MARKERS OF DIFFERENTIAL RESPONSE TO INHALED

CORTICOSTEROID TREATMENT AMONG CHILDREN WITH MILD

PERSISTENT ASTHMA: TELAAH KRITIS EVIDENCE BASED
MEDICINE

Nur Indah Rahayu1, Agus Fitrianto2

1Mahasiswa Profesi Dokter Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman,
Purwokerto, Indonesia
2Dokter Spesialis Anak RSUD Prof. DR. Margono Soekarjo, Purwokerto,
Indonesia
E-mail: nrindhrhy@gmail.com

ABSTRAK

Evidence Based Medicine (EBM) merupakan penggabungan pengetahuan klinis

individu dengan bukti klinis terbaik dari penelitian yang sistematis 1,9. Telaah
kritis/critical appraisal merupakan langkah ketiga dalam praktik EBM, diartikan
sebagai suatu proses evaluasi secara cermat dan sistematis suatu artikel penelitian
untuk menentukan reabilitas, validitas, dan kegunaannya dalam praktik klinis 1,2,5,6.
Penggunaan kortikosteroid inhalasi dinilai sebagai terapi yang paling efektif pada
anak dengan asma persisten ringan dan sedang, namun dimungkinkan sekelompok
anak mendapatkan manfaat lebih besar dibandingkan anak yang lain. Panduan
berupa marker atau karakteristik klinis dalam pemberian inhalasi kortikosteroid
pada anak dengan asma persisten ringan dianggap perlu, sehingga terapi inhalasi
ini dapat tepat sasaran3. Berdasarkan telaah kritis yang telah dilakukan, didapatkan
bahwa kriteria asma persisten ringan yang digunakan pada studi ini berbeda
dengan panduan nasional asma anak 2015, begitu pula dengan terapi yang
digunakan4,9. Hasil studi yang dapat diterapkan sebagai acuan studi lanjutan atau
pertimbangan dalam praktik klinis di lingkungan penulis untuk memprediksi
responsivitas inhalasi kortikosteroid yakni jenis kelamin laki-laki, hasil skin test
positif, kadar IgE ≥ 350 K/ mL, riwayat tidak menggunakan oral kortikosteroid 1
tahun terakhir3,7.

Kata kunci: EBM, Critical appraisal, asma persisten ringan, marker,

kortikosteroid inhalasi
A. Telaah Isi Setiap Bagian Artikel
Berikut adalah tabel telaah isi
setiap bagian artikel:

Tabel A.1 Telaah Isi Pendahuluan

Component Artikel
What is the data Pada pendahuluan dicantumkan prevalensi marker atopi,
that has been tipe 1 hipersensitivitas dan inflamasi eosinofilik lebih
presented to show banyak terjadi pada anak dibandingkan dewasa, dijelaskan
the magnitude of pula pengaruh dari penggunaan inhalasi steroid sebagai
problems? first-line therapy yang dimungkinkan memberikan respon
tidak sama pada setiap anak.
What data that has Data yang ada sebelumnya dicantumkan pada paragraf 2
been known before pendahuluan, yakni penggunaan inhalasi kortikosteroid
(elaborated)? merupakan terapi yang paling efektif pada anak dengan
asma persisten ringan dan sedang.
Is there still any Gap dicantumkan pula pada paragraf 2, berbagai clinical
gap? trials yang membandingkan penggunaan inhalasi
kortikosteroid dengan placebo atau montelukast memberi
rumusan masalah baru bahwa dimungkinkan sekelompok
anak mendapatkan manfaat lebih besar dibandingkan anak
yang lain
What are the major Mengetahui marker respon, yang diharapkan dapat
aims (primary menjadi panduan pemberian inhalasi kortikosteroid
endpoint)?
What are the minor Mengetahui karakterisktik demografi dan klinik anak
aims (secondary dengan asma persisten ringan
endpoint)?
What is the study Hipotesis studi ini bersifat non-inferiority trial, yaitu
hypothesis? bahwa anak dengan marker alergi cenderung responsif
terhadap inhalasi kortikosteroid

