yang berbeda dan dalam area sistem saraf yang berbeda.
Kesalahan genetik pada masing-masing penyakit mitokondria paling sering
berupa mutasi titik-tunggal yang mengarah ke perubahan dari satu asam amino,
tetapi ada juga satu atau beberapa delesi atau duplikasi gen mitokondria yang tidak
sesuai dengan turunan maternal karena mereka disebabkan oleh defek DNA nuklir.
Penting untuk dicatat bahwa sekitar 85% komponen protein dari rantai pernapasan
dikodekan dalam DNA nuklir dan kemudian diimpor ke mitokondria; seperti yang
disebutkan di atas, hal ini memungkinkan untuk terjadinya penyakit mitokondria
dengan pola turunan Mendel daripada pola maternal. Aturan umum dari turunan
mitokondria lainnya dicontohkan olehsebuah miopati infantil (defisiensi sitokrom
oksidase) yang biasanya berakibat fatal tetapi juga dapat terjadi dalam bentuk yang
lebih ringan dan memiliki onset lebih lambat. Dalam kasus dengan onset lebih awal,
terdapat lebih sedikit DNA mitokondria normal dibandingkan pada kasus dengan
onset lambat.
6
 Karena fungsi unik dari mitokondria adalah memproduksi ATP melalui
fosforilasi oksidatif, tidak mengherankan jika banyak gen dalam mitokondria
mengkode untuk protein dalam rantai pernapasan. Namun, tidak selalu ada
kesesuaian antara kesalahan dalam genom mitokondria dan defek enzimatik yang
menyebabkan penyakit. Dari lima kompleks yang membentuk rantai pernapasan,
sitokrom-c oksidase (kompleks IV) adalah salah satu yang paling sering mengalami
gangguan fungsi, dan kekurangan fungsi tersebut menimbulkan asidosis laktat, yang
merupakan ciri umum pada banyak gangguan mitokondria (lihat lebih lanjut). Dalam
mengikuti sifat yang berubah-ubah pada gangguan sekelas ini, diperkirakan bahwa
beberapa kasus defek kompleks IV ditransmisikan secara autosomal. Defek
kompleks, yang berasal dari mutasi mitokondria, terlihat, misalnya, dalam atrofi optik
Leber. Sebuah kasus yang lebih lengkap mengenai gangguan pada rantai
pernapasan mitokondria dapat ditemukan dalam ulasan Leonard dan Schapira.
Sebagaimana yang diharapkan, fungsi menyimpang dari mitokondria
penghasil-energi mengakibatkan penyakit dari banyak organ selain otot rangka
(sebagai contoh, diabetes dan endokrinopati lain dan fitur dismorfik minor yang
terlihat di beberapa gangguan mitokondria). Namun demikian, sebagian besar
gangguan mitokondria secara signifikan mempengaruhi sistem saraf dan kadang-
kadang secara eksklusif. Dua karakteristik yang dapat dilacak pada kelainan
mitokondria sangatumum; yang pertama adalah perubahan khusus dalam serat otot
yang disebut ragged red fibers, sebuah penggumpalan mitokondria dalam serat otot
yang selanjutnya akan dijelaskan lebih rinci, dan yang kedua adalah asidosis laktat
sistemik. Selain hal tersebut, masing-masing penyakit mitokondria memiliki ciri khas
dan elemen utama yang tidak mirip satu sama lain. Sindrom utamanya adalah:
MELAS dan MERRF (akronim akan didefinisikan lebih lanjut), atrofi optik turunan
Leber; ophthalmoplegia eksternal progresif, dan sindrom Leigh. Penyakit-penyakit ini
dijelaskan secara rinci pada bagian terakhir bab ini.

Fitur Diagnostik dari Penyakit Metabolik Herediter

Dalam praktek klinis, seseorang harus mempertimbangkan kemungkinan
penyakit metabolik herediter ketika terdapat bukti-bukti sebagai berikut:
1. Gangguan neurologis serupa dengan yang terdapat pada saudara atau
kerabat dekat

7
 2. Episode non-kejang berulang pada gangguan kesadaran atau kejang yang
hebat pada bayi atau anak usia dini atau kejang infantil dan kejang mioklonik
progresif tanpa adanya hipoksia-iskemia neonatal
3. Beberapa kombinasi dari kelemahan spastik simetris atau umum yang tidak
dapat dijelaskan, ataksia serebelar, gangguan ekstrapiramidal, tuli, atau
kebutaan
4. Perkembangan penyakit neurologis yang diukur dalambeberapa bulan, atau
tahun
5. Keterlambatan perkembangan pada individu jika tidak ada kelainan somatik
bawaan atau keterlambatan perkembangan pada saudara atau kerabat dekat
Dalam menghadapi informasi klinis seperti di atas, seseorang harus
mendapatkan analisis biokimia yang tepat dari darah, urin,dan cairan serebro-spinal
(CSF); MRI otak; dan pada kasus tertentu, studi genetika.
Selain penyelidikan pada individu dengan gejala, tes genetika dan biokimia
yang tersedia telah membuat praktis dari skrining masal pada bayi yang baru lahir
untuk mendeteksi defek metabolik bawaan. Tes inovatif juga mengarah pada
penemuan sejumlah penyakit yang sebelumnya tidak diketahui dan telah
mengklarifikasi biokimia dasar untuk penemuan sebelumnya. Sebagai
konsekuensinya, peran ahli saraf berubah. Tidak lagi kita harus menunggu sampai
penyakit sistem saraf menampakkan diri dengan tanda dan gejala konvensional,
dimana lesi yang mendasari telah ireversibel. Sekarang memungkinkan untuk
menemukan pasien yang, meskipun tanpa gejala, berisiko dan untuk
memperkenalkan pola makan dan usaha lainnya yang dapat mencegah cedera pada
sistem saraf. Hal ini sangat penting untuk keluarga yang telah memiliki bayi yang
terkena. Untuk memikul tanggung jawab baru ini secara cerdas membutuhkan
pengetahuan tentang genetika, metode skrining biokimia, dan langkah-langkah
kesehatan masyarakat.
Banyaknya variasi gejala klinis pada kesalahan metabolisme herediter sesuai
dengan sifat dasar dari defek biokimia dan tahap pematangan sistem saraf di saat
perubahan metabolik tersebut menjadi jelas. Pada kasus fenilketonuria misalnya,
ada efek spesifik pada white matter serebral, terutama selama periode mielinisasi
aktif; begitu tahapan myelinogenesis lengkap sebagaimana tercantum dalam Bab.
28, kelainan biokimia menjadi relatif tidak berbahaya. Bahkan yang lebih penting dari
sudut pandang ahli saraf adalah tingkat fungsi yang telah dicapai oleh sistem saraf
8
yang berkembang ketika penyakit menyerang. Sebuah kekacauan fungsi dalam
neonatus atau bayi, yang sebagian besar serebrum belum berkembang
sepenuhnya, nampak jauh kurang jelas dibandingkan pada anak yang lebih tua.
Selain itu, seiring dengan berevolusinya penyakit, manifestasi klinis selalu
dipengaruhi oleh pematangan berkelanjutan dari unsur-unsur sistem saraf yang
belum tersentuh. Interaksi ini mungkin memberikan kesan regresi dari fungsi
neurologis yang dicapai, kurangnya kemajuan perkembangan (keterlambatan
perkembangan), atau bahkan perbaikan dalam fungsi yang disebabkan oleh
pematangan berkelanjutan dari bagian normal sistem saraf. Pemisahan genetik-
metabolik dari penyakit degeneratif (dijelaskan dalam bab terpisah) mungkin
membuat resah pembaca, karena ada banyak tumpang tindih antara kedua
kelompok tersebut. Pembagian saat ini dapat dipertahankan hanya sampai waktu
dimana semua penyakit degeneratif telah terbukti memiliki patogenesis yang dapat
dipahami.
Karena pentingnya faktor usia dan kecenderungan proses patologis tertentu
untuk muncul dalam masa tertentu kehidupan seseorang, penulis merasa logis untuk
mengelompokkan penyakit metabolik herediter tidak menurut ekspresi gejala utama
mereka, seperti yang telah dilakukan pada bagian lain buku ini, tetapi dalam
kaitannya dengan periode kehidupan di mana mereka paling mungkin
ditemui:periode neonatal, bayi (1-12 bulan), masa anak-anak dini (1-4 tahun), akhir
masa anak-anak, remaja, dan kehidupan dewasa. Hanya dalam dua periode usia
yang terakhir kita kembali kepengelompokkan gejala penyakit yang lebih berguna
secara klinis.
Dalam mengadopsi subdivisi kronologis ini, kami menyadaribahwa defek
metabolik herediter tertentu yang biasanya paling sering menampakkan diri pada
periode tertentu dalam kehidupan tidakselalu terbatas pada masa itu dan mungkin
muncul, kadang-kadang dalam bentuk varian, pada usia lanjut. Variasi tersebut
dicatat padapoin yang tepat dalam diskusi.

PENYAKIT METABOLIK PADA PERIODE NEONATAL

Sejumlah kecil penyakit metabolik progresif menjadi jelas dalam beberapa
hari pertama kehidupan. Pentingnya penyakit ini tidak berkaitan dengan
frekuensinya (mereka hanya merupakan sebagian kecil dari penyakit yang mengenai
fungsi sistem saraf pada neonatus) tetapi berkaitan dengan fakta bahwa mereka
9
harus dikenali segera untuk mencegah kematian bayi atau mencegah terjadinya
keterlambatan perkembangan seumur hidup. Ancaman yang melekat ini
memperkenalkan unsur urgensi dalam neurologi neonatus. Pengenalan penyakit ini
juga penting untuk pengujian keluarga dan prenatal.
Terdapat dua pendekatan untuk gangguan metabolisme neonatal yang
memungkinkan–yang pertama, untuk skrining setiap bayi baru lahir, menggunakan
baterai tes biokimia darah dan urin, dan yang kedua, untuk melakukan penilaian
neurologis terperinci di hari-hari berikutnya setelah kelahiran yang akan mendeteksi
tanda-tanda awal penyakit ini. Sayangnya, tidak semua tes biokimia telah
disederhanakan hingga titik di mana mereka dapat digunakan untuk program
skrining masal, dan banyak dari uji klinis yang umum digunakan pada usia ini belum
divalidasi sebagai penanda penyakit. Selain itu, kebanyakan tes biokimia mahal, dan
terbentur isu-isu praktik, seperti efektivitas biaya, menyinggung diri sendiri, hingga
menambah penderitaan dokter anak. Pengenalan spektrometri masal tandem untuk
evaluasi darah dan urin telah mengatasi beberapa keprihatinan yang terakhir.

Penilaian Neurologis pada Neonatus Dengan Penyakit Metabolik

Seperti yang telah ditunjukkan dalam Bab. 28, sistem saraf neonatus
terutama berfungsi pada tingkat batang otak-spinal. Korteks pallidum dan visuomotor
baru mulai terlapisi mielin dan kontribusi mereka terhadap totalitas perilaku neonatal
tidak terlalu besar. Supaya pemeriksaan neurologis menjadi informatif, harus
diarahkan untuk mengevaluasi diensefalon-otak tengah, serebelum-batang otak
bawah, dan fungsi spinal. Integritas fungsi-fungsi tersebut pada neonatus paling baik
dinilai dengan mencatat hal-hal berikut, seperti yang juga dijelaskan dalam Bab. 28:
1. Pengaturan mekanisme hipotalamus-batang otak untuk pengendalian
respirasi dan suhu tubuh; rasa haus, keseimbangan cairan, dan nafsu makan
2. Otomatisasi unsur tertentu, seperti mekanisme batang otak-serebelum untuk
mengisap, rooting, menelan, dan menggenggam
3. Mekanisme batang otak bawah (retikulospinal), serebelum, dan tulang
belakang untuk pergerakan dan postur leher, dada, danekstremitas, seperti
reaksi suportif, ekstensi leher dan dada, gerakan fleksi, dan steppage
4. Fungsi neuron tulang belakang dan neuromuskular untuk tonus otot tungkai
dan dada

10
 5. Mekanisme otak tengah tegmental dan pontine (sebuah modifikasi nistagmus
optokinetik dapat dikenali pada hari ketiga kehidupan) untuk refleks
pergerakan mata
6. Mekanisme mesensefalon-diensefalon untuk kondisi kewaspadaan dan
perhatian (responsivitas stimulus dan kapasitas pemeriksa untuk melakukan
kontak) serta pola tidur-bangun dan pola elektroensefalografik
7. Mekanisme batang otak atas-spinal dengan kemungkinan fasilitasi kortikal
untuk reaksi refleksif tertentu seperti respon terkejut (Moro) dan reaksi
menempatkan kaki dan tangan.
Gangguan dari fungsi-fungsi ini bermanifestasi sebagai gangguan
kewaspadaan dan gairah, hipotonia, gangguan gerakan okuler (osilasi dari mata,
nistagmus, hilangnya deviasi konjugat tonik dari mata dalam menanggapi
rangsangan vestibular, sebagai contoh, untuk rotasi bayi menjadi tegak), kegagalan
untuk makan, tremor, renjatan klonik,kejang tonik, opistotonus, penurunan atau tidak
adanya gerakan ekstremitas, pernapasan ireguler atau kacau, hipotermia atau
poikilotermia, bradikardia, kesulitan peredaran darah,pucat, dan kejang.
Dalam kebanyakan kasus penyakit metabolik neonatal, kehamilan dan
persalinan berlanjut tanpa kecelakaan. Kelahiran aterm merupakan hal yang biasa
terjadi. Ukuran dan berat bayi sesuai perkiraan selama kehamilan, dan tidak ada
tanda-tanda kelainan perkembangan (dalam beberapa kasus bayi agak kecil, dan
pada gangliosidosis Gm1 mungkin ada tampilan pseudo-Hurler; akan dibahas lebih
lanjut). Selanjutnya, fungsi normal dalam beberapa hari pertama kehidupan.
Petunjuk pertama adanya masalah mungkin berupa kesulitan makan: intoleransi
makanan, diare,dan muntah. Bayi menjadi rewel, tidak dapat menambah berat
badan dan tidak dapat berkembang-dimana semua itu mengarah pada
kelainanasam amino, amonia, atau metabolisme asam organik.
Indikasi pasti yang pertama dari gangguan fungsi sistem saraf biasanya
ditunjukkan dengan terjadinya kejang. Biasanya kejang dalam bentuk klonik tanpa
pola atau kontraksi tonik satu sisi tubuh atau kontraksi bilateral independen, henti
napas tiba-tiba, mepergerakan kepala dan mata ke satu sisi, atau kedutan pada
tangandan wajah. Beberapa bentuk kejang dapat menjadi kejang umum. Mereka
terjadi secara tunggal atau dalam kelompok dan pada kasus kelompok, ia terkait
dengan tidak adanya respons,imobilitas, dan henti napas.

11
 Kelainan klinis lainnya di ranah motoris, menurut penulis seperti Prechtl dan
Beintema, dapat dibagi secara kasar menjadi tiga kelompok, masing-masing
memiliki semacam sindrom: (1) hiperkinetik-hipertonik,(2) apatis-hipotonik, atau (3)
unilateral atau hemisindromik.Prechtl dan Beintema, dari studi pada lebih dari 1.500
bayi baru lahir, menemukan bahwa jika pemeriksaan klinis secara konsisten
mengungkapkan salah satu dari 3 sindrom, peluangnya adalah 2 dari 3anak pada
tahun ketujuh kehidupannya akan muncul kelainan neurologis. Mereka juga
menemukan bahwa tanda neurologis tertentu(seperti palsy wajah, kurangnya
menggenggam, floppiness berlebihan, dan gangguan mengisap) yang terkadang
merupakan indikasi penyakit serius dari sistem saraf, kurangbisa diandalkan; juga,
karena langka, tanda-tanda ini akan mengidentifikasi tapihanya beberapa bayi
dengan kerusakan otak. Bukan tanda neurologis tunggal namun sekelompok tanda
neurologislah yang dianggap paling dapat diandalkan menunjukkan kelainan otak,
dan 3 sindromyang disebutkan di atas adalah penting, meskipun dasar anatomis dan
fisiologis mereka tidak sepenuhnya diketahui.
Dalam kasus hipokalsemia-hipomagnesemia, sindrom hiperkinetik-hipertonik
berlaku. Meskipun sebagian besarpenyakit lain cenderung menginduksi kondisi
apatis-hipotonik, sindrom hiperaktif-hipertonik dapat menunjukkan tahap awal
penyakit dan selalu membawa prognosis yang tidak terlalu buruk jika dibandingkan
dengan kondisi apatis-hipotonik, yang mewakili kondisi lebih berat terlepas dari
penyebabnya. Kelompok dugaan ketiga dari kelainan unilateral dalam penyakit
metabolik jarang terjadi dan lebih sulit untuk dikenali. Sindrom-sindrom tersebut
sering tumpang tindih dan kejang dapat terjadi pada mereka semua. Korelasi
anatomis untuk beberapa kelainan neurologis dapat diamati dengan MRI. Jelas
terlihat bahwa yang lebih dibutuhkan adalah semiologi neurologis neonatal yang
lebih definitif dengan memanfaatkan berbagai tes stimulus-respon, termasuk yang
dijelaskan oleh Andre Thomas dan Dargassis.

Penyakit Metabolik Neonatal dan Perkiraan Frekuensinya

Di New England, skrining terhadap semua bayi baru lahir untuk gangguan
metabolisme telah dipraktekkan selama hampir 50 tahun. Data dari penyakit dengan
implikasi neurologis di masa lalu dikumpulkan oleh rekan kami, H.L. Levy dari
Rumah Sakit Anak Boston, dan dirangkum dalam Tabel 37-1.Beberapa gangguan ini

12
dapat dikenali oleh reaksi warna sederhana dalam urin; hal ini tercantum pada Tabel
37-2.
Untuk kelompok ini harus ditambahkan pada sindrom hiper-amonemik
herediter dan vitamin-responsive aminoacidopathy (seperti ketergantungan
piridoksin dan defisiensi biopterin), serta gangguan metabolisme nonfamilial tertentu
yang muncul pada periode neonatal—hipokalsemia, hipotiroidisme dan
kretinisme,hipomagnesemia dengan tetani, dan hipoglikemia.

