CLINICAL SCIENCE SESSION (CSS)

*Kepaniteraan Klinik Senior/ G1A220080

**Pembimbing/ dr. Rr. Achirini WR, M. Ked (ClinPath), Sp. PK

Hubungan antara Serum Thyroxine Bebas dan Anemia pada Orang

Dewasa Eutiroid: Sebuah Studi Nasional

Oleh:
Hanna Saskia, S.Ked*

Pembimbing:
dr. Rr. Achirini WR, M. Ked (ClinPath), Sp. PK **

PENDIDIKAN PROFESI DOKTER

BAGIAN ILMU PATOLOGI KLINIK
RSUD RADEN MATTAHER JAMBI
FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS JAMBI
2022
 LEMBAR PENGESAHAN
CLINICAL SCIENCE SESSION (CSS)

Hubungan antara Serum Thyroxine Bebas dan Anemia pada Orang

Dewasa Eutiroid: Sebuah Studi Nasional

Disusun Oleh:
Hanna Saskia, S.Ked
G1A220080

Telah diterima dan dipresentasikan sebagai salah satu tugas

Bagian Ilmu Patologi Klinik RSUD Raden Mattaher Jambi
Program Studi Pendidikan Kedokteran Universitas Jambi

Laporan ini telah diterima dan dipresentasikan

Jambi, September 2022

Pembimbing

dr. Rr. Achirini WR, M. Ked (ClinPath), Sp. PK

ii
 KATA PENGANTAR

Segala puji dan syukur penulis ucapkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa atas berkat
dan rahmat-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan Clinical Science Session yang berjudul
“Hubungan antara Serum Thyroxine Bebas dan Anemia pada Euthyroid Dewasa:
Sebuah Studi Nasional” sebagai kelengkapan persyaratan dalam mengikuti Kepaniteraan
Klinik Senior Bagian .
Penulis mengucapkan terima kasih kepada dr. Rr. Achirini WR, M. Ked (Clinpasth),
Sp, PK, yang telah meluangkan waktu dan pikirannya sebagai pembimbing sehingga penulis
dapat menyelesaikan laporan ini.
Penulis menyadari bahwa laporan ini masih jauh dari sempurna. Oleh karena itu kritik
dan saran yang membangun dari berbagai pihak sangat diharapkan. Selanjutnya, penulis
berharap semoga laporan ini dapat bermanfaat dan menambah ilmu bagi para pembaca.

Jambi, September 2022

Penulis,

Hanna Saskia

3
 Hubungan antara Serum Thyroxine Bebas dan Anemia pada Orang Dewasa Eutiroid:
Sebuah Studi Nasional

Mijin Kim1, Bo Hyun Kim1, Hyungi Lee2, Min Hee Jang1, Jeong Mi Kim1, Eun Heui Kim1,
Yun Kyung Jeon1, Sang Soo Kim1, In Joo Kim1

1
Department of Internal Medicine, 2Academic Research Organization, Clinical Trial Center,
Biomedical Research Institute, Pusan National University Hospital, Busan, Korea

Latar belakang:Studi tentang hubungan antara fungsi tiroid dan anemia pada kisaran
eutiroid masih langka. Kami bertujuan untuk mengevaluasi hubungan antara anemia dan
serum tiroksin bebas (fT4) dan thyrotropin (TSH) pada orang dewasa eutiroid.
Metode:Data dari 5.352 peserta berusia ≥19 tahun diperoleh dari Korea National Health
and Nutrition Examination Survey VI (2013 hingga 2015). Anemia didefinisikan sebagai
hemoglobin (Hb) <13 dan <12 g/dL untuk pria dan wanita, masing-masing.
Hasil:Secara keseluruhan, 6,1% peserta menderita anemia, dan lebih banyak wanita
(9,9%) menderita anemia daripada pria (2,8%,P<0,001). Dalam analisis multivariat, kadar
fT4 serum, tetapi tidak TSH, secara positif terkait dengan kadar Hb serum pada kedua
jenis kelamin (P<0,001, masing-masing). Kadar Hb serum berkurang secara linear di
seluruh kelompok kuartil fT4 serum yang menurun pada kedua jenis kelamin (P<0,001,
masing-masing). Setelah disesuaikan untuk faktor pembaur potensial, peserta dengan fT4
rendah-normal memiliki 4,4 (P=0,003) dan 2,8 kali (P<0,001) berisiko lebih tinggi untuk
anemia dibandingkan mereka dengan FT4 normal tinggi di antara pria dan wanita,
masing-masing. Ketika peserta dibagi menjadi dua kelompok pada usia 50 tahun, pada
peserta yang lebih muda, pria dan wanita dengan kuartil pertama berisiko lebih tinggi
terkena anemia dibandingkan pria dengan kuartil kedua (rasio odds [OR], 3,3;P=0,029)
dan wanita dengan kuartil keempat (OR, 3.2;P<0,001), masing-masing. Asosiasi ini tidak
diamati pada peserta yang lebih tua.
Kesimpulan:Hasil ini menunjukkan bahwa kadar fT4 serum yang rendah-normal
dikaitkan dengan kadar Hb serum yang lebih rendah dan risiko anemia yang lebih tinggi
pada orang dewasa eutiroid, terutama pada peserta yang lebih muda.
Kata kunci:Tes fungsi tiroid; Tirotropin; Tiroksin; Anemia; hemoglobin