Tabel A.2 Telaah Isi Metode

Components Artikel
Population and Subjek penelitian ini adalah anak dengan asma persisten
subjects ringan, terkontrol rentang usia 6 hingga 18 tahun yang
dipilih secara acak dari 5 clinical center di USA, dengan
kriteria inklusi:
mild persistent asthma dan menunjukkan good asthma
control, dan menunjukkan airway reversibility and
methacholine responsiveness. Kriteria eksklusi:
anak dengan marker severe asthma: baseline FEV1 less
than 60% of predicted, asthma-related hospitalization
within the past year, an asthma exacerbation in the past 3
months or more than 2 in the previous year, or a previous
life-threatening exacerbation.
 14 karakteristik subjek dipilih untuk dilakukan uji
interaksi berdasarkan relevansi klinisnya.
Study design Randomisasi pada studi ini berbasis computer sequence
The randomisation sequence was stratified according to
clinical centre and age group (6–11 years and 12–18
years), in blocks of four. A pharmaceutical vendor was
selected to package, code, and ship the drug packets to
each clinical centre.
Sample size Artikel ini tidak menyebukan rumus perhitungan sampel
yang digunakan.
The target sample size of the TREXA study was 280
randomised participants (70 per treatment group), which
provides 90% statistical power for a two-sided, 0·05
significance level test, allowing for 10% withdrawals, to
detect a hazard ratio of 0·5 in the time to first
exacerbation for each main effect in the two by two
factorial design.
Analysis plan Analisis menggunakan post hoc.
Analisis deskriptif untuk variabel kategorik ditampilkan
sebagai proporsi atau persentase.
Analisis deskriptif untuk variabel kontinu ditampilkan
sebagai means dan SDs atau medians dengan confident
interval 95%.
Analyses of TFE were conducted using Cox proportional
hazards models, and analyses of ACDs were conducted
using multivariate linear regression.
Analyses of TFE were reported as hazard ratios (HRs)
Analyses of ACDs were reported as mean change in days
per year.
All analyses were conducted using STATA 12 (College
Station, Tex)

Tabel A.3 Telaah Isi Hasil

Components Artikel
Flow and Jumlah total subjek penelitian 288:
Baseline data Kelompok placebo: 74 subjek
Kelompok rescue: 71 subjek
Kelompok daily: 72 subjek
Kelompok kombinasi: 71 subjek
Setiap subjek mengikuti penelitian sampai akhir studi
Primary outcomes Hasil data yang signifikan adalah sebagai berikut:
Dilihat dari TFE, terdapat perbedaan antara kelompok
daily dengan placebo, pada kriteria positive skin test result
kelompok daily mempunyai angka eksaserbasi yang lebih
rendah dibandingkan dengan kelompok placebo.
Berdasarkan kriteria non-hispanic children kelompok
 kombinasi mempunyai angka eksaserbasi yang lebih
rendah dibandingkan kelompok placebo. Kriteria IgE ≥
350 K/mL, menunjukkan kelompok kombinasi lebih
jarang mengalami eksaserbasi pula dibandingkan dengan
kelompok placebo.
Dilihat dari perbaikan ACD, terdapat perbedaan antara
kelompok rescue dengan placebo bahwa kelompok rescue
mempunyai level of run-in asthma control dan
peningkatan ACD yang lebih baik. Berdasarkan jenis
kelamin, kadar IgE, run-in asthma control, laki-laki, kadar
IgE ≥ 350 K/mL, dan less than complete run-in asthma
control kelompok daily mempunyai ACD yang lebih baik
dibandingkan dengan kelompok placebo. Pada kelompok
kombinasi dengan kadar IgE ≥ 350 K/mL mempunyai
perbaikan ACD yang lebih baik dibandingkan kelompok
placebo.
Secondary - deskripsi sex (male or female), age group (6-11 or 12-18
outcomes years), race (white or nonwhite), ethnicity (Hispanic or
non-Hispanic), age of diagnosis (_3 years or >3 years),
history of parental asthma (yes or no), history of eczema
(yes or no), positive aeroallergen skin test result (yes or
no), FEV1 reversibility 12%, tingkat responsivitas
partisipan terhadap metacholine PC20, kadar serum IgE,
tingkat kontrol saat periode run-in, kadar FENO
(fractional exhaled nitric oxide concentration (<25 ppb
or_25 ppb) dan penggunaan oral kortikosteroid 12 bulan
sebelumnya.