13
 Penting untuk dicatat bahwa tiga penyakit metabolik herediter yang paling —
fenilketonuria (PKU), hiperfenilalaninemia, dan hipotiroidisme kongenital—tidak
muncul secara klinis pada periode neonatal dan oleh karena itu dibahas dalam porsi
selanjutnya di bab inidan di bab 40 (pada pembahasan hipotiroidisme kongenital). Ini
merupakan keberuntungan, yang memungkinkan waktu untuk memperkenalkan
tindakan pencegahan sebelum gejala pertama muncul. Sejumlah gangguan
metabolik lainnya, yang dapat dikenali baik oleh skrining atau tanda-tanda awal,
dirangkum sebagai berikut.

Vitamin-Responsive Aminocidopathies
Termasuk di bawah judul ini adalah sekelompok penyakit yang merespon
bukan terhadap pembatasan diet dari asam amino tertentu tetapi terhadap
suplementasi vitamin tertentu. Beberapa 30 vitamin-responsive aminoacidopathies
dikenali (mereka semua jarang, tetapi yang lebih sering tercantum dalam Tabel 41-
3), dan banyak dari mereka mengakibatkan cederasistem saraf pusat (SSP).
Kejang Bergantung-Piridoksin. Ketergantungan piridoksin adalah contoh
prototipik dari gangguan biokimia genetik bergantung-vitamin, meskipun merupakan
penyakit langka. Ia diturunkan sebagai sifat autosomal resesif dan ditandai dengan
onset awal kejang, kadang-kadang terjadi dalam kandungan; gagal untuk
berkembang; hipertonia-hiperkinesia; sifat lekas marah;gerakan gemetar ( " bayi
gelisah "); kejut pendengaran berlebihan (hiperakusis); dan kemudian, jika tidak
diobati, retardasi psikomotor. Kelainan laboratorium yang spesifik adalah
peningkatan ekskresi asam xanthurenic dalam menanggapi untuk tryptophan load.
Ada penurunan pyridoxal-5-phosphate dan gamma-aminobutyric acid (GABA) di
jaringan otak. Mutasinya adalah pada genALDH7 Al.
Neuropatologi baru dipelajari hanya dalam beberapa kasus. Satu pasien dari
rekan kami R.D. Adams, anak usia 13,5 tahun yang terkena saat periode neonatal,
berada dalam kondisi retardasi mental, dengan cakram optik yang pucat dan kaki
spastik; berat otak 350gram di bawah normal. Terdapat penurunan jumlah white
matter sentral pada hemisfer otak dan deplesi neuron di inti talamik serebelum,
dengan gliosis (Lott dkk.). Yang paling penting,pada defisiensi piridoksin, pemberian
50-100 mg vitamin B6 menekan keadaan kejang, dan dosis harian 40 mg
memungkinan untuk perkembangan normal.
14
Defisiensi Biopterin
Beberapa pasien dengan peningkatan konsentrasi serum fenilalanin pada
periode neonatal tidak responsif terhadap perlakuan untuk menurunkan kadar
fenilalanin. Mereka biasanya ditemukan memiliki cacat dalam metabolisme biopterin.
Jika kondisi ini tidak terdeteksi dan tidak segera diobati, ia menyebabkan kejang
mioklonik dan, kemudian, kejang jenis grand mal, dikombinasikan dengan tingkat
respons yang buruk dan hipotonia umum. Kesulitan menelan merupakan gejala lain
yang menonjol. Dalam beberapa bulan, keterlambatan perkembangan menjadi
gejala yang menonjol. Tidak seperti pada PKU, kadar enzim hidroksilase fenilalanin
normal, tetapi kekurangan tetrahidrobiopterin, yang merupakan kofaktor
darihidroksilase fenilalanin. Pengobatan terdiri dari administrasi tetrahidrobiopterin
dalam dosis 7,5 mg/kg/hari dalam kombinasi dengan diet rendah fenilalanin. Penting
untuk mengenali kondisi ini di awal kehidupan dengan pengukuran pterin urin dan
untuk memberikan terapi yang tepat sebelum cedera otak ireversibel terjadi. Bentuk
onset lambat dengan diurnally fluctuating dystonia juga telah dijelaskan tapi sifatnya
tidak pasti.

Galactosemia
Turunan dari gangguan ini adalah autosomal resesif. Kelainan biokimianya
terdiri dari defek pada galactose-1-phosphate uridyl transferase (GALT), yakni enzim
yang mengkatalisis konversi galactose-1-phosphate untuk uridinediphosphate
galactose. Beberapa bentuk galaktosemia telah digambarkan, berdasarkan tingkat
kelengkapan dari blok metabolik dan beberapa di antaranya disebabkan mutasi
pada gen dari jalur galaktosa lainnya. Dalam bentuk tipikal (parah), onset munculnya
gejala adalah pada hari-hari pertama hidup, setelah menelan susu; muntah dan
diare diikuti oleh gagal tumbuh. Mengantuk, kurangnya perhatian, hipotonia, dan
penurunan kekuatan dari otomatisasi neonatal kemudian menjadi jelas. Mungkin
terdapat tonjolan di fontanela, pembesaran hepar dan lien, kulit menjadi kuning
(lebih dari penyakit kuning neonatal umum), dan anemia berkembang. Dalam jumlah
kecil, ada trombositopenia dengan perdarahan otak. Katarak terbentuk sebagai hasil
dari akumulasi galaktitol di lensa. Studi dari bayi yang bertahan hidup telah
menunjukkan keterlambatan perkembangan psikomotor (IQ sekitar 85), gangguan
penglihatan, osteoporosis, kegagalan ovarium, dan sirosis residual, kadang-kadang
15
dengan splenomegali dan asites. Hal ini tampaknya terjadi bahkan dengan
pengobatan. Namun, tidak diketahui apakah, pada pasien tersebut, pengobatan
selalu terjamin selama periode perkembangan kritis. Pada salah satu pasien, yang
meninggal pada usia 8 tahun, perubahan utama dalam otak adalah sedikit
mikrosefali dengan gliosis fibrosa padawhite matter dan hilangnya beberapa sel-sel
Purkinje dan granuldi serebelum, dan juga gliosis (Crome). Temuan laboratorium
diagnostik adalah peningkatan kadar galaktosa darah, glukosa rendah, galaktosuria,
dan kekurangan Galt dalam sel darah merah dan putih dan sel hepar.
Penatalaksanaan pada dasarnya diet, menggunakan susu pengganti; jika ini
diberikan dini, otak harusnya terlindungi dari cedera.
Sebuah sindrom neurologis onset-lambat juga telah diamati oleh Friedman
dkk. di pasien galaktosemik yang bertahan hidup dari penyakit infantil. Padaakhir
masa remaja, mereka mengalami keterlambatan kognitif; beberapa menunjukkan
ataksia serebelar, distonia, dan apraksia. Satu dari pasien ini berusia separuh baya.

Organic Aciduria pada Bayi

Telah dibagi menjadi jenis ketotik dan non-ketotik. Di antara jenis ketotik,
yang utama adalah asidemia propionat. Ia merupakan penyakit autosomal resesif
yang disebabkan oleh defek primer dalam metabolisme asam organik yang
dinyatakan secara klinis oleh episode muntah, letargi, koma, kejang, hipertonia, dan
kesulitan bernapas. Onset adalah pada periode infantil awal atau neonatal; pada
waktu tersebut, retardasi psikomotor menjadi jelas. Kematian biasanya terjadi dalam
beberapa bulan meskipun diberi terapi diet. Asam propionat, glisin, berbagai bentuk
asam lemak ,dan butanon meningkat pada serum. Seperti pada asid-uria organik
ketotik lainnya, asupan protein tinggi menginduksi serangan ketotik. Pembatasan
protein diet (khususnya leusin) dapat mencegah serangan dari ketoasidosis dan
mengizinkan perkembangan psikomotor yang relatif baik.
Sejumlah asid-uria ketotik lainnya juga terjadi pada masa bayi.Yang paling
penting dari mereka adalah methylmalonic acidemia, isovalericacidemia, beta-keto
acidemia, dan lactic acidemia. Setiap gangguan tersebut dapat menjadi nyata
dengan asidosis metabolik yang nyata dan letargi intermiten, muntah, takipneu,
tremor, konvulsi, dan koma, dengan kematian awal sekitar setengah pasien dan
retardasi perkembangan pada mereka yang bertahan hidup. Subtipe langka
methylmalonicacidemia merespon vitamin B12.Isovaleric acidemia ditandai oleh bau
16
mencolok keringat basi, yang diberi julukan "sindrom kaki berkeringat". Banyak
sekali defek metabolik, yang paling umum dari dekarboksilase piruvat dan
dehidrogenase piruvat, bertanggung jawab atas akumulasi laktat dan asam piruvat.
Defek enzimatik dari isovaleric acidemia juga telah dibuktikan dalam bentuk
berulang ataksia serebelar episodik dan athetosis dan dalam bentuk persisten dari
ensefalopati mitokondria(Penyakit Leigh), seperti yang dijelaskan lebih lanjut dalam
bab ini.
Defisiensi terpisah dan langka dari aromaticL-aminoacid decarboxylase telah
dijelaskan; ciri khas kimianya adalah rendahnya hampir semua tingkat katekolamin.
Defek ini dikaitkan dengan gangguan gerakan aneh dari oculogyric crises, distonia
dan athetosis, dan kegagalan otonom (lihat Swoboda dkk).
Sebuah asidemia glutarat tipe II juga telah diamati pada periode neonatal dan
menyebabkan episode asidosis dengan muntah dan hiperglikemia. Beberapa
anomali kongenital dari otak dan struktur somatik dan kardiomiopati disatukan. Diet
rendah asam amino toksik tertentu dan suplemen karnitin dan
riboflavindirekomendasikan, namun efeknya tidak jelas.
Dalam bentuk non-ketotik dari hiperglisinemia, ada tingkat glisin yang tinggi
tapi tidak ada asidosis. Temuan diagnostik yang jelas adalah peningkatan kadar
glisin cairan serebro spinal, beberapa kali lebih tinggi dari yang di dalam darah. Efek
pada sistem saraf lebih merusak daripada dalam bentuk ketotik. Pada kasus yang
dilaporkan (penulis dan rekan-rekan kami telah melihatbeberapa), neonatus dalam
kondisi hipotonik, lesu, dan dyspneic ,dengan gerakan mata tidak seirama, sikap
opistotonus, mioklonus, dan kejang. Beberapa neonatus tersebut bertahan hingga
usia bayi tetapi dengan gangguan kognitif berat dan tak berdaya. Degenerasi spons
dari otak telah dilaporkan pada penyakit ini dan pada bentuk ketotik (Shuman dkk).
Tidak ada pengobatan yang efektif pada kasus yang berat. Dalam bentuk atipikal
yang lebih ringan, dengan kelainan neurologis yang muncul dalam masa infantil
lanjut atau masa kanak-kanak, pengurangan protein dietdan pemberian natrium
benzoat dalam dosis hingga 250 mg/kg/hari telah menguntungkan. Penggunaan
dekstrometorfan, yang menghambat reseptor glisin, dikatakanefektif dalam
mencegah kejang dan koma.

Hiperamonemia Herediter

17
 Ini merupakan sekelompok enam penyakit yang disebabkan defisiensi
bawaan enzim dari siklus urea Krebs-Henseleit; mereka ditetapkan sebagai N-acetyl
glutamate synthetase, carbamoylphosphate synthetase (CPS), ornithine
transcarbamylase (OTC),argininosuccinic acid synthetase (citrullinemia), defisiensi
argininosuccinase, dan defisiensi arginase. Hyperornithinemia hyperammonemia
homocitrullinemia (HHH) dan intoleransi protein intrinsik merupakan gangguan yang
memiliki kaitan erat. Mereka diidentifikasi oleh temuan dari peningkatan persisten
atau episodik dari kadar amonia dalam darah. Penjelasan terperinci sindrom
hiperamonemik herediter ini terkandung dalam ulasan oleh Brusilow dan Horwich.
Pola turunan dari masing-masing gangguan ini adalah autosomal resesif
kecuali untuk defisiensi OTC, yang merupakan dominan X-link. Manifestasi klinis
mereka merupakan ekspresi umum akumulasi amonia atau perantara siklus urea di
otak; mereka hanya berbeda tingkat keparahan, sesuai dengan tingkat kelengkapan
dari defisiensi enzimatik dan dengan usia individu yang terkena. Satu pengecualian
adalah defisiensi arginase, yang sering muncul selama masa kanak-kanak akhir
sebagai paraplegia spastik progresif dengan retardasi mental. Secara klinis, nyaman
untuk membagi hiperamonemia menjadi dua kelompok—yakni yang muncul pada
periode neonatal dan yang menjadi jelas dalam beberapa minggu atau bulan
setelahnya. Divisi ini agakartifisial, presentasi klinis yang lebih dalam sifat spektrum
berkelanjutan yang diatur oleh faktor biologis yang disebutkan di atas dan bahkan
meluas hingga kekasus langka yang memiliki gejala pertama mereka saat dewasa.
Dalam bentuk yang paling parah dari gangguan hiperamonemik, bayi tidak
menunjukkan gejala saat lahir dan selama satu atau dua hari pertama kehidupan,
setelah itu mereka menolak disusui, muntah, dan cepat menjadi tidak aktif dan lesu,
segera masuk ke kondisi koma. Keringat berlebihan, kejang fokal atau umum,
rigiditas dengan opistotonus, hipotermia, dan hiperventilasi telah diamati dalam
perjalanan penyakit. Gejala-gejala ini merupakan keadaan darurat medis, tetapi
meski telah dilakukan usaha untuk mengurangi serum amonia, penyakit ini biasanya
tetap berakibat fatal.
Pada bayi yang tidak terlalu sakit, hiperamonemiamuncul beberapa bulan
kemudian, ketika pemberian protein meningkat. Ada gagal tumbuh, dan upaya
untukmemaksakan makan atau selama periode konstipasi (keduanya meningkatkan
produksi amonia di usus) mungkinmengakibatkan serangan muntah, letargi,
iritabilitas berlebihan, danteriakan. Alkalosis respiratorik adalah fitur yang konsisten.
18
Manifestasi lainnya adalah periode berselang hipertonia dan hipotonia, kejang,
ataksia, penglihatan kabur, dan kebingungan, stupor, dan koma. Selama episode
stupor, sering dipicu oleh dehidrasi, beban protein pencernaan, atau operasi kecil,
edema otak dapat dilihat oleh CT dan MRl; dengan kekambuhan berulang, edema
otak memberikan tempat untuk atrofi;yang muncul sebagai area simetris dari
penurunan atenuasi dalam white matter otak. Antara serangan, beberapa pasien
dengan defisiensi parsial mungkin normal atau menunjukkan sedikit
hiperbilirubinemia (DiMagno dkk.; Rowedkk.). Dengan dekompensasi, bilirubin
meningkat, seperti halnya amonia, tetapi tidak mencapai tingkat yang sangat tinggi.
Setelahserangan berulang, tanda-tanda keterlambatan perkembangan
denganretardasi motorik dan mental menjadi jelas, dan pasien rentan terhadap
infeksi berulang. Dua pasien laki-laki dewasa dalam perawatan kami, yang menikah
(tapi dengan azoospermia,yang umum) dan memiliki pekerjaan yang berat, menjadi
perhatian medis karena serangan visual buram diikuti oleh stupor yang berkembang
dalam hitungan jam (Shihdkk., 1999). Mereka telah menunjukkan keengganan untuk
produk protein dansusu saat anak-anak; pada usia dewasa, setelah makan
makanan tinggi protein, mereka menjadi ensefalopatik, dengan pembengkakan otak
yang parah. Ada beberapa perbedaan fenotipik antara hiperamonemia onset-lambat
kecuali argininosuccinicaciduria, di mana kekeringan yang berlebihan dan
kerapuhan darirambut (trichorrhexis nodosa) adalah fitur utama, dengan defisiensi
arginase yang telah disebut dengan diplegia spastik.
Diagnosa ditegakkan dengan ditemukannya hiperamonemia, seringkali
hingga setinggi 1.500 mg/dL. Diagnosis biokimia yang tepat memerlukan pengujian
darah dan urin untukasam amino atau tes untuk enzim tertentu dalam sel darah
merah,hati, atau biopsi jejunum. Hiperamonemia primer harus dibedakan dari
organic acidurias, termasuk methylmalonic aciduria (lihat di atas), di mana
hiperamonemia dapat terjadi sebagai kelainan metabolik sekunder.
Dalam semua penyakit hiperamonemia neonatal, hepar seringkali membesar
dan sel-sel hepar tampaknya tidak memadai dalam fungsi metabolisme mereka,
tetapi bagaimana defisiensi enzimatik atau gangguan lain metabolisme asam amino
mempengaruhi otak masih belum jelas. Harus diasumsikan bahwa pada beberapa
saturasi otak oleh amonia merusak metabolisme oksidatif neuron otak, dan ketika
kadar amonia meningkat (dari konsumsi protein,konstipasi, dll), koma episodik atau
penurunan fungsi otak yang lebih kronis terjadi—seperti halnya di orang dewasa
19
dengan sirosis hati dan ensefalopati portal-sistemik. Dalam kasus-kasus akut yang
fatal, otak bengkak dan edema, dan astrosit secara difusber tambah banyak dan
membesar. Neuron-neuronnya normal. Pembengkakan astrositik telah dikaitkan
dengan akumulasiglutamat sekunder terhadap penekanan glutamat sintetase.
Perubahan ini telah direproduksi pada hewan dengan suntikan amonium klorida.
Ketika hiperamonemia ini dengan onset tiba-tiba dan berat,hasil kombinasi
ensefalopati, pembengkakan otak,dan alkalosis respiratorik mensimulasikan sindrom
Reye (lihat"Reye-Johnson Syndrome" di Bab. 40).
Seperti dalam segala bentuk penyakit hepar, asam valproik dantoksin hepar
lainnya dapat menyebabkan koma hepatikum dengan merusak enzim siklus urea
lebih lanjut. Yang menonjol adalah beberapakasus hiperamonemia herediter yang
muncul dimasa kanak-kanak atau dewasa hanya setelah pemberian salah satu obat
tersebut.
Defisiensi Ornithine Transcarbamylase dan Argininosuccinic Aciduria
Sebagian kasus hadir dalam periode neonatal dengan hiperamonemia tetapi bentuk
yang lebih ringanmungkin muncul di kemudian hari dengan gejala episodik
sepertipingsan episodik, ataksia, dan kejang. Fitur laintelah disebutkan di atas.
Pengobatan Sindrom Hiperamonemia Pengobatan sindrom hiperamonemia
akut diarahkan ke penurunan kadar amonia dengan hemodialisis,transfusi tukar, dan
administrasi arginindan asam organik tertentu. Dengan penurunan gejala yang akut,
manajemen yang sistematis harus dilakukan, sebagaimana digariskan oleh Brusilow
dkk. dan Msall dkk. Sodium benzoate harusdiberikan dalam dosis hingga 250
mg/hari, dilengkapi dengannatrium phenylacetate atau natrium phenylbutyrate,
yang,atas dasar teoritis, dapat mengalihkan nitrogen darisiklus ureagenesis.
Arginine (50 - 150 mg/kg) harus ditambahkan ke dalam makanan, karena defisiensi
zat ini mungkin bertanggung jawab untuk retardasi mental dan ruam kulit. Pada lebih
banyak kasus kronis, pengobatan terdiri dari penurunan beban amonium dengan
menggunakan pembatasan diet protein dan dengan pemberian antibiotik oral dan
laktulosa. Pada bayi dengan kesalahan bawaan dari ureagenesis, ada bahaya
konstanepisode berulang hiperamonemia dan koma, terutama dalam merespons
infeksi. Dalam beberapa contoh, manajemen yang baik dari kesalahan metabolisme
mengakibatkan pengembangan psikomotor normal.
Transplantasi hepar mungkin terbukti menjadi terapi pilihan.