4
PENGANTAR
Anemia adalah kondisi multifaktorial yang mempengaruhi 25% populasi dunia,
terhitung 8,8% dari total beban penyakit [1,2], dan telah diakui sebagai komplikasi
disfungsi tiroid [3-5]. Prevalensi anemia yang lebih tinggi hingga 57% diidentifikasi pada
pasien dengan hipertiroidisme atau hipotirodisme lebih nyata dibandingkan dengan
mereka yang eutiroidisme [4-6]. Kombinasi anemia dan disfungsi tiroid dapat dikaitkan
dengan penurunan kualitas hidup, hasil klinis yang lebih buruk, dan peningkatan biaya
perawatan kesehatan [7]. Karena prevalensinya yang tinggi dan keterkaitan yang erat, baik
anemia maupun penyakt tiroid merupakan masalah klinis yang signifikan yang sering
dihadapi oleh dokter [4,8,9].
Meskipun bukti yang mendukung hubungan antara anemia dan penyakit tiroid yang nyata,
studi yang menilai kondisi subklinis atau eutiroid terbatas [6,10-12]. Sebuah studi kohort besar
melaporkan bahwa bahkan pada pasien eutiroid, kadar tiroksin (fT4) bebas berhubungan positif
dengan indeks eritrosit seperti hemoglobin (Hb), hematokrit, dan jumlah eritrosit, dengan
korelasi negatif antara kadar tirotropin (TSH) dan kadar serum. saturasi besi dan transferin
[10]. Asosiasi ini memiliki dampak klinis dalam menentukan fungsi tiroid yang optimal dan
target terapi. Karena mayoritas orang yang berisiko anemia memiliki kadar hormon tiroid
dalam kisaran referensi, secara klinis penting untuk menentukan apakah fungsi tiroid juga
terkait dengan anemia dalam kisaran eutiroid. Dengan demikian, studi ini bertujuan untuk
mengevaluasi assosiasi antara anemia dan kadar serum fT4 dan TSH pada orang dewasa
eutiroid.

METODE
Sumber Data
Kami memperoleh data yang tersedia untuk umum dari Korean National Health and
Nutrition Examination Survey (KNHANES VI, 2013 hingga 2015), survei cross-sectional
nasional yang menggunakan multistage cluster sampling yang hierarkis untuk mewakili
populasi Korea. KNHANES telah dilakukan setiap tahun sejak tahun 1998 oleh Pusat
Pengendalian dan Pencegahan Penyakit Korea untuk menilai status kesehatan dan gizi
orang Korea [13]. Informed consent tertulis diperoleh dari semua peserta sebelum survei
dan protokol penelitian ini telah disetujui oleh Institutional Review Board Rumah Sakit
Universitas Nasional Pusan, Busan, Korea (No. 1908-022-082).

5
Populasi Studi
Secara keseluruhan, 6.037 peserta berusia≥19 tahun memiliki data tes fungsi tiroid dan kadar
Hb serum. Diantaranya, partisipan yang memiliki riwayat penyakit tiroid, mereka yang sedang
mengonsumsi obat-obatan yang dapat mempengaruhi fungsi tiroid (n=251), dan ibu hamil
(n=23) dikeluarkan. Selain itu, peserta dikeluarkan jika mereka memiliki TSH abnormal (<0,62
atau > 6,86 mIU/L) dan/atau kadar fT4 abnormal (<0,89 atau >1,76 ng/ mL) (n=411) [13].
Pengukuran Laboratorium
Kadar serum TSH, fT4, dan antibodi peroksidase anti-tiroid (TPOAb) diukur menurut protokol
yang disetujui, seperti yang dilaporkan sebelumnya [13]. Sampel darah diambil dari setiap
peserta di pagi hari setelah puasa minimal 8 jam, didinginkan dengan benar, dan dikirim ke
fasilitas pengujian. Kadar serum TSH, fT4, dan TPOAb diukur dengan immunoassay
elektrokimia (Roche Diagnostics, Mannhein, Jerman). Kadar TSH serum diukur dengan kit E-
TSH (Roche Diagnostics), dengan kisaran referensi 0,35 hingga 5,50 mIU/ L. Kadar fT4 serum
diukur dengan kit E-Free T4 (Roche Diagnostics), dengan kisaran referensi 0,89 hingga 1,76
ng/ mL. Tingkat TPOAb diukur dengan kit E-Anti-TPO (Roche Diagnostics), dengan kisaran
referensi <34,0 IU/mL pada manusia. Kadar serum TSH, fT4, dan TPOAb yang diukur
memenuhi kontrol kualitas dan program jaminan dari College of American Pathology [13].
Serum Hb diukur dengan XN-9000 (Sysmex, Kobe, Jepang). Kreatinin serum (Cr) diukur
menggunakan Jaffe atau metode kompensasi rate-blanked (Hitachi Automatic Analyzer 7600-
240, Hitachi, Tokyo, Jepang). Perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) dihitung dari
persamaan yang dikembangkan menggunakan studi Modifikasi Diet pada Penyakit Ginjal:
eGFR (mL/min/1,73 m2 )=175×(serum Cr mg/dL)–1.154×usia–0.203× (0,742 untuk wanita)
[14]. Konsentrasi yodium urin (UIC) diukur menggunakan spektrometri massa plasma yang
digabungkan secara induktif (ICP-MS, Perkin Elmer, Waltham, MA, USA) dengan yodium
sebagai standar (Anorganic Venture, Christiansburg, VA, USA). UIC disesuaikan
menggunakan kadar Cr untuk mengkompensasi tingkat ekskresi air yang tidak merata selama
pengumpulan spesimen urin.
Definisi
Anemia didefinisikan menurut kriteria Organisasi Kesehatan Dunia sebagai tingkat Hb
<13 g/dL untuk pria dan <12 g/dL untuk wanita tidak hamil [15]. Eutiroidisme
didefinisikan sebagai serum TSH dan fT4 dalam kisaran referensi normal masing-masing
0,62-6,86 mIU/L dan 0,89-1,76 ng/mL, dari data KNHANES VI [13].
Diabetes didefinisikan sebagai berikut: (1) didiagnosis diabetes oleh dokter; (2) sedang
mengonsumsi obat antidiabetes; atau (3) glukosa plasma puasa ≥126 mg/dL. Hipertensi