Tabel A.4 Telaah Isi Diskusi

Components
What are the Limitation:
power and 1. TREXA’s trial lemah dalam mengidentifikasi
limitation of differential responses to treatment, sehingga hasilnya
study according lemah untuk mendeteksi adanya perbaikan minimal
to the yang mungkin dialami partisipan.
researcher’s 2. 84 uji formal interaksi, menggunakan signifikansi P
point of view? <.10, oleh karena itu masih dimungkinkan 8 data yang
signifikan didapat karena chance semata, peneliti
sendiri menyebutkan bahwa analisis data tersebut
adalah sebuah pembentukan hipotesis dan sebaiknya
tidak digunakan sebagai guide clinical care.
3. Studi ini
Power:
Instead, we have identified the characteristics most likely
to yield a differential treatment response and ones that
should be of highest priority in future investigations.
How is the Perbedaan studi ini dengan studi lain yang dicantumkan
comparison dalam artikel:
between the 1. Prevention of Early Asthma in Kids trial melaporkan
study results and hasilnya bahwa setelah diberikan terapi dengan daily
other studies? fluticasone pada anak 2-3 tahun dengan asma risiko
tinggi, manfaat yang lebih besar diperoleh pada anak
laki-laki dan kulit putih, positive skin test result, had
previous asthma-related emergency departmentvisits
and/or hospitalizations, atau had fewer episode-free
days during the study run-in period
2. The Characterizing the Response to a Leukotriene
Receptor Antagonist and an Inhaled Corticosteroid
trial dan The Pediatric Asthma Controller Trial
melaporkan bahwa anak usia 6-17 tahun dengan asma
persisten ringan-sedang memprediksi adanya
differential responses to treatment, namun studi ini
tidak menggunakan kelompok kontrol, sehingga sulit
untuk dibandingkan. Hasilnya adalah marker inflamasi
cenderung dapat dijadikan prediktor responsivitas yang
lebih besar terhadap fluticasone dibandingkan
montelukast. Analisis ulang menggunakan 4 phenotype
(cluster): late-onset symptomatic asthma with normal
lung function, early-onset atopic asthma with mild
airflow limitation, earliest-onset atopic asthma with
mild airflow limitation and comorbidity, atau early-
onset atopic asthma with advanced airflow limitation
and greatest medication use.
Anak dengan early-onset atopic asthma with
comorbidity cluster mempunyai responsivitas yang
paling kecil terhadap montelukast dibandingkan
fluticasone.
How is the Secara logika medis, 14 karakteristik yang dipilih dalam
biological studi ini berhubungan sebab akibat dengan kejadian asma
plausibility of the persisten ringan. Dilihat dari hasil studi yang signifikan
study results? yakni:
Positive skintest result (P<.05), Bronchodilator reversible
asthma (P<.05), Less than complete run-in asthma control
(P<.001) mempunyai angka ACD yang lebih kecil.

TFE:
Daily vs placebo: daily
less frequent exacerbations were observed among children
with a positive skin test result (HR, 0.30; 95% CI, 0.15-
0.61; P < .01).
Combined vs placebo: combined
1. Eksaserbasi jarang pada non-Hispanic children (HR,
0.37; 95% CI, 0.18-0.75; P< .01)
2. Eksaserbasi jarang pada anak dengan kadar IgE ≥ 350
K/ mL (HR, 0.16; 95% CI, 0.03-0.92; P < .05)
 3. Eksaserbasi jarang pada anak yang tidak menggunakan
oral corticosteroid pada 1 tahun sebelum studi (HR,
0.35; 95% CI, 0.16-0.76; P < .01)