20
Branched-Chain Aminoacidopathies (Penyakit Urin Sirup Maple)
Kondisi ini disebabkan oleh defisiensi α-acid dehidrogenase, berakibat
akumulasi asam amino rantai-bercabang leusin, isoleusin, danvalin dan asam α-keto
rantai-bercabang yang sesuai. Penyakit urin sirup maple dapat diambil sebagai
prototipe. Pola turunan autosomal resesif. Dengan jenis neonatal yang paling berat,
bayi tampak normal saat lahir, tetapi menjelang akhir minggu pertama, susah
makan, hipertonisitas intermiten, opistotonus, dan penyimpangan pernapasan
muncul. Hal ini diikuti oleh berkurangnya otomatisasi neonatal, kejang, ketoasidosis
berat,dan sering koma dan kematian pada usia menjelang akhir minggu kedua
hingga keempat. Penyakit ini merupakan salah satu penyebab sindrom epilepsi
maligna pada awal masa bayi (Brett). Empat bentuk ringan dari penyakit ini telah
dijelaskan. Dalam kasus yang lebih kronis, kesulitan makan mulai agak kemudian
pada periode infantil awal. Mereka bermanifestasi sebagai infeksi berulang, asidosis
episodik, koma, dan retardasi pertumbuhan dan perkembangan psikomotorik.
Beberapa daripasien ini, menjelang akhir tahun pertama, mungkin menjadi
quadriparetic atau ataxic; atau mungkin hanya ada retardasi mental nonspesifik.
Penyakit ini mendapatkan namanya dari bau sirup maple pada urin anak yang diuji
positifuntuk 2,4-dinitrofenilhidrazin (DNPH).
Temuan laboratorium penting lainnya adalah peningkatan konsentrasi plasma
dan urin dari leusin, isoleusin,valin, dan asam keto. Akumulasi sekunder dari turunan
dari asam α-hidroksibutirat mungkin bertanggungjawab untuk bau sirup maple.
Temuan-temuan neuro-patologis tidak pasti. Dalam kasus akut yang pertama kali
dijelaskan, hanya edema interstitial yang diamati; tetapi pada kasus yang lebih
kronis, pucat dan hilangnya mielin dan gliosis dari bagian white matter otak yang
diselubungi myelin setelah lahir mungkin ditemukan. Hal ini dapat divisualisasikan
dalam CT dan MRI.
Pengobatan dengan pembatasan makanan yang mengandung asam amino
rantai-cabang (leusin, isoleusin, danvalin) memungkinkan perkembangan mental
cukup normal, tetapi hanya jika pembatasan tersebut dimulai pada periode neonatal
dan dipelihara seumur hidup. Sebuah varian responsif-tiamin dengan pola yang
sedikit berbeda dari asam keto dijelaskan oleh Prensky dan Moser memberikan
respon bervariasi terhadap 30-300 mg tiamin. Episode-episode akut, yang
mengancam kehidupan, mungkin memerlukan dialisis peritoneal untuk menghapus

21
metabolit yang diduga toksik; mereka menanggapi pemberian campuran asam
amino glukosa yang bebas dari asam keto rantai cabang.

Asidemia Organik Lain

Selain penyakit urin sirup maple, ada sejumlah gangguan metabolik lainnya,
beberapa dari mereka berasal dari mitokondria, yang muncul pada periode neonatal
atau kemudian dan ditandai oleh asidemia organik. Jika kasusnya parah, bayi
mengalami asidosis metabolik (laktat) segera setelah lahir, dengan letargi, masalah
makan,pernapasan cepat, dan muntah. Atau mungkin ada iritabilitas,gerakan
anggota badan jerky, dan hipertonia. Presentasilanjut mengambil bentuk kesulitan
makan, muntah berulang, hipotonia, dan gagal tumbuh. Dengan berjalannyawaktu,
retardasi psikomotor dan kejang resisten obatmenjadi jelas. Stres metabolik—
misalnya infeksi intercurrent atau prosedur bedah—mungkin memicu episode
asidosis laktat atau ketoasidosis.
Studi biokimia dapat mengungkapkan defisiensi biotinidase,methylmalonic
aciduria, glutaric acidemia, methylglutaconicacidemia, atau sejumlah kelainan asam
organik lainnya. Kelainan yang tepat ditentukan dengan mengukur aktivitas enzim
dalam sel darah putih atau biakan fibroblas kulit. Seperti yang dijelaskan di atas,
beberapa enzim ini bertindak dalam hubungannya dengan kofaktor vitamin tertentu,
sehingga diagnosis yang tepat sangat penting. Defisiensi biotinidase dapat berespon
terhadap 10 mg biotin perhari; methylmalonic acidemiauntuk 1-2 mg vitaminB12 per
hari; penyakit urin sirup maple untuk 10-20 mgtiamin per hari; dan asidemia glutarat
tipe I dan II untuk 300 mg riboflavin per hari. Pemberian karnitindapat meningkatkan
eliminasi metabolit beracun.
Perawatan pasien-pasien ini selama perjalanan akut penyakit sangatlah
penting. Lihat Lyon dkk. untuk keterangan lebihlengkap.

Defisiensi Sulfite Oxidase dengan atau tanpa Defisiensi Kofaktor Molybdenum

(Lihat juga “Defisiensi Sulfite Oxidase")
Ia merupakan gangguan autosomal resesif yang sangat langka dari
metabolisme sulfur, bermanifestasi secara klinis selama periode neonatal dengan
kejang, hipotonia aksial, penurunan tingkat responsivitas, dan spasme dengan
opistotonus. Disana mungkin ada dislokasi lensa tambahan, kebutaan, koloboma,
dan enoftalmos dalam kombinasi dengan retardasi mental yang berat dan fitur wajah
22
dismorfik (jarak mata lebar,wajah dan philtrum panjang, pipi bengkak). Tidak ada
perbedaan antara defisiensi sulfite oxidase murni dan yang dikaitkan dengan
defisiensi kofaktor molibdenum. Dengan bertahan hidup ke masa bayi, kebingungan
episodik dan stupor memberi ruang untuk kejang, retardasi mental, dan ataksia.
Pada satu kasus kami, dijelaskan oleh Shih dkk (1977) sindrom seperti-stroke dari
hemiplegia dan afasia munculselama periode kambuh pada usia 4,5 tahun, dan
dalam satu kasus,subluksasi lensa dan choreoathetosis muncul diusia 8 bulan.
Kelainan biokimia adalah akumulasi sulfit dan mungkin sulfatase sebagai
hasil dari defisiensi enzim. Shih dkk (1977) telah mengidentifikasi sulfit, tiosulfat, dan
S-sulfocysteine dalam urin. Atrofi serebral dengan kerusakan dan hilangnya white
matter dan materi abu-abu (korteks serebral, basal ganglia, dan inti serebelar)
diamati dalam satu pemeriksaan postmortem. Meningkatkan asupan molibdenum
atau menurunkanasupan makanan yang mengandung asam amino sulfur
merupakan kemungkinan terapi yang belum sepenuhnya dievaluasi.

Diagnosis dari Penyakit Metabolik Neonatal

Petunjuk yang penting, tentu saja diberikan oleh adanya riwayat penyakit
neonatal atau kematian yang tidak dapat dijelaskan pada saudara kandung atau
pada kerabat laki-laki dari sisi ibu. Adanya riwayat makanan protein ditolak oleh bayi,
atau bahkan riwayat pada kerabat dengan ketidaksukaan terhadap protein atau
kesulitan makan saat bayi, harus meningkatkan kecurigaan dari gangguan
hiperamonemia herediter atau asidemia organik. Pengukuran amonia dan laktat
darah dan keton urin serta bahan pereduksi (yang bereaks idengan tembaga sulfat)
merupakan uji laboratorium utama. Sebuah program skrining spektrum luas dapat
mengungkapkan adanya kelainan biokimia; ini merupakan keadaan optimal,
terutama ketika jenis skrining tersebut memberikan informasi sebelum munculnya
gejala.
Sejumlah penyakit metabolik non-herediter harus dibedakan dengan herediter
dalam periode kehidupan ini. Hipokalsemia adalah salah satu penyebab paling
sering kejang neonatal; tetani, spasme, dan gerakan tremor biasanya muncul.
Penyebabnya tidak diketahui, tetapi gangguan tersebut mudah diperbaiki, dengan
prognosis yang sangat baik. Reaksi hipoglikemik simptomatis sering pada neonatus.
Bayi prematur adalah yang paling rentan terkena. Kejang, tremulousness,dan
mengantuk terjadi dengan kadar gula darah <30 mg/dL pada bayi yang matur, dan <
23
20 mg/dLpada bayi prematur. Toksemia maternal dan diabetes mellitus juga
merupakan predisposisi hipoglikemia. Penyebab lain hipoglikemia adalah insufisiensi
adrenal, galaktosemia, sebuah hiperplasia sel islet pankreas idiopatik, gangguan
oksidasi-beta asam lemak yang dapat diobati, dan defisiensi kongenital dari
transportasi glukosa CSF—menyebabkan hypoglycorrhachia persisten dan kejang
refrakter kecuali kadar glukosa darah dipertahankan tinggi. Efek merusak dari
hipoglikemia yang tidak diobati dengan baik didokumentasikan oleh Koivisto dkk.
Ada pula yang diidentifikasi adalah suatu kelainan transportasi serin CSF yang
menyebabkan gagal tumbuh, kecacatan perkembangan yang berat dengan
spastisitas dan epilepsi refrakter. Diagnosis dibuat dengan mengukur asam amino
dari CSF; pengobatan dosis tinggi serin oral. Kretinisme dan hiperkalsemia idiopatik
merupakan gejala lain yang muncul selama periode usia ini.
Aicardi menggambarkan sindrom mioklonik neonatal, dan Ohtahara telah
menjelaskan penyakit kejang neonatal yang ganas. Dalam beberapa kasus, sindrom
neonatal kemudian bergabung dengan spasme infantiltipe West dan sindrom
Lennox-Gastaut (lihat Bab. 16). Beberapa kasus memiliki kelainan perkembangan
serebrum,dan keterbelakangan mental yang berat adalah hasilnya. Pada kasus lain
dengan tipe seperti ini, kebetulan pada keluarga merupakan karakteristik; defek
metabolik telah diduga pada kasus ini tetapi tidak pernah terbukti.
Penyakit metabolik herediter juga harus dibedakan dari sejumlah gangguan
yang merusak lainnya yang terjadi pada saat atau segera setelah lahir, seperti
asfiksia, perdarahan ventrikel perinatal dengan sindrom gangguan pernafasan dari
penyakit membran hialin, keadaan hipotensi-hipoksia lainnya, eritroblastosis fetalis
dengan kernikterus, meningitis bakteri neonatal, meningoensefalitis (Herpes
simpleks, penyakit inklusi sitomegali,listeriosis, rubella, sifilis, dan toksoplasmosis),
dan penyakit hemoragik pada bayi baru lahir. Mereka dijelaskan padaBab. 38, pada
penyakit perkembangan.

PENYAKIT METABOLIK HEREDITER DI MASA BAYI

Ciri khas dari semua penyakit metabolik herediter adalah regresi
psikosensorimotor. Namun, mereka yang memiliki onset pada tahun pertama
kehidupan menimbulkan masalah luar biasa dalam diagnosis neurologis. Jika onset
pada bulan postnatal pertama, sebelum bayi memiliki waktu untuk mengembangkan
24
repertoar kompleks perilaku normal, tanda-tanda pertama dari penyakit dapat
mengambil bentuk halus yang berupa keterlambatan maturasi dan bukan regresi
psikomotor.Tanda menyimpang dari normal termasuk kurangnya minat terhadap
lingkungan, kurangnya keterlibatan visual, kontrol kepala yang buruk,
ketidakmampuan untuk duduk pada waktu yang seharusnya, koordinasi mata-
tangan buruk, dan otomatisasi infantil menetap. Tentu saja, perkembangan
embriologi yang salah juga bisa mempunyai efek yang sama, dan penyakit sistemik
serta malformasi viseral—seperti fibrosis kistik, penyakit ginjal, atresia bilier dan
penyakit jantung bawaan ,infeksi kronis, malnutrisi, dan kejang (dengan terapi obat)
—mungkin muncul untuk menghambat perkembangan psikomotor. Diagnosis
menjadi agak lebih mudah pada pertengahan hingga akhir tahun pertama, terutama
jika perkembangan pada awal tahun pertama berjalan normal. Kemudian ibu yang
jeli, biasanya yang memiliki anak yang lebih tua, dapat merasakan hilangnya akuisisi
awal tertentu, membuktikan sifat penyakit yang progresif.
Anggota yang paling khas dari kategori penyakit neurologis ini adalah
leukodistrofi dan penyakit penyimpanan lisosom. Leukodistrofi adalah kelompok dari
penyakit metabolik herediter dari sistem saraf yang ditandai dengan kerusakan
progresif, simetris, dan biasanya berat dari white matter otak dan kadang-kadang
dari sumsum tulang belakang; setiap jenis leukodistrofi dibedakan dengan defek
genetik tertentu dalam metabolisme myelin. Dalam penyakit penyimpanan lisosom,
ada defisiensi genetik dari enzim (biasanya satu atau lebih darihidrolase asam) yang
diperlukan untuk degradasi glikosidik tertentu atau keterkaitan peptida dalam
lisosom intrasitoplasmik, menyebabkan sel-sel saraf membesardengan materi
seharusnya mereka buang. Metabolit-metabolit ini akhirnya merusak sel saraf atau
selubung mielinnya.
Sebagian besar penyakit ini diklasifikasikan sebagai sphingolipidoses.Brady
pada tahun 1966 membuat pengamatan bahwa pada masing-masing gangguan
terdapat peningkatan kuantitas akumulasi sphingolipid di otak dan jaringan lainnya.
Sphingolipid adalah kelas lipid intraseluler yang semuanya memiliki ceramide
sebagai struktur dasar, tetapi masing-masing memiliki oligosakarida atau
phosphorylcholine yang berbeda. Laju sintesis sphingolipid normal dan
akumulasinya merupakan akibat dari defek enzim lisosomal tertentu yang biasanya
menurunkan masing-masing glikoprotein, glikolipid,dan mukopolisakarida dengan
menghapus monosakarida atau bagian sulfat. Ia merupakan jenis defisiensi enzim
25
dan akumulasi metabolit, serta distribusi jaringan dari substrat nondegradable, yang
menanamkan karakter biokimia dan tampilan klinis khas untuk masing-masing
penyakit dalam kategori ini.
Konsep penyakit penyimpanan lisosom, diperkenalkan oleh Hers pada tahun
1965, menarik perhatian pada saat itukarena memberikan potensi untuk diagnosis
prenatal dan deteksi karier. Diagnosis kelompok penyakit ini juga telah difasilitasi
dengan CT,MRI, dan teknik membangkitkan respon, yang dapat mengkonfirmasi
keberadaan leukodistofi dan dengan pemeriksaan mikroskop elektron pada kulit,
dubur, atau biopsi konjungtiva, limfosit yang beredar, dan kultur sel cairan amnion,
yang mengungkapkan penyimpanan bahan lisosomdalam sel non-neural.
Sekarang ada lebih dari 40 penyakit penyimpanan lisosom yang kelainan
biokimianya telah ditentukan. Penyakit yang utama tercantum dalam Tabel 37-3,
yang diadaptasi dari ulasan Kolodny dan Cable dan diperbarui oleh rekan kami, E.
Kolodny. Sebagai tambahan untuk sphingolipidoses, dimana penyakit penyimpanan
lisosomal paling mungkin ditemui pada tahun pertama kehidupan, tabel memuat pula
penyakit penyimpanan yang mungkin tidak muncul secara klinis sampai usia lebih
lanjut (di masa kecildan remaja)—untuk dipertimbangkan kemudian dalam bab
ini.Frekuensi masing-masing dari tipe yang berbeda, seperti yang terdeteksi dalam
sebuah studi komprehensif dari populasi Australia, diberikan oleh Meikle dkk. dan
umumnya sesuai dengan urutan di bawah ini. Sebuah perspektif luas tentang
frekuensi penyakit lisosom dapat dilihatdari laporan milik Australian national referral
laboratory.Terdapat 545 kasus (75 terdeteksi sebelum lahir) selama periode 16
tahun, frekuensi terhitung 1 kasus per 7.700 kelahiran hidup. Jumlah ini dekat
dengan perkiraan di Amerika Serikat,kira-kira 1 kasus per 5.000 kelahiran.
Jenis penyakit penyimpanan lisosom yang sering ditemui adalah sebagai
berikut:
1. Penyakit Tay-Sachs (gangliosidosis GM2) dan varianseperti penyakit Sandhoff
2. Penyakit Gaucher Infantil
3. Penyakit Niemann-Pick Infantil
4. Gangliosidosis Generalisata GM1 Infantil
5. Leukodistrofi Krabbe Globoid-body
6. Lipogranulomatosis Farber
7. Pelizaeus-Merzbacher dan leukodistrofi sudanofilik lainnya
8. Degenerasi Seperti Spons (Penyakit Canavan-van Bogaert-Bertrand)
26
9. Penyakit Alexander
10. Ensefalopati Zellweger
11. Penyakit Lowe okulorenal-serebral
Dalam uraian berikut, kami telah merangkum fitur klinis dan patologis dari
masing-masing penyakit yang tercantum di atas dan telah menekankan tanda-tanda
klinis khas dan uji laboratorium yang bermakna. Penyakit Leigh,yang mungkin
muncul dalam kelompok usia ini, digambarkan dengan penyakit mitokondria, lebih
lanjut dalam bab ini.