6
didiagnosis ketika tekanan darah sistolik ≥140 mmHg, tekanan darah diastolic ≥90
mmHg, atau jika pasien menggunakan obat antihipertensi. Peserta diklasifikasikan
memiliki penyakit ginjal kronis ketika eGFR <60 mL/min/1.73 m2 atau proteinuria ≥1+.
Rheumatoid arthritis, riwayat keganasan, merokok dan status ekonomi dan pembatasan
aktivitas fisik dinilai berdasarkan kuesioner yang dilaporkan sendiri.
Analisis Statistik
Analisis statistic dilakukan dengan menggunakan R program versi 3.5.1 (R Foundation for
Statistical Computing, Wina, Austria; http://www.R-project.org). Data dievaluasi
menggunakan bobot yang diberikan kepada individu yang dijadikan sampel untuk mewakili
orang Korea. Variabel kontinu disajikan sebagai rata-rata dengan kesalahan standar rata-
rata±kesalahan standar mean atau median dengan rentang interkuartil (IQR) dan dianalisis
menggunakan Student's t test. Variabel kategori disajikan sebagai frekuensi dengan persentase
dan dianalisis menggunakan uji chisquare. Kami melakukan analisis regresi linier berganda
untuk menilai temuan bahwa kadar fT4 serum secara independen terkait dengan Hb serum.
Kecenderungan serum Hb menurut kuartil serum fT4 dievaluasi dengan memeriksa P untuk
semua tren berdasarkan analisis regresi linier berganda. Analisis regresi logistik ganda
dilakukan untuk memperkirakan odds ratios (OR) dengan interval kepercayaan 95% (CI)
untuk anemia menurut kategori kuartil serum fT4. P<0,05 dianggap signifikan secara
statistik.

HASIL
Karakteristik Dasar
Setelah mengecualikan 685 peserta, 5.352 (2.747 laki-laki dan 2.605 perempuan) dimasukkan
dalam analisis ini. Karakteristik dasar peserta tercantum dalam Tabel 1. Usia rata-rata adalah
44,0 ±0,218 tahun, dan pria lebih muda dari wanita (P= 0,024). Secara keseluruhan, 6,1%
peserta menderita anemia, dan lebih banyak perempuan (9,9%) mengalami anemia
dibandingkan laki-laki (2,8%,P<0,001). Rata-rata kadar serum Hb dan fT4 masing-masing
adalah 14,4 g/dL dan 1,24 ng/dL, dan 16,7% dan 7,6% lebih tinggi pada pria daripada wanita
(P<0,001 danP<0,001), sedangkan kadar TSH serum lebih rendah 8,9% (P<0,001). Prevalensi
keseluruhan TPOAb positif adalah 5,2%, dan proporsi TPOAb positif lebih tinggi pada wanita
dibandingkan pria (7,3% vs 3,3%,P <0,001). UIC median adalah 280,7 g/L (IQR, 150,4 hingga
650,5 g/ L), dan tidak ada perbedaan UIC antara pria dan wanita.
Persentase peserta dengan kebiasaan merokok di masa lalu atau saat ini, dan mereka yang
menderita diabetes dan hipertensi secara signifikan lebih tinggi pada pria daripada wanita

7
 (P<0,001, masing- masing). Sementara wanita menunjukkan prevalensi rheumatoid arthritis
yang lebih tinggi dibandingkan dengan pria (P<0,001). Proporsi peserta dengan CKD,
keganasan, dan keterbatasan aktivitas masing-masing adalah 2,4%, 1,9%, dan 5,5%, tanpa
perbedaan yang signifikan antara pria dan Wanita.