ACD
Rescue vs placebo:
neither complete nor less than complete control was
associated with a significant increase in ACDs
Daily vs placebo:
1. significant improvement in ACDs was observed among
males, 45 (95% CI, 23-68; P < .01) more days a year
2. significant improvement was seen among children with
positive skin test results, 37 (95% CI, 14-60; P <.01)
more days a year
3. significant improvement was seen among children with
an IgE level of 350 K/mL or more, 44 (95% CI, 1-88; P
< .05) more days a year
4. a significant improvement was seen among children
with less than complete run-in asthma control, 48 (95%
CI, 8-87; P < .05) more days a year
Combined vs placebo
a significant improvement was seen among those with IgE
levels of 350 K/mL
or more and among those with IgE levels of less than 350
K/mL, 49 (95% CI, 1-98; P<.05) and 26 (95% CI, 6-47;
P<.01) more days a year, respectively.
Can the results TREXA trial hanya mengikutkan anak dengan asma
of study be persisten ringan dan bersifat steroid responsive, oleh
generalized? karena itu generalisasi hasil studi ini pada populasi yang
lebih luas dinilai terbatas. Namun hasil ini sangat bisa
digeneralisasikan pada anak yang menunjukkan repson
yang baik terhadap initial trial of daily inhaled
corticosteroid treatment.
How is the 84 uji formal interaksi, menggunakan signifikansi P <.10,
clinical oleh karena itu masih dimungkinkan 8 data yang signifikan
significance of didapat karena chance semata, peneliti sendiri
the study results? menyebutkan bahwa analisis data tersebut adalah sebuah
How is the pembentukan hipotesis dan sebaiknya tidak digunakan
applicability of sebagai guide clinical care.
study results
according to the
researcher?
B. Telaah Kritis VIA menggunakan metode dan
1. Validity partisipan yang sama, sehingga
a. Research question - Is the rincian metode penelitian lebih
research question well-defined jelas dicantumkan pada
that can be answered using penelitian 2011.
this study design? b. Randomization
Artikel dengan judul 1) Were the patients
Markers of Diferential randomized to the
Response to Inhaled Cortico- intervention and control
steroid Treatment Among groups by a well-defined
Children With Mild Persistent method of randomization?
Asthma merupakan TREXA Was the randomization list
(The Treating Children to concealed from patients,
Prevent Exacerbations of clinicians and researchers?
Asthma) trial, randomized, The Data Coordinat-
double blind, placebo- ing Center (DCC; Penn
controlled trial. Metode yang State Hershey College, PA,
digunakan sesuai dengan USA) generated the random
tujuan dari penelitian ini yakni allocation sequence. The
mengetahui respon klinis DCC had no interaction
penggunaan kortikosteroid with participants, but was
inhalasi melalui karakteristik responsible for manage-
demografi spesifik, asthma ment of data and statistical
burden, dan atopik, sehingga analyses. The randomi-
dapat mengidentifikasi apakah sation sequence was
anak akan mendapatkan stratified according to
keuntungan yang besar bila clinical centre and age
mendapat terapi kortikosteroid group (6–11 years and 12–
inhalasi. Penelitian ini 18 years), in blocks of four.
merupakan lanjutan dari A pharmaceutical vendor
TREXA’s trial 2011 yang was selected to package,
 code, and ship the drug
packets to each clinical
centre. When a clinical
centre deemed that
participant was eligible for
randomisation, the clinical
centre coordinator logged
onto the secure CARE
Network website, entered
the relevant information to
confirm participant eligibi-
lity, and received
appropriate drug packet
code to be assigned to the
participant. Drug groups
were labelled as A, B, C,
and D to mask statisticians
to treatment group during
the first complete run-
through of data analyses”
7
. 2 days a week on which
Artikel ini sudah mencan-
tumkan bahwa
intervensi yang dilakukan
melalui randomisasi berba-
sis komputer, dan dapat
dipastikan bahwa random-
isasi tidak diketahui oleh
pasien, klinisi maupun
peneliti.
2) Do the patients in each
group have similar
characteristics at the
beginning of the study?
“All individuals
a recruited had a history of
mild persistent asthma
during the previous 2 years,
and qualified for interrup-
tion or discontinuation of
controller treatment be-
cause their illness was well
controlled (as defined in US
the National Asthma Education
and Prevention Program
asthma care guidelines10).
Participants were defined
as having mild persistent
asthma if they had, on
average, more than 2 days
per week with symptoms
(eg, wheezing), more than
they had to use albuterol to
cara control symptoms, or more
than two awakenings at
night per month when not
using controller
medication, or if they had
to use daily controller
treatment to keep their
disorder well controlled” 7.
“Eligible children
had mild persistent asthma
and demonstrated good were much the same
asthma control and high between participants who
protocol adherence during were randomised and those
the study’s 4-week run-in who were enrolled but were
period. Children also had not eligible for the
to demonstrate airway treatment phase (n=555)
reversibility and methach- Baseline characteristics
oline responsiveness; were much the same
however, these require- between individuals in the
ments were later relaxed to four treatment groups7.
aid recruitment” 3 Adanya kriteria inklusi dan
“Children were excluded if eksklusi bahkan dicantum-
they demonstrated any of kan dengan jelas pada
the following markers of paragraf pertama result
severe asthma: baseline TREXA’s trial 2011, bahwa
FEV1 less than 60% of setiap grup mempunyai
predicted, asthma-related karakteristik dasar klinis
hospitalization within the yang sama.
past year, an asthma c. Blinding
exacerbation in the past 3 1) Were the patients and
months or more than 2 in clinicians kept blinded
the previous year, or a (masked) to which
previous life-threatening treatment was being given?
exacerbation. The institu- Were they kept blinded until
tional review boards of the end of the study?
each participating institu- “Children were
tion approved the clinical provided with placebo
trial protocol; children inhalers for daily and
gave assent, and parents rescue use to ensure
gave consent”3. blinding”3.
Sociodemographic The Data Coordinating
and clinical characteristics Center (DCC; Penn State
Hershey College, PA, USA)
generated the random
allocation sequence. The
DCC had no interaction
with participants, but was
responsible for manage-
ment of data and statistical
analyses. The randomi-
sation sequence
stratified according
clinical centre and age
group (6–11 years and 12–
18 years), in blocks of four.
A pharmaceutical vendor
was selected to package,
code, and ship the drug
packets to each clinical
centre. When a clinical
centre deemed that
participant was eligible for
randomisation, the clinical
centre coordinator logged
onto the secure CARE
Network website, entered
the relevant information to
confirm participant eligibi-
lity, and received the
appropriate drug packet
code to be assigned to the
participant. Drug groups
were labelled as A, B, C,
and D to mask statisticians
was to treatment group during
to the first complete run-
through of data analyses”7.
Pasien dan klinisi dipasti-
kan tidak ada yang
mengetahui setiap detail
intervensi yang dilakukan.
d. Follow-up
1) Were all patients counted at
the end of the study? If not,
a how many patients were
lost to follow up and for
what reason?
.
 Gambar B.1 Follow Up Participant of Study7.