27
Penyakit Tay-Sachs (gangliosidosis GM 2,Defisiensi Heksosaminidase A,
Mutasi HEXA)

Ia merupakan penyakit autosomal resesif, sebagian besar dari bayi Yahudi

dengan latar belakang Eropa timur (Ashkenazi). Deskripsi pertama datang dari Tay,
seorang spesialis mata Inggris,pada tahun 1881, dan Sachs, seorang spesialis saraf
Amerika, pada tahun1887; mereka menyebutnya amaurotic family idiocy. Penyakit
ini nampak jelas pada minggu dan bulan pertama kehidupan, hampir selalu pada
bulan keempat. Manifestasi pertama berupa regresi aktivitas motorik dan respon
terkejut tidak normal terhadap rangsangan akustik, disertai dengan kelesuan,
iritabilitas, dan reaksi buruk terhadap rangsangan visual. Ia diikuti oleh
keterlambatan progresif dalam perkembangan psikomotor atau regresi (dalam 4
sampai 6 bulan), dengan ketidakmampuan untuk berguling dan duduk. Pada
awalnya, hipotonia aksial menonjol, namun kemudian spastisitas dan tanda-tanda
traktus kortikospinalis lain dan kegagalan visual menjadi jelas. Degenerasi sel-sel
makula memperlihatkan koroid vaskular merah yang mendasari dikelilingi oleh cincin
abu-abu keputihan dari sel retina yang terdistensi oleh ganglioside. Hasil
tampilannya berupa cherry red spot dengan atrofi optik (Gambar. 37-1). Tanda ini
ditemukan pada> 90% retina pasien (tetapi jugaciri lain dari penyakit penyimpanan—
lihatTabel 37-4).Pada tahun kedua, ada kejang tonik-klonik atau kejang minor
motorik dan peningkatan ukuran kepala serta diastasis dari sutura dengan ukuran
ventrikel relatif normal; di tahun ketiga, gambaran klinis salah satunya demensia,
deserebrasi,dan kebutaan. Cachexia menjadi semakin parah dan kematian terjadi
pada 2 sampai 4 tahun. Elektroensefalogram (EEG) abnormal pada stadium awal
(gelombang lambat paroksismal dengan beberapa spike). Terkadang, seseorang
dapat menemukan butiran basofilik di leukosit dan vakuola dilimfosit. Tidak ada
kelainan viseral, skeletal, atau sumsum tulangyang dilihat dengan mikroskop
cahaya.

28
 Kelainan dasar enzimatik adalah defisiensi beta heksosaminidase A, yang
biasanya membelah N-asetilgalaktosamin dari gangliosida. Hasil daridefisiensi ini,
gangliosida GM2 terakumulasi dineuron kortikal otak, sel-sel Purkinje, sel ganglion
retina, dan, pada tingkat lebih rendah, neuron yang lebih besar dari batang otakdan
sumsum tulang belakang. Defek enzimatik dapat ditemukan dalam serum, sel darah
putih, dan kultur fibroblas dari kulit atau cairan amnion, yang dapat memberikan
orang tua pilihan aborsi untuk mencegah penyakit yang tidak dapat diobatidan fatal.
Pengujian untuk heksosaminidase A juga memungkinkan deteksi dari karier
heterozigot gencacat. Deteksi dari kecacatan enzim ini diperumit olehfakta bahwa
lebih dari 50 mutasi gen HEXA telah diisolasi, koding untuk subunit alfa dari beta
heksosaminidase dan enzim itu sendiri adalah normal dalam satu bentuk defisiensi
enzim pengaktivasi. Untungnya, hanya tiga mutasi yang bertanggungjawab untuk 98
% dari bentuk yang umum pada orang keturunan Yahudi.
Otaknya besar, kadang-kadang dua kali berat otak normal. Selain itu,
terdapat kehilangan neuron dan gliosis reaktif; sisa sel-sel saraf di seluruh SSP

29
terdistensi dengan glikolipid. Biopsi dari mukosa rektal mengungkapkan distensi
glikolipid dari sel-sel ganglion pleksus Auerbach, namun kebutuhan untuk prosedur
ini telah terhindarkan dengan analisis enzim sel darah putih.Di bawah mikroskop
elektron, partikel dari bahan yang tersimpan muncul sebagai badan sitoplasma
membranosa.Sel-sel ganglion retina yang terdistensi dengan bahan yang samadan,
bersamaan dengan lemak penuh histiosit, menyebabkan cincin abu-abu keputihan di
sekitar fovea, di mana tidak ada sel-sel saraf, seperti disebutkan di atas.
Penyakit Tay-Sachs tidak dapat diobati tetapi dapat dicegah dengan menguji
semua individu keturunan Yahudi untuk sifat resesifnya. Ketika skrining telah
dilakukan penyakit tersebut menjadi hampir punah.
Pada penyakit Sandhoff, yang mempengaruhi bayi dari keturunan non
Yahudi, ada defisiensi dari kedua heksosaminidaseA dan B, hepatosplenomegali
sedang, dan granulasi kasar pada histiosit sumsum tulang. Gambaran klinis dan
patologis sama seperti pada penyakit Tay-Sachs kecuali untuk tanda-tanda
tambahan penyimpanan lemak viseral. Kadang-kadang, organ-organ viseral ini tidak
membesar.
Dalam beberapa tahun terakhir banyak varian defisiensi heksosaminidaseA
dan B yang telah diidentifikasi. Mereka berbeda secara klinis dari penyakit Tay-
Sachs dengan memiliki onset lebih lambat, keterlibatan otak yang tidak terlalu
ekstensif (neuron kortikal yang relatif tidak terkena dan afeksi intens dari ganglia
basalis, serta neuron serebelar dan spinal). Dengan demikian, gambaran klinis dari
varian yang muncul di masa kanak-kanak, remaja,dan kehidupan dewasa
mengambil bentuk athetosis, distonia,ataksia, dan paralisis motor neuron; fungsi
mental bisa menjadi normal. Proses ini juga telah ditemukan dalam beberapa kasus
kongenital di mana terdapat penurunan cepat progresif dari bayi mikrosefali.

Penyakit Gaucher Infantil (Bentuk Neuronopati Tipe II, Defisiensi

Glukoserebrosidase, Mutasi GBA)
Ia merupakan penyakit autosomal resesif tanpa dominasi etnis, pertama kali
dijelaskan oleh Gaucher pada tahun 1882. Onset dari bentuk neuronopati biasanya
sebelum usia 6 bulan dan seringkali sebelum usia 3 bulan. Perjalanan klinis lebih
cepat dari penyakit Tay-Sachs (kebanyakan pasien dengan penyakit Gaucher
Infantil tidak bertahan lebih 1 tahun dan 90 % tidak melampaui usia 2 tahun).
30
Apraksia Okulomotor dan strabismus bilateral adalah tanda-tanda awal yang disertai
dengan segera hilangnya kontrol kepala, kemampuan untuk berguling dan duduk,
dan gerakan bertujuan dari anggota badan—bersama dengan apatis, mudah marah,
sering menangis, dan kesulitan mengisap dan menelan. Dalam beberapa kasus
perkembangan lebih lambat, dengan perolehan hanya 1 kata pada tahun pertama,
tanda-tanda kortikospinalis bilateral (tanda-tanda Babinski dan refleks tendon
hiperaktif), retrofleksi persisten dari leher, dan strabismus. Stridor laring dan trismus,
berkurangnya reaksi terhadap rangsangan, kepala kecil, kejang langka, normal
fundus optik, limpa membesar dan hati sedikit membesar, gizi buruk, kulit
kekuningan dan pigmentasi sklera, osteoporosis, kolaps vertebra dan kifoskoliosis,
dan kadang-kadang limfadenopati melengkapi gambaran klinis. CSF normal; EEG
tidak normal, tetapi tidak begitu spesifik.
Temuan laboratorium yang penting adalah peningkatan serum asam
fosfatase dan histiosit karakteristik (Sel Gaucher) pada apusan sumsum dan biopsi
hati serta limpa. Kekurangan glukoserebrosidase di leukosit dan hepatosit adalah
fitur diagnostik; glukoserebrosida terakumulasi dalam jaringan yang terlibat. Fitur
patologis yang khas adalah sel Gaucher, diameter 20-60 µm, dengan tampilan
sitoplasma keriput dan inti eksentrik. Sel-sel ini ditemukan dalam sumsum
tulang,paru-paru, dan organ lainnya; penyimpanan neuronal jarang tampak jelas. Di
otak, kelainan utama adalah hilangnya sel saraf—terutama di inti bulbar, tetapi juga
di ganglia basalis, korteks, dan serebelum—dan gliosis reaktif yang meluas ke
dalam white matter.
Berbeda dengan bentuk tipe II yang dijelaskan di atas, penyakit Gaucher tipe
I adalah non-neuronopatik dan relatif berbentuk jinak. Penyakit Gaucher tipe III yang
jarang adalah neuronopatik. Ia muncul di akhir masa kanak-kanak atau remaja
dengan adanya penurunan mental dengan progresif lambat, kejang,dan ataksia,
dan, kemudian, oleh kelemahan spastik dan splenomegali. Penglihatan dan retina
tetap normal. Ciri yang sangat diagnostik adalah defek pada lirikan volunter ke
lateral, dengan gerakan penuh pada manuver okulosefalik("doll's-head").Tanda-
tanda ini membantu untuk membedakan penyakit Gaucher dari Niemann-Pick, di
mana gerakan mata vertikal hilang (lihatdi bawah). Sekuens nukleotida dari kloning
gen glukoserebrosidase penyakit Gaucher tipe I ditemukan olehTsuji dkk. (1987)
berbeda daritipe II dan III. Tidak ada pengobatan untuk tipe yang terakhir.

31
Penyakit Niemann-Pick Infantil ( Defisiensi Sphingomyelinase, Mutasi NPC)
Ia juga merupakan penyakit autosomal resesif. Dua pertiga dari bayi yang
terkena merupakan keturunan orang tua Yahudi Ashkenazi. Timbulnya gejala pada
penyakit tipe Abiasa antara usia 3 dan 9 bulan, seringkali dimulai dengan
pembesaran hati, limpa, dan kelenjar getah bening dan infiltrasi paru-paru; jarang
ikterus dan asites. Kelainan otak yang pasti pada akhir tahun pertama, dan
seringkali sebelumnya. Manifestasi umum adalah hilangnya gerakan spontan,
kurangnya minat terhadap lingkungan, hipotonia aksial dengan tanda-tanda
kortikospinalis bilateral, kebutaan dan nistagmus amaurotik,dan cherry red spot pada
makula (di sekitar seperempat dari pasien). Kejang dapat terjadi, tetapi relatif
terlambat. Tidak ada respon terkejut yang diinduksi-akustik atau mioklonus,
danukuran kepala normal atau sedikit kecil. Hilangnya refleks tendon dan
perlambatan konduksi saraf perifer telah dicatat tetapi jarang terjadi. Mata menonjol,
hypertelorism ringan, sedikit pigmentasi kekuningan pada mukosa mulut, dan
displasia enamel gigi juga telah dilaporkan tapi jarang terjadi. Kebanyakan pasien
menyerah pada sebuah infeksi intercurrentpada akhir tahun kedua.
Vakuolisasi histiosit ("sel busa") di sumsum tulang dan vakuolisasi limfosit
darah merupakan temuan penting laboratorium. Kekurangan sphingomyelinase di
leukosit, kultur fibroblas, dan hepatosit merupakan fitur diagnostik. Pemeriksaan
patologis mengungkapkan penurunan jumlah neuron; banyak neuron yang tersisa
pucat dan menggelembung dan memiliki sitoplasma granuler. Perubahan neuron
yang paling menonjol terlihat di otak tengah, korda spinalis, dan serebelum. White
matter sedikit terpengaruh.Perubahan sel saraf retina mirip dengan yang diotak.
Histiosit berbusa (sel Niemann-Pick) yang mengisi visera mengandung
sphingomyelin dan kolesterol ;sel-sel saraf terdistensi terutama mengandung
sphingomyelin.
Ada pula bentuk infantil dan juvenilis yang tidak terlalu berat dari penyakit
Niemann-Pick tipe C dan D. Mereka akan dibahas pada bagian selanjutnya dari bab
ini.

Gangliosidosis GM1 Generalisata Infantil(Tipe I, Defisiensi Beta-

galaktosidase,Penyakit Pseudo-Hurler, Mutasi GLB1)
Ia mungkin merupakan penyakit autosomal resesif tanpa dominasi etnis. Bayi
tampak abnormal saat lahir. Mereka memiliki fitur wajah dismorfik, seperti yang
32
mengalami mucopolysaccharidoses: wajah tertekan dengan jembatan hidung lebar,
frontal bossing, hypertelorism, kelopak mata bengkak,bibir atas panjang, hipertrofi
gingiva dan alveolar, makroglosi,dan sepasang telinga rendah. Fitur-fitur ini, dengan
perubahan tulang yang disebutkan di bawah, menjelaskan istilah pseudo-
Hurler.Indikasi lain dari penyakit ini adalah onset kesadaran terganggu dan
berkurangnya responsivitas dalam beberapa hari atau minggu pertama kehidupan;
kurangnya perkembangan psikomotor setelah 3-6 bulan; hipotonia, dan kemudian
hipertonia dengan refleks tendon meningkat dan adanya tanda-tanda Babinski.
Kejang sering terjadi.Ukuran kepala bervariasi (mikrosefali lebih sering daripada
makrosefali). Kehilangan penglihatan, nistagmus kasar dan strabismus,cherry-red
spot makula (pada setengah kasus), fleksipseudo-kontraktur dari siku dan lutut,
kifoskoliosis, dan pembesaran hati serta kadang-kadang pembesaran limpa adalah
temuan klinis penting lainnya. Kelainan radiografis antara lain pembentukan tulang
sub-periosteal, pelebaran midshaft dan demineralisasi tulang panjang, serta
hipoplasia dan beaking dari vertebra torakolumbal. Vakuola terlihat dalam 10-80 %
dari limfosit darah dan sel busa di sedimen urin.
Defisiensi parsial atau komplit dari beta-galaktosidase dan akumulasi
gangliosida GM1 dalam visera dandi neuron serta sel glia di seluruh SSP merupakan
kelainan biokimia yang spesifik. Selain itu, sel-sel epitel dari glomeruli ginjal, histiosit
limpa, dan sel-sel liver mengandung sulfat keratan yang dimodifikasi dan
oligosakarida yang mengandung galaktosa. Perubahan pada tulang juga sama
seperti bentuk Hurler dari mucopolysaccharidosis. Penyakit ini harus dicurigai pada
bayi yang memiliki fitur wajah dari mucopolysaccharidosis dan kelainan neurologis
onset awal yang berat.
Sebuah varian sangat jinak, juga diturunkan sebagai autosomal resesif,
muncul lebih lambat saat masa kanak-kanak tetapi dapat berkembang sangat pelan
sehingga memungkinkan untuk mencapai kehidupan dewasa. Distonia, mioklonus,
kejang, gangguan penglihatan,dan red spotmakula adalah fitur dari dua kasus yang
dijelaskan oleh Goldman dkk.

Leukodistrofi Sel Globoid (Penyakit Krabbe, Defisiensi

Galaktoserebrosidase,Mutasi GALC)
Ia merupakan penyakit autosomal resesif tanpa predileksi etnis, pertama kali
dijelaskan oleh Krabbe, seorang spesialis saraf Denmark, tahun 1916. Onset
33
biasanya sebelum bulan keenam dan sering sebelum bulan ketiga (10 % setelah1
tahun). Manifestasi dini antara lain rigiditas generalisata, penurunan kontrol kepala,
menurunnya kewaspadaan, sering muntah, iritabilitas dan serangan menangis yang
tidak dapat dijelaskan, dan spasme yang diinduksi oleh stimuli. Dengan
meningkatnya tonus otot, terjadi opisthotonic recurvation pada leher dan dada.
Tanda-tanda yang lebih lambat antara lain aduksi dan ekstensi kaki,fleksi lengan,
mengepalkan jari tangan, refleks tendon hiperaktif, dan tanda-tanda Babinski.
Selanjutnya masih, refleks tendon tertekan atau hilang tetapi tanda-tanda Babinski
tetap,mengindikasikan bahwa neuropati ditambahkan ke kerusakan kortikospinal.
Temuan ini, bersama dengan beberapa leukodistrofi lainnya,bernilai diagnostik.
Kebutaan dan atrofi optik datang setelahnya. Kejang terjadi tetapi jarang dan sulit
dibedakan dengan kejang tonik. Mioklonus dalam menanggapi rangsangan akustik
hadir muncul pada beberapa kasus. Ukuran kepala normal atau sedikit meningkat
tetapi jarang. Distadium terakhir dari penyakit, yang dapat terjadi mulai satu atau
beberapa bulan setelah onset, anak biasanya buta dan tuli, opisthotonic, mudah
marah, dan chacectic. Kebanyakan pasien meninggal pada akhir tahun pertama dan
kelangsungan hidup lebih dari 2 tahun tidak biasa ditemukan, meskipun sejumlah
besar kasus onset lambat telah dilaporkan (lihat di bawah).
EEG menunjukkan perlambatan nonspesifik tanpa spike, dan protein CSF
biasanya meningkat (70-450 mg / dL). Pencitraan menunjukkan daerah non-
enhancing simetris dari meningkatkan sinyal dalam kapsul internal dan ganglia
basalis.