Tabel 1.Karakteristik Dasar Subyek Eutiroid (≥19 Tahun) Yang Menjalani Tes Fungsi Tiroid dan Pengukuran
Kadar

Jumlah (n=5.352) Pria (n=2,747) Wanita (n=2,605)

44.0±0.218 43.7±0.270 44.5±0.295 0,024
334 (6.1) 83 (2.8) 251 (9.9) <0.001
14.4±0,023 15.4±0,026 13.2±0,025 <0.001
1.24±0,003 1.28±0,004 1.19±0,004 <0.001
Serum TSH, mIU/L 2.46±0,019 2.36±0,026 2.57±0,028 <0.001
94.5±0,292 94.3±0.354 94.7±0,444 0,439
294 (5.2) 92 (3.3) 202 (7.3) <0.001
280,7 (150.4–650.5) 272.1 (156.4-609.9) 273.9 (139.1–635.6) 0,091

1.030 (19,5) 883 (31.8) 147 (5.4) <0.001

1.248 (23.6) 1.080 (39.2) 168 (5.8)

469 (8.9) 290 (10.3) 179 (7.3) <0.001

1.224 (22.9) 742 (25.6) 482 (19.7) <0.001
119 (2.4) 72 (2.6) 47 (2.2) 0,356
70 (1.4) 23 (0.7) 47 (2.3) <0.001
108 (1.9) 54 (1.6) 54 (2.1) 0.297

715 (12.8) 327 (11,0) 388 (15.0) <0.001

1.424 (26.4) 708 (26.0) 716 (26,8)

1.583 (29.9) 827 (30.6) 756 (29.1)

1.630 (30,9) 885 (32,4) 745 (29.2)
297 (5.5) 137 (4,9) 160 (6.1) 0,071

8
Hubungan antara Hb serum dan serum fT4
Analisis regresi linier berganda dilakukan untuk mengevaluasi faktor-faktor yang secara
independen terkait dengan kadar Hb serum (Tabel 2). Pada pria, Hb serum dikaitkan secara
positif dengan fT4 (β = 0,865,P<0,001), merokok saat ini (β=0,201,P<0,001) dan hipertensi
(β=0,135,P=0,038), sedangkan berbanding terbalik dengan umur (β= – 0,020,P<0,001), eGFR
(β=–0,005,P=0,005), CKD (β= – 0,478,P=0,019), rheumatoid arthritis (β=–0,587,P=0,010),
dan keganasan (β=–1.259,P<0,001). Pada wanita, serum fT4 (β=0,842,P<0,001), merokok saat
ini (β=0,431,P<0,001), dan hipertensi (β=0,203,P=0,003) berhubungan positif dengan Hb
serum, dan eGFR berbanding terbalik dengan Hb serum (β=-0,005,P=0,004). Tidak ada
korelasi independen antara TSH serum dan Hb serum pada keduanya, baik pria (P= 0,067) dan
wanita ( P=0,247) (Tabel Tambahan S1).
Kadar fT4 serum dibagi menjadi empat kelompok berdasarkan kuartil pada setiap jenis kelamin
untuk menguji apakah hubungan antara fT4 serum dan kadar Hb serum memiliki efek ambang
batas. Pada kedua jenis kelamin, kadar Hb serum menurun secara linear di seluruh kelompok
kuartil fT4 serum yang menurun (P untuk tren <0,001 pada pria dan P untuk tren <0,001 pada
wanita) (Gbr. 1).
Risiko berkembangnya anemia menurut kadar fT4 serum
Analisis multivariat dilakukan untuk mengidentifikasi OR untuk anemia menurut kelompok
kuartil serum fT4 (Tabel 3). Pada pria, prevalensi anemia adalah 5,6%, 3,2%, 1,7%, dan 1,0%
di kuartil 1, 2, 3, dan 4. Dalam model yang tidak disesuaikan, OR untuk anemia adalah 6,0 kali
lebih tinggi di antara peserta pada kuartil terendah dibanding pada kuartil tertinggi (95% CI,
2,42 hingga 14,68;P<0,001). Setelah disesuaikan dengan usia, asupan yodium, TPOAb positif,
dan status merokok, kelompok kuartil terendah memiliki risiko anemia yang jauh lebih tinggi
dibandingkan dengan kelompok kuartil tertinggi (OR, 3,9; 95% CI, 1,46-10,24; P=0,007 dalam
model 1). Pada model 2, yang disesuaikan dengan penyakit penyerta, tingkat pendapatan, dan
pembatasan aktivitas pada Model 1, OR untuk anemia masih lebih tinggi secara signifikan pada
kelompok kuartil terendah dibandingkan pada kelompok kuartil tertinggi (OR, 4,4; 95% CI,
1,66 hingga 11.73;P=0,003).
Pada wanita, 15,4%, 8,7%, 8,7%, dan 7,0% di kuartil 1, 2, 3, dan 4, masing-masing, menderita
anemia. Dalam model yang tidak disesuaikan, peserta dengan kuartil terendah memiliki OR
2,4 kali lebih tinggi untuk anemia dibandingkan mereka dengan kuartil tertinggi (95% CI, 1,58-
3,70;P< 0,001). Dengan analisis multivariat yang disesuaikan dengan usia, asupan yodium,
TPOAb positif, status merokok, penyakit penyerta, tingkat pendapatan, dan pembatasan
aktivitas, peserta dengan kuartil terendah berada pada risiko anemia yang lebih besar secara

9
 signifikan dibandingkan dengan kuartil tertinggi ([OR, 2,8; 95% CI, 1,78 hingga 4,48;P<0,001
dalam model 1] dan [OR, 2,8; 95% CI, 1,78 hingga 4,51;P<0,001 dalam model 2]).