Dari gambar A.1 untuk kelompok kombinasi

dapat diketahui bahwa dari dan daily, 58 untuk
843 partisipan, yang kelompok rescue dan 50
berhasil masuk kriteria untuk kelompok.
inklusi dan eksklusi selama Penjelasan mengenai
run-in period hanya 288 setiap partisipan yang tidak
partisipan serta yang selesai hingga akhir studi
berhasil menyelesaikan dijelaskan pula pada bagian
intervensi hingga akhir result TREXA’s trial 2011.
studi berjumlah 234 dengan The only criterion met by
komposisi 63 partisipan participants for treatment
 failure was the requirement group had viral meningitis
for a second dose of and one in the combined
prednisone within any 6- group had bronchitis7.
month period...Only two 2) Were the patients analysed
individuals had severe in the group they originally
adverse events; one in the were randomized to?
daily beclomethasone

Gambar B.2 Baseline Demographic and Clinical Characteristics by Treatment

Assignment3.

Bedasarkan gambar “Daily treatment

A.2, dapa diketahui bahwa consisted of 40 mg of
analisis dilakukan berdasar- beclomethasone
kan kelompok intervensi. dipropionate (hereafter
3) Interventions and co- called beclomethasone)
interventions - Were the twice daily. Rescue
performed interventions treatment consisted of one
described in sufficient 40-mg beclomethasone
detail to be followed by actuation to accompany
others? - Other than each symptom-driven
intervention, were the two albuterol actuation.
groups cared for in similar Combined treatment
way of treatment? consisted of concurrent
daily and rescue use. kan selama 44 minggu fase
Children were provided intervensi pengobatan
with placebo inhalers for apabila gejala asmanya
daily and rescue use to terkontrol penuh dan tidak
ensure blinding.” Detail mengalami eksaserbasi
mengenai cara intervensi selama periode 4 minggu
yang dilakukan jelas (run-in period)”7.
dicantumkan pada trial “Setelah run-in
2011. “TREXA’s study period, partisipan yang
design, statistical memenuhi kriteria, secara
approach, and results have acak dimasukkan ke dalam
been detailed elsewhere”3. salah satu dari 4 kelompok
“TREXA merupakan intervensi: twice daily
randomised, double-blind, beclomethasone with beclo-
four-treatment trial with a methasone plus albuterol as
two by two factorial design rescue (combined group);
yang dilakukan selama 44 twice daily beclomethasone
minggu. Pastisipan me- with placebo plus albuterol
ngawali studi ini melalui as rescue (daily beclo-
periode 4 minggu (run-in methasone group); twice
period) terlebih dahulu, daily placebo with
mereka mendapatkan 2 kali beclomethasone plus albu-
sehari pengobatan dengan 1 terol as rescue (rescue
puff beclomethasone beclomethasone group);
dipropionate (hereafter dan twice daily placebo
called beclomethasone; 40 with placebo plus albuterol
μg per puff) dan rescue as rescue (placebo group).
treatment dengan placebo Twice daily beclometha-
inhaler ditambahkan pada sone menggunakan 1 puff
rescue albuterol setiap beclomethasone (hydrofluo-
mereka membutuhkan roalkane formulation; 40
albuterol. Partisipan diikut- μg per puff) atau placebo
 yang diberikan pada pagi first exacerbation that
dan sore hari. Rescue required treatment with
beclomethasone mengguna- prednisone. Exacerbations
kan 2 puff beclomethasone were defined as the use of
(hydrofluoroalkane form- more than 12 puffs of
ulation) atau placebo untuk albuterol in 24 h (excluding
setiap 2 puff albuterol (180 preventive use before
μg) yang dibutuhkan exercise), a peak expiratory
sebagai reliever7. flow of less than 70% of
reference value before each
2. Results albuterol use, symptoms
a. Selection of outcomes-does that led to inability to sleep
the article report all or do daily activities for 2
relevant outcomes or more consecutive days, a
including side effect? peak expiratory flow of less
“Outcomes included than 50% of reference
time to first exacerbation value despite relief
(TFE) requiring oral treatment, or an emergency
corticosteroids and asthma room visit because of
control days (ACDs) worsening of asthma
reported on daily diary symptoms. Excessive in-
cards during the 44-week haled corticosteroid use
intervention. ACDs were because of controller plus
defined as days without rescue corticosteroids or
symptom-driven albuterol rescue corticosteroid use
use, daytime or nighttime alone was also defined
symptoms, unscheduled before the trial started
asthma-related health care (webappendix p 3) and
visits, or asthma-related prompted a prednisone
school absences”3. course, which counted as
The primary outcome an exacerbation”7.
measure was the time to
 Outcome yang dinilai nyai angka eksaserbasi
dalam penelitian ini sudah yang lebih rendah
dicantumkan dan kedua dibandingkan dengan
outcome tersebut relevan kelompok placebo.
dengan intervensi yang Berdasarkan kriteria
diberikan. Outcome yang non-hispanic children
dinilai adalah time to first kelompok kombinasi
exacerbation (TFE) yang mempunyai angka eksa-
membutuhkan oral kortiko- serbasi yang lebih
steroid dan asthma control rendah dibandingkan
days (ACD) yang me- kelompok placebo.
rupakan hari-hari tanpa Kriteria IgE ≥ 350
gejala karena penggunaan K/mL, menunjukkan
albuterol, daytime atau kelompok kombinasi
nightime symptoms, kontrol lebih jarang mengalami
asma yang tidak terjadwal eksaserbasi pula
atau asthma-related school dibandingkan de-ngan
absences. Namun efek kelompok placebo.
samping yang dapat timbul Dilihat dari perba-
tidak dicantumkan pada ikan ACD, terdapat
artikel. perbedaan antara kelom-
b. Effect size pok rescue dengan
1) Was there a difference placebo bahwa kelom-
between the outcomes of pok rescue mempunyai
the treatments, and how level of run-in asthma
big was the difference? control dan peningkatan
Perbedaan ACD yang lebih baik.
outcome terdapat pada Berdasarkan jenis kela-
kelompok daily dengan min, kadar IgE, run-in
placebo, pada kriteria asthma control, laki-laki,
positive skin test result kadar IgE ≥ 350 K/mL,
kelompok daily mempu- dan less than complete
 run-in asthma control perbaikan ACD yang
kelompok daily mempu- lebih baik dibandingkan
nyai ACD yang lebih kelompok placebo.
baik dibandingkan de- 2) How reliable is the
ngan kelompok placebo. results: what are the
Pada kelompok kombi- confidence intervals?
nasi dengan kadar IgE ≥
350 K/mL mempunyai