34
 Dengan berkembangnya penyakit, lebih banyak white matter serebral dan
batang otak terlibat (Gambar. 37-2). Sebuahfitur tambahan dalam banyak kasus
adalah pembesaransaraf optikpre-chiasmatik. Neuropati adalah fitur disebagian
besar kasus, tetapi tanda-tanda klinisnya mungkin sulit dideteksi kecuali untuk
penurunan atau hilangnya refleks tendon; namun,ada bukti denervasi dan
perlambatan kecepatan konduksi saraf motorik dan sensorik, yang mencerminkan
sebuah polineuropati demielinasi (lihat komentar selanjutnya pada kasus onset-
lambat).
Enzim lisosom defisien pada penyakit Krabbe adalah galaktoserebrosidase
(GALC; juga disebut beta-galaktosidasegalaktosilseramid); biasanya mendegradasi
galaktoserebrosid menjadi seramid dan galaktosa. Defisiensinya mengakibatkan
akumulasi galakto serebrosid; metabolit beracun, psychosine, mengarah pada
kehancuran awal oligodendrosit dan menipisnya lipid dalam white matter serebral.
Reaksi sel Globoid, bagaimanapun, menunjukkan bahwa gangguan katabolisme
galaktosilseramid juga penting. Pemeriksaan makroskopis otak menunjukkan
penurunan white matter otak yang bermakna, yang teraba padat dan kenyal. Secara
mikroskopis, ada degenerasi luas myelin, tidak adanya oligodendrosit, dangliosis

35
astrositik di otak, batang otak, korda spinalis, dan saraf. Sel-sel globoid karakteristik
merupakan histiosit yangbesar berisi akumulasi metabolit. Sel Schwann memiliki
inklusi tubuler atau kristaloid di bawah mikroskop elektron.
Sekitar satu lusin varian leukodistrofi sel Globoidtelah dilaporkan, banyak dari
mereka yang memungkinkan kelangsungan hidup selama bertahun-tahun. Dalam
hal ini, regresi neurologis dimulai pada periode usia 2-6 tahun. Kegagalan visual
dengan atrofi optik dan elektroretinogram yang normal adalah temuan awal.
Kemudian ada ataksia, serta kelemahan spastik dari kaki, regresi mental, dan
akhirnya deserebrasi. Pada tiga pasien yang diamati oleh R.D. Adams, kuadriparese
progresif dengan tanda-tanda pseudobulbar ringan, kerusakan progresif perlahan-
lahan dari memori dan fungsimental lainnya, postur distonik lengan, dan kontrol
sfingter terbatas merupakan gambaran klinis. Pasien tersebut masih hidup di usia 9,
12, dan 16 tahun. Kita telah mengamati varian langka lain, yang dimulai pada usia
dewasa,dengan kuadriparese spastik (asimetris) dan atrofi optik. Pemikiran pada
dasarnya normal dan, pada pencitraan,lesi otak terbatas. Tidak seperti penyakit
Krabbe biasanya, kelainan SSP ini ditemani oleh perubahan cairan tulang belakang.
Kecepatan konduksi saraf dalam bentuk onset-lambat bisa normalatau abnormal.
Kolodny dkk. melaporkan 15 kasus yang bahkan onsetnya lebih lambat (usia
4-73 tahun); pes cavus, optik pucat,kuadriparese spastik progresif, sebuah neuropati
sensorimotor demielinasi; dan perubahan white matter parieto-osipital simetris (pada
studi pencitraan) merupakan fitur utama. Tingkat Galaktoserebrosidase tidak
sesedikit seperti dalam bentuk infantil; kemungkinan varian onset-lambat ini
merupakan mutasi struktural dari enzim (lihat Farrelldan Swedberg).
Pada penyakit ini, serta penyakit yang lain yang dijelaskan dalam bab ini,
telah jelas bahwa mutasi yang berbeda tetapi melibatkan enzim atau jalur metabolik
yang sama dapat menghasilkan fenotip yang sangat berbeda dan bahwa ada
berbagai variasi usia dari onset penyakit yang tadiny atelah ditetapkan, sampai
belakangan ini, penyakit terbatas pada bayi dan anak usia dini.

Tatalaksana
Dalam apa yang dapat dianggap sebagai terobosan memungkinkan dalam
pengobatan penyakit metabolik masa kecil, Escolardkk. melaporkan keberhasilan
penggunaan transplantasi sel hematopoietik tali pusat (korda umbilikalis) pada bayi
asimtomatik dengan penyakit Krabbe. Pasien yang diobati setelah timbul gejala tidak
36
berpengaruh, tetapi 14 pasien yang telah didiagnosis sebelum lahir atau sesaat
segera lahir menunjukkan mielinisasi progresif dari sistem saraf, normalisasi
aktivitas galakto serebrosid darah, dan visual yang dicapai, fungsi
perkembangandan kognitif. Donor sebagian antigen leukosit manusia (HLA)-yang
cocok dan obat substansialanti-rejeksi diperlukan.

Penyakit White matter yang Menghilang

Penyakit ini baru saja dijelaskan dan diberi nama dengan variabel onset usia
yang paling sering muncul di kelompok usia ini. Setelah periode perkembangan
normal,kadang-kadang dipicu oleh infeksi atau demam, ada ensefalopati progresif
yang diselingi episodeseteriorasi cepat. Sindrom inti dari penyakit ini adalah
iritabilitas, kehilangan penglihatan, kejang, ataksia, dan koma,kadang dengan
pemulihan ke keadaan cacat. Fitur denominatif adalah leukodistrofi simetris dengan
hilangnya white matter otak progresif dan penggantian oleh CSF atau gliosis. Sifat
penyakit ini, inflamasi metabolik, atau genetik (mutasi elF2B), belum terselesaikan
meskipun memiliki hubungan tentatif untuk kromosom tertentu area kromosom. Kami
memasukkannya dalam bagian ini karena eksaserbasi dengan demam, mirip
dengan kasus di beberapa penyakit mitokondria, ia mengarah pada gangguan
metabolisme(Lihat Leegwater dkk.).

Lipogranulomatosis (Penyakit Farber,Defisiensi Seramid)

Ia merupakan gangguan autosomal langka yang didasarkan pada mutasi di
ASAH1. Onsetnya pada minggu pertama kehidupan, dengan teriakan serak akibat
fiksasi tulang rawan laring yang mengalami gangguan pernapasan, dan sensitivitas
sendi, diikuti oleh pembengkakan periartikuler dan subkutan yang khas, serta
artropati progresif, yang akhinrya berujung ankilosis. Biasanya ada keterlambatan
psikomotor yang parah, tetapi beberapa pasien memiliki neurologis normal.
Kekosongan dan infeksi berulang menyebabkan kematian dalam 2 tahun pertama.
Abnormalitas diagnostiknya adalah defisiensi seramidase, yang kemudian
menyebabkan akumulasi seramid. Ada penyimpanan lipid luasdalam neuron,
granuloma kulit, dan akumulasi dari makrofag periodic acid-Schiff (PAS) dalam
jaringan periartikuler dan viseral.

37
Penyakit Leukodistrofi Sudanofilik dan Penyakit Pelizaeus-Merzbacher
Mereka adalah kelompok heterogen dari gangguan yang memiliki persamaan
sebagai berikut; kerusakan mielinisasi dari otak, batang otak,serebelum, sumsum
tulang belakang, dan saraf perifer.Keanehan morfologi dan fitur genetik memisahkan
kelompok tertentu yang disebut penyakit Pelizaeus-Merzbacher; tipe lain telah
digambarkan secara artifisial; sebagai hasilnya, terminologi relatif yang kurang
berarti telah diperkenalkan.

Penyakit Pelizaeus-Merzbacher (Mutasi PLP1)

Ia merupakan penyakit yang dominan terkait-kromosom X masa bayi, kanak-
kanak, dan remaja, serta mengandung entitas patologis lainnya yang berhubungan
dekat dengan modus berbeda dari keturunan. Gen yang terkena mengkode protein
proteolipid(PLP), satu dari dua protein dasar mielin. Koeppendkk. telah memberikan
bukti dari kerusakan sintesis protein ini. Sementara satu kelompok mutasi PLP
menyebabkan penyakit Pelizaeus-Merzbacher, set lain menyebabkan paraplegia
spastik infantil.
Timbulnya gejala yang paling sering pada bulan pertama hidup; kasus lain
mulai di akhir masa kanak-kanak. Tanda pertama adalah gerakan abnormal mata
(cepat,tidak teratur, nistagmus pendular simetris), nistagmus jerk pada pergerakan
lateral ekstrem, nistagmus upbeat pada pandangan ke atas, dan hypometric
saccades (Trobe dkk.). Ada kelemahan spastik dari anggota badan, atrofi optik
(sering dengan retensi yang tidak dapat dijelaskan pada refleks cahaya pupil).
Ataksia dari gerakan ekstremitas dan intention tremor, gerakan choreiform atau
athetotic dari lengan,dan perkembangan psikomotorik lambat dengan keterlambatan
duduk,berdiri, dan berjalan. Kejang terjadi sesekali. Dalam kasus yang berkembang
kemudian, nistagmus pendular, choreoathetosis, tanda-tanda kortikospinalis,
disartria, ataksia serebelar, dan deteriorasi mental adalah manifestasi
utama.Terdapat kasus-kasus yang lebih ringan dari penyakit onset lambat dengan
keanehan perilaku dan hilangnya refleks tendon dan yang jarang terjadi,paraparese
spastik murni.
Pencitraan mengkonfirmasi keterlibatan white matter yang luas dan simetris.
Dalam kasus yang paling parah, Seitelberger telah mengamati adanya
oligodendrosit dan serabut mielin. Terdapat hipotesis bahwa proteolipid terakumulasi
dalam retikulum endoplasma dari oligodendrosit, yang mengakibatkan apoptosis.
38
Pasien mungkin bertahan hidup ke dekade kedua dan ketiga kehidupan. Satu
kelompok kasus menyerupai sindrom Cockayne, dengan fotosensitivitas kulit,
dwarfisme, ataksia serebelar, tanda-tanda kortikospinal, katarak, retinitis
pigmentosa, dan tuli.Secara patologis, pulau myelin memiliki pola degenerasi tigroid
dan mielin yang intak pada serebrum. Seitelberger telah memperoleh verifikasi
patologislesi ini dalam kasus-kasus yang bermula selambat-lambatnya pada usia
dewasa.Penyakit ini dan sindrom Cockayne adalah satu-satunya leukodistrofi di
mana nistagmus telah menjadi temuan yang berubah-ubah.
Koeppen dan Robitaille, dalam tinjauan menyeluruh dari subjek patogenesis
penyakit Pelizaeus-Merzbacher,merangkum bukti yang mendukung konsepbahwa
misfolding protein myelin adalah penyebab utama.

Leukodistrofi Familial Sudanophilic dan Sporadik yang Tidak Dapat

Diklasifikasikan
Terdapat dua tipe penyakit, satu dengan onset awal dan onset lambat. Sebelumnya,
penyakit dimulai sebelum usia tiga bulan, dengan kemampuan bertahan kurang dari
dua tahun; berikutnya, onset antara usia 3 dan 7 tahun dan perjalanannya progresif
lambat menjadi kronis. Regresi psikomotor; paralisis spastik; inkoordinasi; kebutaan
dan atrofi optik; kejang (jarang); microcephaly berat; dan fitur utamanya adalah tidak
adanya bukti abnormalitas metabolik pada skeletal, organ-organ viscrea, dan
hematologis. Tidak ada abnormalitas laboratoris karakteristik yang ditemukan.
Perubahan utamanya adalah degenerasi difus dari serabut bermyelin (dapat dilihat
dengan MRI) dengan fagositosis dari hasil degenerasi sudanofilik dari myelin dan
gliosis. Pada dua kasus yang diikuti oleh R.D. Adams dan T. Rabinowicz, saudara
laki-laki dan saudara perempuan yang tinggal bersama sampai masa remaja, dan
white matter hancur dan berkavitasi.

Degenerasi Spons dari Masa Bayi (Canavan van Bogaert atau Penyakit
Canavan, Mutasi ASPA)
Ini merupakan penyakit autosomal resesif yang dijelaskan pada 1931 oleh Myrtelle
Canavan sebagai bentuk penyakit Schilder (lihat bab 36), tetapi kemudian
dikategorikan sebagai degenerasi spons spesial dari otak oleh Bogaert dan
Bertrand. Dari 48 keluarga yang terkena yang dilaporkan oleh Banker dan Victor, 28
merupakan keturunan Yahudi. Onsetnya terjadi di awal, biasanya dapat diketahui
39
dalam 3 bulan pertama kehidupan dan biasanya ada pada minggu-minggu neonatal.
Terdapat kurangnya perkembangan atau regresi cepat fungsi psikomotor, hilangnya
pengelihatan dan atrofi optik, lethargy, kesulitan menghisap, irritabilitas, menurunnya
aktifitas motorik, hipotonia yang diikuti dengan spastisitas dari ekstremitas dengan
tanda kortikospinal, dan pembesaran kepala (macrocephali). Tidak ada abnormalitas
visceral maupun skeletal tetapi ditemukan hilangnya pendengaran sensorineural
(Ishiyama et al). Kejang muncul pada beberapa kasus. Aspek menyenangkan dari
penyakit ini adalah munculnya rambut pirang dan warna kulit wajah yang bervariasi
pada saudara-saudaranya (Banker dan Victor).
CSF biasanya normal tetapi protein sedikit meningkat pada beberapa kasus.
Penyakit ini ditandai oleh peningkatan ekskresi urin dari asam aspartic-N-acetyl-L
(NAA), yang mungkin digunakan sebagai penanda biokimia. Ini merefleksikan
abnormalitas dasar dari enzim, defisiensi aminoacylase II, yang mengkatalisa
pemecahan NAA (Matalon et al). Pada CT terdapat penurunan cerebral dan white
matter cerebellar pada otak yang membesar dengan ventrikel yang relatif normal.
Gambaran MRI (Gambar 37-3) menunjukkan gambaran yang difus, terkadang
dengan intensitas tinggi pada T2. Leukodistrofi dengan regresi perilaku,
membesarnya kepala, dan abnormalitas karakteristik MRI, dan peningkatan pada
nilai NAA pada urin agak sedikit merancukan diagnosis.
Perubahan patologis meliputi peningkatan volume otak (dan beratnya),
degenerasi pada lapisan dalam korteks cerebral dan white matter subcortical,
penipisan luas dari myelin, melibatkan konvolusional lebih dari bagian tengah white
matter, hilangnya sel Purkinje, dan hiperplasia dari astrosit alzheimer tipe 2 melalui
korteks cerebral dan basal ganglia. Adachi dll telah mendemonstrasikan sebuah
akumulasi vakuolar yang abnormal dari cairan pada astrosit dan di antara lamela
vakuolar; mereka memberikan kesan bahwa hilangnya myelin merupakan penyabab
sekunder dari perubahan ini.
Pembesaran otak pada penyakit ini harus dibedakan secara klinis dari
gangliosidosis Gm2, penyakit Alexander, penyakit Krabbe dan megalocephali
nonprogresif serta bentuk patologis dari banyak penyakit yang ditandai oleh
vakuolasi dari jaringan saraf. Tidak ada terapi.

40
Penyakit Alexander (Mutasi GFAP)
Penyakit khusus ini mempunyai beberapa fitur dengan leukodistrofi dan juga
penyakit gray matter (poliodistrofi), baik secara klinis maupun patologis. Onset pada
infant dengan gagal tumbuh, retardasi psikomotor, spastisitas dari muskulatur
kraniospinal, dan kejang. Makrocephaly yang dini dan progresif merupakan fitur
konsisten. Alexander adalah yang pertama memberikan atensi pada pembesaran
otak, hilangnya white matter cerebral yang luas, dan inklusi karakteristik tinggi pada
astrosit (yang disebut dengan serabut Rosenthal yang disebutkan di bawah ini) dan
regio subpial serta periventrikular.
Secara patologis, terdapat perubahan destruktif yang berat pada white matter
cerebral, paling intens pada lobus frontal. Badan hyalin eosinophilic khusus, paling
menonjol di bawah pia dan di sekitar pembuluh darah, dilihat di sepanjang korteks
cerebral, batang otak, dan medulla spinalis. Hal ini diidentifikasi sebagai serabut
Rosenthal dan mungkin menggambarkan produk degradasi glia.
Perubahan astrositik telah ditelusuri pada mutasi protein glia fibrillary acidic
(GFPAP), sebagaimana dideskripsikan oleh Gorospe dan teman-teman. Hal ini
biasanya diturunkan pada pola autosomal dominan, dan memberikan peningkatan
protein filamen intermediate pada astrosit, agaknya, pada inklusi serabut Rosenthal.
Pada dasar ini dan terkait mutasi genetik, penyakit Alexander dengan bentuk yang
lebih ringan ditemukan pada juvenil dan dewasa. Mereka berbeda secara k;inis
dalam mengurangi leukoencephalophaty cerebral. Di sisi lain, stelah periode
panjang konstipasi, gangguan tidur, dan hipotensi orthostatik selama masa remaja,
gejala bulbar (disartria, disfonia, dan disfagia), kejang, dan pada beberapa kasus
ataksia muncul secara gradual pada saat dewasa. Perubahan pyelin dan atrofi dari
medulla dapat dilihat pada MRI dan dikonfirmasi dengan pemeriksaan postmortem
dan serabut Rosenthal; serabut GFAP terdapat pada dua kasus otopsi.