Tabel 2. Analisis Regresi Linier Berganda untuk Menentukan Kovariat manakah termasuk kadar fT4 serum
yang secara independent terkait dengan kadar Hb serum

Variabel terikat; Hb serum

b SE

0.865 0.154 <0.001

0,002 <0.001
eGFR 0,002 0,005
UIC <0.001 0,096
TPOAb (>34 IU/mL) 0.107 0,989
Merokok Saat Ini 0,201 0,044 <0.001

0,093 0,678
0.135 0,065 0,038
0,202 0,019
0.228 0,010
0.223 <0.001
0,001 0,025 0,978
0,126 0,066

0.842 0.184 <0.001

0.003 0.002 0.139
1.24±0,003 1.28±0,004 <0.001
2.46±0,019 2.36±0,026 <0.001
94.5±0,292 94.3±0.354 0,439
294 (5.2) 92 (3.3) <0.001

469 (8.9) 290 (10.3) <0.001

1.224 (22.9) 742 (25.6) <0.001
119 (2.4) 72 (2.6) 0,356
70 (1.4) 23 (0.7) <0.001
108 (1.9) 54 (1.6) 0.297
715 (12.8) 327 (11,0) <0.001
297 (5.5) 137 (4,9) 0,071

Nilai dinyatakan sebagai disesuaikan untuk semua variabel lain dalam tabel. fT4, tiroksin bebas; Hb,
hemoglobin; SE, standard error; eGFR, perkiraan laju filtrasi glomerulus; UIC, konsentrasi yodium
urin; TPOAb, antibodi anti-tiroid peroksidase.

10
Gambar 1.Kadar hemoglobin (Hb) serum menurut kuartil tiroksin (T4) serum bebas pada
(A) pria eutiroid dan (B) wanita. Nilai disajikan sebagai perkiraan rata-rata dengan
kesalahan standar rata-rata.

Hubungan antara serum fT4 dan anemia pada peserta yang lebih muda dan lebih tua
Prevalensi anemia pada setiap kelompok umur 19-29, 30-39, 40-49, 50-59, 60-69, dan≥70
adalah 1,1%, 0,5%, 1,8%, 3,8%, 7,5%, dan 10,7% pada pria, masing-masing, dan 8,9%, 15,4%,
14,6%, 4,5%, 5,9%, dan 10,6% pada wanita, masing-masing (Tabel Tambahan S2). Kami
selanjutnya menganalisis OR untuk anemia menurut kelompok kuartil serum fT4 pada peserta
yang lebih muda dan lebih tua (Tabel 4). Pada partisipan dengan usia <50 tahun, prevalensi

11
anemia kuartil 1, 2, 3, dan 4 adalah 3,2%, 1,6%, 0%, dan 0% pada pria, masing-masing, dan
20,3%, 12,9%, 10,7%, dan 7,7% pada wanita. Dalam analisis multivariat, pria yang lebih muda
di kuartil pertama memiliki risiko anemia yang lebih tinggi secara signifikan dibandingkan
dengan mereka yang berada di kuartil kedua (OR, 3,3; 95% CI, 1,13 hingga 9,75;P=0,029).
Juga, wanita yang lebih muda dengan fT4 normal rendah memiliki OR 3,2 kali lebih tinggi
dibandingkan mereka dengan fT4 normal tinggi (95% CI, 1,89 hingga 5,49;P<0,001). Namun,
asosiasi ini tidak diamati pada pria dan wanita yang lebih tua.

Kuartil fT4 Prevalensi, %a ORb(95% CI) P value

Lebih Muda (usia <50 thn)
Pria (n=1,658)
Q1 (0,89–1,18) 3.2 3.3 (1.13–9.75) 0,029
Q2 (1.19–1.30) 1.6 1.0 (referensi)
Q3 (1.31–1.41) 0 NA <0.001
Q4 (1.42–1.76) 0 NA <0.001
Wanita (n=1,619)
Q1 (0,89–1,09) 20.3 3.2 (1.89–5.49) <0.001
Q2 (1.10–1.19) 12.9 1,5 (0,83–2,64) 0,186
Q3 (1.20–1.30) 10.7 1.1 (0.61–2.05) 0,725
Q4 (1.31–1.76) 7.7 1.0 (referensi)
Lebih tua (usia≥50 tahun)
Pria (n=1.089
7.5
Q1 (0,89–1,10) 2.0 (0.81–5.19) 0,131
Q2 (1.11–1.20) 5.9 1,8 (0,74–4,42) 0.198
Q3 (1.21–1.31) 5.6 1,4 (0,53–3,71) 0,503
Q4 (1.32–1.76) 4.1 1.0 (referensi)
Wanita (n=986)
Q1 (0,89–1,07) 8.4 1,8 (0,74–4,60) 0.193
Q2 (1.08–1.16) 4.1 0,8 (0,29–2,39) 0,732
Q3 (1.17–1.26) 5.1 1.1 (0.37–3.19) 0.859
Q4 (1.27–1.76) 4.4 1.0 (referensi)