Gambar B.2 Stratified Analysis of Baseline Characteristics Associated with a

significant (p<.01) Univariate Interaction Term3.

“Descriptive present if the interaction

analyses of continuous term was significant at the
variables are presented as P<.10 level (3 treatment
means and SDs or medians groups_ 14 characteristics_
with 95% CIs. An 2 outcomes ¼ 84 total
interaction was deemed comparisons). Stratified
 analyses were considered more than 2 days a week
significant at P < .05” 3. on which they had to use
Analisis semua data diukur albuterol to control
menggunakan kepercayaan symptoms, or more than
penelitian 95% CI kecuali two awakenings at night
uji interaksi menggunakan per month when not using
signifikansi <.01 (90% CI). controller medication, or if
they had to use daily
3. Applicability, using results in controller treatment to
your own setting keep their disorder well
a. Are your patient so controlled7.
different from those studied Kriteria asma persisten
that the results may not ringan yang digunakan pada
apply to them? studi ini berbeda dengan
“All individuals recruited panduan nasional asma
had a history of mild anak 2015, yakni gejala
persistent asthma during asma timbul <1 kali per
the previous 2 years, and minggu atau > 1 kali per
qualified for interruption or bulan, sedangkan kriteria
discontinuation of berdasarkan derajat kendali
controller treatment sama dengan panduan
because their illness was nasional asma anak 2015,
well controlled (as defined ditampilkan pada tabel
in US National Asthma berikut:
Education and Prevention
Tabel A.5 Level of
Program asthma care
control in PNAA 20154
guidelines10). Participants
were defined as having
mild persistent asthma if
they had, on average, more
than 2 days per week with
symptoms (eg, wheezing),
 Manifes Terkendali dengan Terkendali Tidak
tasi /tanpa obat pengendali sebagian terkendali
klinis (bila semua kriteria (minimal satu
terpenuhi) kriteria
Tabel A.6 New terpenuhi)
classification of asthma Gejala Tidak pernah (≤2 >2 Tiga atau
severity in PNAA 20154 siang kali/minggu kali/minggu lebih
Derajat Uraian Kekerapan hari kriteria
Asma Gejala Asma Akti- Tidak ada Ada terkendali
Intermitten <6x/tahun atau jarak vitas sebagian
antar gejala ≥6 minggu terbatas
Persisten >1x/bulan, <1x /minggu Gejala Tidak ada Ada
ringan malam
Persisten >1x/minggu, namun hari
sedang Pema- Tidak pernah (≤2 >2
tidak setiap hari kaian kali/minggu
kali/minggu
Persisten Gejala asma terjadi pereda
berat hampir setiap hari
Ada perbedaan mengenai
pilihan steroid inhalasi
Dilihat dari terapi
pertama yang digunakan,
asma persisten ringan
meskipun mempunyai
sesuai PNAA 2004, yakni
golongan yang sama.
dimulai dengan inhalasi
Berdasarkan penelitian
steroid dosis rendah (usia
Singh et al., 2016,
<12 tahun: budesonide 100-
beclomethason memiliki
200 µg, 50-100 µg
efektivitas yang sama
flutikason. Usia >12 tahun:
dengan budesonide sebagai
budesonide 200-400 µg,
controller pada anak
100-200 µg flutikason).
dengan asma persisten
Terapi yang digunakan
ringan.
pada penelitian ini mengacu
Berdasarkan
pada GINA 2009 dan US
karakteristik dasar subjek
National Asthma Education
yang diangkat pada
Prevention Program
penelitian ini, hanya
Asthma Care Guideline,
mengenai ras dan etnis
yakni menggunakan pilihan
yang tidak bisa diterapkan,
pertama steroid dosis