Penyakit Alpers (Mutasi POLG)

Ini merupakan penyakit progresif dari gray matter cerebral, dikenal sebagai
poliodistrofi cerebral progresif atau degenerasi cerebral difus pada masa bayi.
Bentuk familial (mungkin autosomal resesif) seperti banyak kasus sporadik sudah
banyak dilaporkan. Pada kedua grup terdapat beberapa ketidakseragaman dari fitur
klinis – hilangnya senyuman dan ketidaktertarikan terhadap sekitar, serangan
berkeringat, kejang, dan jerking myokonik difus yang dimulai pada masa awal bayi
41
dan diikuti dengan inkoordinasi pergerakan; spastisitas progresif dari ekstremitas,
punggung, dan otot-otot kranial; kebutaan dan atrofi optik; retardasi mental dan
meningkatnya mikrosefali; dan akhirnya dekortikasi virtual. Pada beberapa keadaan,
onset terlambat dari jaundice dan degenerasi lemak atau sirosis hati telah
dideskripsikan (sindroma Alpers-Huttenlocher); perubahan hepatik jarang ditemukan
dan mungkin tidak terkait dengan penggunaan obat antikonvulsan, seperti yang
telah dihipotesakan (Harding et al). Ketika berusia 4 tahun, pasien-pasen mengalami
hipotonik, anemia, dan trombositopeni. Mereka juga meempunyai folikel rambut
yang rapuh yang mudah patah (trichorrhexis nodosa).
Penyebab dari degenerasi kombinasi hepatik-cerebral ini masih belum dapat
dijelaskan tetapi beberapa kejadian ada hubungannya dengan gangguan
mitokondria, yang akan dijelaskan di bawah. Abnormalitas EEG, atrofi progesif
(terutama occipital) pada CT, hilangnya visual, dan tes fungsi liver abnormal
merupakan diagnostik yang berguna. Pemeriksaan neuropatologis menunjukkan
atrofi bermakna pada konvulsi cerebral dan korteks cerebellar, dengan hilangnya sel
saraf dan gliosis fibrosa (“walnut brain”). White matter cerebral dan basal ganglia
dipertahankan secara relatif. Pada beberapa kasus, vakuolisasi spongiform dari grey
mattes dari otak mencerminkan yang terjadi pada penyakit Creutzfeldt-Jakob.
Ensefalopati hipoglikemik, hipoksik, dan hipotensif harus dipertimbangkan dalam
diagnosis tetapi bisanya dapat dieliminasi dengan pengetahuan keadaan klinis pada
saat onset terjadinya penyakit.
Sejumlah abnormalitas biokimia telah diidentifikasi pada pasien dengan
penyakit Alper, termasuk defisiensi dehidrogenase piruvat, penurunan penggunaan
piruvat, disfungsi dari siklus asam sitrat, dan penurunan sitokrom a dan aa3.
Perubahan biokimia dan patologis menunjukkan hubungan antara ensefalopati Leigh
dan transmisi mitokondria. Banyak buku yang mengklasifikasikan dengan penyakit
mitokondria, tetapi status nosologik pada opini kami masih belum jelas.

Asidosis Laktat Kongenital

Penyakit tidak umum pada periode bayi atau masa bayi awal ini mempunyai banyak
penyebab biokimiawi. Gejalanya terdiri dari regresi psikomotor dan hiperventilasi
episodik, hipotonia, dan konvulsi, dengan periode intervening. Pada beberapa kasus
ditemukan koreoatetosis. Kematian biasanya muncul sebelum tahun ketiga. Hasil
laobratorium yang penting adalah asidosis dengan anion gap dan serum laktat yang
42
tinggi dan hiperalaninemia. Gangguan dapat ditemukan pada kompleksn
dehidrogenase piruvat dari enzim dan komplek rantai transport elektron, yang
berfungsi pada dekarboksilasi oksidatif dari piruvat menjadi acetyl coenzime A
(CoA), menghubungkan penyakit ini dengan gangguan pada enzim rantai respirasi
mitokondria. Asidosis laktat adalah fitur dari beberapa mitokondrofati yang akan
dijelaskan pada bab selanjutnya. Kasus yang memeriksa postmortem menunjukkan
nekrosis dan kavitasi dari globus pallidus dan white matter cerebral. Mungkin ini
merupakan varian dari penyakit Leigh. Hal ini harus dibedakan dengan beberapa
penyakit pada masa bayi yang merupakan komplikasi sekunder dari asidosis laktat,
terutama asidopathy organik. Kasus benign asidosis laktat transien pada bayi telah
dilaporkan, tetapi penyebabnya masih belum jelas.

Penyakit Cerebrohepatorenal (Zellweger) dan Gangguan Peoxisomal (PEX1

dan Mutasi Lainnya)
Penyakit ini, diestimasikan muncul setiap satu dari 100.000 kelahiran, diturunkan
sebagai trait autosomal resesif. Onsetnya pada periode neonatal atau masa bayi
awwal dan menyebabkan kematian dalam beberapa bulan. Inaktivitas motorik dan
hipotonia, gangguan dismorfik dari skull dan wajah (dahi atas, orbita dangkal,
hipertelorism, arkus palatum tinggi, heliks telinga abnormal, retrognathia), fikasasi
visual yang buruk, kejang multifokal, kesulitan menelan, postur fleksi tetap dari
ekstremitas, katarak, pigmentasi retina yang abnormal, atrofi optik, kornea buram,
hepatomegali, dan disfungsi hepatik adalah manifestasi umum. Kalsifikasi patela dan
trokanter mayor yang bertekstur, iregular merupakan karakteristiknya. Secara
patologi, terdapat disgenesis dari korteks cerebral dan degenerasi white matter
seperti beberapa abnormalitas visceral – kista renal kortikal, fibrosis hepatik,
disgenesia bilier intrahepatik, agenesis dari thymus, dan penyimpanan besi pada
sistem reticuloendothelial.
Sebagai abnormalitas biokimia, Moser dkk (1984) mendemonstrasikan
peningkatan lima kali lipat dari asam lemak dengan rantai sangat panjang, terutama
asam hexacosanoic, dalam plasma dan fibroblas kulit terkultur dari 35 pasien
dengan penyakit Zellweger. Abnormalitas serupa ditemukan pada amniosit terkultur
dari wanita dengan resiko melahirkan anak dengan penyakit Zellweger, hal ini
memperkenankan diagnosis prenatal. Penemuan dari Moser dkk mengenai
abnormalitas pada sindroma Zellweger, yang disebabkan kurangnya peroksisome
43
liver (mengandung-oksidase, organella sitoplasimik membran) dimana asam lemak
yang sangat panjang biasanya dioksidasi (Goldfischer et al).
Baru-baru ini, diketahui spektrum dari setidaknya 12 penyakit dari fungsi
peroksismal, semuanya ditandai oleh defisiensi pada enzim peroxisomal dari
oksidasi asam lemak. Sindroma Zellweger yang paling umum disebabkan mutasi
pada PEX1. Namun, penyakit oeroxismal yang paling umum diketahui adalah
adrenoleukosidtrofi san oenyakit Refsum, tetapi sindroma cerebrohepatorenal
Zellweger dapat dipertimbangkan sebagai prototype. Setiap varian dapat
diidentifikasikan dengan karakteristik profilnya yaitu asam lemak panjang dan rantai
sangat panjang, dan diagnosis spesifik dapat dikonfirmasi dengan enzymology dari
fibroblast terkultur atau amniosit. Beberapa dari mereka menjadi manifestasi pada
usia lanjut dan akan didiskusikan selanjutnya. Untuk diskusi periosizmal biogenesis,
pembaca direferensikan pada artikel oleh Gould dan Valle.

Sindroma Oculocerebrorenal (Lowe) (Mutasi OCRL1)

Berikut ini adalah penurunan mungkin X-linked resesif, walaupun kasus sporadik
telah dilaporkan pada perempuan-perempuan. Gen abnormal terdapat pada
kromosom Xq25.26. Abnormalitas klinis melipuri katarak bilateral (yang mungkin
didapatkan saat lahir), glaukoma, mata besar dengan megalokornea dan
bupthalmos, opasitas kornea dan kebutaan, nistagmus pendular, hipotonia dan
reflek tendon yang hilang atau berkurang, tanda kortikospinal tanpa paralisis,
pergerakan lambat dari tangan, tantrum, dan perilaku agresif, menangis dengan
nada tinggi, kejang occasional, dan regresi psikomotor. Selanjutnya tulang frontal
menjadi menonjol, dan mata tenggelam. Tanda-tanda abnormalitas biokimia adalah
asidosis tubular ginjal, dan kematian biasanya disebabkan gagal ginjal. Penemuan
laboratorium mendadak meliputi demineralisasi tulang dan deformitas rachitic tipikal,
anemia, asidosis metabolik, dan aminoasiduria general. Perubahan neuropatologis
tidak spesifik; atrofi inkonstant dan myelinisasi buruk telah terjadi di otak dan
abnormalitas tubular pada kedua ginjal. Defek genetik primer ada pada gen
encoding inositol polifosfat fosfatase dari kompleks Golgi. Perbedaan diagnostik
yang utama adalah dari penyakit Zellweger. Program terapi meliputi medikasi
antikonvulsant, perbaikan gangguan elektrolit, dan pengambilan katarak.

44
Penyakit Menkes (Penyakit Rambut Kusut atau Seperti Baja;
Trichopoliodistrofi, Mutasi ATP7A)
Penyakit yang jarang ini diturunkan sebagai trait terkait seks. Pada kebanyakan
kasus yang kami ketahui, kelahitan merupakan prematur. Asupan gizi yang buruk
dan kegagalan untuk menaikkan berat badan, instabilitas temperatur (biasanya
hipotermia), dan kejang menjadi jelas pada masa bayi awal. Rambut normal saat
lahir tetapi perkembangan sekundernya tidak bercahaya dan depigmentasi dan
terasa seperti benang wool; rambut patah dengan mudah dan di bawah mikroskop
terlihat membelit (pili torti). Pemeriksaan radiologis menunjukkan spurring metafisial,
terutama pada femur, dan kalsifikasi subperiosteal dari batang tulang. Arteriografi
menungkapkan tortuosity dan pemanjangan arteri cerebral dan sistemik dan oklusi
sebagian. Kombinasi perdarahan intracerebra; dan spur tulang metafisial, yang
mungkin diintepretasikan sebagai “fraktur ujung” terdapat pada beberapa kasus
diagnosis eror dari siksaan pada anak. Tidak ada perkembangan neurologis, dan
jarang ada anak yang tidak ditangani selamat pada tahun ke-dua. Tiga dari kasus
kami diperiksa postmortem (Williams et al). Terdapat neuron yang hilang secara
difus pada relay nuclei dari thalamus, korteks cerebral, dan cerebellum (sel granul
dan sel stellate) dan aborisasi dendritic dari neuron residual dari korteks motorik dan
sel Purkinje.
Manifestasi penyakit ini terkait beberapa mutasi yang belum diketahui pada
copper-transporting adenosine triphosphatase (ATPase), ATP7A, yang terkait
dengan kegagalan absorpsi tembaga dari traktus gastrointestinal dan defisiensi
mendalam dari jaringan tembaga (Danks et al). Lebih lanjut, karena tembaga gagal
menembus placenta, reduksi tembaga yang berat pada otak dan liver terjadi sejak
lahir. Pada kondisi ini, abnormalitas metabolisme tembaga adalah kebalikan dari
penyakit Wilson. Hubungan antara penyakit Wilson dan penyakit Menkes tetap jelas
pada level genetik sebagaimana mereka muncul dari gen yang mengkode dua
protein transporting tembaga yang keduanya merupakan ATPase. Situasi ini
mungkin kompleks, sebagai contoh dari jaringan intestinal menunjukkan
penumpukan tembaga yang mengindikasikan masalahnya adalah mobilisasi
tembaga dari usus menuju aliran darah. Enzim dependen tembaga lainnya
menunjukkan gangguan fungsi, seperti oksidase sitokrom. Untuk tujuan diagnosis
awal, Kaler dkk mengambil keuntungan dari penurunan aktivitas enzim dependen
tembaga, dopamin-β-hidroksilase, untuk mendeteksi level plasma dari substratnya
45
(dopamin dan asam dihydroxyfenilasetik [DOPAC]0, seperti level reduksi dari produk
enzim (norepinephrine dan dihydroxyphenylglycol [DHPG]). Rasio dopamin terhadap
epinefrin dan asam dihydroxyfenilasetik terhadap dihydroxyphenylglikol, pada
penelitiannya, merupakan deteksi awal yang paling sensitif dan paling spesifik. Hal
ini membuat identifikasi kasus pada keluarga dengan anak yang terkena dan
menghasilkan perkembangan neurodevelopment yang normal pada beberapa anak
yang diterapi denga tembaga pada beberapa minggu kehidupan. Grup yang sama
menyarankan bahwa hanya mutasi pada ATP7A yang membuat aktivitas
transportasi residual tembaga berhubungan dengan hasil yang lebih baik.
Administrasi parenteral dari garam cupric, biasanya dalam keadaan copper
histidine yang dimasukkan subkutan dua kali sehari oleh orang tuanya, menyimpan
serum dan hepatic copper dan mungkin membuat perkembangan normal pada
beberapa anak sebagaimana dijelaskan di atas tetapi hal ini tidak mempengaruhi
secara material gejala neurologis apabila terapi dimulai lebih lambat. Namun, kasus
yang ditangani lebih awal menunjukkan peningkatan neurologis, tidak seperti
pengalaman terdahulu dimana sedikit yang bertahan di atas 5 atau 6 tahun.

Diagnosis Penyakit Metabolik Herediter pada Masa Bayi

Hal ini akan diketahui dari sinopsis sebelumnya bahwa banyak manifestasi
neurologis dari penyakit metabolik herediter pada masa bayi merupakan nonspesifik
dan umum terhadap kebanyakan penyakit pada grup ini. Pada umunya, tahap awal
dari semua penyakit-penyakit ini, terdapat hilangnya tonus postural dan pausitas dari
pergerakan tanpa paralisis atau hilangnya refleks; kemudian ada spastisitas dengan
hiperrefleksia dan tanda Babinski. Fitur nonspesifik seperti iritabilitas dan prolong
menangis; asupan makanan yang buruk; kegagalan fiksasi gaze dan pergerakan
bola mata (biasa salah diintepretasikan sebagai kebutaan); dan spasme tonik,
jerking klonik, dan kejang fokal dan general.
Perbedaan dari penyakit metabolik herediter pada bayi terdapat pada empat
tipe data: (1). Sedikitnya tanda neurologis dan ophthalmologis yang berkarakteristik
tinggi; (2) adanya pembesaran liver dan/atau spleen; (3) Fitur dismorfik spesial dari
wajah; dan (4) hasil dari beberapa tes laboratorium yang simple, seperti gambaran
thoracolumbar spine, hips, dan tulang panjang; smear dari darah tepi dan bone
marrow; pemeriksaan CSF; dan beberapa tes urin dan estimasi biokimia lainnya
(serum laktat, glukosa, amonia, dan keton urin, asam amino, dan asam organik).
46
Untuk kepentingan differensial diagnosis, kami telah menemukan grafik terkonstruksi
oleh E. Kolodny, yang sangat berguna. Ilustrasi pada gambar 37-4 yang sangat
skematik, berdasarkan subdivisi dari pasien menjadi 3 grup: (1) dismorfik, (2)
visceromegalik, dan (3) murni neurologis. Jarang ada penyakit metabolik herediter
yang masuk pada lebih dari satu kategori. Terdapat nilai yang dipertimbangkan
dalam memulai proses diagnostik dengen mengklasifikasikan sindroma sebagai
leukodistrofi atau poliodistrofi (penyakit yang menyerang neuron secara
predominan), walaupun perbedaan ini lebih mudah terlihat pada anak yang lebih
besar. Ketika kategori mayor telah diidentifikasi, diagnosis yang tepat bergantung
pada fitur klinis dan laboratorium pada tabel di bawah ini (tabel 37-5 dan 37-6).
Tanda neurologis yang lebih atau kurang spesifik untuk beberapa penyakit
metabolik seperti:

1. Acousticomotor obligatory startle: penyakit Tay-Sachs

2. Hilangnya reflek tendon dengan tanda babinski definit: sel globoid (Krabbe)
leukodistrofi, penyakit Leigh occasional, dan metakromatik leukodistrofi
3. Pergerakan mata peculiar, nistagmus pendular, dan pergerakan kepala:
penyakit Pelizaeus-Merzbacher, penyakit Leigh; hiperbilirubinemia dan
hiperuricemia Lesch-Nyhan
4. Rigiditas, opisthotonus dan spasme tonik: Krabbe, penyakit Alpers, atau
penyakit infantil Gaucher (Triad klasik: trismus, strabismus, opisthoyonos)
5. Kejang intractable dan general atau multifokal myoklonus: penyakit Alpers
6. Hiperventilasi intermitten: penyakit Leigh dan asidosis laktat kongenital (juga
penuaan familial nonprogresif dari vermis)
7. Strabismus, hipotonia, kejang, lipodistrofi: sindrom defisiensi glikoprotein-
karbohidrat

Abnormalitas okular dari nilai diagnostik spesifik pada kelompok usia sebagai
berikut:

1. Nistagmus pendular cepat: penyakit Pelizaaeus-Merzbacher, leukodistrofi

Krabbe, sindrom cockayne (usia lanjut)
2. Spot makular-cherry: penyakit Tay-sachs dan varian Sandhoff, beberapa
kasus penyakit infantil Niemann-Pick, dan jarang lipofuscinosis (lihat tabel 37-
4)

47
3. Opasifikasi kornea: penyakit Lowe, Gangliosidosis G M1 infantil,
mucopolisakaridoses
4. Katarak: galactosemia, penyakit Lowe, penyakit Zellweger (juga rubella
kongenital)

Beberapa penemuan medis nilain diagnostik spesifik:

1. Facies dismorfik: gangliosidosis GM1 general, sindrom Lowe dan Zellweger,

dan beberapa kasus mukopolisakaridosis dan mukolopidosis
2. Pembesaran liver dan spleen: penyakit infantil Gaucher dan penyakit
Niemann-Pick; satu tipe hiperamonemia; penyakit Sandhoff; lemudian,
mukopolisakaridoses dan mukolipidoses
3. Pembesaran kepala tanpa hydrocephalus (macrocephaly): Canavan spongy
degenerasi pada bayi, beberapa penyakit Tay-Sach, penyakit Alexander
4. Patahnya vertebrae pada radiografi: gangliosidosis G M1 (dan, pada usia lebih
lanjut, mukopolisakaridoses, fucosidosis, mannosidosis, dan mukolipidoses)
5. Arthropathy pultipel dan disfonia parau: penyakit Farber
6. Penyimpanan granul dan limfosis vakuolated: penyakit Niemann-Pick, G M1
general, gangliosidosis
7. Histiosit abnormal pada hapusan sumsum tulang: sel gaucher, histiosit foamy
pada penyakit Niemann-Pick, gangliosidosis GM1 gereral dan penyakit yang
berhubungan erat, penyakit Farber
8. Rambut tidak berwarna, rapuh: penyakit Menkes

48
PENYAKIT METABOLIK PADA AWAL MASA KANAK-KANAK
Yang termasuk disini adalah penyakit yang bermanifestasi antara usia 1 tahun
sampai 4 tahun. Diagnosis lebih mudah daripada pada neonatus dan bayi muda.
Proses pathologis pada sistem saraf dipastikan dengan progresi yang jelas dari
penyakit neurologis, seperti hilanynya kemampuan untuk berjalan dan berbicara,
yang biasanya paralel dengan regresi pada fungsi level tinggi lainnya
(quasiintelektual). Anomali embryologi, penyakit prenatal, dan cidera saat lahir
dapat dieksklusikan dengan kepastian relatif bila perkembangan psikomotor pada
tahun pertama atau keduanya normal. Penyakit ditandai oleh kejang dan
myoklonus mungkin sulit untuk diintepretasikan, kejang mungkin muncul pada
usia berapa saja dari variasi penyebab neurologis distant atau immediate, apa
bila sering muncul, mungkin menyebabkan gangguan signifikan fungsi
psikomotor. Efek medikasi antikonvulsan mungkin menyebabkan gangguan
fungsi kortikal. Sayangnya, kebanyakan dari penyakit metabolik dengan
progresifitas lambat pada tahun kedua mungkin juga hampir tidak terlihat pada
efeknya bahwa untuk waktu itu dokter tidak dapat memastikan apakah regresi
fungsi intelektual menyebabkan retardasi mental atau autisme menjadi semu

49
pertama kalinya. Timbul kesulitan tambahan bila, selama beberapa tahun,
abnormalitas metabolik herediter perkembangannya lambat. Pemeriksaan
berulang dan testing akan bisa menyelesaikan masalahnya. Kecurigaan dari
encephalpathy progresif ditambah oleh adanya abnormalitas okular, visceral, dan
skeletal, seperti dideskripsikan di bawah.
Sekalinya sindrom neurologis sudah jelas, ada beberapa keuntungan dalam
menentukan karakteristik utamanya merefleksikan penyakit dari cerebral white
matter (oligodendrosit dan myelin) dari gray matter (neuron). Indikatif dari
predominan white matter (leukodistrofi atau leukoencephalopathy) merupakan
onset awal dari paralisis spastik ekstremitas, dengan atau tanpa ataksia, dan
gangguan visual dengan atrofi optik tapi dengan retina yang normal. Kejang dan
kemunduran intelektual merupakan kejadian akhir. MRI biasanya mengkonfirmasi
keterlibatan white matter. Indikatif dari penyakit gray matter (poliodistrofi atau
polioencephalopathy) adalah onset awal dari kejang, myoklonus, kebutaan
dengan perubahan retinal, dan regresi mental. Choreoathetosis dan ataksia,
spastik paralisis, dan tanda dari keterlibatan traktus sensorimotor muncul
terakhir. Pada MRI, hanya atrofi general dan pembesaran ventrikular yang
mungkin dilihat.
Penyakit penyimpanan neuronal, seperti yang telah dibahan pada bab
sebelumnya, seperti distrofi neuroaksonal dan lipofuscinoses, sesuai dengan
pola penyakit gray matter (lihat tabel 37-5). Leukodistrofi metakromatic, penyakit
sel globoid (Krabbe), sudanofilik leukodistrofi, dan degenerasi spongy pada masa
bayi (penyakit Canavan) sebagai contoh penyakit white matter (lihat tabel 37-6).
Walaupun metode kategorisasi ini membantu, terdapat beberapa derajat yang
overlap; sebagai contoh, penyakit Tay-Sachs, poliodistrofi, juga menyebabkan
perubahan white matter, dan leukodistrofi metajromatik mungkin disertai
beberapa derajat penyimpanan neuronal.
Berikut ini adalah penyakit metabolik herediter yang terjadi pada masa-masa
bayi akhir dan awal masa kanak-kanak:

1. Banyak dari gangguan metabolisme asam amino yang lebih ringan

2. Metakromatik dan leukodistrofi lainnya
3. Gangliosidosis GM1 late infantil
4. Penyakit Gaucher late infantil dan penyakit Niemann-Pick

50
5. Distrofi neuroaksonal
6. Mukopolisakarida
7. Mukolipidoses
8. Fukosidosis
9. Mannosidoses
10. Aspartyglycosaminuria
11. Lipofuscinosis seroid
12. Sindrom kokain

51
Aminoacidopathies (Aminoacidurias)
Pada grup 48 aminoacidopathies herediter ditabelkan oleh Rosenberg dan
Scriver, paling tidak satu-setengah berhubungan dengan abnormalitas neurologis
yang terlihat. Dua puluh aminoacidopathy lainnya menghasilkan defek pada
transport renal dari asam amino, beberapa dengan kerusakan sekunder dari
sistem saraf. Biasanya, ketika sistem saraf terlibat, manifestasi klinis satu-

52
satunya adalah perkembangan psikomotor yang terlambat, dimana apabila
ringan, tidak menjadi kelihatan sampai dua atau tiga tahun kemudian. Sperti
penyakit metabolik herediter lainnya, aminoaciduria tidak mengganggu
pertumbuhan, perkembangan, atau maturasi dalam uterus atau mengganggu
proses kelahiran. (Ini adalah hasil dari suplai darah maternal, sebagai
keseimbangan asam amino dalam uterus.) Tidak ada tanda klinis yang
mengkhianati kehadirannya pada awal bulan kehidupan. Pengertian deteksi yang
mungkin adalah dengan menskrining semua bayi baru lahir. Tabel 37-1
mengindikasikan frekuensi relatif dari penyakit ini dan tabel 37-2 menyimpulkan
tes praktis untuk identifikasinya.
Tiga aminoacidopathy dari late infantil dan periode masa kanak-kanak awal-
PKU, tyrosinemia, dan penyakit Harnup-dijelaskan disini karena kepentingan
klinisnya dan karena mereka memberikan contoh tipe gangguan kimia yang
berbeda. Referensi juga dibuat untuk meyakinkan aminoacidurias, dideskripsikan
pada bagian pertama dari bab ini, dimana, seperti penyakit Hartnup,
berhubungan dengan ataksia intermittent. Penyakit ini lebih mendetail dapat
ditemukan pada monograf Scriver dkk.

Phenylketonuria (Defisiensi Phenylalanine Hydroxylase)

Disamping menjadi aminoaciduria yang paling sering, kesatuan ini mempunyai
historikal signifikan yang spesial. Sejak ditemukan oleh Folling pada 1934, hal ini
tetap menjadi contoh klasik dari aminoaciduria dan mengilustrasikan tiga prinsip
genetik medis: pertama, hal ini diturunkan sebagai trait autosomal resesif; kedua,
hal ini memberikan contoh prinsip kardinal Garrod mengenai aksi genetik,
dimana faktor genetiknya menspesifikasi reaksi kimia seperti biokimia individual;
ketiga, PKU diekspresikan hanya pada keadaan yang mengandung kelimpahan
L-phenylalanine. Hal ini diprediksikan Galton, fenotip ultimate adalah produk dari
“alamiah dan memelihara” (Scriver dan Clow).
Satu harus mengacu pada phenylketonuria pada bentuk jamak, terdapat (1)
tipe umum dan beberapa variasi parah, dan pada semuanya yang terdapat
retardasi mental tidak variabel apabila penyakit ini tidak diterapi pada awal
kehidupan; (2) tipe lainnya, mutasi alel, dimana terdapat hyperphenylalaninemia
tanpa PKU dan tanpa efek pada sistem saraf; dan (3) tipe dewasa yang jarang
dengan paraparesis spastik progrsif atau tanpa manifestasi neurologis. Juga
53
terdapat sejumlah kecil pasien (3 persen dari seri kami) pada mereka yang
hiperphenylalanemia tidak mencegah progresi lesi neurologis.
Saat kelahiran, tipikal PKU infant dipercaya mempunyai sistem saraf yang
normal. Penyakit ini dipercaya mempunyai sistem daraf yang normal. Penyakit ini
muncul terakhir, hanya setelah paparan lama pada sistem saraf oleh
phenylalanine (PA), karena infant homozigot kurang memproteksi sitem saraf.
Namun, apabila ibu homozigot dengan level PA yang tinggi selama kehamilan,
sistem saraf dalam uterus rusak dan infant heterozigot akan mengalami
gangguan mental sejak lahir.
Pada bentuk klasik PKU, gangguan perkembangan psikomotor dapat
diketahui di akhir tahun pertama. Pada tahun ke 5 atau ke 6 pada anak yang
tidak diterapi, ketika IQ dapat diestimasikan, biasanya kurang dari 20, kadang-
kadang 20-50, dan jarang yang di atas 50. Hiperaktifitas, agresivitas, perilaku
melukai diri sendiri-termasuk luka berat pada mata, gait ceroboh, tremor dari
tangan, koordinasi yang buruk, postur yang aneh, perilaku repetisi dan lainnya
yang disebut ritmia, dan tanda traktus kortikospinal sebagai manifestasi klinis
umum. Athetosis, distonia, dan ataksia frank cerebellar juga ditemukan walaupun
jarang. Juga, kejang dapat muncul pada minoritas dari pasien yang terkena,
dengan bentuk spasme fleksordan kemudian serangan absans dan grand mal.
Kebanyakan pasien PKU bermata biru dan mempunyai warna kulit dan
rambut yang baik, dan kulitnya kasar dan kering dan sering terkena eczema. Bau
odor (karena ekskresi asam phenylacetic) biasanya dapat ditemukan. Dua per
tiga mengalami mikrocephali. Fundus normal, dan tidak ada pembesaran organ
visceral atau abnormalitas skeletal.
Terdapat beberapa orang yang hidup dalam komunitas dengan PKU
asimptomatik dan intelegensi yang normal. Contoh, PKU yang gejalanya pada
onset dewasa jarang tetapi menarik karena diagnosisnya tidak terduga.
Beberapa laporan kasus dan disimpulkan oleh Kasim dkk, dengan kasus mereka
sendiri, menunjukkan paraparesis spastik progresif, beberapa dengan demensia
ringan. Level phenylalanine menunjukkan defisiensi enzim total atau parsial.
Penemuan serum phenylalanine yang tinggi (di atas 15 mg/dL dan asam
phenylpyruvic pada darah, CSF, dan urin merupakan diagnostik dari PKU. Level
ini normal pada saat kelahiran dan naik hanya pada beberapa hari. Tetapi tes
screening oleh Guthrie (ferric chloride) akan mengidentifikasi pasien yang
54
beresiko. Penambahan 3 sampai 5 tetes dari ferric chloride 10 persen pada 1 ml
urin merupakan tes yang sederhana dan informatif. Hal ini menghasilkan warna
hijau emerald yang menjapai puncak intensitas 3 sampai 4 menit dan menghilang
dalam 20 sampai 40 menit. Pada kontras, warna hijau-coklat pada urin pasien
dengan histidinemia adalah permanen. Pada penyakit sirup maple, tes ferric
chloride menghasilkan warna biru-navy; propionik dan methylmalonik acidemia
dan baik keton maupun salisilat pada urin menghasilkan warna ungu.
Abnormalitas biokimia yang fundamental adalah defisiensi enzim hepatik PA
hydroxylase; kegagalan konversi PA menjadi tyrosine menghasilkan ekskresi
asam phenylpyruvic oleh individu yang terkena. Langkah yang utama adalah
kesalahan dalan reaksi kompleks phenylalanine hydroxylating yang masih belum
diketahui.
Pemeriksaan patologis menunjukkan buruknya pewarnaan myelin pada
hemisfer cerebral. Hal ini dapat divisualisasikan melalui MRI pada anak-anak
yang tidak doterapi. Fitur instruktif lainnya adalah nucleus berpigmentasi
(substansia nigra, lokus ceruleus, motor vagal dorsal) gagal untuk memperoleh
pewarnaan gelap karena adanya blok pada produksi neuromelanin. Reduksi
pada ukuran neuron kortikal dan arborisasi dendritik dikatakan dapat ditunjukkan
pada beberapa kasus.
Terapi. Apabila diinstitusikan pada bayi, diet rendah PA dapat meningkatkan
perkembangan intelektual (level darah harus dijaga antara 5 sampai 10 mg/dL).
Manajemen diet yang berhati-hati mengjasilkan perkembangan intelektual yang
normal. Sekalinya gambaran neurologis dibuka, diet mempunya efek yang
sedikit/tidak ada efek pada status mental tetapi akan meningkatkan perilaku.
Terapi dietary yang diperpanjang mempunyai banyak efek ke depan dan harus
disupervisi oleh dokter dan nutrisian yang berpengalaman; apabila terlalu
direstriksi, akan menyebabkan retardasi mental. Hal ini penting, seperti yang
telah ditunjukkan bahwa gangguan intelektual adalah yang paling besar pada
anak yang paling awal mengabaikan dietnya, menjadikan konsentrasi PA naik di
atas 15 mg/dL, dan paling tidak anak-anak yang menjaga kontrol diet paling lama
(Holtzman et al). Terapi dietary berkelanjutan mungkin diperlukan, tetapi derajat
dari restriksi PA mungkin lebih rendah ketika sistem saraf sudah berkembang
secara penuh. Derajat dari diperbolehkannya restriksi dietary PA tidak diketahui

55
tetapi banyak anak-anak, telah meningkat pada diet rendah PA, tidak akan
mempunyai kesulitan dalam menjaga restriksi pada masa remaja.
Skrining PKU dan inisiati kontrol diet dalam kehidupan postnatan awal,
penyakit otal metabolik telah hilang pada New England. Wanita yang diterapi
yang mencapai usia kelahiran seharusnya berhati-hati mengenai restriksi diet,
karena tingginya level phenylalanine berbahaya pada fetus normal. Kasus PKU
yang ringan telah sukses diterapi dengan kofaktor tetrahydrobioprotein (Muntau
et al).
Bentuk akhir dari penyakit urin maple syrup, dan hydroxyprolinemia
menyebabkan manifestasi yang hampir sama dengan PKU dan meningkatkan
masalah yang serupa pada diagnosis dan terapi. Histidinemia dapat dideteksi
dengan skrining tetapi sekarang mungkin dilakukan dengan variasi biokimia
benign.
Beberapa bayi mempunyai variasu PKU yang berbeda-beda dimana
merestriksi diet PA tidak mencegah keterlibatan neurologis. Pada beberapa bayi,
rigiditas extrapiramidal distonia (“sindroma stiff-baby”) muncul awal pada periode
neonatus, dan menurut Allen dkk, hal ini akan berespon pada bioprotein.
Beberapa bayi mempunyai level PA hydroxylase yang normal pada liver.
Gangguannya berupa kegagalan untuk mensintesa kofaktor dihydropteridine
(lihat “defisiensi bioprotein”). Metabolisme urin dari katekolamin dan serotonin
direduksi dan tidak responsif terhadap diet rendah PA. Terdapat bukti bahwa
penyebab kesalahan neurotransmitter dapat diperbaiki oleh L-dopa dan 5-
hydroytryptophan (Sciver dan Clow).

Tyrosinemia Herediter (Tyrosinemia Occulomotoris; Penyakit Richner-

Hanhart)
Ini adalah aminoacidopathy dermatologis yang jarang dan predominan, tetapi
sekitar satu setengah dari bayi terdapat retardasi mental ringan sampai
moderate. Juga, pada beberapa aminoacidopathies, mungkin terdapat mutilasi
dan inkoordinasi dari pergerakan ekstremitas. Gangguan berbahasa terlihat
menonjol. Pada akhir dari tahun pertama atau kedua, lakrimasi, fotofobia, dan
kemerahan pada mata (karena erosi kornea) dapat muncul. Neovaskularisasi
dari kornea dan diikiti dengan opasifikasi. Keratosis palmar dan plantar dengan
hiperhidrosis dan nyeri umumnya muncul sebagai hasil reaksi inflamasi untuk
56
menyimpan tyrosine crystalline (juga merupakan penyebab dari perubahan
kornea). Meningkatnya tyrosine pada darah (>0.18 mM) dan urin merupakan
diagnostik. Bentuk yang paling parah (tipe1) disebabkan oleh mutasi pada gen
FAH yang mengkode fumarylacetoacetate hydrolase, langkah enzimatik akhir
pada metabolisme tyrosine, sebuah defisiensi fimana menghasilkan akumulasi
tyrosine dan metabolismenya.
Diet rendah tyrosine dan rendah PA, mendukung pertumbuhan dan
perkembangan, menyebabkan ameliorasi cepat dari gejala tetapi harus dimulai
sejak dini. Retinoid yang diberikan obat oral memperbaiki lesi kulit. Tyrosinemia
neonatal dapat menyebabkan kegagalan liver dan kematian dini. Penyakit ini
dapat dibedakan dari sindroma Cross (Albinisme dengan retardasi mental,
gangguan pertumbuhan, kelemahan spastik, dan alkalosis) dan juga dari
sindroma Waardenburg ocular albinism (kebotakan, hypertelorism, tuli). Untuk
diskusi detail dari sindroma Albinisme, lihat artikel oleh Oetting dan King.