12
DISKUSI
Dalam studi cross-sectional nasional ini, kami menunjukkan hubungan yang signifikan antara
kadar fT4 serum dan anemia pada pria dan wanita eutiroid. Prevalensi anemia secara signifikan
lebih tinggi pada wanita dibandingkan pada pria. Setelah disesuaikan untuk parameter
pengganggu utama, kadar fT4 serum, tetapi tidak TSH, memiliki hubungan positif yang
independen dengan kadar Hb serum pada kedua jenis kelamin. Pada kedua jenis kelamin, kadar
Hb serum menurun secara linear dengan penurunan kelompok kuartil fT4 serum, dan peserta
dengan fT4 normal rendah memiliki risiko anemia yang lebih tinggi secara signifikan
dibandingkan dengan fT4 normal tinggi. Ketika peserta dibagi menjadi kelompok yang lebih
muda dan lebih tua pada usia 50 tahun, pada peserta eutiroid yang lebih muda, pria dan wanita
dengan kuartil pertama memiliki risiko anemia yang lebih tinggi daripada pria dengan kuartil
kedua dan wanita dengan kuartil keempat, masing-masing.
Namun, Meskipun bukti mendukung hubungan antara penyakit tiroid yang nyata atau subklinis
dan anemia, penelitian yang menargetkan kondisi eutiroid terbatas [6,10-12], meskipun
hubungan antara hormon tiroid dan indeks eritrosit pada subjek eutiroid telah dilaporkan akhir-
akhir ini [10-12]. Menurut sebuah penelitian yang dilakukan pada 1.011 peserta eutiroid yang
lebih tua, kadar fT4 memiliki hubungan positif linier dengan kadar Hb dan indeks eritrosit [10].
Demikian pula, berdasarkan kohort dari 708 peserta eutiroid yang lebih tua, fT4 secara
signifikan terkait dengan kadar Hb dan parameter eritrosit, sedangkan TSH tidak, setelah
disesuaikan untuk parameter pengganggu utama [11]. Hubungan antara fungsi tiroid dan indeks
eritrosit dievaluasi lebih lanjut oleh Lippi et al. [12] dalam kohort retrospektif dari 1.050
peserta yang lebih tua eutiroid. Meskipun penelitian tersebut gagal untuk mengidentifikasi
hubungan antara fungsi tiroid dan Hb atau hematokrit, itu adalah yang pertama melaporkan
hubungan positif yang signifikan antara lebar distribusi sel darah merah dan nilai hormon tiroid
[12]. Konsisten dengan penelitian sebelumnya, kami juga menemukan bahwa kadar fT4 serum,
tetapi bukan kadar TSH, memiliki pengaruh yang independent hubungan positif dengan kadar
Hb serum pada kedua jenis kelamin setelah disesuaikan dengan usia, UIC, TPOAb positif,
status merokok, komorbiditas, status ekonomi, dan pembatasan aktivitas.
Hormon tiroid memiliki peran penting dalam hematopoiesis, terutama dalam eritropoiesis [8].
Namun, mekanisme dimana hormon tiroid memodulasi produksi sel darah merah tidak
sepenuhnya dipahami [3,16-18]. Tampaknya ada beberapa mekanisme dimana hormon tiroid
mengatur produksi sel darah merah, termasuk produksi dan reaktivitas eritropoietin, dan
mempengaruhi transportasi dan pemanfaatan besi [3,16-18]. Tindakan ini dapat dimediasi baik
melalui TSH melalui reseptor TSH yang diusulkan untuk hadir dalam eritrosit dan prekursor