yakni white or non-white,
rendah beclomethason
hispanic or Latino.
dipropionate (HFA) untuk
Berdasarkan karakteristik
usia 6-11 tahun 50-100, dan
lain seperti sex (male or
usia >12 tahun 100-200 µg.
female), age group (6-11 or sebelum pemberian inhalasi
12-18 years), age of kortikosteroid pada anak.
diagnosis (_3 years or >3 Hasil studi yang bisa
years), history of parental dipertimbangkan adalah
asthma (yes or no), history sebagai berikut:
of eczema (yes or no), 1) Anak dengan hasil skin
positive aeroallergen skin test positif mempunyai
test result (yes or no), angka eksaserbasi yang
serum IgE concentration lebih jarang ketika
(<350 or _350 K/mL), diberikan daily
FEV1 reversibility (<12% controller inhalasi
or _12%), dose of kortikosteroid dan
methacholine at which a SABA (short-acting B
20% decline in FEV1 was agonist) sebagai rescue.
observed (PC20 _12.5 2) Anak dengan kadar IgE
mg/mL or >12.5 mg/mL), ≥ 350 K/ mL atau tidak
fractional exhaled nitric menggunakan oral
oxide concentration (<25 kortikosteroid pada 1
ppb or_25 ppb), complete tahun sebelum studi
asthma control during run- mempunyai angka
in (yes or no), and use of eksaserbasi yang lebih
oral corticosteroids in the jarang ketika diberikan
12 months before baseline daily controller inhalasi
(yes or no) hasil studi ini kortikosteroid dan
dapat diterapkan. SABA+inhalasi
Menurut penulis, kortikosteroid sebagai
banyak hasil dari studi ini rescue.
yang bisa diterapkan baik 3) Selain asma terkontrol
sebagai panduan penelitian penuh dan sebagian
selanjutnya atau diper- berhubungan dengan
timbangkan sebagai pandu- meningkatnya ACD
an prediktor responsivitas ketika tidak diberikan
 controller namun diberi- kortikosteroid yang baik
kan SABA+inhalasi adalah: jenis kelamin laki-
kortikosteroid sebagai laki, hasil skin test positif,
rescue. kadar IgE ≥ 350 K/ mL,
4) Anak laki-laki atau anak riwayat tidak menggunakan
dengan hasil skin test oral kortikosteroid 1 tahun
positif atau kadar IgE ≥ terakhir. Dapat dikatakan
350 K/ mL yang anak dengan marker
diberikan daily tersebut akan mendapatkan
controller inhalasi korti- manfaat yang lebih besar
kosteroid dan SABA dari penggunaan inhalasi
sebagai rescue steroid.
mengalami perbaikan b. Is your environment so
ACD berturut-turut lebih different from the one in the
dari 45, 37, 44 hari study that the methods
dalam 1 tahun. could not be use there?
5) Anak dengan kadar IgE Metode masking dan blinding
≥ 350 K/ mL atau kadar bisa diterapkan atau menjadi acuan
IgE < 350 K/ mL yang studi serupa, serta metode sampling dan
diberikan daily penentuan karakteristik subjek bisa
controller inhalasi disesuaikan dengan kenyataan yang
kortikosteroid dan ada. Namun memang, untuk melakukan
SABA+inhalasi kortiko- studi ini butuh kerja sama banyak
steroid sebagai rescue pihak, karena sesuai saran peneliti
mengalami perbaikan bahwa jumlah sampel yang lebih besar
ACD berturut-turut lebih mampu menunjukkan signifikansi yang
dari 49, 26 hari dalam 1 lebih baik, dan hal tersebut tentunya
tahun. membutuhkan sumber daya, baik
Dari hasil tersebut, marker sumber daya waktu, biaya, tenaga dan
yang bisa dipertimbangkan keahlian yang mempuni. Hal ini sesuai
untuk memprediksi dengan pesan EBM bahwa, untuk
responsivitas inhalasi mendapatkan bukti klinis terbaik
dibutuhkan excellent communication