Defisiensi Tyrosine Hydroxilase (Mutasi TH)

Penyakit ini menyebabkan encephalopathy infantil progresif; hal ini menarik
karena tyrosine adalah prekursor L-dopa dan katekolamin lainnya. Level dari
substansi kimia pada otak cukup banyak berkurang. Sebagai hasilnya,
encephalopathy umumnya menunjukkan tanda extrapiramidal yang fluktuatif
dengan kombinasi dengan gejala okular dan vegetatif. L-dopa menyebabkan
peningkatan gejala motorik (lihat Hoffmann et al). Penyakit ini mirip dengan
dystonia juvenil dopa-responsive, yang sensitif terhadap terapi L-dopa
(sebagaimana didiskusikan di bab 39) dan terhadap defisiensi L-amino
decarboxylase, yang dijelaskan di atas, yang juga menyebabkan level
katekolamin yang rendah dan gangguan pergerakan.

Penyakit Hartnup (Mutasi SLC6A19)

Penyakit asam amino ini, dinamakan dari keluarga yang pertama kali
didiagnosa, yang mungkin ditransmisikan dengan pola autosomal resesif. Bayi-
bayi normal saat kelahiran. Onset penyakit ini adalah masa bayi akhir atau awal
masa kanak-kanak. Fitur klinis terdiri dari kemerahan intermitten, scaly rash pada
wajah, leher, tangan, dan kaki, menggambarkan pellagra. Biasanya juga
dikombinasikan dengan gangguan kepribadian episodik dalam bentuk emosi labil,
57
tempramen, dan psikosis halusinasi; ataksia cerebellar episodik (gait mudah
goyah, tremor intensional, dan disartria); dan kadang-kadang, spastisitas, vertigo,
nistagmus, ptosis, dan diplopia. Serangan penyakit ini dipicu oleh paparan sinar
matahari, stress emosional, dan obat-obatan sulfonamide dan paling tidak selama
2 minggu, dengan periode yang bervariasi. Frekuensi serangan menghilang
seiring dengan pertambahan dewasa, tetapi beberapa anak-anak menderita
retardasi pertumbuhan dan perkembangan dengan retardasi mental persisten
ringan.
Kelainan metabolik disebabkan gangguan transport asam amino melalui
tubulus renal, dengan ekskresi asam amino ini pada urin dan feses dalam jumlah
yang sangat banyak. Terutama, terdapat ekskresi jumlah besar dari indicans,
terutama indoxyl sulfaate, terutama setelah loading oral L-tryotophan, dan
ekskresi abnormal dari metabolisme nonhydroxylated indole dan hilangnya dalam
urin mengurangi avaibilitasnya untuk sintesis niacin dan menyebabkan perubahan
kulit pellagrous. Dasar pathologis dari penyakit ini belum dapat ditentukan. Hal ini
harus dibedakan dengan sejumlah ataksia cerebellar intermitten dan progresif
pada masa kanak-kanak, dijelaskan di bawah ini.
Terapi terdiri dari menghindari paparan sinar matahari dan obat-obatan
sulfonamide. Karena kemiripannya dengan penyakit pellagra dan Hartnup,
biasanya diberikan dosis nicotinamide 50-300 mg per hari. Lesi kulit menghilang
dan ada beberapa laporan berkurangnya ataksia dan perilaku psikotik. Namun,
hasil terapi tidak konsisten. Mungkin respon yang lebih baik dengan pemberian L-
tryptophan dan ethyl ester dengan dosis 20 mg/kg.

Penyakit Metabolik Lainnya dengan Ataksia Episodik atau Ataksia Persisten,

Kejang, dan Retardasi Mental
Sebagai tambahan penyakit Hartnup, sejumlah penyakit metabolik lainnya
meningkatkan episode intermittten ataksia selama masa kanak-kanak awal.
Penyakit tersebut adalah (1) bentuk ringan dari penyakit urin sirup maple dan
hiperammonemia kongenital (hiperammonemia tipe II, sitrulinemia, argininosucinic
aciduria, hiperornithinemia), dijelaskan pada bagian awal bab; (2)
encephalomyelopathy necrotizing subakut (penyakit Leigh), dideskripasikan
selanjutnya. Hiperalaninemia dan hiperpyruvic acidemia (Londsdale et al; Blass et
al); dan (4) autosomal dominan, ataksia-berespon pada acetazolamide yang
58
mungkin onsetnya sejak lahir tetapi biasanya baru muncul beberapa tahun
kemuadian; dan (5)hipobetalipoproteinemia – Penyakit Bassen Kornweig.
Pada semua kondisi ini, ataksia, yang merupakan tipe cerebellar, berbeda
dari waktu ke waktu dan mungkin mengakibatkan kejang (seperti yang muncul
pada argininosuccinic aciduria). Kejang diterapi dengan obat-obatan. Di antara
serangan, semia ataksia intermitten, pergerakan pasien relatif aman, tetapi
kebanyakan dari anak-anak yang terkena belajar disabilitas yang berbeda-beda
derajatnya

Ataksia Cerebellar Progesif dari Masa Kanak-kanak Awal

Perbedaan antara ataksia usia muda sulit dibuat. Masalahnya ada 2, pertama,
untuk lebih yakin ataksia memang ada, kedua untuk membedakan ataksia
cerebral dengan ataksia sensori dari penyakit saraf perifer dan dari tremor general
dan polimyokonus. Karena ataksia cerebellar lebih kepada gangguan volunter
daripada pergerakan postural, gejalanya biasanya tidak dapat ditentukan dengan
pasti sampai pergerakan intensional menjadi bagian dari aktivitas motorik
repetoar pada anak. Seperti diindikasikan pada Bab 28, tanda awal menjadi
bermanifestasi pada tangan dan ketika bayi ingin menggapai suatu obyek dan
membawanya ke mulut atau memindahkannya dari tangan ke tangan. Sebuah
pergerakan jerking, bergelombang, dan tremor muncul; pada saat susuk, titubasi
dari kepala dan tremor pada punggung mungkin dapat muncul. Sekalinya
berjalan, selain kecerobohan dari remaja, terdapat pergerakan inkooordinasi yang
serupa. Ataksia sensoris sulit untuk dibedakan tetapi jarang pada usia ini dan
biasanya disertai dengan kelemahan dan hilangnya reflek tendon. Pada tahun ke-
empat atau ke-lima, ketika pemeriksaan sensoris memungkinkan, ada atau tidak
adanya gangguan propioseptif dan tanda Romberg dapat dilakukan.
Kelompok ataksia persisten dan cerebellar progresif bermacam-macam dan
penyebabnya bervariasi; beberapa darinya bergabung dengan ataksia Friedreich,
neuropati Levy-Roussy, dan ataksia degeneratif herediter pada masa remaja-
dewasa. Penyakit ini didiskusikan di bab 39. Terdapat banyak ataksia pada masa
kanak-kanak yang mungkin masuk dalam kategori penyakit degeneratif, beberapa
di antaranya ataksia cerebellar yang merupakan gangguan paling menonjol dan
dimana abnormalitas neurologisnya juga menonjol. Untuk mendeskripsikan setiap

59
detail pada buku prinsip neurologi mungkin tidak berguna; maka dari itu, ataksia
non-Friedreich tidak ditabulasikan disini.

1. Ataksia cerebellar dengan diplegia, hipotonia, dan retardasi mental (juga

disebut dengan diplegia atonik Foerster); ini merupakan bentuk cerebral
palsy.
2. Penuaan cerebellum: ataksia cerebellar awal (dengan atau tanpa retardasi
mental) dan hiperventilasi episodik; grup ini termasuk penuaan selektif dari
vermis- Sindroma Joubert
3. Ataksia cerebellar dengan katarak dan oligofrenia: onset sejak masa
kanak-kanak (umumnya) terlambat pada masa remaja (penyakit
Marinesco-Sjogren)
4. Ataksia cerebellar familial dan degenerasi retina (penyakit Behr).
5. Ataksia cerebellar familial dengan katarak dan ophthalmoplegia atau
dengan katarak dan mental seperti retardasi fisik.
6. Ataksia cerebellar familial dengan midriasis.
7. Ataksia cerebellar familial dengan tuli dan kebutaan dan kombinasi yang
mirip, dinamakan degenerasi retinocochelodentate, melibatkan hilangnya
daraf dari tiga struktur ini.
8. Ataksia cerebellar familial dengan choreoathetosis, tanda traktus
kortikospinalis, dan retardasi mental dan motorik.

Tidak ada sindroma yang disebutkan di atas yang mempunyai abnormalitas

biokimia, jadi keadaan metaboliknya merupakan spekulasi. Namun, gangguan
dari transportasi rantai elektron kadang-kadang dapat muncul sebagai fenotip
Marinesco-Sjorgen, yang disebutkan di atas:

1. Penyakit Refsum
2. Abetalipoproteinemia (Sindroma Bassen-Kornzweig)
3. Ataksia-telangiectasia (lihat Bab 38)
4. Galactosemia
5. Ataksia Friedreich

60
 Sindroma Bassen-Kornzweig (onset lebih sering pada masa kanak-kanak
akhir) dideskripsikan pada chapter berikutnya. Ataksia-telangiectesia
dideskripsikan di bawah.
Secara umum, tidak sulit untuk membedakan penyakit ini dengan variasi
postinfeksi acquired yang umumnya muncul pada anak-anak. (lihat Bab 36)

Leukodistrofi Metakromatik (MLD, Defisiensi Arylsulfatase)

Ini adalah penyakit penyimpanan lisosom (sphingolipod) yang lain (lihat tabel 37-3
dan 37-6). Abnormalitasnya adalah mutasi genetik untuk enzim arysulfatase A,
yang mencegah konversi sulfatide menjadi cerebroside (komponen mayor dari
myelin) dan menghasilkan akumulasi bentuk awal. Penyakit ini ditransmisikan
sebagai trait autosomal resesif dan biasanya bermanifestasi antara tahun pertama
dan ke-empat kehidupan (variasi onset pada periode kongenital, dan pada masa
kanak-kanak akhir, bahkan pada saat dewasa). Variabilitas dari mutasi genetik
menyebabkan bentuk yang berbeda. Mutasi yang disebut tipe-O menyebabkan
berkurangnya produk genetik aktif dan enzim yang sesuai; mutasi tipe-R
menghasilkan level yang renah. Bentuk infantil berhubungan dengan dua salinan
dari gen O, bentuk juvenil, dengan O atau R, dan bentuk dewasa biasanya dari
dua salinan dari R. Sistem klasifikasi genetik lainnya menamai alel I dan A dan
membedakan tipe penyakit berdasarkan usia dan onset dan aktivitas residual
enzim.
Penyakit pada grup usia ini ditandai dengan gangguan progresif fungsi
motorik (gangguan gait, spastisitas) dalam kombinasi dengan menurunnya
percakapan dan regresi mental. Pada awalnya reflek tendon biasanya cepat,
tetapi kemudian saraf perifer terlibat, reflek tendon menurun dan bahkan hilang.
Atau, mungkin terdapat hipotonia dan arefleksia pada saat awal, atau spastisitas
mungkin muncul selama sakit, tetapi dengan hiporefleksia dan perlambatan
kecepatan konduksi. Tanda regresi mental mungkin tidak begitu terlihat dari
onsetnya atau muncul setelah gangguan motorik terlihat. Kemudian akan tergadi
gangguan pengelihatan, biasanya dengan squint dan nistagmus; tremor intensi
pada tangan dan disartria; disfagia; dan salivasi; atrofi optik (satu dari tiga
pasien), biasanya dengan degenerasi keabuan di sekitar maculae. Kejang jarang
terjadi, dan tidak ada abnormalitas somatik. Ukuran kepala biasanya normal,
tetapi kadang-kadang terdapat macrocephaly. Progresi menjadi keadaan
61
bedridden quadiplegi tanpa adanya kemampuan berbicara atau berbahasa
muncul selama periode 1 sampai 3 tahun, lebih lambat pada tipe onset lambat.
Protein CSF meningkat.
Terdapat degenerasi luas dari serabut bermyelin pada cerebrum (Gambar 37-
5), cerebellum, spinal cord, dan saraf perifer. Adanya granula metakromatik pada
sel glia dan makrofag yang membesar merupakan karakteristik dan menjadikan
diagnosis dibuat dari biopsi dari saraf perifer. Materi yang disimpan, sulfatide,
berwarna coklat-oranye bukan ungu dengan pewarnaan aniline. Sulfatide juga
merupakan positif-PAS pada pembekuan.
Penemuan laboratori diagnostik, sebagai tambahan pada perubahan MRI dan
histologis, termasuk meningkatnya protein pada CSF (75 sampai 250 mg/dL) dan
peningkatan bermakna pada sulfatide dalam urin dan tidak adanya arysulfatase.
Pada sel darah putih, dalam serum, dan pada fibroblas terkultur. Pengujian
aktifitas arysulfatase A pada fibroblas terkultur dan amniosit membuat identifikasi
karier dan diagnosis prenatal dari penyakit ini diketahui (varian Pd alel). Pada
kondisi ini, aktifitas enzim yang dapat diukur adalah 10 persen dari normal, tetapi
tidak ada hasil manifesstasi klinis.
Terapi dengan penggantian enzim atau transplantasi sumsum tulang sedang
dicoba. Transplantasi sumsum tulang terlihat kurang menguntungkan karena
pasien menjadi simptomatik, tetapi berguna pada awal penyakit dan pada terapi
dari kasus asimptomatik.
Differential diagnosisnya adalah leukodistrofi meliputidistrofi neuroaxonal
(lihat di bawah), kasus polineuropathy herediter onset awal, onset akhir penyakit
Krabbe, dan bentuk masa kanak-kanak dari penyakit Gaucher dan penyakit
Niemann-Pick. Variasi dari leukoencephalopathy, disebabkan oleh defisiensi dari
isoenzim arysulfatase A, B, dan C, dijelaskan oleh Austin pada 1973 dan
dinamakan defisiensi sulfatase multipel. Manifestasi neurologis menggambarkan
leukodyystriphy metachromatic, tetapi, sebagai tambahan terdapat perbedaan
facial dan skeletal yang mirip dengan mucopolysaccharidosis. Tuli, pembesaran
hepar, ichthyosis, dan beaking dari vertebrae lumbal merupakan temuan
tambahan pada beberapa kasus. Material metakromatik ditemukan pada sedimen
urin. Secara patologis, sebagai tambahan terhadap metakromasia dari degenerasi
white matter pada cerebrum dan saraf perifer, mungkin terdapat material
tersimpan (glycolipid sulfat), seperti yang ditemukan dalam gangliosideoses
62
dalam neuron seperti dalam liver, kantong empedu, dan ginjal. Granule terlihat
pada leukosit neutrofilik. Telah dijelaskan pada keadaan “pseudodeficiency
arylsulfatase” yang muncul sebagai polimorphism pada sekitar 7 persen orang
Eropa dan memberikan pon bahwa rendahnya level enzim itu sendiri juga kurang
cukup untuk diekspresikan sebagai fenotip dari leukodistrofi metakromatik.
Bentuk leukodistrofi metakromatik yang berkembang pada usia dewasa akan
didiskusikan berikutnya.

Dystrophy Neuroaxonal (Degenerasi; Mutasi PLA2G6)

Ini merupakan penyakit langka, diturunkan sebagai trait autosomal resesif. Pada
grup terbesar dari kasus (77 yang dikumpulkan oleh Aicardi dan Castelein),
onsetnya dekat dengan awal dari tahun ke-dua pada pasien berusia 50 tahun dan
sebelum tahun ke-tiga pada semua kejadian. Kumpulan klinis deteriorasi
psikomotor (kehilangan kemampuan untuk duduk, berdiri, dan berbicara), tampak
jelas hipotonia tetapi reflek cepat dan tanda Babinski, dan kebutaan progresif
dengan atrofi optik tetapi dengan retina yang normal. Kejang, myoklonus, dan

63
tanda ekstrapyramidal jarang ditemukan. Hilangnya sensasi ditemukan terakhir
pada beberapa kasus. Pada keadaan terminal, tanda bulbar, spastisitas, dan
rigiditas decerebrate biasanya berubah. Perjalanannya progresif dan tanpa henti,
dengan masalah fatal pada status decorticate pada 3 sampai 8 tahun. Tidak ada
abnormalitas dari liver dan spleem dan tidak ada perubahan facial atau skeletal.
Pemeriksaan patologis menunjukkan spheroid eosinofilik dari axoplasma
yang oedem pada kolum posterior dan nukleus Goll dan Burdach dan paka kolum
Clarke, substansia nigra, subthalamic nukleus, nukleus sentral dari batang otak,
dan korteks cerebral. Terdapat atrofi cerebellar, mempengaruhi lapisan granule,
dan meningkatkan pigmen yang mengandung pigmen pada basal ganglia (seperti
yang diobservasi pada tipe mutasi PANK dari penumoukan besi yang dijelaskan
pada bab selanjutntya)
CT dan CSF normal, tidak ada abnormalitas biokimia ataupun sel darah. MRI
mungkin menunjukkan penurunan intensitas sinyal dari pallidum bilateral yang
merupakan akibnat dari penumpukan besi. Beberapa laporan membingungkan
yaitu laporan area nekrosis di sekitar sinyal tinggi yang merupakan karakteristik
dari mutasi PANK, yang dimana klinisn dan fitur patologisya saling tumpang
tindih. Setelah usia 2 tahun, namun, EEG menunjukkan karakteristik amplitudo
tinggi ritmis cepat (16 sampai 22 Hz). Respon bangkitan mungkin abnormal.
Kecepatan konduksi saraf normal meskipun EMG menunjukkan denervasi.
Diagnosis dapat ditegakkan dengan pemeriksaan mikroskopik elektron dari kulit
dan saraf konjunctival, yang menunjukkan karakteristik spheroid dalam axon.
Terdapat bentuk onset-akhir dari penyakit dimana perjalanannya lebih
berkepanjangan dan terdapat manifestasi neurologis (rigiditas dan spastisitas,
ataksia cerebellar, dan myoclonus). Pada kasus ini regresi mental berjalan
lambat. Pengelihatan mungkin normal tetapi pada beberapa ditemukan
degenerasi retina. Beberapa kasus onset-akhir sulit dibedakan dengan penyakit
Hallervorden-Spatz.
Pada awal infantil terdapat mutasi pada hydrolase lisosomal. Mutasi primer
pada bentuk infantil terdapat pada gen PLA2G6.

64