13
eritrosit, atau melalui efek metabolik yang dimediasi oleh hormon tiroid [8,11,19]. Dalam
penelitian ini, fT4, bukan TSH, secara signifikan terkait dengan kadar Hb dan peningkatan
risiko anemia, menunjukkan bahwa dampak eritropoiesis hormon tiroid dikendalikan oleh
fungsi langsung atau tidak langsung fT4 daripada mediasi reseptor TSH, terutama pada
individu eutiroid. Dengan demikian, fT4 mungkin merupakan penanda fisiologis status hormon
tiroid yang lebih tepat daripada TSH pada populasi eutiroid.
Kami menggunakan analisis multivariat untuk menyesuaikan faktor pembaur potensial lainnya
termasuk usia, status asupan yodium, autoimunitas, status merokok, adanya komorbiditas
(diabetes, hipertensi, CKD, rheumatoid arthritis, dan keganasan), status ekonomi, dan
aktivitas fisik. Faktor-faktor ini berhubungan dengan penyakit tiroid dan anemia. Sebenarnya,
prevalensi penyakit tiroid dan anemia meningkat seiring bertambahnya usia [20,21]. Pasien
dengan penyakit tiroid autoimun berada pada risiko yang lebih tinggi untuk mengembangkan
berbagai bentuk anemia, dan anemia pernisiosa sering muncul bersamaan dengan penyakit
tiroid autoimun [9]. Yodium juga diperlukan untuk sintesis hormon tiroid, dan asupan yodium
yang tinggi berhubungan dengan tiroiditis autoimun dan hipotiroidisme [22]. Anemia adalah
komplikasi CKD dan fungsi ginjal yang terkenal, direpresentasikan sebagai eGFR, juga terkait
dengan fungsi tiroid [23,24]. Merokok, diabetes, hipertensi, rheumatoid arthritis, keganasan,
dan status sosial ekonomi juga berhubungan dengan perkembangan anemia [2,25-28]. Dalam
penelitian ini, kami mencoba untuk memilih perancu yang tepat untuk analisis multivariat
dengan meminimalkan pengaruh faktor lain selain fungsi tiroid dan anemia.
Beban anemia juga berbeda menurut usia dan jenis kelamin. Prevalensi anemia jauh lebih
tinggi pada wanita dibandingkan pria di bawah 50 tahun, sedangkan pada pria dan wanita di
atas 50 tahun sama. Penyebab utama anemia pada dewasa muda berkaitan dengan kondisi
ginekologi yang sering muncul sebagai defisiensi besi [2]. Ketika kami membagi peserta
menjadi dua kelompok menggunakan batas usia 50 tahun, 87% wanita mengalami menopause.
Penelitian ini melakukan analisis subkelompok berdasarkan usia 50 tahun dengan pengecualian
ibu hamil untuk meminimalkan pengaruh faktor ginekologi yang mempengaruhi anemia. Pada
orang dewasa yang lebih tua, insufisiensi ginjal, penyakit kronis, keganasan, dan kekurangan
gizi adalah kontributor terbesar beban anemia total pada kedua jenis kelamin [29]. Dalam
penelitian kami, hubungan antara serum fT4 dan anemia tidak diamati pada peserta yang lebih
tua. Temuan ini menunjukkan bahwa banyak faktor selain serum fT4 dapat berkontribusi pada
perkembangan anemia pada orang tua.
Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, desain cross-sectional tidak memberi
kita informasi untuk menarik kesimpulan tentang kausalitas. Kedua, kami tidak mengukur

14
feritin dan transferin tambahan untuk membedakan anemia defisiensi besi dan anemia penyakit
kronis. Ketiga, informasi tentang faktor pengganggu nutrisi termasuk suplemen zat besi atau
vitamin tidak tersedia untuk sebagian besar peserta. Keempat, tidak ada peserta dengan anemia
di antara laki-laki muda dengan FT4 tinggi-normal. Meskipun demikian, sepengetahuan kami,
ini adalah analisis nasional pertama yang mengevaluasi risiko berkembangnya anemia menurut
fungsi tiroid pada orang dewasa eutiroid.
Kesimpulannya, data yang dikumpulkan dari survei cross-sectional yang representatif secara
nasional menunjukkan bahwa kadar fT4 serum normal yang rendah terkait dengan kadar Hb
serum yang lebih rendah dan risiko anemia yang lebih tinggi pada orang dewasa eutiroid,
terutama pada orang dewasa yang lebih muda. Temuan ini menunjukkan bahwa rentang
referensi fT4 mungkin tidak sesuai dari sudut pandang anemia dan bahwa menghindari kadar
serum fT4 normal yang rendah dapat membantu menghindari anemia pada pria dan wanita.
Studi lebih lanjut diperlukan untuk menentukan kelayakan peningkatan parameter hematologi
melalui pengobatan levothyroxine pada subjek dengan anemia dan serum fT4 normal rendah.

KONFLIK KEPENTINGAN
Tidak ada potensi konflik kepentingan yang relevan dengan artikel ini yang dilaporkan.