skills, patience, dan commitment guna
menciptakan pelayanan pasien yang
lebih baik.
Kesimpulan
Berdasarkan hasil telaah kritis
EBM, dapat disimpulkan
terdapat perbedaan panduan diagnosis
dan terap anak dengan asma persisten
ringan. Namun, didapatkan 4 marker 4.
yang dapa dijadikan acuan
lanjutan atau dijadikan pertimbangan 5.
dalam praktik klinis untuk memprediksi
rensponsivitas inhalasi kortikosteroid di
lingkungan penulis yakni jenis kelamin
laki-laki, hasil skin test positif, kadar 6.
IgE > 350 K/mL dan
penggunaal kortikosteroid oral dalam 1
tahun terakhir.
Daftar Pustaka
1. Abdullah, Murdani dan M. Adi
Firmansyah. 2012. “Critical
Appraisal on Journal of Clinical
Trials.” The Indonesian Journal of
Internal Medicine. Vol 44 (4): 337-
343.
2. Druss, Benjamin. 2005. Evidence
based medicine: does it make a
difference?: Use wisely. British
Medical Journal. Vol 330: 92.
3. Gerald, Joe K., Lynn B., Monica
M. Vasquez., Wayne J. Morgan.,
Susan J. Boehmer., Robert F.
Lemanske, David T. Mauger.,
Robert C. Strunk., Stanley J.
Szefler., Robert S. Zeiger.,
Leonard B. Bacharier., Elizabeth
Bade., Ronina A. Covar., Theresa
W. Guilbert., Hengameh
Heidarian-Raissy., H. William
Kelly., Jonathan Malka-Rais.,
Christine A. Sorkness., LynnM.
Taussig., Vernon M. Chinchilli.,
and Fernando D. Martinez. 2015.
“Markers of Differential Response
to Inhaled Corticosteroid
bahaw
Treatment Among Children With
Mild Persistent Asthma.” Allergy
Clinical Immunology Practice
Journal. Vol 7(3).
Indawati. 2015. Diagnosis and
Classificaton of Asthma in
studi
Children. PIT ASMA 2016.
Khoja, Tawfik A.M., Noha A.
Dashash, Lubna A. Al-Ansary dan
Abdullaj Al-Khenizan. 2010.
Highlights on Evidence-based
Medicine. Riyadh: King Fahd
National Library.
Makela M, Witt K. 2005. “How to
read a paper: critical appraisal of
riwayat
studies for application in
healthcare.” Singapore Medical
Associationl. Vol 46(3):108-15.
7. Martinez Fernando D, Vernon M
Chinchilli, Wayne J Morgan,
Susan J Boehmer, Robert F
Lemanske Jr, David T Mauger,
Robert C Strunk, Stanley J Szefler,
Robert S Zeiger, Leonard B
Bacharier, Elizabeth Bade, Ronina
A Covar, Noah J Friedman,
Theresa W Guilbert, Hengameh
Heidarian-Raissy, H William
Kelly, Jonathan Malka-Rais,
Michael H Mellon, Christine A
Sorkness, dan Lynn Taussig. 2011.
“Use of beclomethasone
dipropionate as rescue treatment
for children with mild persistent
asthma (TREXA): a randomised,
double-blind, placebo-controlled
 trial.” Lancet. Vol 377(9766):
650–657.
8. Sackett, David L., William M C
Rosenberg, J A Muir Gray, R
Brian Haynes, dan W Scott
Richardson. 1996. “Evidence based
medicine: what it is and what it
isn’t.” British Medical Journal.
Vol 312(7023): 71-2.
9. Santo, Cristina Mamédio da Costa,
Cibele Andrucioli de Mattos
Pimenta, Moacyr Roberto Cuce
Nobre. 2007. “The PICO Strategy
for the Research Question
Construction and Evidence
Search”. Rev Latino-am
Enfermagem. Vol 15(3):508-11.
10. Singh, Anju, Devki Nandan, Vivek
Dewan, dan Jhuma Sankar. 2016.
“Comparison of clinical effects of
beclomethasone dipropionate &
budesonide in treatment of children
with mild persistent asthma: A
double-blind, randomized,
controlled study.” Indian Journal
of Medical Research. Vol 144(2):
250–257.
11. Tumbelaka, Alan R. 2002.
“Evidence-based Medicine
(EBM).” Jurnal Sari Pediatri. Vol
3 (4): 247-248.