15
REFERENSI
1. de Benoist B, McLean E, Egli I, Cogswell M. WHO global database on anaemia. Geneva:
World Health Organization; 2008.
2. Kassebaum NJ, Jasrasaria R, Naghavi M, Wulf SK, Johns N, Lozano R, et al. A systematic
analysis of global anemia bur- den from 1990 to 2010. Blood 2014;123:615-24.
3. Fein HG, Rivlin RS. Anemia in thyroid diseases. Med Clin North Am 1975;59:1133-45.
4. M’Rabet-Bensalah K, Aubert CE, Coslovsky M, Collet TH, Baumgartner C, den Elzen WP,
et al. Thyroid dysfunction and anaemia in a large population-based study. Clin Endo- crinol
(Oxf) 2016;84:627-31.
5. Lippi G, Montagnana M, Salvagno GL, Guidi GC. Should women with abnormal serum
thyroid stimulating hormone undergo screening for anemia? Arch Pathol Lab Med 2008;
132:321-2.
6. Omar S, Hadj Taeib S, Kanoun F, Hammami MB, Kamoun S, Ben Romdhane N, et al.
Erythrocyte abnormalities in thy- roid dysfunction. Tunis Med 2010;88:783-8.
7. Wopereis DM, Du Puy RS, van Heemst D, Walsh JP, Brem- ner A, Bakker SJL, et al. The
relation between thyroid func- tion and anemia: a pooled analysis of individual participant data.
J Clin Endocrinol Metab 2018;103:3658-67.
8. Kawa MP, Grymula K, Paczkowska E, Baskiewicz-Masiuk M, Dabkowska E, Koziolek M,
et al. Clinical relevance of thyroid dysfunction in human haematopoiesis: biochemical and
molecular studies. Eur J Endocrinol 2010;162:295-305.
9. Szczepanek-Parulska E, Hernik A, Ruchała M. Anemia in thyroid diseases. Pol Arch Intern
Med 2017;127:352-60.
10. Bremner AP, Feddema P, Joske DJ, Leedman PJ, O’Leary PC, Olynyk JK, et al. Significant
association between thy- roid hormones and erythrocyte indices in euthyroid subjects. Clin
Endocrinol (Oxf) 2012;76:304-11.
11. Schindhelm RK, ten Boekel E, Heima NE, van Schoor NM, Simsek S. Thyroid hormones
and erythrocyte indices in a co- hort of euthyroid older subjects. Eur J Intern Med 2013;24:
241-4.
12. Lippi G, Danese E, Montagnana M. Thyroid hormone levels are associated with
anisocytosis in a cohort of euthyroid older outpatients. Eur J Intern Med 2014;25:e4-5.
13. KimWG,KimWB,WooG,KimH,ChoY,KimTY,etal. Thyroid stimulating hormone
reference range and preva- lence of thyroid dysfunction in the Korean population: Ko- rea
National Health and Nutrition Examination Survey 2013 to 2015. Endocrinol Metab (Seoul)
2017;32:106-14.

16
14. Levey AS, Coresh J, Greene T, Stevens LA, Zhang YL, Hendriksen S, et al. Using
standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation
for estimating glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2006;145:247-54.
15. Beutler E, Waalen J. The definition of anemia: what is the lower limit of normal of the
blood hemoglobin concentra- tion? Blood 2006;107:1747-50.
16. Touam M, Guery B, Goupy C, Menoyo V, Drueke T. Hypo- thyroidism and resistance to
human recombinant erythropoi- etin. Nephrol Dial Transplant 2004;19:1020-1.
17. Christ-Crain M, Meier C, Huber P, Zulewski H, Staub JJ, Muller B. Effect of restoration
of euthyroidism on peripheral blood cells and erythropoietin in women with subclinical
hypothyroidism. Hormones (Athens) 2003;2:237-42.
18. Cinemre H, Bilir C, Gokosmanoglu F, Bahcebasi T. Hema- tologic effects of levothyroxine
in iron-deficient subclinical hypothyroid patients: a randomized, double-blind, con- trolled
study. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:151-6.
19. Perrin MC, Blanchet JP, Mouchiroud G. Modulation of hu- man and mouse erythropoiesis
by thyroid hormone and reti- noic acid: evidence for specific effects at different steps of the
erythroid pathway. Hematol Cell Ther 1997;39:19-26.
20. Gaskell H, Derry S, Andrew Moore R, McQuay HJ. Preva- lence of anaemia in older
persons: systematic review. BMC Geriatr 2008;8:1.
21. Cooper DS, Biondi B. Subclinical thyroid disease. Lancet 2012;379:1142-54.
22. Jeon MJ, Kim WG, Kwon H, Kim M, Park S, Oh HS, et al. Excessive iodine intake and
thyrotropin reference interval: data from the Korean National Health and Nutrition Exami-
nation Survey. Thyroid 2017;27:967-72.
23. Wolf G, Muller N, Hunger-Battefeld W, Kloos C, Muller UA. Hemoglobin concentrations
are closely linked to renal function in patients with type 1 or 2 diabetes mellitus. Kid- ney
Blood Press Res 2008;31:313-21.
24. Sun MT, Hsiao FC, Su SC, Pei D, Hung YJ. Thyrotropin as an independent factor of renal
function and chronic kidney disease in normoglycemic euthyroid adults. Endocr Res
2012;37:110-6.
25. Nordenberg D, Yip R, Binkin NJ. The effect of cigarette smoking on hemoglobin levels
and anemia screening. JAMA 1990;264:1556-9.
26. Wolfe F, Michaud K. Anemia and renal function in patients with rheumatoid arthritis. J
Rheumatol 2006;33:1516-22.
27. Gaspar BL, Sharma P, Das R. Anemia in malignancies: patho- genetic and diagnostic
considerations. Hematology 2015;20: 18-25.

17
28. Styszynski A, Mossakowska M, Chudek J, Puzianowska- Kuznicka M, Klich-RaczkaA,
Neumann-Podczaska A, et al. Prevalence of anemia in relation to socio-economic factors in
elderly Polish population: the results of PolSenior study. J Physiol Pharmacol 2018;69:75-81.
29. Guralnik JM, Eisenstaedt RS, Ferrucci L, Klein HG, Wood- man RC. Prevalence of anemia
in persons 65 years and old- er in the United States: evidence for a high rate of unex- plained
anemia. Blood 2004;104:2263-8.

18